DE3200131A1

DE3200131A1 - "verfahren zur gewinnung von laxativen verbindungen aus sennadroge"

Info

Publication number: DE3200131A1
Application number: DE3200131A
Authority: DE
Inventors: Pentti Dipl Chem Hietala
Original assignee: Dr Madaus GmbH and Co
Current assignee: Madaus Holding GmbH
Priority date: 1982-01-05
Filing date: 1982-01-05
Publication date: 1983-07-14
Also published as: HU188241B; AR228690A1; CH653339A5; FR2519253B1; IL67147A0; DK559682A; IT1191156B; MX7121E; PT75934B; IE54425B1; DE3200131C2; YU292582A; FR2519253A1; FI824454A0; AU9037582A; NL188680B; KR880000018B1; AT376368B; ZA829570B; AU557773B2

Description

Die Sennadroge besteht aus den getrockneten Blättern und Schoten¹ der Sennespf1anze , beispielsweise der indischen. Senna (Cassia angustifölia ) und der ägyptischen Senna (Cassia acutifolia). ^; Die laxative Wirkunq der Sennadroge beruht auf eine chemische Ver> _;bindung den Sennosiden·

ι
Die laxativ aktiven Substanzen in der Sennadroge sind bimolekuilare Glykosidderivate von den beiden Anthracenverbindungen !Rhein und Aloe-emodin. Die wichtigsten sind die Sennoside A, B, iAj, C und D. Die Sennoside A, B und A₁ sind bis-Glukosylrheinjanthrone, die Sennoside C und D sind Glykosylrhein-glykosylaloejemodindian thronverb indungen.

^:Die Rohdroge enthält neben den Sennosiden auch Aglukone (Senni- < dine) und andere Zerfallsprodukte und Derivate der Sennoside. !Diese wirken teilweise laxativ, können jedoch* gleichzeitig auch ' !toxisch sein und unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Zu ^; ,den Nebenwirkungen, die typisch für Sennapräparate sind, zählen !Unwohlsein, Erbrechen, Blähungen, Koliken und Diarrhöe. '

j Es sind verschiedene Verfahren zur Extraktion der laxativ wirken;- |den Substanzen aus der Sennadroge beschrieben worden. Die wich- _tigsten laxativ wirksamen Glukoside, die Sennoside A und B, ^wurden zum ersten Mal von Stoll et al., Helvetica Chimica Acta !XXXII, Fasciculus VI (1949) 1892, aus der Sennadroge isoliert. ; ■'Danach sind mehrere Patente veröffentlicht worden, die Verfahren izur Herstellung von Sennosidkonzentraten beschreiben.

'Bei den bekannten Verfahren des Standes der Technik wird die !Herstellung des Sennaextraktes im allgemeinen in zwei Stufen !durchgeführt.

,In der ersten Stufe werden pflanzliche Pigmente, Fette und ande-i ;re Verunreinigungen mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. ^!mit Chloroform, Äther (US-PS 3 089 814) oder mit 90 2-igem ,Methanol (DE-AS 16 17 667) entfernt. ■

iNach dieser präliminä'ren Extraktion werden die aktiven Glukoside ■in der zweiten Stufe mit Methanol, Methanol-Wasser, Äthanol-Was- ;ser oder nur mit Wasser aus der Droge extrahiert.

,'Zur Erleichterung der Extraktion kann das verwendete Methanol !durch Zusatz von organischen Basen alkalisch gemacht werden '(DT-PS 23 397). Die organischen Basen bilden mit den Sennosiden. methanollösliche Salze, die leicht extrahiert werden können. Nachteilig an diesem Verfahren ist, daß der Extrakt einen höheren Gehalt an Verunreinigungen enthält.

!ES ist auch vorgeschlagen worden, mit Zitronensäure (FR-PS M6 611 (1969)) oder mit Oxalsäure (GB-PS 832 017) angesäuerte Extraktionslösungsmittel zu verwenden. Als Lösungsmittel wird im ■'letzteren Fall 70 %-iges Äthanol verwendet. Wenn saures Methanol oder ein saures Methanol-Wasser-Gemisch zur Extraktion eingesetzt wird, ist der Gehalt an Verunreinigungen im Extrakt kleiner als in dem Fall, wenn die Extraktion mit basischen Lösungsmitteln oder mit Wasser alleine durchgeführt wird. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß die Sennoside, die saure Verbindungen sind, als freie Säuren nur geringfügig"in den eingesetzten Lösungsmitteln löslich sind. Daher ist die für die Extrak tion benötigte Lösungsmittel menge sehr groß und kann das 15- bis 30-fache der Gewich⁴ <:menge der eingesetzten Droge ausmachen.

