WO2011099834A2 - Procedimiento para la purificación de diacereina cruda vía sal de potasio/dimetil formamida - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/60—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
Definitions
- the present invention relates to a process for the purification of crude diacerein from chromic oxidation, by means of said method a diacerein can be achieved that meets the corresponding specifications for its pharmaceutical application.
- Diacerein also known as diacetylrheine and diacerein, is a drug used in the treatment of ostearthritis.
- the anti-arthritic properties of diacerein are due to its ability to inhibit pro-inflammatory and pro-catabolic cytokines such as interleukin-1, which plays an important role in the degradation of articular cartilage, as well as the inhibition of production and release of enzymes that degrade cartilage (collagenase and stromelysin).
- the known process for preparing diacerein from aloin comprises the acetylation of aloin and the subsequent chromic oxidation to obtain diacerein.
- chromic oxidation occurs only if the aloin used as raw material has a high level of purity.
- the use of chromium hexavalent compounds such as chromic oxide, (Cr0 3 ) is subject to strict regulations due to its high toxicity and carcinogenicity, also for its harmful effects on the environment.
- a subsequent purification process must be carried out to obtain a diacerein substantially free of impurities, and more particularly free of aloe-emodin and free of any chrome trail.
- Patent MX263231 called: PROCEDURE FOR PURIFYING DIACEREIN; describes a process for obtaining diacerein with an aloe-emodin content of less than 100 ppm, preferably 0-5 ppm; The process comprises subjecting an aqueous organic solution of a diacerein salt with a weak base for extraction with a water immiscible solvent or poorly water miscible, such as toluene, acetates of C 2 -C 4 alcohols, halohydrocarbons and the like.
- MX Patent 225344 PROCEDURE FOR THE PURIFICATION OF DIACEREIN, refers to a process for the preparation of diacerein wherein the diacerein is purified by crystallization of the crude product with a mixture of solvents containing acetic acid and acetic anhydride, or only with acetic anhydride, followed by treatment of the solution with ethylenediaminetetraacetic acid to eliminate any indication of chromium.
- Patent 5,393,898 Method to prepare the 'Diacetilrheina; the prurification of diacetylrheine is described, which is substantially free of aloe-emodin components, where the process consists of: a) rheine-9-anthrona-8-glusoside containing components of aloe-emodin, the compounds obtained are separated in two liquids, a polar organic solvent partially miscible with water and an aqueous phase, b) rheine-9-anthrone-8-glucoside separated in the aqueous phase is oxidized to rheine -8-glucoside; c) the glucose residue at position 8 of rheine-8-glucoside remains in the acidic medium and, d) the obtained Rheina is acetylated and the diacetylhehene is recovered.
- the object of the present invention is a process for the purification of crude Diacerein with high Aloe-emodin content, by obtaining the potassium salt of diacerein, which is purified with dimethylformamide and its subsequent conversion to acidic diacerein.
- This process allows to eliminate practically all the impurities, among which is Aloe-emodin, keeping the others at low levels impurities; such as monoacetylrehines I,
- the crude Diacerein is suspended in Acetone, where it is slowly neutralized at room temperature with a solution of Triethylamine in acetone until total dissolution and at a final pH of approximately 7 depending on the reaction :
- the potassium salt is dried at approximately 50 ° C under vacuum and suspended in 8 parts of Dimethylformamide. It is heated at 65 ° C / 70 ° C until completely dissolved. The solution is cooled to room temperature, at which it crystallizes.
- Diacerein Potassium salt is dissolved in approximately 5 to 6 volumes of demineralized water and the pH is adjusted with Phosphoric Acid from about 7 to about 2.5, obtaining a precipitate that is filtered and washed with water, which results in acidic Diacerein with about 0.3 to 1.25 ppm of Aloe-emodin; from 0.01 to 0.11% of Monoacetylrheine 1; less than 0.11% of Monoacetylrheine 8; approximately 0.0 to 0.08% Rheina and 3 to 4 ppm Chromium.
