RU2104996C1 - Способ очистки диацетилреина от примесей алоэ-эмодинкомпонентов, фармацевтическая композиция, включающая диацетилреин - Google Patents
Способ очистки диацетилреина от примесей алоэ-эмодинкомпонентов, фармацевтическая композиция, включающая диацетилреин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2104996C1 RU2104996C1 SU5052409/04A SU5052409A RU2104996C1 RU 2104996 C1 RU2104996 C1 RU 2104996C1 SU 5052409/04 A SU5052409/04 A SU 5052409/04A SU 5052409 A SU5052409 A SU 5052409A RU 2104996 C1 RU2104996 C1 RU 2104996C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diacetylrhein
- compounds
- liquid
- aloe
- sennosides
- Prior art date
Links
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 title claims abstract description 75
- YDQWDHRMZQUTBA-UHFFFAOYSA-N Aloe emodin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(CO)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O YDQWDHRMZQUTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims description 7
- 229930186851 sennoside Natural products 0.000 claims abstract description 35
- -1 anthraquinone compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 229940124513 senna glycoside Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 15
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000008425 anthrones Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- IPQVTOJGNYVQEO-UHFFFAOYSA-N 9-[2-carboxy-4-hydroxy-10-oxo-5-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-9h-anthracen-9-yl]-4-hydroxy-10-oxo-5-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-9h-anthracene-2-carboxylic acid Chemical class OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1C2C1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 20
- 235000006693 Cassia laevigata Nutrition 0.000 claims description 18
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 16
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 11
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 8
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 8
- 150000004359 1,8-dihydroxyanthraquinones Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 4
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 241000735631 Senna pendula Species 0.000 claims 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N sennoside A Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1[C@@H]2[C@H]1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N 0.000 abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241001249696 Senna alexandrina Species 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 10
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 10
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 4
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 4
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 4
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- WYKUTTFFZMQCGO-HTRBZNBPSA-N 4-hydroxy-9,10-dioxo-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyanthracene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1C2=O WYKUTTFFZMQCGO-HTRBZNBPSA-N 0.000 description 2
- AFHJQYHRLPMKHU-XXWVOBANSA-N Aloin Natural products O=C1c2c(O)cc(CO)cc2[C@H]([C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)c2c1c(O)ccc2 AFHJQYHRLPMKHU-XXWVOBANSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021559 Fruit Juice Concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFHJQYHRLPMKHU-OSYMLPPYSA-N aloin A Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1[C@@H]1C2=CC(CO)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O)C=CC=C21 AFHJQYHRLPMKHU-OSYMLPPYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AFHJQYHRLPMKHU-UHFFFAOYSA-N isobarbaloin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1C2=CC(CO)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O)C=CC=C21 AFHJQYHRLPMKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 0 *c(cc1*)cc(C(c2cccc(OO)c22)=O)c1C2=O Chemical compound *c(cc1*)cc(C(c2cccc(OO)c22)=O)c1C2=O 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007353 Hip Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N chrysazin Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960001577 dantron Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- VXWSFRMTBJZULV-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate hydrate Chemical compound O.[Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VXWSFRMTBJZULV-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012716 precipitator Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010405 reoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000001413 spine osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/56—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
Abstract
Использование: очистка диацетилреина от примесей алоэ-эмодин-компонентов с получением фармацевтически чистого диацетилреина. Сущность изобретения: исходный диацетилреин, включающий примеси алоэ-эмодин-компонентов, подвергают диспергирования в системе жидкость-жидкость с ограниченно смешивающимся с водой полярным органическим растворителем, например 2-бутаноном, и водной фазой с величиной pH 6,5-7,5, при этом выделяют диацетилреин, который при необходимости перекристаллизовывают. Исходный диацетилреин получают из смеси сеннозидов через антроновые соединения, которые окисляют до антрахиноновых соединений и затем полученный продукт ацетилируют. В качестве окислителя предпочтительно используют соль железа III. В результате получают диацетилреин с остаточным содержанием производных алоэ-эмодина в количестве 20 ppm, который используют в качестве активного начала в фармацевтической композиции, обладающей противоартритным, противовоспалительным, антипиритическим и анальгетическим действием. 2 с. и 13 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение касается способа получения диацетилреина с фармацевтически приемлемой чистотой с остаточным содержанием нежелательных производных алоэ-эмодина в количестве менее чем 20 ppm (частей на миллион), содержащего диацетилреин, который можно получить этим способом, и фармацевтического средства, включающего это соединение.
Диацетилреин формулы:
представляет собой лекарственное вещество, обладающее противоартритным, противовоспалительным, антипиретическим и обезболивающим действием.
представляет собой лекарственное вещество, обладающее противоартритным, противовоспалительным, антипиретическим и обезболивающим действием.
Диацетилреин используется для лечения артритных заболеваний, (см., например, выложенную заявку ФРГ N 2711493 и выложенную заявку США N 4244968).
Диацетилреин можно получить, например, путем ацетилирования барбалоина и окисления полученного перацетилированного барбалоина трехокисью хрома. Кроме того, диацетилреин можно изготовить путем ацетилирования реина, который можно выделить, например, из лекарственного растительного сырья сенны (Sennadroge).
В диацетилреине, полученном таким способом, содержатся нежелательные примеси производных алоэ-эмодина, которые образуются от неполного окисления трехокисью хрома или извлекаются при экстрагировании лекарственного растительного сырья из сенны. Эти примеси содержатся в относительно небольшом количестве и поэтому могут быть отделены лишь с большим трудом с помощью классической очистительной операции. Кроме того, при вышеуказанном первом способе образуются осадки хрома, которые необходимо удалить соответствующим способом.
В соответствии с этим в основу данного изобретения положена задача создания способа получения диацетилреина, имеющего простое осуществление и высокий выход продукта, и образующего диацетилреин с фармацевтически приемлемой чистотой с остаточным содержанием нежелательных производных алоэ-эмодина в количестве менее чем 20 ppm (частей на миллион).
Эта задача решается предложенным в изобретении способом, отличающимся тем, что диацетилреин, содержащий компоненты алоэ-эмодина (т.е. алоэ-эмодин и/или его производные), подвергают диспергированию жидкость-жидкость в частично смешиваемым с водой полярном органическом растворителе и водной фазе при pH от 6,5 до 7,5 и получают диацетилреин, и в случае необходимости перекристаллизовывают его.
В предложенном согласно изобретению способе может использоваться диацетилреин, содержащий алоэ-эмодин. Значительным источником диацетилреина являются сеннозиды, содержащиеся в лекарственном растительном сырье из сенны, а также получаемый из сеннозидов реин-9-антрон-8-глюкозид.
Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ получения диацетилреина в значительной степени свободного от производных алоэ-эмодина, причем:
A) реин-9-антрон-8-глюкозид, содержащий компоненты алоэ-эмодина, окисляют в соответствующие антрахиноновые соединения,
B) глюкозный остаток отщепляют в 8 положение антрахиновых соединений в кислой среде,
C) ацетилируют полученные 1,8-дигидроксиантрахиноновые соединения и
D) проводят диспергирование жидкость-жидкость полученного продукта между только частично смешиваемым с водой полярным органическим растворителем и водной фазой при pH от 6,5 до 7,5 и выделяют диацетилреин и в случае необходимости перекристаллизовывают.
A) реин-9-антрон-8-глюкозид, содержащий компоненты алоэ-эмодина, окисляют в соответствующие антрахиноновые соединения,
B) глюкозный остаток отщепляют в 8 положение антрахиновых соединений в кислой среде,
C) ацетилируют полученные 1,8-дигидроксиантрахиноновые соединения и
D) проводят диспергирование жидкость-жидкость полученного продукта между только частично смешиваемым с водой полярным органическим растворителем и водной фазой при pH от 6,5 до 7,5 и выделяют диацетилреин и в случае необходимости перекристаллизовывают.
Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ получения диацетилреина в значительной степени свободного от производных алоэ-эмодина, причем:
A) смесь сеннозидов подвергают восстановлению до соответствующих антроновых соединений,
B) полученные антроновые соединения окисляют до соответствующих антрохиноновых соединений,
C) глюкозный остаток отщепляют в 8 положение антрахиноновых соединений в кислой среде,
D) полученные соединения ацетилируют 1,8-дигидроксиантрахиноновыми соединениями и
E) проводят диспергирование жидкость-жидкость полученного продукта между частично смешиваемым с водой полярным органическим растворителем и водной фазой при pH от 6,5 до 7,5 и выделяют диацетилреин, и в случае необходимости перекристаллизовывают.
A) смесь сеннозидов подвергают восстановлению до соответствующих антроновых соединений,
B) полученные антроновые соединения окисляют до соответствующих антрохиноновых соединений,
C) глюкозный остаток отщепляют в 8 положение антрахиноновых соединений в кислой среде,
D) полученные соединения ацетилируют 1,8-дигидроксиантрахиноновыми соединениями и
E) проводят диспергирование жидкость-жидкость полученного продукта между частично смешиваемым с водой полярным органическим растворителем и водной фазой при pH от 6,5 до 7,5 и выделяют диацетилреин, и в случае необходимости перекристаллизовывают.
Ниже поясняются отдельные этапы предложенного в изобретении способа.
Восстановление смеси сеннозидов в соответствующие антроновые соединения
Смесь сеннозидов, используемую в качестве исходного материала, можно получить, например, из лекарственного растительного сырья сенны (Sennadroge).
Смесь сеннозидов, используемую в качестве исходного материала, можно получить, например, из лекарственного растительного сырья сенны (Sennadroge).
Лекарственное растительное сырье из сенны состоит из высушенных листьев и фруктов сенны, например, индийской сенны (Cassia angustifolia) и египетской сенны (Cassia acutifolia). Лекарственное растительное сырье из сенны содержит диантронглюкозиды реина и алоэ-эмодин. Важнейшими являются сеннозиды A, B, A1, C, D, D1. Сеннозиды соответствуют формуле:
При сеннозидах A, B и A1 R обозначает COOH и при сеннозидах C, D и D1 R обозначает CH2OH. Сеннозиды A, B и A1 или C, D и D1 являются стереоизомерами и отличаются друг от друга конфигурацией по атомам C 10 и 10'.
При сеннозидах A, B и A1 R обозначает COOH и при сеннозидах C, D и D1 R обозначает CH2OH. Сеннозиды A, B и A1 или C, D и D1 являются стереоизомерами и отличаются друг от друга конфигурацией по атомам C 10 и 10'.
Выделение сеннозидов из лекарственного растительного сырья из сенны описано, например, в выложенной заявке ФРГ N 3200131, которая принимается для данного описания в полном объеме. В соответствии с этой выкладкой сначала экстрагируют лекарственное растительное сырье из сенны водным метанолом. Концентрат, оставшийся после полного удаления метанола, содержит сеннозиды в виде соли щелочного металла, предпочтительно в виде соли калия. Концентрат очищают путем экстракции жидкость-жидкость частично растворимыми в воде спиртами или кетонами (например, бутанол-2,2-бутанон) (рафинит). Рафинит подкисляют примерно до pH от 1,5 до 2,0 и сеннозиды с помощью затравки кристаллизуют. Полученную смесь неочищенных сеннозидов пригодна в качестве исходного продукта для предложенного в изобретении способа. При желании можно также неочищенную смесь сеннозидов перекристаллизовать.
Как альтернативный вариант в качестве исходного продукта для предложенного в изобретении способа можно использовать концентрат, смешанный с частично растворимым в воде спиртом или кетоном, в частности, бутанолом-2.
При экстракции лекарственного растительного сырья из сенны соотношение лекарственного растительного сырья к экстрагирующему растворителю предпочтительно 1:4 до 1:10, в частности, 1:4 до 1:10.
Экстракцию осуществляют, предпочтительно, в присутствии буферного раствора, например, тринатрийцитрата, глицина, бикарбоната натрия или сахарозы.
По предложенному в изобретении способу эти исходные продукты подвергают восстановлению в реин-9-антрон-8-глюкозид и алоэ-эмодин-9-антрон-8-глюкозид (R=CH2OH) формулы:
Восстановителями с приемлемым восстановительным потенциалом являются хлорид II олова, двуокись серы, бороводороды щелочных металлов, предпочтительно дитионит щелочного металла, в частности дитионит натрия. Восстановитель применяют с большим избытком. Дитионит, в частности дитионит натрия, применяют обычно в 1 - 4 кратном весовом количестве в расчете на содержание исходного материала по сеннозидам.
Восстановителями с приемлемым восстановительным потенциалом являются хлорид II олова, двуокись серы, бороводороды щелочных металлов, предпочтительно дитионит щелочного металла, в частности дитионит натрия. Восстановитель применяют с большим избытком. Дитионит, в частности дитионит натрия, применяют обычно в 1 - 4 кратном весовом количестве в расчете на содержание исходного материала по сеннозидам.
Для проведения восстановления можно брать исходный материал в водном растворе или суспензии и к нему добавить восстановитель в твердом виде или растворенный в воде. Предпочтительной является работа в двухфазной смеси, в которую добавляют, в крайнем случае, частично смешиваемый с водой полярный органический растворитель, в частности 2-бутанол.
Восстановление проводят, в частности, при температуре 40 - 60oC, в частности, при температуре 50 - 55oC и при pH от 7 до 9. Предпочтительно проводят многократное восстановление, в частности, от 2 до 10 раз.
Образующиеся 9-антрон-8-глюкозиды осаждают путем добавления кислоты, например, серной кислоты до pH от 4 до 4,5. При этом целесообразно, чтобы температура не превышала 40oC. При осаждении антроновых глюкозидов и при их выделении (например, путем фильтрации) целесообразно работать с азотом во избежание неконтролируемого окисления этого соединения.