BAD ORIGINAL

3 ? ·^η Π

Es ist auch bekannt, mit Phosphorsäure angesäuerte Methanol-Tetrahydrofuran , Methanol-Dioxan- und Tetrahydrofuran-Dioxan-Gemische (Hung. Teljes 6006 (1973)) und Wasser (DE-AS 16 17 66? als Lösungsmittel bei der Drogenextraktion zu verwenden. Diese Lösungsmittel aktivieren jedoch die Glukosidase-Enzyme , so daß ein Teil der wirksamen Glukoside hydrolisiert wird, besonders wenn in schwach sauren Lösungen gearbeitet wird, deren pH-Wert demjenigen des ursprünglichen Pflanzenmaterials entspricht. ; Dies führt zu einer Verringerung der Wirkstoffmenge im Extrakt, siehe auch DE-OS 29 15 063.

Bei den Verfahren des Standes der Technik erfolgt die Gewinnung j der Sennosidkonzentrate aus den Extrakten auf verschiedene Weis-:;

Ein festes, sennosidhal tiges Konzentrat erhält man durch schone^r de Trocknung des Extraktes (DE-AS 16 17 667). Das Produkt enthält dann alle im Extrakt befindlichen Stoffe. Der Sennosidgehalt des Produktes beträgt ca. 17 bis 18 %.

Die Sennoside können jedoch selektiver abgetrennt werden, wenn j man sie aus wäßrigen Lösungen durch Zusatz von organischen Lösungsmitteln ausfällt. Das erhaltene Produkt enthält weniger Ballaststoffe und besitzt einen Sennosidgehalt von bis zu 60 bis 70 %. Die Ausfällung kann durch Zusatz von Diäthyläther (FR-PS M 6611, Magyar G. et al. Hung. Teljes 6006 (1973)), Isopropylalkohol nach Behandlung mit stark saurem Ionenaustauscherharz (GB-PS 832 017) oder Äthanol (Finnisches Patent 41 588) durchgeführt werden. Gegebenenfalls können die Sennoside in der Lösung in die Calciumsalze (US-PS 3 089 814, Finnisches Patent 41583} überfj* und anschließend durch Zugabe von organischen Lösungsmitteln ausgefällt werden, so daß die wirksamen Glukoside als Calciumsalze erhalten werden. Der Gehalt an Sennosiden im ausgefa 1 1 ene-^r Produkt beträgt·· dann ca. 60 bis 70 %.

BAD ORIGINAL

Zur Gewinnung von reinen Sennosiden als freie Säuren werden die Sennoside als CaIciumsalze isoliert und diese Salze mit Oxalsäure zersetzt (St.oll et al. Helvetica Chimica Acta XXXII, I Fasciculus VI (1949) 1892).

Nach diesen Verfahren des Standes der Technik können somit aus j der Sennadroge Extrakte und verschiedenartige Konzentrate hergestellt werden, die laxativ aktive Substanzen enthalten. Die Menge der laxativ aktiven Substanzen in den Konzentraten hängt ι ab vom Gehalt dieser Substanzen in der ursprünglichen Droge und vom Herstellungsverfahren. Die Schwierigkeit bei der Standardisierung der Sennapräparate besteht in der Bestimmung der Sennaglykoside. Die Droge enthält verschiedene Verbindungen, j die bei der Bestimmung der Sennaglykoside mit erfaßt werden. ■ Die physiologische Wirkung dieser einzelnen Verbindungen ist ι jedoch nicht die gleiche. Da es mit Hilfe der konventionellen [ Bestimmungsmethoden nicht möglich ist, die Sennaglykoside : von den anderen Verbindungen, die andere physiologische Wirkungen und mögliche Nebenwirkungen haben, zu unterscheiden,; ist es schwierig, Präparate ausgehend von den konventionellen ί Sennaextrakten herzustellen, die immer die gleiche und repro- ! duzierbare Wirkung mit derselben Dosis erzielen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Gewinnung von laxativen Verbindungen aus der Sennadroge bereit)' zustellen, das die Gewinnung der laxativ aktiven Substanzen j

der Sennadroge in möglichst konzentrierter Form und möglichst : frei von Komponenten mit unerwünschter Nebenwirkung in verbesserter Ausbeute gestattet. j

.Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren gelöst, ; das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

\ a) die Sennadroge in einer Gegenstromperkolation mit einem

', Methanol/Wasser-Gemisch extrahiert und den Extrakt bei ι ; einer Temperatur - 50° C einengt, bis das Methanol voll-
\ ständig aus dem Extrakt entfernt ist,

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r j

• b) das erhaltene Konzentrat durch kontinuierliche Flüssig- j : Flüssigextraktion mit einem organischen Lösungsmittel i reinigt. !

Ic) das erhaltene Raffinat in eine Kristallisationsapparatur

, überführt und unter Umrühren bis auf einen. pH von etwa 1,5

'. bis 2,0 ansäuert, mit Sennosidkristallen animpft, unter ] ^] Rühren kristallisieren läßt und die erhaltenen kristallinen

! Roh-Sennoside abtrennt,

^:d) die Roh-Sennoside gewünschtenfalls umkristallisiert.

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Charkateristische Daten

I Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden '

'Methylalkohol-Wasser-Gemische verwendet, in denen die Senno- ; side löslich sind. Vorzugsweise wird 70 96-iges Methanol verwendet,

!da das Maximum der Löslichkeit der Sennoside bei Methanol- ^:

.konzentrationen von 60 bis 70 % liegt. Die Extraktion wird in ;

■ Portionen und vorzugsweise bei leicht erhöhten Temperaturen, j

!höchstens jedoch bei der Lösungsmitteltemperatur von + 35° C, ;

!durchgeführt. Da die Gefahr besteht, daß sich die Sennoside ^! .|zersetzen, hatte man früher erhöhte Temperaturen vermieden. Es

I wurde jedoch überraschend gefunden, daß sich die Sennoside ;

j bei leicht erhöhten Temperaturen nicht zersetzen, wenn Methanol :

j als Lösungsmittel eingesetzt wird. !

Die Drogenextraktion wird in einer Gegenstromperkolationsanlage durchgeführt. Im allgemeinen werden 2 bis 4 Perko.l atoren verjwendet. Falls das Extrakt ions! ö'sungsmi ttel erwärmt werden soll, !läßt man es durch einen äußeren Wärmeaustauscher zirkulieren ^; jund erwärmt es dabei auf die gewünschte Temperatur, höchstens > !jedoch 35°C. Je mehr Perkolatoren verwendet werden, desto wem"- '

ger muß das Lösungsmittel erwärmt werden. Der erhaltene Extrakt 'enthält dann weniger schädliche Verunreinigungen und die Senno- ,

i !

j side kristal1ieren aus der Mutterlösung vollständig aus. j

i ■ ;

.'Vor der Extraktion läßt man die trockene Droge vorzugsweise in einem Lösungsmittel aufquellen, wobei man vorzugsweise das Nachperkolat aus einer früher extrahierten Droge verwendet. Dazu gibt man die trockene Droge in einen Perkolator, bedeckt sie ^;mit einer gelochten Platte mit einem Gewicht von etwa 0,7 kg/dm² ,und leitet das Lösungsmittel bzw. das Nachperkolat· hinein. Das 'Gewicht der benötigten Lösungsmittelmenge beträgt etwa das Drei-j 'fache der Gewichtsmenge der trockenen Droge. Man läßt dann vor- :

jzugsweise über Nacht stehen und beginnt die Extraktion am näch-

sten Tag. j

Die Extraktion geschieht im Laufe von 16 bis 20 Stunden. Wäh- i rend'dieser Zeit läßt man die erforderliche Menge 70 %-iges ; Methanol durch die Drogenmasse fließen. Da man zweckmäßig mehrerf Perkolatoren verwendet, wird das Lösungsmittel bei der Extrak- i tion zuerst zu dem Perkolator der Perkolatorenreihe geleitet, der die schwächste Droge, d.h. die bereits am meisten extra-

hierte Droge, enthält und der als nächster entleert werden soll.