- the impurity analysis is carried out by means known in the state of the art, particularly HPLC methods were used for the analysis of Diacerein and its impurities, with the exception of Aloe-Emodin which was obtained by extraction of the finished product and chromium, which was determined by atomic absorption,
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento para la purificación de Diacereina cruda con alto contenido de Aloe-emodina, mediante la obtención de la sal de potasio de diacereina, la cual es purificada con dimetilformamida y su posterior conversión a diacereina ácida, eliminando así prácticamente la totalidad de las impurezas, entre las cuales se encuentran Aloe-emodina, monoacetilrehinas I, Monoacetilrehinas II, Rheina y cromo.
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA PURIFICACION DE DIACEREINA CRUDA VÍA SAL DE POTASIO/DIMETIL FORMAMIDA.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[001]La presente invención se relaciona con un procedimiento para la purificación de diacereina cruda proveniente de la oxidación crómica, mediante dicho procedimiento se puede lograr una diacereina que cumpla con las especificaciones correspondientes para su aplicación farmacéutica.
ANTECEDENTES
[002]La diacereina también conocida como diacetilrheina y diacereina, es una droga usada en el tratamiento de osteartritis . Las propiedades anti-artrósicas de la diacereina se deben a su capacidad para inhibir las citoquinas pro-inflamatorias y pro-catabólicas como la interleuquina-1, la cual desempeña un importante papel en la degradación del cartílago articular, así como a la inhibición de la producción y liberación de enzimas que degradan el cartílago (colagenasa y estromelisina) .
[003]E1 proceso conocido para preparar la diacereina a partir de aloina comprende la acetilación de aloina y la
subsiguiente oxidación crómica para obtener diacereina.
[004]En dicho proceso, la oxidación crómica ocurre solamente sí la aloina usada como materia prima tiene un alto nivel de pureza. Además, el uso de los compuestos hexavalentes de cromo tales cómo el oxido crómico, (Cr03) , está sujeta a rigurosas regulaciones debido a su alta toxicidad y carcinogenicidad, también por sus efectos dañinos sobre el ambiente. Aún más, para alcanzar una pureza grado farmacéutico a partir de diacereina cruda obtenida por oxidación crómica, se debe llevar a cabo un proceso subsiguiente de purificación para obtener una diacereina substancialmente libre de impurezas, y más particularmente libre de áloe-emodina y liberarla de cualquier rastro de cromo. Así, la purificación de diacereina cruda para obtener diacereina libre de áloe- emodina y libre de residuos de cromo es particularmente crítica. Por ' lo tanto, muchos procesos se han propuesto en la literatura para purificar diacereina cruda obtenida por oxidación crómica, véase por ejemplo EP-A-0 636 602. Sin embargo, los procesos conocidos para purificar diacereina cruda obtenida por la oxidación crómica de acetilbarbaloina tienen varias desventajas debido a que son procesos de varias fases complejas y/o utilizan
solventes o reactivo tóxicos, y/o provocan una disminución notable en la producción de diacereina pura con respecto a la diacereina cruda.
[005]Como alternativa se ha propuesto la preparación de diacereina a partir de aloe-emodina. Por ejemplo se ha descrito la preparación de diacereina vía oxidación con cromo hexavalente de aloe-emodina. En el estado de la técnica se describen procesos para la preparación de aloe-emodina mediante procesos semisintéticos . No obstante los procesos conocidos para la preparación de la aloe-emodina tienen varias desventajas, toda vez que requieren el uso de reactivo metálicos, u otras sustancias nocivas o tóxicas, y requieren procesos complicados de purificación para eliminar los residuos de los reactivo metálicos o dañinos.