Окисление антроновых соединений до антрахиноновых соединений.
Полученные антроновые соединения окисляют до соответствующих антрахиноновых соединений формулы:
Подходящими окислителями для этой цели являются, например, кислород, перекисные соединения (перекись водорода), соединения марганца, хрома или железа с высокой степенью окисления. Предпочтительно используют соль железа (III), в частности сульфат железа (III). Целесообразно работать при повышенной температуре, тем не менее поддерживают 60oC. Благодаря этому обеспечивается отсутствие нежелательных и не поддающихся определению продуктов окисления. По окончанию окисления образуемые антрахинон-8-глюкозиды выделяют обычным способом.
Подходящими окислителями для этой цели являются, например, кислород, перекисные соединения (перекись водорода), соединения марганца, хрома или железа с высокой степенью окисления. Предпочтительно используют соль железа (III), в частности сульфат железа (III). Целесообразно работать при повышенной температуре, тем не менее поддерживают 60oC. Благодаря этому обеспечивается отсутствие нежелательных и не поддающихся определению продуктов окисления. По окончанию окисления образуемые антрахинон-8-глюкозиды выделяют обычным способом.
Отщепление глюкозного остатка.
Глюкозный остаток в 8 позиции антрахиноновых соединений отщепляют в кислом растворе. Целесообразно работать при температуре примерно 85 - 95oC. Полученный продукт выделяют обычным способом.
Известно превращение сеннозида после гидролиза в кислой среде путем реакции обмена с хлоридом железа (III) непосредственно в реин (см., например, выложенную заявку ФРГ N 2711493). Однако, при этом выход продукта достигает только примерно 10% и, кроме того, полученный реин отделяется с трудом.
В способе согласно изобретению восстановительное расщепление сеннозидов, окисление образованных антроновых соединений и отщепление глюкозного остатка в 8 положение антрахиноновых соединений проводят соответственно по отдельным этапам. Неожиданно по этому способу был получен реин с выходом продукта 89%. К тому же возможно проведение окисления при щадящих температурах во избежание образования нежелательных и не поддающихся определению продуктов окисления. Кроме того, при проведении этой реакции можно снова выделить примерно в том же количестве использованную соль железа и после повторного окисления вновь использовать. Разделение этапов окисления и гидролиза позволяет на основании повышенной водорастворимости антроновых глюкозидов по сравнению с соответствующими агликами проводить окисление в щадящем режиме при комнатной температуре ниже 60oC, благодаря чему предотвращается обычно неизбежное образование не поддающихся определению побочных продуктов.
Ацетилирование 1,8-дигидроксиантрахинонового соединения
Ацетилирование полученных 1,8-дигидроксиантрахиноновых соединений осуществляют обычным способом. Например, можно ацетилировать ацетангидридом в присутствии ацетата натрия, как описано в Arch. Pharm, 241, 607 (1903). Однако, ацетилирование может осуществлять также другими, известными специалисту данной области методами, например, путем преобразования ацетилхлоридом и т. д.
Ацетилирование полученных 1,8-дигидроксиантрахиноновых соединений осуществляют обычным способом. Например, можно ацетилировать ацетангидридом в присутствии ацетата натрия, как описано в Arch. Pharm, 241, 607 (1903). Однако, ацетилирование может осуществлять также другими, известными специалисту данной области методами, например, путем преобразования ацетилхлоридом и т. д.
Диспергирование жидкость-жидкость.
Проводят диспергирование жидкость-жидкость полученного продукта в полярном органическом растворителе, по крайней мере, частично смешиваемым с водой, и водной фазе при pH от 6,5 до 7,5. Подходящими полярными органическими растворителями являются C4-C5-алканол и C1-C3-диалкилкетон, как например, 1-бутанол, 2-бутанол, изобутанол и 2-бутанон. Предпочтителен последний.
Соотношение объемов тяжелой и легкой фаз находится обычно в пределах от 1:2 до 2:1. Более легкой фазой является раствор диацетилантрахиноновых соединений в полярном органическом растворителе. В качестве более тяжелой фазы служит водная фаза с pH 6,5 - 7,5, которая образуется буферным раствором, в частности, ацетатным буферным раствором.
Предпочтительно экстрагирование жидкость-жидкость осуществляют в противотоке. При этом диацетилреин добавляют в органической фазе в концентрации примерно 0,01 M.
После диспергирования необходимый диацетилреин находится в более тяжелой фазе. Диацетилреин путем подкисления доводят примерно до pH 5,2 и получают обычным способом, и перекристаллизовывают в виде соли щелочных металлов, предпочтительно соли калия, причем полученную соль превращают в нерастворимую свободную кислоту. Как вариант можно применять прямую перекристаллизацию этиллактатом.
Полученный этим способ диацетилреин в основном свободен от алоэ-эмодина и его производных. Содержание примесей достигает при этом еще примерно 50 частей на миллион (ppm) (определено по результатам анализов, описанных в примерах). Содержание этих примесей можно еще снизить, если полученный диацетилреин перекристаллизовать следующим образом. Диацетилреин превращают в соль щелочных металлов, причем обрабатывают подходящим основанием. Подходящим основанием является, например, ацетат щелочных металлов, предпочтительно, ацетат калия. Используют, предпочтительно, эквимолярные количества основания и водный C1-C3-спирт, например, 80 - 90% этанола в качестве реакционной среды. Соль щелочных металлов диацетилреина выкристаллизовывают на холоде, берут в водном C1-C3-спирте и путем добавления кислоты доводят до величины pH примерно 3. Осажденный диацетилреин выделяют обычным способом и обрабатывают. Как вариант можно использовать прямую перекристаллизацию этиллактатом.
Полученный таким образом продукт содержит менее чем 20 ppm (частей на миллион) вышеупомянутых примесей. Кроме того, продукт имеет форму иглообразных кристаллов, которые особенно подходят для галенового состава.
Продукт может высушиваться обычным способом. Целесообразно проводить сначала высушивание в вакууме при относительно низкой температуре, например, не более чем 40oC до тех пор, пока содержание воды в продукте упадет примерно на 3% или ниже. Затем можно повысить температуру до 70 - 110oC.
Изобретение касается также получения согласно изобретению практически чистого диацетилреина, а также фармацевтического средства, которое содержит это соединение. Области применения, отпускаемые дозы и приемлемые формы дозирования известны, см. выложенную заявку США N 4244968, 4346103, 4950687, выложенную заявку ФРГ N 2711493, а также лекарственные растительные средства Expt1. C1in. Res. 6(I) 53 - 64 (1980).
Нижеследующие примеры поясняют изобретение.
Пример 1. Выделение смеси сеннозидов в качестве исходного материала.