.Aus diesem Perkolator leitet man das Lösungsmittel zu dem ■nächsten Perkolator usw. Den Hauptextrakt entnimmt man aus dem

!Perkolator, der zuletzt gefüllt wurde. Nach Entnahme der geeig-

neten Extraktmenge gewinnt man zusätzlich noch ein Nachperkolat,| um darin die neue, trockene Droge aufquellen zu lassen. Dazu , wird der Perkolator mit der schwächsten Droge entleert, mit einer Portion der Droge gefüllt, das Nachperkolat hineingeleitet und die Extraktion am nächsten Tag durchgeführt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, einen Teil der trockenen Droge mit nur 4 Teilen Extraktionslösungsmit-J tel zu extrahieren. Verwendet man 70 %-iges Methanol bei Raumtemperatur, dann beträgt die Restsubstanzmenge in der Droge etwa 41 % pro Perkolator in der Perkolatorenreihe. Mit zwei Perkolatoren beträgt die Extraktionsausbeute (1-0,41²) χ 100 = 83 % und mit drei in Reihe geschalteten Perkolatoren (1-0,41 ) χ 100 . = 93 %.

Nach der Extraktion entfernt man das Methanol praktisch quantitativ aus dem Perkolat, wobei das Volumen des erhaltenen Boden- ^f !Produkts etwa 1/5 des Volumens des Perkolats beträgt. Zur Entfernung des Methanols destilliert man dieses mit Hilfe einer ! Vakuumdestilliervorrichtung ab, die mit einer,Fraktionierkolon- ^;ne versehen ist. Die Temperatur darf dabei wegen der Hydrolyse- ; •gefahr für die Sennoside +50⁰C nicht übersteigen.

Nach Abdestillierung des Methanols reinigt man das Konzentrat durch Flüssig-Flüssiqextraktion mit einem organischen Lösungs- ·

■ mittel. Als organische Lösungsmittel können in Wasser teilweise^

■ lös!iche Alkohole und Ketone verwendet werden, wie Butanol ,

S

: Methyläthylketon und Methylisopropylketon. Vorzugsweise wird : . als Lösungsmittel Butanol-2·verwendet. Die FlUssig-Flüssigextraktion wird als kontinuierlicher Prozeß in einem Vertei- ; lungsapparat mit einer Trennwirkung von etwa zehn theoretischen¹ Stufen durchgeführt. Der pH der zugeführten Konzentratlösung ]

ι '

! beträgt dabei etwa 5,4 bis 5,6, da bei diesem pH die Salze der ;

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j in der Sennadroge vorhandenen AgIukonverbindungen so weit j ι hydrolysiert sind, daß die Aglukone praktisch quantitativ aus
i dem Raffinat entfernt werden.

J Vorzugsweise sättigt man das bei der Extraktion verwendete ; '■ Butanol-2 vor Gebrauch mit Wasser. Das zugeführte Konzentrat, '

^; das extrahiert werden soll', stellt eine sehr konzentrierte Lösung mit einem Trockensubstanzgehalt von ca. 20 bis 30 % dar.
Sie enthält Salze, Zucker, Aminosäuren und andere wasserlöslichr

', Verbindungen, die aus der Pflanzenmasse stammen. Man führt die ; Extraktion vorzugsweise so durch, daß das Auslaufverhältnis

' Butanol-2 : Raffinat etwa 0,7 bis 0,8 : 1 ist. '

¹ Durch die Flüssig-Flüssigextraktion werden aus der Lösung Fette» : schädliche Pflanzenpigmente, Chlorophyll und Karotinoide, freie Fettsäuren, Steroide, aglukonische Anthracenderivate, neutrale ! Glukoside, pflanzliche Wachse und Wachsalkohole, Flavone und
andere.Phenole usw. entfernt. Das erhaltene Raffinat wird dadurch so weit von schädlichen Verunreinigungen befreit, daß der" j !Hauptanteil der Sennoside nach Ansäuern mit einer Mineralsäure
I bis zu etwa pH 1,5 bis 2,0 direkt aus der Raffinatphase kristallisiert. Als Mineralsäure verwendet man vorzugsweise Salz- oder : Schwefelsäure. ;

!Zur Kristallisation der Sennoside aus der Raffinatphase gibt man· Jdiese in einen Behälter und leitet unter Rühren soviel Säure _:

in die Flüssigkeit, bis der pH-Wert der Lösung etwa 1,5 bis 2,0 j

beträgt. Man impft die Lösung dann mit Sennosidkristallen an

und läßt 1 Woche unter Umrühren kristallisieren. _;

Andererseits kann man die Kristallisation auch in einer kontinuierlich arbeitenden Kristallisationsapparatur durchführen.