[006]La patente MX263231, denominada: PROCEDIMIENTO PARA PURIFICAR DIACEREINA; describe un procedimiento para obtener diacereina con un contenido de aloe-emodina inferior a 100 ppm, preferiblemente de 0-5 ppm; el procedimiento comprende someter una solución orgánica acuosa de una sal de diacereina con una base débil para extracción con un solvente inmiscible en agua o escasamente miscible en agua, tal como tolueno, acetatos
de alcoholes de C2-C4, halohidrocarburos y similares. En la Patente MX 260342, METODO DE PURIFICACION DE DIACEREINA CRUDA POR LA VIA DEL TOLUENO; se describe un método de purificación de diacereina cruda por la vía del tolueno que consiste en disolver la diacereina cruda en acetona/agua 1:1 en aproximadamente 13 volúmenes de mezcla respecto a la diacereina, se ajusta el pH entre 6.6 y 7.2, preferentemente de 7.0 a 7.2 con una amina terciaria en acetona, como amina terciaria se puede emplear alguna trialquilamina con grupos alquilo de C1-4, preferentemente del grupo trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, metildietilamina, dietilpropilamina, de las cuales se prefiere trietilamina, se mantiene en agitación hasta disolución total de la diacereina, se agrega un disolvente orgánico inmiscible en agua y se agita, se realizan entre 5 y alrededor de 15 extracciones continuas con el disolvente orgánico y en cada una se separa la fase orgánica; la diacereina se cristaliza en la fase acetona/agua al cambiar el pH de neutro a ácido con un ácido mineral fuerte seleccionado entre clorhídrico, sulfúrico y fosfórico, el producto cristalizado se centrífuga o se filtra, se lava con agua y se seca. Por este método se obtiene diacereina con
rendimiento de 90-93%, pureza promedio de 99.17%, un contenido de aloe-emodina de 7-10 ppm y un contenido de cromo entre 20 y 25 ppm. También, la Patente MX 225344, PROCEDIMIENTO PARA LA PURIFICACION DE DIACEREINA, se refiere a un procedimiento para la preparación de la diacereina en donde la diacereina se purifica mediante la cristalización del producto crudo con una mezcla de solventes que contienen ácido acético y anhídrido acético, o únicamente con anhídrido acético, seguido por el tratamiento de la solución con ácido etilendiaminotetra acético para eliminar cualquier indicio de cromo.
[007]La patente estadounidense 5,670,695; "Proceso para la preparación de diacereina"; se relaciona con un proceso para la preparación de 1.8 diacetoxi-3- carboxiantraquinona, vía la acetilación de aloina, la oxidación del producto acetilado, y la purificación de diacereina cruda obtenida por medio de cristalización a partir de 2-metoxietanol o de N, N-dimetilacetamida y opcionalmente por disolución de la sal correspondiente con trietilamina en cloruro de metileno, seguida por la eliminación del residuo insoluble. En la patente de los Estados Unidos número 7,453,004, "Proceso para preparar
áloe-emodina"; se -describe un proceso para preparar áloe- emodina a partir de aloina, oxidando aloin por tratamiento con un gas que contiene oxigeno en presencia de un ácido. La áloe-emodina se puede utilizar para la producción de Rheina y de diacereina, oxidando la áloe- emodina por tratamiento con un medio oxidante libre de cromo para obtener Rheina y purificando la Rheina obtenida. La Rheina se puede acetilar para obtener diacereina.
[008]La patente de los Estados Unidos número 5,391,775, "Proceso para la producción de diacetilrheina"; proporciona un proceso para . obtener diacetilrheina, en donde la diacetilrheina que contiene componentes de áloe- emodina se sujeta a una extracción por partición de dos líquidos entre un solvente orgánico polar, que sea solamente en parte miscible con agua, y una fase acuosa de pH 6.5. a 7.5; y se recupera y se recristaliza opcionalmente la diacetilrheina. En la patente de los Estados Unidos 5,393,898; Método para preparar la' Diacetilrheina; se describe la prurificación de la diacetilrheina, la cual está substancialmente libre de componentes de áloe-emodina, en donde el proceso consiste en: a) la rheina-9-anthrona-8-glusosido que contiene
componentes de áloe-emodina, los compuestos obtenidos someten a separación en dos líquidos, un solvente orgánico polar parcialmente miscible con agua y una fase acuosa, b) la rheina-9-anthrone-8-glucosida separada en la fase acuosa se oxida a rheina-8-glucosido; c) el residuo de glucosa en la posición 8 de la rheina-8- glucosido permanece en el medio ácido y, d) la Rheina obtenida se acetila y la diacetilrheina se recupera.