Всякий раз подают 40 кг лекарственного растительного сырья из сенны (содержание сеннозидов примерно 1,5%) в перколяторы, расположенные по два в ряду, с объемом 250 л и накрывают его перфорированной стальной пластиной. В качестве растворителя для экстрагирования используют 70%-ный метанол, который направляют к лекарственному сырью в первом перколяторе. Раствор, образовавшийся в первом перколяторе, направляют к лекарственному сырью, находящемуся во втором перколяторе. При этом растворитель свободно протекает первый перколятор.
Для экстрагирования 40 кг лекарственного растительного сырья из сенны используют всего 160 л растворителя. После того как эти объемы 70%-го метанола проведены через оба перколятора и получено соответствующее количество перколятора, сливной шланг перколятора присоединяют к резервуару соседнего перколятора и дополнительно направляют еще 60 л 70%-го метанола через перколяторы. Затем остаточный свободный растворитель направляют из первого перколятора в верхнюю часть второго перколятора и собирают вторичный перколят, пока он не составит 120 л. Затем освобождают первый перколятор, снова заполняют его 40 кг лекарственного растительного сырья из сенны, закачивают вторичный перколят к лекарственному сырью, причем 120 л вторичного перколята достаточно, чтобы покрыть лекарственное сырье в перколяторе. Затем температуру раствора доводят до +30oC.
Этот перколятор соединяют с перколятором, в котором раньше проводилось экстрагирование, и проводят экстрагирование как описано выше.
Всякий раз для 40 кг лекарственного сырья собирают 150 л перколята из которого в вакуумном ротационном испарителе, снабженном насадочной колонкой, удаляют метанол. Получают примерно 30 л осажденного продукта (концентрат), который экстрагируют в аппарате "смеситель-осадитель" (10 ступеней) с 40 л бутанола-2, насыщенного водой. Получают примерно 38-40 л водного очищенного продукта и примерно 30-32 л экстракта бутанола-2.
Водный очищенный продукт подкисляют 93% серной кислотой при помешивании в течение 20 ч, причем используют 1,6 об.% (относительно подкисляемого объема жидкости). Тогда подкисленный раствор имеет pH от 1,5 до 2,0. Перемешивают следующие 6 дн., оставляют отстаиваться на ночь, фильтруют его, промывают водой до бесцветного состояния воды, промывают метанолом и высушивают в потоке воздуха при комнатной температуре. Выход продукта на каждые 40 кг сырого материала достигает 760-790 г (высушенное вещество) сырого сеннозида с содержанием сеннозидов от 90 до 94%. Таким образом, выход продукта составляет примерно 70% количества сеннозидов, в пересчете на сырой материал.
Этап A: Восстановление сеннозидов в реин-9-антрон-8-глюкозид.
9 кг дитионита натрия растворяют в 100 л деминерализированной воды. К этому раствору добавляют при помешивании полученные сырые сеннозиды, содержащие примерно 3,0 кг сеннозидов A, A1 и B. Гомогенный раствор перемешивают 2 ч при температуре 55-58oC, затем охлаждают до 50-55oC. Затем с помощью 96-98% серной кислоты доводят до pH примерно 4,2. Полученную суспензию перемешивают далее в течение 1,5 ч при макс. температуре 25oC и затем фильтруется в атмосфере азота. Остаток промывают 50 л деминерализированной воды, которая с помощью серной кислоты доводится до pH 2. Затем сверху наливают раствор сульфата железа (III). (Получение см. этап B).
Этап B: Окисление до реин-8-глюкозид.
Продукт предшествующего этапа суспендируют в растворе из 184 л деминерализованной воды и 75,5 кг сульфатгидрата железа (III) (22% Fe3+). Суспензию нагревают до 55-62oC и окисляют 14 ч при использовании быстро протекающего диспергатора. После окончания окисления образованный реин-8-глюкозид отфильтровывают и промывают 50 л деминерализированной воды, pH которой доведена серной кислотой до 2.
Этап C: Гидролиз в реин.
Влажный остаток на фильтре из этапа B суспендируют в 200 кг 20 вес.% серной кислоты и перемешивают 8 ч при температуре 88-92oC. Образованный реин отфильтровывают и он может быть высушен для хранения при вакууме 1 мбар в течение 48 ч при температуре 40oC или также во влажном состоянии вводят сразу же для ацетилирования в этап D.
Общий выход продукта для этапов A-C: 89% в пересчете на сеннозиды A, A1 и B, введенные в этапе A.
Этап D: Ацетилирование в диацетилреин.
6,5 кг реина из этапа C суспендируют в 100 л уксусного ангидрида в течение 10 мин, смешивают с 2 кг ацетата калия, нагревают при помешивании до 95oC, смешивают с 0,65 кг активированного угля и перемешивают 1/2 ч при температуре 90-95oC. Активированный уголь отфильтровывают из горячего раствора и фильтрат смешивают с 2,1 кг 96-98%-ой по весу серной кислоты при температуре 90oC. Затем по возможности быстро охлаждают при помешивании до 20oC. Полученную суспензию фильтруют. Остаток промывают деминерализированной водой до состояния, свободного от сульфата.
Выход продукта: 83%.
Этап E: Удаление свободного и ацетилированного алоэ-эмодина.
Части алоэ-эмодина удаляют путем противоточного экстрагирования на пульсационной экстракционной колонне с по меньшей мере 15 теоретическими тарелками. Соотношение объемов тяжелой фазы к легкой равно 1:1. В качестве тяжелой фазы служит бутанон-2-насыщенный 0,1 молярным, водным раствором ацетата калия. В легкой фазе, состоящей из насыщенного водой бутанон-2, растворяют подлежащий очистке 0,01 молярный диацетилреин. Из протекающей тяжелой фазы с помощью 10 процентной по весу серной кислоты при pH 5,2 выпадает диацетилреин. Осадок отфильтровывают и промывают деминерализованной водой до свободного от сульфата состояния.
Выход продукта: 88%, в пересчете на введенный сырой диацетилреин из этапа D.
Этап F: Перекристаллизация, сушка, измельчение.
Вариант A
7,5 кг диацетилреина из этапа E (в пересчете на высушенное вещество) суспендируют при быстром помешивании в 250 л 90%-го по объему этанола. Суспензию нагревают до 70oC и затем смешивают с 3,75 кг ацетата калия. При охлаждении на 0-2oC из периодически образующегося прозрачного раствора выкристаллизовывается чистая соль калия диацетилреина.
7,5 кг диацетилреина из этапа E (в пересчете на высушенное вещество) суспендируют при быстром помешивании в 250 л 90%-го по объему этанола. Суспензию нагревают до 70oC и затем смешивают с 3,75 кг ацетата калия. При охлаждении на 0-2oC из периодически образующегося прозрачного раствора выкристаллизовывается чистая соль калия диацетилреина.
Соль калия отфильтровывают и растворяют в 300 л 40%-го по объему этанола при добавлении 3 кг ацетата калия при температуре 20-30oC. Прозрачный раствор доводят 10%-ой по весу серной кислотой до pH 3,0. Выкристаллизованный диацетилреин отфильтровывают и промывают деминерализированной водой до состояния, свободного от сульфата.