-π-

Die Raffinatphase verbleibt dabei etwa 1 Woche in dieser ; Kristallisationsapparatur und wird dabei auf zwei oder mehr in ^; Reihe geschaltete Behälter aufgeteilt, die in einen Dekanter einmünden. Man rührt in den Kristallisationsbehältern ständig schwach um und gibt zur Ansäuerung der Lösung die Mineralsäure unter Rühren in den ersten Behälter. Die vertikale laminare Strömung in den Behältern beträgt etwa 0,3 bis 0,4 mm/Min. Dies? Strömungsgeschwindigkeit garantiert eine befriedigende Sedimentierung. Man filtriert das kristallisierte Produkt aus, wäscht mit Wasser und Methanol oder Aceton und trocknet dann. Gegebeneij« falls kristallisiert man das Rohprodukt um, wie weiter unten erklärt wird.

Die nach der Kristallisation erhaltenen Roh-Sennoside können gewünschten faΠs umkristallisiert werden. Vorzugsweise suspendiert man dazu die Roh-Sennoside zu etwa 10 % in einem Aceton/Wasser-^: Gemisch (50 : 50), löst sie durch Zugabe von NaOH bis etwa pH 7,5 bis 9 unter Natriumsalzbildung und fällt die Sennoside durch Einstellung der Lösung mit Salzsäure auf etwa pH 1,5 bis 2 wiedfcr • aus, trennt ab, wascht mit Aceton/Wasser und trocknet. \

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es somit möglich, die , Sennoside in beinahe 100 %-iger Reinheit aus der rohen Droge ' zu gewinnen. Weiterhin ist bei dem erfindungsgmäßen Verfahren ' j zur Gewinnung von laxativ aktiven Substanzen aus Sennadroge keine präl iminäre Extraktion der Droge mehr erforderlich, wie j '■ dies bei den Verfahren des Standes der Technik notwendig ist. !

j Da die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gewonnenen Sennoside j chemisch und pharmakologisch vollkommen charakterisiert sind, ^; j können sie zur Formulierung von medizinischen Präparaten mit ' bestimmten galenischen Eigenschaften verwendet werden. Im Gegen-

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¹ satz dazu können nach den Verfahren des Standes der Technik η

; mehr oder weniger unbestimmte galenische Extrakte erhalten wer den.

'Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des e r • findungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel

Man gibt jeweils 40 kg Sennadroge in zwei in Reihe geschaltete I Perkolatoren mit einem Volumen von 250 1 und bedeckt sie mit

; einer gelochten Stahlplatte. Als Lösungsmittel für die Extraktion verwendet man 70 %-iges Methanol, das auf die Droge im ersten Perkolator geleitet wird. Am Boden des Perkolators befindet sich eine mit einem Filtertuch bekleidete Bodenplatte. Durch einen unter dieser Platte angebrachten Entleerungshahn leitet man die Lösung auf die Droge, die sich im zweiten Perko-

;lator befindet. Dabei läßt man das Lösungsmittel frei durch den ersten Perkolator fließen. Das Lösungsmittel leitet man dabei mit Hilfe eines Hebers vom Entleerungshahn des ersten Perkolato zu dem zweiten Perkolator. Die Strömungsgeschwindigkeit der Lösung stellt man mittels des Entleerungshahnes am ersten Perko

: lator ein. Den Auslauf am zweiten Perkolator regelt man derart, daß das Lösungsmittel im zweiten Perkolator hoch genug ist, um die gelochte Stahlplatte mit einem Gewicht von 0,7 kg/dm² zu bedecken.