[009]Diversos documentos de patente de los Estados Unidos números 5,756,78226; 6,596,764; 6,624, 192; y 6, 624, 192, describen métodos de purificación de diacereina, los cuales se incorporan como referencias a la presente descripción, presentan las desventajas antes mencionadas. OBJETO DE LA INVENCIÓN .
[010]Es objeto de la presente invención un procedimiento para la purificación de Diacereina cruda con alto contenido de Aloe-emodina, mediante la obtención de la sal de potasio de diacereina, la cual es purificada con dimetilformamida y su posterior conversión a diacereina ácida. Este proceso permite eliminar prácticamente la totalidad de las impurezas, entre las cuales se encuentra la Aloe-emodina, manteniendo en bajos niveles las demás
impurezas; tales como monoacetilrehinas I,
Monoacetilrehinas II, Rheina y el cromo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN [011]E1 procedimiento típico de obtención de diacereina es la síntesis vía oxidación de la Aloína para obtener la Diacereina según el siguiente esquema:
C21H22O9 C19H,208 418.40 368.29
Aloina Diacereina
[012]Normalmente esta ruta de síntesis da como resultado una diacerina cruda que contiene como subproductos indeseables los compuestos abajo listados:
Impurezas Diacereina:
Aloe-emodina Reina
Monoacetilreina 1 MonoacetUreina 8
[013]Adertiás del cromo proveniente del proceso de oxidación. Consecuentemente una vez efectuada la reacción de síntesis es necesario emplear alguno de los procedimientos descritos en el estado déla técnica a fin de purificar la diacereina, todos los cuales implican varias etapas y el uso de disolventes no recomendados por los residuos que dejan en el producto final como ya se mencionó.
[014]Se ha desarrollado un procedimiento de purificación de Diacereina cruda con alto contenido de Aloe-emodina, mediante, la conversión de la diacereina en su sal de potasio, la cual es purificada por cristalización y su posterior disolución en dimetilformamida, para su
posterior conversión a diacereina ácida. Este proceso permite eliminar casi en su totalidad la impureza conocida como Aloe-emodina y mantiene en muy bajos niveles las demás impurezas; monoacetilrehinas I, Monoacetilrehinas 8 (también conocidas como
Monoacetilrheinas II) y Rheina, además del cromo.
[015]Asi, en el procedimiento objeto de la presente invención, la Diacereina cruda se suspende en Acetona, en donde se neutraliza lentamente a temperatura ambiente con una solución de Trietilamina en acetona hasta disolución total y a un pH final de aproximadamente 7 según la reacción:
Diacereina Diacereina sal de Trietilamina
[016]A la solución obtenida se le agrega lentamente, durante aproximadamente 2 horas, una solución de 2- Etilhexanoato de Potasio en acetona, obteniendo un sólido cristalino de la sal de Potasio de la Diacereina según la reacción:
Diacereina sal de Trietifamina Dtaccreina sal de Potasio
[017]Las impurezas consistentes en Aloe-emodina, Monoacetilrheinas 1 y 8 0 II, bajan de un nivel de aproximadamente de 10.000 ppm de Aloe-emodina a 750-850 ppm y las monoacetilrheinas se mantiene a niveles menores de aproximadamente 0.15% ppm, menos del 0.08% de Rheina. La sal de potasio se seca a aproximadamente 50°C con vacio y se suspende en 8 partes de Dimetilformamida . Se calienta a 65°C/70°C hasta disolución total. Se enfria la solución a temperatura ambiente, a la cual cristaliza. Se filtra, se lava con Dimetilformamida y se seca a 50°C obteniendo un producto con aproximadamente de 0.9 a 1.7 ppm de Aloe-emodina, menos del 0.11% de monoacetilrheina I; y menos del 0.11% de monoacetilrheina 8 y del 0.0 al 0.08% de Rheina.