Вариант B.
7,5 кг диацетилреина суспендируют в 275 л этиллактата, путем нагрева вводят в раствор, фильтруют и кристаллизуют при помешивании до 20-25oC. Выкристаллизованный диацетилреин отфильтровывают и промывают деминераллизированной водой.
Высушивание продукта осуществляют сначала в вакууме при 1 мбар и 40oC в течение 24 ч. Если содержание остаточной воды падает ниже 3%, материал крупно измельчают и при вакууме 1 мбар и 70oC повторно сушат в течение 24 ч.
Затем измельченный материал просеивают через просеивающее устройство с ячейками 0,5 мм и для удаления остатков растворителя повторно сушат при вакууме 1 мбар и 70oC.
Выход продукта: 95%.
Пример 2. Повторяют способ, описанный в примере 1, причем предпринимают следующие модификации.
При экстрагировании лекарственного растительного сырья из сенны применяют тринатрийцитрат, причем 2,85 кг тринатрийцитрата перед подачей растворителя добавляют всякий раз к 40 кг лекарственного растительного сырья. При этом в качестве растворителя используют нагретый до 60oC 70% метанол. После удаления метанола до остаточного объема 11,4 л концентрат разбавляют примерно 2 л бутанола-2.
Восстановление смеси концентрата плодового сока сенны/бутанола-2 осуществляется затем в 7 этапов в атмосфере азота в качестве защитного газа. После первого этапа восстановления происходит осаждение сырого реин-9-антрон-8-глюкозида. Этапы восстановления II-VII служат для частичного удаления производных алоэ-амодина. Эти этапы проводят без осаждения. Окончательное осаждение реин-9-антрон-8-глюкозида происходит после последнего этапа восстановления.
Этап восстановления I.
100 л смеси концентрата плодового сока сенны/бутанола-2, содержащей примерной 4 кг сеннозидов, подают в резервуар с мешалкой, с подачей азота. При помешивании поочередно добавляют 6 л 20 вес.% раствора едкого натра, затем добавляют 350 л насыщенного водой бутанола-2 (например, из этапа II) и перемешивают 15 мин. Исходную смесь нагревают до 42-50oC и разбавляют 7 кг дитионата натрия. Перемешивают еще 45 мин. Величина pH поддерживается 20 вес. % раствором едкого натра около 7,5-8. Восстановительный потенциал (относительно электродов Ag/AgCl), при необходимости поддерживается подачей дитионита натрия ниже - 630 мВ. После охлаждения на 30-35oC осаждают 10 вес. % серной кислотой в течение 1,5 ч до величины pH < 4. Образовавшуюся суспензию перемешивают при невысокой скорости вращения при температуре < 25oC в течение примерно 10 ч. Полученный осадок отфильтровывают. Осадок суспендируют в 60 л 15 вес.% бутанола-2, в течение 30 мин при температуре 50-60oC перемешивают и затем фильтруют. Осадок промывают 100 л деминерализированной воды. Сырой выход реина-9-антрон-8-глюкозида, в пересчете на введенные сеннозиды, выше 82%.
Восстановительный этап II.
3,3 кг сырого реин-9-антроглюкозида из этапа I суспендируют в смеси из 42 л деминерализированной воды и 7,4 л бутанола-2. Суспензия вместе с 2 л 20 вес. % раствора едкого натра и 9,9 кг тринатрийцитрата подается в раствор и затем разбавляется 3,3 кг дитионата натрия и 350 л бутанола-2, насыщенного водой (например, из этапа III). Исходную смесь нагревают до 42-45oC. Величина pH поддерживается 20 вес.% раствором едкого натра около 8,5-9. Восстановительный потенциал (относительно электродов Ag/AgCl) поддерживается при необходимости путем подачи дитионита натрия ниже -750 мВ.
После выдерживания продолжительностью 30 мин верхнюю фазу отбирают и продолжают обработку нижней фазы в этапе III.
Восстановительный этап III.
С нижней фазой из этапа II при добавлении следующих химических веществ повторяют способ восстановления/экстрагирования, описанный в этапе II:
1,65 кг дитионит натрия,
0,8 л 20 вес.% раствор едкого натра,
350 л насыщенного водой бутанола-2,
(например, из этапа IV).
1,65 кг дитионит натрия,
0,8 л 20 вес.% раствор едкого натра,
350 л насыщенного водой бутанола-2,
(например, из этапа IV).
Восстановительные этапы IV-VII.
С нижней фазой из соответственно предшествующих этапов при добавлении следующих химических веществ повторяют способ восстановления/экстрагирования, описанный в этапе II:
0,825 кг дитионит натрия,
0,4 л 20 вес.% раствор едкого натра,
350 л насыщенного водой бутанола-2,
(например, из соответственно нижеследующих этапов).
0,825 кг дитионит натрия,
0,4 л 20 вес.% раствор едкого натра,
350 л насыщенного водой бутанола-2,
(например, из соответственно нижеследующих этапов).
Нижнюю фазу, отделенную на этапе VII, охлаждают до температуры 30 - 35oC и реин-9-антрон-8-глюкозид выпадает в осадок, как описано на этапе I. Полученный осадок фильтруют и промывают 100 л деминерализированной воды. Затем сверху наливают 10 л раствора сульфата железа (III). (Получение см. этап В, пример 1).
Затем реин-9-антрог-8-глюкозид, как описано в примере 1, превращают в диацетилреин.
Фармакологические исследования
Действие диацетилреина установлено при хронических воспалительных заболеваниях при оральном применении.
Действие диацетилреина установлено при хронических воспалительных заболеваниях при оральном применении.
Применялись следующие экспериментальные модели:
а) Cotton-Pellet-гранулема у крысы и
б) вызванный интраартикулярным применением витамина A артроз у кролика.
а) Cotton-Pellet-гранулема у крысы и
б) вызванный интраартикулярным применением витамина A артроз у кролика.
а) Cotton-Pellet-гранулема у крысы.
Молодые бесполые крысы (н = 10) получали 25, 50 или 100 мг диацетилреина/кг или 5 мг индометацина/кг или 100 мг ацетилсалициловой кислоты/кг ежедневно в течение 5 дн. Одновременно действовала контрольная группа, обрабатываемая только водой. Имплантация шариков осуществлялась в первый день лечения. Сырой и сухой вес препарированный в конце испытания гранул показали значительное и отчетливое зависимое от дозы изменение по сравнению с контрольной группой. При этом действие 100 мг диацетилреина/кг соответствовало примерно действию 5 мг индометацина или 100 мг ацетилсалициловой кислоты. Вес тимуса и надпочечников во время обработки не изменялся.
б) От витамина A-артроз.