Für die Extraktion von 40 kg Sennadroge verwendet nan insgesamt 160 Liter Lösungsmittel. Nachdem man dieses Volunon 70 «-iges Methanol durch die beiden . orkolatoren geleitet und die entspre chende Menge Perkolat aufgefangen hat, koppelt rr.an den Entiaerunnsschl auch des Peculators mit einem Na chperkcl a tbehä 1 ter

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und leitet noch zusätzlich 60 Liter 70 %-iges Methanol durch di? Perkolatoren. Danach leitet man das restliche freie Lösungsmit-· te! aus dem ersten Perkolator in den oberen Teil des zweiten Perkolators und sammelt das Nachperkolat, bis es insgesamt 120 Liter ausmacht. Dann entleert man den ersten Perkolator_s füllt ihn erneut mit 40 kg. Sennadroge und pumpt das Nachperkolat auf die Droge, wobei 120 Liter Nachperkolat ausreichen, um ' die Droge im Perkolator zu bedecken. Anschließend stellt man vom Auslauf eine Schlauchverbindung zu einer Pumpe und einem Wärmeaustauscher und von dort zu dem Deckel des Perkolators her und läßt die Lösung, so lange zirkulieren, bis die Temperatur der Lösung +30⁰C beträgt. Danach läßt man über Nacht stehen.

Am nächsten Tag verbindet man diesen Perkolator mit dem zuvor extrahierten und führt die Extraktion wie oben beschrieben aus.

Für jeweils 40 kg Droge sammelt man 160 Liter Perkolat, aus dem man das Methanol 4n einem Vakuumrotationsverdampfer, der mit einer Füllkörpersäule ausgestattet ist, entfernt. Man erhält ca. 30 'Liter Bodenprodukt, das man in einem "Mixer-Settler"-Apparat (10 Stufen) mit 40 Liter Butanol-2, das mit Wasser gesättigt ist, extrahiert. Man erhält etwa 38 bis 40 Liter wäßriges Raffinat und etwa 30 bis 32 Liter Butanol-2-Extrakt. Das wäßrige Raffinat wird mit 93 %-iger Schwefelsäure unter Rühren während 20 Stunden angesäuert, wobei man 1,6 Volumen-% (bezogen auf das anzusäuernde Flüssigkeitsvolumen) verwendet. Die angesäuerte Lösung hat dann einen pH von 1,5 bis 2,0. Man rührt weitere 6 Tage, läßt den Niederschlag über Nacht absetzen, filtriert ihn, wäscht mit Wasser bis das Waschwasser farblos ist, wäscht mit Methanol und tror.^npt im luftstrom bei Z i m π 3 r -

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temperatur. Die Ausbeute pro 4.0 kg Rohmaterial beträgt 760 bis ; 790 g (Trockensubstanz) mit einem Sennosidgehalt von 90 bis 94

Die Ausbeute macht somit etwa /0 % der im Rohmaterial Vorhände- ; nen Sennosidmenge aus.

j 0,5 kg Rohprodukt suspendiert man in 5 Liter Aceton-Wasser-Ge-

; misch 1:1, setzt unter Rühren 48 %-ige Natronlauge zu, bis der pH der Lösung 8,5 bis 9 beträgt, filtriert den ungelösten Rest

! ab und gibt konzentrierte (35 %) Salzsäure zu dem FiI trat bis der pH-Wert der Lösung 1,5 bis 2 beträgt. Man rührt -bis zun

: Beginn der Kristallisation und läßt dann mindestens 3 Stunden kristallisieren. Den Niederschlag filtriert man aus der Lösung

.' ab, wäscht ihn auf dem Filter mit 0,5 Liter Wasser und 0,5 Lite Aceton und trocknet bei Zimmertemperatur im Luftstrom. 1/5 der Mutterlösung kann man mit Waschwasser und -aceton versetzen unc diese Lösung als Kristallisationslösungsmittel für die nächste, gleich große Portion des Rohproduktes verwenden. Die Ausbeute pro 0,5 kg Rohprodukt beträgt 0,460 kg (Trockensubstanz) mit einem Sennos idgehalt von 98 bis 99 %.

Beispiel

Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet jedoch drei in Reihe geschaltete Perkolatoren und erwärmt das 70 %-ige Methanol nicl· Ansonsten verfährt man wie im Beispiel 1 und verwendet 160 Lite Lösungsmittel pro 40 kg Droge. Pro 40 kg Droge erhält nan 0,890 kg Sennosidrohprodukt mit einem Sennosidgehalt von 92 % (Trockensubstanz). Das Rohprodukt kann wie im Beispiel 1 urr,-kristallisiert werden.