[018]La sal de Potasio de Diacereina purificada se disuelve en aproximadamente 5 a 6 volúmenes de agua desmineralizada y se ajusta el pH con Ácido 'Fosfórico de
aproximadamente 7 hasta aproximadamente 2.5, obteniendo un precipitado que se filtra y se lava con agua, lo que da como resultado la Diacereina ácida con aproximadamente 0.3 al 1.25 ppm de Aloe-emodina; del 0.01 al 0.11% de Monoacetilrheina 1; menos del 0.11% de Monoacetilrheina 8; aproximadamente del 0.0 al 0.08% de Rheina y 3 a 4 ppm de Cromo. El análisis de impurezas se efectúa por los medios conocidos en el estado de la técnica, particularmente se emplearon métodos de HPLC para el análisis de la Diacereina y sus impurezas, a excepción de la Aloe-emodina la cual fue obtenida por extracción del producto terminado y el cromo, el cual fue determinado por absorción atómica,
E emplo 1 :
Obtención de la sal de potasio de diacereina.
[019]En un reactor de vidrio se cargaron 100 g de diacereina cruda, con un contenido de 10,922.4 ppm de aloe-emodina, proveniente de la oxidación de aloina acetilada y 1,500 mi de acetona. Con agitación y lentamente se cargo al reactor 200 mi de una solución de trietilamina-acetona, 20-80%, hasta lograr una disolución total de la diacereina, el pH final fue de 7.1. Una vez disuelta la diacereina, se cargó al mismo reactor 542 mi
de una solución de 2-etilhexanoato de potasio-acetona, 12-88%, el tiempo de adición de la solución fue de 2 horas, después de 30 min de agitación a temperatura ambiente se filtró la suspensión y se lavó el sólido con 500 mi de acetona. Después de secar a 50° C por 8 horas se obtienen 100 gr de Sal de potasio de diacerheina con 795 ppm de aloe-emodina, 0.0% monoacetilrehina I, 0.10% de monoacetilrehina II y 0.08% de rheina.
Purificación de la sal de potasio de diacereina
[020]Los 100 gramos (BS) obtenidos de la sal de potasio de diacereina, se cargaron a un reactor junto con 800 mi de dimetilformamida, la mezcla se calentó hasta una temperatura de 67-69°C y se deja agitando por 30 min, se filtró la suspensión y se lava el sólido obtenido con 500 mi de dimetilformamida, el producto obtenido se secó con vacio por 6 horas a 50°C obteniéndose 90 gr secos de sal de potasio de diacereina con 1.3 ppm de Aloe-emodina, 0.0% de monoacetilrehina I, 0.10% de monoacetilrehina II y 0.08% de rheina.
Obtención de diacereina pura
[021]Se cargan los 90 gr de la sal de potasio de diacereina purificada a un reactor y se disuelven en 4.5 lt de agua desmineralizada, una vez verificada la
disolución se ajusto inmediatamente el pH de la solución con ácido fosfórico hasta un valor de 2.5, la suspensión se agitó por 30 min y se filtró, el sólido obtenido se , lavó con 450 mi de agua desmineralizada y se seco al vacio a una temeratura de 8-85°C. Se obtuvieron 80 gr de diaceriena ácida con 0.0% de Monoacetilrehina I, 0.10% de monoacetilrehina II, 0.0% de rehina, 0.5 ppm de aloe- emodina y 3 ppm de cromo. Ejemplo 2.