В результате трех интраартикулярных инъекций 30000 ед. витамина A в течение 9 дн. в двух группах, в каждой по 10 кроликов (белая Новозеландская порода) было вызвано артрозоподобное суставное изменение. 56 дн. спустя 10 животных лечили 3 мг диацетилреина/кг/день в течение 8 недель. По сравнению с контрольной группой макроскопически и микроскопически распознаваемые суставные изменения были значительно ниже в группе, подвергавшейся лечению.
Далее лечебное действие диацетилреина сравнили с действием ацетилсалициловой кислоты на каждого из 7 кроликов, которые после 6 дневного предварительного лечения с трехразовым введением инъекций по 10000 ед. витамина A и после 26 дневного интервала в лечение в течение 8 недель получали либо 5 мг диацетилреина/кг/день (опытная группа), 15 мг ацетилсалициловой кислоты/кг/день (позитивная контрольная группа), либо оставались без лечения (негативная контрольная группа). Во всех трех группах через 24 дн. после последней инъекции витамина A возникало расстройство движений, выражавшееся в волочении задних лапок. В негативной контрольной группе в течение следующих 8 недель усиливались клинические признаки явного артроза. В опытной группе и позитивной контрольной группе эти симптомы значительно улучшились при 8 недельном лечении.
Изменения слизистой оболочки желудка.
В то время как одноразовый прием 400 мл диацетилреина/кг или растворителя не вызывал у крысы никаких эрозий слизистой оболочки желудка, после приема ибупрофена (200 мг/кг) или индометацина (20 мг/кг) обнаруживались очевидные повреждения слизистой оболочки от точечных (диаметром 1 мм) до больших (диаметром 3 мм) эрозий. Также двухразовый ежедневный прием 100 мг диацетилреина/кг более 3 дн. не вызвал никаких повреждений слизистой оболочки желудка, однако, возможно соответствующее применение 10 мг индометацина/кг. При этом отмечались эрозии диаметром 1 - 3 мм.
Токсикология.
Острая токсичность ЛД50 в зависимости от исследуемого вида (крыса, мышь, кошка) при оральном применении достигает 1,9 - 7,9 кг. При этом крыса проявила наименьшую чувствительность. При парентеральном введении (внутривенно, внутрипарентерально) величины ЛД50 у этих видов находятся между 119 и 339 мг/кг.
Клинические исследования.
1. В двойном слепом опыте против напроксена и последующей обработки с помощью плацебо исследовалось действие диацетилреина при коксартрозе и гонартрозе у 95 (49/46) пациентов. Доза приема была 50 мг диацетилреина 2 раза в день или 750 мг напроксена ежедневно. Длительность обработки 60 дн. после 7-дневной подачи вымывающей фазы. Последующая обработка с помощью плацебо продолжалось свыше 60 дн.
Испытуемыми величинами являлись болевые и двигательные симптомы по шкале отсчета, функциональные ограничения и переносимость.
В обеих лечебных группах (диацетилреин/напроксен) относительно всех проверочных параметров была установлена статистически значимая скорость улучшения (P < 0,01 или P < 0,05) по сравнению с исходными величинами. Однако, после прерывания обработки и последующего введения плацебо в группе диацетилреин/плацебо на 90 и 120 дн. относительно таких параметров как спонтанная боль, активная и пассивная двигательная боль, обнаружилось статистически значимое превосходство (P < 0,01) по сравнению с группой напроксен/плацебо. Это различие обеспечивалось на уровне 5% также для переменных параметров, отражающих ночную боль, боль при надавливании через 30 дн. после прекращения введения диацетилреина.
2. В открытом длительном опыте с контролем исследовалось действие диацетилреина против остеоартроза позвоночника и колена у 70 пациентов (35/35). Принимаемая доза - 100 мг диацетилреина ежедневно. Длительность обработки достигала 60 дн., длительность наблюдения 75 дн. Параметры определялись по системе подсчета.
Контрольная группа включала 35 пациентов, в которой проводились исключительно физио-терапевтические мероприятия. В группе лечения диацетилреином также проводилась физиотерапия.
Анализ результатов показал по всем параметрам статистически значительное превосходство по сравнению с контрольной группой. Также после прерывания лечения для группы лечения диацетилреином мог установится продолжительный терапевтический эффект ("подвешенный эффект").
3. В слепом одиночном сквозном опыте относительно напроксена исследовалось действие диацетилреина при локализованном артрозе у 20 пациентов. Пациенты были разделены на две группы, причем в первой группе сначала выдавали два раза в день по 50 мг диацетилреина в течение 20 дн. Затем в течение 3 дн. проходила вымывающая фаза и дальнейшее лечение с приемом 250 мг напроксена два раза в день, ежедневно, в течение следующих 20 дн. Во второй группе соблюдалась обратная последовательность. Длительность лечения достигла в целом 43 дн. Проверочными параметрами были боль, компрессионная боль, пассивная двигательная боль, функциональное ограничение и опухание по системе подсчета.
Анализ результатов показывает превосходство лечения диацетилреином по сравнению с лечением напроксеном. Не наблюдались никакие достойные внимания побочные явления, а также никакие изменения клинических лабораторных параметров.
4. При произвольном выборе двойного слепого опыта в "технологии двойного плацебо" относительно напроксена исследовалось действие диацетилреина на 23 пациентах (12/11) с остеоартрозом (опыт на переносимость). Принималась доза 50 мг диацетилреина два раза в день, ежедневно и 250 мг напроксена 3 раза в день, ежедневно. Лечение продолжалось 4 недели. Проверочными параметрами были эзофагогастродуоденоскопические результаты, собранные до и после терапии. На исследование принимались только пациенты с нормальными результатами слизистой оболочки или с легкими поражениями слизистой оболочки (степень 1).
Через 4 недели эндоскопические результаты показали в одном случае (10%) в группе лечения диацетилреином поражения слизистой оболочки второй степени, в то время как в группе лечения напроксеном у 5 пациентов (50%) поражения слизистой оболочки второй, третьей и четвертой степени. Во всех случаях при поступлении имел место нормальный диагноз.
Аналитическое определение алоэ-эмодина.
50 мг диацетилреина растворяют в 25,3 мл 0,5 М NaOH в делительной воронке и встряхивают 10 мин. Затем добавляют 74,6 мл раствора, содержащего 0,5 М глицина и 0,5 NaCl. При этом величина pH равнялась 9,5.
Этот раствор экстрагируют трижды с 25 мл хлороформа. Соединенные органические фазы экстрагируют 1 раз с 10 мл 0,5 М буферного раствора с величиной pH 9,5 (глицин, NaOH, NaCl) и один раз 10 мл 0,01 М серной кислоты. Удаляют растворитель органической фазы и остаток растворяют в 1 мл метанола. Для стандартного раствора 2 мг алоэ-эмодина растворяют в 20 мл N,N-диметилацетамида и разбавляют метанолом до концентрации 2 мкм/мл (соответственно 40 частей на миллион).