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Beispiel 3

Man extrahiert, entfernt das Methanol aus dem Extrakt und führt die Flüssig-Flüssigextraktion wie im Beispiel 1 beschrieben durch. Nach der Behandlung mit Butanol-2 kristallisiert man die Sennosidmischung aus dem Raffinat in einer kontinuierlich arbeitenden Kristallisationsapparatur. Zur Kristallisation verwendet. I man zwei nacheinander geschaltete Behälter und einen dritten ' Behälter als Dekanter, der mit den anderen in Reihe geschaltet ist. In letzterem Behälter führt man die Sedimentation des ; Sennosidgemisches durch, wodurch die Hauptmenge des Niederschla-} ges von der Mutterlösung getrennt wird. Dazu leitet man die ' nach der Reinigung mit Butanol-2 erhaltene Raffinatphase mit \ einer Strömungsgeschwindigkeit von etwa 2 Liter/Stunde in den ; ersten Behälter. In diesen Behälter pumpt man gleichzeitig 93 %-ige Schwefelsäure in einer Menge von 1,6 Volumen-% des Raffinats hinein. Um eine Sedimentation an dieser Stelle zu verhindern, rührt man die Flüssigkeit im ersten Behälter kontinuierlich. Man leitet dann die Suspension aus dem ersten Behälter über einen freien Oberlauf in den zweiten Behälter, der auch mit einem Rührer ausgestattet ist, und von dort aus über einen freien Oberlauf in den dritten Behälter, wo man den Niederschlag j sich absetzen läßt, indem man die Mutterlösung wieder durch ; einen freien Oberlauf in einen Abfal 1-Lösungsbehälter leitet. j Durch einen am Boden angebrachten Hahn entnimmt man den Nieder- ; schlag aus dem dritten Dtkanter als eine dicke Suspension, · filtriert mit einem Saugfilter ab, wäscht mit Wasser und Methanol und trocknet bei Zimmertemperatur im Luftstrom. Die Ausbeut· pro 40 kg eingesetzten Rohmaterials beträgt 790 g, Sennosidgehalt 91 %.

BAD ORIGINAL Beispiel 4

Die nachfolgend beschriebene Extraktion, Flüssig-Fl lissigextrak- . tion und UmkristaΠ isation sind in den Figuren 1 bis 3 schematised wiedergegeben.

■ Man extrahiert die Droge in einer 4-stufigen Gegenstromperkola- '■ tionsanlage bei Raumtemperatur. Dazu gibt man täglich 40 kg Sennesschoten in einen von vier konischen Rundbehältern und beschwert sie mit einer gelochten Platte.

i Im Gegenstrom leitet man dann soviel 70 %-iges Methanol durch •die Viererbatterie, bis die frisch eingefüllten Schoten voll-' ständig mit Flüssigkeit bedeckt sind. Nach mindestens 12 Stunden ; Mazerationszeit perkoliert man so lange weiter, bis insgesamt ! ca. 160 Liter 70 %-iges Methanol, durchgesetzt sind. Aus dem mit frischem Lösungsmittel beschichteten Behälter leitet man : die Extraktflüssigkeit danach vollständig in die nachgeschalte- j ten Behälter und trocknet den Extraktionsrückstand, um das ! Lösungsmittel zurückzugewinnen. Der Behälter steht nun zur Auf-' nähme der nächsten 40 kg-Charge zur Verfügung und wechselt damit ans Ende der Batterie. Die Effektivität der Extraktion pro ; Perkol at.ionsstuf e beträgt etwa 60 %. Je eingesetzten 40 kg Sen- I nesschoten erhält man etwa 120 Liter Primärextrakt, die man ; unter Vakuum in einem Rotationsverdampfer mit Rektifizierungs- ^!aufsatz auf ca. 30 Liter einengt. Die Temperaturen sollen dabei im Produktraum 50⁰C nicht übersteigen.

'' Um die nachfolgende Fl üssig-Fl üss igextraktion störungsfrei zu •halten, muß man das Methanol vollständig entfernen. Man prüft j 'dann, ob das Konzentrat frei von Methanol ist (GC) und versetzt '■ anschließend mit ca. 2 % Butanol-2. Der pH-Wert dieses Extraktkonzentrats beträgt etwa 5,8. !