Obtención de la sal de potasio de diacereina.
[022]Se carga en un reactor 750 mi de acetona y 50 g de diacereina cruda , con un contenido de 12,739.3 ppm de aloe-emodina, proveniente de la oxidación de aloina acetilada, a temperatura ambiente y con agitación se cargo al mismo reactor 100 mi de una solución de trietilamina-acetona, 20-80%, obteniéndose un pH de 7.0 y la disolución total de la diacereina. Una vez lograda la disolución de la diacereina, se cargó 271 mi de una solución de 2-etilhexanoato de potasio-acetona, 20-80%, y se mantuvo en agitación la mezcla por 30 min, se filtró y se lavó el sólido con 250 mi de acetona. El producto se metió a secar a 50° C y se obtienen 50 gr de Sal de
potasio de diacereina con 812.28 ppm de Aloe-emodina, 0.04% de Monoacetilrheina I, 0.11% de monoacetilrheina II y 0.01% de rheina.
Purificación de la sal de potasio de diacereina
[023]Los 50 gramos (BS) obtenidos de la sal de potasio de diacereina, se cargaron a un reactor con 400 mi dedimetilformamida, la mezcla se calentó hasta una temperatura de 67-69°C donde se observo la disolución total de la sal de diacerina. Se enfrió lentamente el reactor hasta una temperatura de 25-27°C y se deja agitando por 30 min, se filtró la suspensión y se lava el sólido obtenido con 250 mi de dimetilformamida, el producto obtenido se secó con vacio por 4 horas a 50°C obteniéndose 45.1 gr secos de sal de potasio de diacereina con 0.94 ppm de Aloe-emodina, 0.04% de monoacetilrheina I, 0.10% de monoacetilrheina II y 0.01% de rheina.
Obtención de diacereina pura
[024]Los 45.1 gr de la sal de potasio de diacereina purificada a un reactor y se disuelven en 2.25 lt de agua desmineralizada, una vez verificada la disolución se ajusto el pH de la solución con ácido fosfórico hasta un valor de 2.7, la suspensión se agitó por 30 min y se
filtró, el sólido obtenido se lavó con 225 mi de agua desmineralizada y se seco al vacio a una temperatura de 80-85°C. Se obtuvieron 40.2 gr de diacereina ácida con 0.01% de Monoacetilrheina I, 0.10% de monoacetilrheina II, 0.01% de rheina, 0.3 ppm de aloe-emodina (menor del LD) y 3.9 ppm de cromo.
Ejemplo 3:
Obtención de la sal de potasio de diacereina.
[025]Se carga en un reactor 1.35 lt de acetona y 90 g de diacereina cruda, con un contenido de 12,739.3 ppm de aloe-emodina, a temperatura ambiente y con agitación se cargo al mismo reactor; 180 mi de una solución de trietilamina-acetona, 20-80%, obteniéndose un pH de 7.11 y la disolución casi total de la diacereina, ligeramente turbia, en estas condiciones se cargó lentamente 488 mi de una solución de 2-etilhexanoato de potasio-acetona, 20-80%, y se mantuvo en agitación la mezcla por 30 min, se filtró y se lavó el sólido con 450 mi de acetona. El producto se metió a secar a 50° C y se obtienen 90 gr de Sal de potasio de diacereina con 7.55.65 ppm de Aloe- emodina, 0.04% de Monoacetilrheina I, 0.11% de monoacetilrheina II y 0.01% de rehina.
Purificación de la sal de potasio de diacereina
[026]Los 90 gramos (BS) obtenidos de la sal de potasio de diacereina, se cargaron a un reactor con 720 mi de dimetilformamida, la mezcla se calentó hasta una temperatura de 68-69°C donde se observo la disolución total de la sal de diacereina. Se enfrió lentamente el reactor hasta una temperatura de 25-26°C y se deja agitando por 30 min, se filtró la suspensión y se lava el sólido obtenido con 450 mi dé dimetilformamida, el producto obtenido se secó con vacio por 6 horas a 50°C obteniéndose 88.1 gr secos de sal de potasio de diacereina con 1,.7 ppm de Aloe-emodina, 0.04% de monoacetilrheina I, 0.11% de monoacetilrheina II y 0.0% de rheina.