Содержание растворов исследуется с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (HPLC). Линейность метода HPLC подтверждается стандартным раствором алоэ-эмодина в диапазоне от 0,11 мкм/мл (соответственно 2,2 ppm) до 53,6 мкм/мл (соответственно 1072 ppm). Определение содержания осуществляется колонками HPLC-Lichrocart 250-4 фирмы МЕРК, заполненными Li-Chrospher-100 RP - 18,5 мкм при 40oC с подвижной фазой из 1%-го раствора уксусной кислоты в метаноле (объем/объем), 1% раствора уксусной кислоты в воде (объем/объем) и ацетонитрила в соотношении 49:46:5.
Claims (15)
1. Способ очистки диацетилреина от примесей алоэ-эмодинкомпонентов физико-химическими методами, отличающийся тем, что исходный продукт подвергают диспергированию в системе жидкость жидкость с лишь частично смешивающимся с водой полярным органическим растворителем и водной фазой с pH 6,5 7,5, затем выделяют диацетилреин, который при необходимости перекристаллизовывают.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют диацетилреин, полученный из смеси сеннозидов, которые подвергают восстановлению до соответствующих антроновых соединений, полученные антроновые соединения окисляют до соответствующих антрахиноновых соединений, затем отщепляют остаток глюкозы в положении 8 антрахиноновых соединений в кислой среде с образованием 1,8-дигидроксиантрахиноновых соединений, после чего 1,8-дигидроксиантрахиноновые соединения ацетилируют до соответствующих диацетатов и полученный продукт подвергают диспергированию в системе жидкость жидкость, при этом выделяют очищенный диацетилреин, который при необходимости перекристаллизовывают.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что осуществляют следующие операции: реинантрон-8-глюкозид, содержащий алоэ-эмодинкомпоненты, окисляют до соответствующего антрахинонового соединения, затем в кислой среде отщепляют глюкозный остаток в положении 8 антрахинонового соединения, ацетилируют полученные 1,8-дигидроксиантрахиноновые соединения в соответствующие диацетаты, полученный продукт подвергают диспергированию в системе жидкость
жидкость и выделяют диацетилреин, который при необходимости перекристаллизовывают.
жидкость и выделяют диацетилреин, который при необходимости перекристаллизовывают.
4. Способ по пп. 1 3, отличающийся тем, что осуществляют следующие операции: смесь сеннозидов подвергают восстановлению в реин-9-антрон-8-глюкозид и алоэ-эмодин-9-антрон-8-глюкозид, окисляют полученные 9-антрон-8-глюкозиды до соответствующих антрахиноновых соединений, в кислой среде отщепляют глюкозный остаток в положении 8 полученных антрахиноновых соединений, ацетилируют образующиеся 1,8-дигидроксиантрахиноновые соединения, продукты ацетилирования диспергируют в системе жидкость жидкость, после чего выделяют диацетилреин, который при необходимости перекристаллизовывают.
5. Способ по пп. 1 4, отличающийся тем, что на стадии диспергирования в системе жидкость жидкость в качестве полярного органического растворителя используют 2-бутанон.
6. Способ по пп. 1 5, отличающийся тем, что для стадии диспергирования в системе жидкость жидкость в водную фазу добавляют ацетатный буфер.
7. Способ по пп. 1 6, отличающийся тем, что процесс диспергирования в системе жидкость жидкость проводят в противоточном режиме.
8. Способ по пп. 2 7, отличающийся тем, что при окислении антроновых соединений в качестве окислителя используют соль железа (III), преимущественно сульфат железа (III).
9. Способ по пп. 1 8, отличающийся тем, что проводят экстрагирование лекарственного растительного сырья из сенны, для чего используют водный метанол предпочтительно в присутствии буферного раствора.
10. Способ по пп. 1 9, отличающийся тем, что восстановление сеннозидов ведут с использованием в качестве восстановительного средства дитионита щелочного металла.
11. Способ по пп. 1 10, отличающийся тем, что операцию восстановления сеннозидов осуществляют при pH 7 9.
12. Способ по пп. 2 или 4 11, отличающийся тем, что операцию восстановления сеннозидов повторяют многократно.
13. Способ по пп. 1 12, отличающийся тем, что полученный диацетилреин перекристаллизовывают, для чего диацетилреин переводят в соль щелочного металла, добавляют водный C1 C3-спирт, полученный раствор обрабатывают кислотой и осаждают кристаллы диацетилреина.
14. Способ по пп. 1 12, отличающийся тем, что осуществляют перекристаллизацию диацетилреина из этилацетата.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая противоартритным, противовоспалительным, антипиритическим и анальгетическим действием, включающая диацетилреин, наполнители и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она содержит диацетилреин, очищенный способом по пп. 1 14, с остаточным содержанием производных алоэ-эмодина в количестве менее 20 ppm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4120989A DE4120989C2 (de) | 1991-06-25 | 1991-06-25 | Verfahren zur Herstellung von Diacetylrhein |
| DEP4120989.3 | 1991-06-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2104996C1 true RU2104996C1 (ru) | 1998-02-20 |
Family
ID=6434717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5052409/04A RU2104996C1 (ru) | 1991-06-25 | 1992-06-24 | Способ очистки диацетилреина от примесей алоэ-эмодинкомпонентов, фармацевтическая композиция, включающая диацетилреин |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5391775A (ru) |
| EP (1) | EP0520414B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0825955B2 (ru) |
| AT (1) | ATE135341T1 (ru) |
| AU (1) | AU645208B2 (ru) |
| CA (1) | CA2072283C (ru) |
| CZ (1) | CZ194892A3 (ru) |
| DE (2) | DE4120989C2 (ru) |
| DK (1) | DK0520414T3 (ru) |
| ES (1) | ES2084877T3 (ru) |
| FI (1) | FI104892B (ru) |
| GR (1) | GR3019321T3 (ru) |
| HU (1) | HU220390B (ru) |
| IE (1) | IE72526B1 (ru) |
| PL (1) | PL168847B1 (ru) |
| RU (1) | RU2104996C1 (ru) |
| SK (1) | SK194892A3 (ru) |
| TW (1) | TW400333B (ru) |
| ZA (1) | ZA924644B (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5710260A (en) * | 1991-06-25 | 1998-01-20 | Madaus Ag | Method of extracting sennosides A, B and A1 |
| IT1264545B1 (it) * | 1993-07-30 | 1996-10-02 | Medidom Lab | Procedimento per la preparazione della diacereina |
| FI96692C (fi) * | 1993-12-17 | 1996-08-12 | Leiras Oy | Menetelmä sennosidien A ja B valmistamiseksi |
| CH689279A5 (fr) * | 1995-02-07 | 1999-01-29 | Steba Beheer Bv | Procédé de purification de la diacétylrhéine. |