Zur anschließenden Flüssig-Flüssigextraktion fährt man das ; Konzentrat in einer 10-stufigen Mischer-Scheider-Batterie (je Stufe ca. 5 Liter) ohne vorherige Filtration gegen Butanol-2 Bei einem Ein!aufverhältnis Butanol-2 : Extraktkonzentrat von 1,5 : 1 beträgt das Verhältnis Butanol-2-Extrakt : Extrakt-Raffinat 0,7 bis 0,8 : 1.'.Mittlere Verweilzeit je Stufe etwa 20 Minuten.

Das erhaltene Extrakt-Raffinat stellt man dann mit 94 %-iger Schwefelsäure auf etwa pH 2 ein und leitet es in eine 3-stufigf Kristal 1 isationsapparatür.

Zu Beginn der Kristallisation impft man an und läßt dann bei Raumtemperatur etwa 5 Tage kristallisieren. Den erhaltenen Kristallbrei zieht man vom Boden des dritten Kristallisationsbehälters" ab. Man nutscht den abgezogenen Kristallbrei ab und gibt die Mutterlauge in die Kristallisationsapparatur zurück. Man wäscht die Kristalle anschließend mit Wasser, dann mit Methanol und trocknet im Vakuum bei 40⁰C. Man erhält Rohsennoside mit etwa 90 %-iger Reinheit. Zur Rückgewinnung des Butanol-2 engt man den Butanol-2-Extrakt vollständig ein und er- j hält einen dunkelbraunen bis schwarzen Rückstand. Das Destillat! gelangt wieder zur Flüssig-Flüssigextraktion.

Die erhaltenen Ronsennoside suspendiert man dann zu ca, 10 % in einem Aceton-Wasser-Gemisch (50/50) und löst -sie durch Zugabe ; von Natronlauge bis etwa pH 7,5 unter Natriumsalzbildung vollständig. Danach fällt man die Sennoside durch Einstellen der Lösung mit Salzsäure auf pH 2 wieder aus, trennt das ausgefallene Produkt ab, wäscht kurz mit Aceton-Wasser und trocknet. Man erhält auf diese Weise, bezogen auf die eingesetzten Sennes- ^; schoten, etwa 2 % reine Sennoside (A und B).

Leerseite

Claims

• * Patentansprüche

1.j Verfahren zur Gewinnung von laxa^tiven Verbindungen aus Sennadroge, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) die Sennadroge in einer Gegenstromperkolation mit einem Methanol/Wasser-Gemisch extrahiert und den Extrakt bei ! einer Temperatur - 50° C einengt, bis das Methanol voll-

ständig aus dem Extrakt entfernt ist,

b) das erhaltene Konzentrat durch kontinuierliche Flüssig-Flüssigextraktion mit einem organischen Lösungsmittel reinigt,

c) das erhaltene Raffinat in eine Kristallisationsapparatur _: überführt und unter Rühren bis auf einen pH von etwa 1,5 bis 2,0 ansäuert, mit Sennosidkristallen animpft, unter Rühren kristallisieren läßt und die erhaltenen kristallinen Roh-Sennoside abtrennt,

d) die Roh-Sennoside gewünschtenfalls umkristallisiert und gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Extraktionsmittel in Stufe a) 70 %-iges Methanol verwendet

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Extraktion der Stufe a) bei leicht erhöhter Temperatur bis maximal 35° C durchführt.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Sennaschoten vor der Perkolation in einem Nachperkolat aufquellen läßt.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das in Stufe a) erhaltene Konzentrat mit 5 % Butanol-2 versetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel in Stufe b) Butanol , Methyläthylketon und Methylisopropylketon verwendet. i

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man j mit Wasser gesättigtes Butanol-2 verwendet. ί

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das

Auslaufverhältnis Butanol-2 : Raffinat 0,7 bis 0,8 : 1 be-, j trägt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe c) mit HCl oder HpSO. ansäuert.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die in Stufe c) erhaltenen Roh-Sennoside zur Umkristal1 isation zu etwa 10 % in einem Aceton/Wasser-Gemisch (50/50) suspendiert, durch Zugabe von NaOH bis etwa pH 7,5 bis 9 unter Natriumsalzbildung vollständig löst, die Sennoside durch Einstellung der Lösung mit Salzsäure auf etwa pH.1,5 bis 2 wieder ausfällt, abtrennt, mit Aceton/Wasser wäscht und trocknet.

11. Verwendung der nach den vorhergehenden Ansprüchen erhaltenen Verbindungen zur Herstellung eines laxativ wirkenden Mittels