Obtención de diacereina pura
[027]Se cargaron 81 gr de la sal de potasio de diacereina purificada a un reactor y se disuelven en 3.65 lt de agua desmineralizada, una vez verificada la disolución se ajusto inmediatamente el pH de la solución con ácido fosfórico hasta un valor de 2.5, la suspensión se agitó por 30 min y se filtró, el sólido obtenido se lavó con 405 mi de agua desmineralizada y se seco al vacio a una temeratura de 80-85°C. Se obtuvieron 72.5 gr de
diacereina ácida con 0.04% de Monoacetilrheina I, 0.11% de monoacetilrheina II, 0.0% de rheina, 1.23 ppm de aloe- emodina y 3.75 ppm de cromo.
Claims
REIVINDICACIONES
Un procedimiento para la purificación de diacereina cruda vía sal de potasio/dimetil formamida, caracterizado dicho procedimiento porque comprende las siguientes etapas:
a) , obtener la sal de potasio de diacereina;
b) . purificar la sal de potasio de diacereina; y c) . liberar la diacereina ácida pura,.
El procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado porque la diacereina obtenida prácticamente no contiene la impureza conocida como Aloe-emodina y tiene bajos contenidos de las demás impurezas; monoacetilrheinas I, Monoacetilrheinas II y Rheina, además del cromo.
El procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado porque la obtención de la sal de potasio de diacereina comprende los pasos de:
a. suspender la Diacereina cruda en Acetona;
b. neutralizar con una solución de Trietilamina en acetona a temperatura ambiente y a un pH final de aproximadamente 7;
c. agregar lentamente una solución de 2- Etilhexanoato de Potasio en acetona, obteniendo
un sólido cristalino de la sal de Potasio de Diacereina;
d . secar sal de potasio a aproximadamente 50°C con vacio. .
El procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado porque las impurezas consistentes en Aloe-emodina, Monoacetilrheinas 1 y II bajan de un nivel de aproximadamente de 10.000 ppm de Aloe- emodina a 700-800 ppm y las monoacetilrheinas se mantiene a bajos niveles de aproximadamente 0.1% ppm.
El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la purificación de la sal de potasio de diacereina comprende los pasos siguientes
a . suspender la sal de postasio de diacereina seca en 8 partes de Dimetilformamida;
b . calentar a 65°C/70°C hasta disolución total; c . enfriar la solución a temperatura ambiente, hasta precipitación total del sólido cristalino;
d . filtrar, lavar con Dimetilformamida y secar a 50°C
El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de potasio de diacereina purificada contiene aproximadamente de 0.94-1.7 ppm de Aloe-emodina, una cantidad menor o igual al 0.11% de monoacetilrheina I; menos del 0.11% de monoacetilrheina II y menos del 0.08% de rheina .
El proceso según la reivindicación 1 caracterizado porque el paso de obtención de la dicereina ácida pura comprende las etapas de:
a . disolver la sal de Potasio de Diacereina purificada én aproximadamente 5 a 6 volúmenes de agua desmineralizada;
b . ajustar el pH con Ácido Fosfórico de aproximadamente 7 hasta aproximadamente 2.5; c . filtrar y lavar con agua desmineralizada el sólido obtenido.
El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la diacereina ácida pura obtenida contiene aproximadamente de 0.3 a 1.25 ppm de Aloe-emodina; menos del 0.11% de Monoacetilrheina I; menos del 0.11% de Monoacetilrheina 8; menos del 0.08% de Rheina y de 3 a 4 ppm de Cromo.
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2010
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