| US5652265A (en) * | 1995-03-29 | 1997-07-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Production of rhein and rhein derivatives |
| WO2003000246A1 (en) * | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Arakis Ltd. | The use of rhein and derivatives thereof in pain treatment |
| ITMI20022535A1 (it) * | 2002-11-29 | 2004-05-30 | Synteco Spa | Procedimento per la purificazione della diacereina. |
| MXPA03008622A (es) * | 2003-09-23 | 2005-03-30 | Interquim S A De C V | Metodo de purificacion de diacereina cruda por la via del tolueno. |
| EP2364287B1 (en) * | 2008-12-09 | 2014-04-02 | Evultis S.A. | Process for the preparation of non-genotoxic diacetylrhein (diacerein) and formulations comprising non-genotoxic diacetylrhein |
| EP2196450A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-16 | Evultis S.A. | Process for the preparation of pure diacetylrhein (diacerein) |
| EP2218707A1 (en) | 2009-02-16 | 2010-08-18 | Evultis S.A. | Process for the preparation of non-genotoxic Diacetylrhein (Diacerein) |
| WO2011099834A2 (es) * | 2010-02-15 | 2011-08-18 | Interquim, S.A. De C.V. | Procedimiento para la purificación de diacereina cruda vía sal de potasio/dimetil formamida |
| ITTO20110120A1 (it) | 2011-02-11 | 2012-08-12 | Icrom Spa | Un nuovo processo di purificazione per derivati antrachinonici |
| CA2878837C (en) * | 2012-07-10 | 2019-07-30 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Anthraquinone analogs and methods of making and using thereof |
| CN105985242A (zh) * | 2015-01-27 | 2016-10-05 | 邵阳学院 | 双醋瑞因制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4244968A (en) * | 1976-03-16 | 1981-01-13 | Proter S.P.A. | Treatment of arthritis and substances for use in such treatment |
| US4950687A (en) * | 1986-05-02 | 1990-08-21 | Proter S.P.A. | Diacetylrhein salts and their therapeutical use in the treatment of arthrosis |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3200131A1 (de) * | 1982-01-05 | 1983-07-14 | Madaus & Co Dr | "verfahren zur gewinnung von laxativen verbindungen aus sennadroge" |
-
1991
- 1991-06-25 DE DE4120989A patent/DE4120989C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-24 DK DK92110652.2T patent/DK0520414T3/da active
- 1992-06-24 CZ CS921948A patent/CZ194892A3/cs unknown
- 1992-06-24 SK SK1948-92A patent/SK194892A3/sk unknown
- 1992-06-24 ES ES92110652T patent/ES2084877T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 RU SU5052409/04A patent/RU2104996C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 DE DE59205646T patent/DE59205646D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 AT AT92110652T patent/ATE135341T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 AU AU18484/92A patent/AU645208B2/en not_active Expired
- 1992-06-24 JP JP4165960A patent/JPH0825955B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 FI FI922930A patent/FI104892B/fi active
- 1992-06-24 ZA ZA924644A patent/ZA924644B/xx unknown
- 1992-06-24 PL PL92295006A patent/PL168847B1/pl unknown
- 1992-06-24 HU HU9202108A patent/HU220390B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 EP EP92110652A patent/EP0520414B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-25 CA CA002072283A patent/CA2072283C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 IE IE922046A patent/IE72526B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-07 TW TW081109789A patent/TW400333B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-04-29 US US08/236,682 patent/US5391775A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-02 US US08/333,202 patent/US6624192B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-14 GR GR960400633T patent/GR3019321T3/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4244968A (en) * | 1976-03-16 | 1981-01-13 | Proter S.P.A. | Treatment of arthritis and substances for use in such treatment |
| US4950687A (en) * | 1986-05-02 | 1990-08-21 | Proter S.P.A. | Diacetylrhein salts and their therapeutical use in the treatment of arthrosis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL168847B1 (pl) | 1996-04-30 |
| IE922046A1 (en) | 1992-12-30 |
| ZA924644B (en) | 1993-03-31 |
| AU645208B2 (en) | 1994-01-06 |
| DE59205646D1 (de) | 1996-04-18 |
| ATE135341T1 (de) | 1996-03-15 |
| JPH05186394A (ja) | 1993-07-27 |
| FI104892B (fi) | 2000-04-28 |
| DE4120989A1 (de) | 1993-01-07 |
| US5391775A (en) | 1995-02-21 |
| US6624192B1 (en) | 2003-09-23 |
| SK194892A3 (en) | 1995-02-08 |
| IE72526B1 (en) | 1997-04-23 |
| FI922930A (fi) | 1992-12-26 |
| TW400333B (en) | 2000-08-01 |
| AU1848492A (en) | 1993-03-11 |
| CA2072283A1 (en) | 1992-12-26 |
| FI922930A0 (fi) | 1992-06-24 |
| EP0520414B1 (de) | 1996-03-13 |
| CA2072283C (en) | 2000-10-24 |
| GR3019321T3 (en) | 1996-06-30 |
| PL295006A1 (en) | 1993-02-22 |
| DE4120989C2 (de) | 1995-07-27 |
| HU9202108D0 (en) | 1992-10-28 |
| HUT61263A (en) | 1992-12-28 |
| DK0520414T3 (da) | 1996-04-01 |
| HU220390B (hu) | 2002-01-28 |
| JPH0825955B2 (ja) | 1996-03-13 |
| ES2084877T3 (es) | 1996-05-16 |
| CZ194892A3 (en) | 1993-01-13 |
| EP0520414A1 (de) | 1992-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2104996C1 (ru) | Способ очистки диацетилреина от примесей алоэ-эмодинкомпонентов, фармацевтическая композиция, включающая диацетилреин | |
| JPS59163400A (ja) | ウルソデソキシコ−ル酸硫酸エステルのナトリウム塩 | |
| US20130089605A1 (en) | Method for Preparation of Highly Pure Asiaticoside Composition from Centella Asiatica and a Method of Use Thereof | |
| US5393898A (en) | Method of preparing diacetyl rhein | |
| RU2125875C1 (ru) | Способ получения диацетилреина с низким содержанием алоээмодиновых примесей и фармацевтическое средство, содержащее диацетилреин | |
| CN111285923A (zh) | 一种psd-95抑制剂 | |
| JP2705733B2 (ja) | センノシドａ，ｂおよびａ１を主成分とする混合物、その取得法及び該混合物を含有する緩下剤 | |
| EP0588797A1 (en) | N - ((4,5-Dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracen-yl) carbonyl) amino acid for the treatment of osteoarticular disorders. | |
| EP0133423A1 (en) | Use of 4,5'-azo-bis-salicylic acid for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory disorders in the intestine | |
| CN1046700C (zh) | 二乙酰大黄酸的制备方法 | |
| EP0012729A1 (en) | Therapeutic compositions containing as active compound a substituted acetic acid or its salt | |
| PT101111B (pt) | Processo para a preparacao de diacetilreina e composicao farmaceutica que a contem | |
| JPH09157206A (ja) | 新規カテコール誘導体およびそれを有効成分とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040625 |