DE3200131C2 - - Google Patents

Description

Die Sennadroge besteht aus den getrockneten Blättern und Schoten der Sennespflanze, beispielsweise der indischen Senna (Cassia angustifolia) und der ägyptischen Senna (Cassia acutifolia). Die laxative Wirkung der Sennadroge beruht auf den Sennosiden.

Die laxativ aktiven Substanzen in der Sennadroge sind bimoleku­ lare Glykosidderivate der beiden Anthracenverbindungen Rhein und Aloe-emodin. Die wichtigsten sind die Sennoside A, B, A₁, C und D. Die Sennoside A, B und A₁ sind bis-Glukosylrhein­ anthrone, die Sennoside C und D sind Glukosylrhein-glukosylaloe­ emodindianthronverbindungen.

Die Rohdroge enthält neben den Sennosiden auch Aglykone (Senni­ dine) und andere Zerfallsprodukte und Derivate der Sennoside. Diese wirken teilweise laxativ, können jedoch gleichzeitig auch toxisch sein und unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Zu den Nebenwirkungen, die typisch für Sennapräparate sind, zählen Unwohlsein, Erbrechen, Blähungen, Koliken und Diarrhoe.

Es sind verschiedene Verfahren zur Extraktion der laxativ wirken­ den Substanzen aus der Sennadroge beschrieben worden. Die wich­ tigsten laxativ wirksamen Glukoside, die Sennoside A und B, wurden zum ersten Mal von Stoll et al., Helvetica Chimica Acta XXXII, Fasciculus VI (1969) 1892, aus der Sennadroge isoliert. Danach sind mehrere Patente veröffentlicht worden, die Verfahren zur Herstellung von Sennosidkonzentraten beschreiben.

Bei den bekannten Verfahren des Standes der Technik wird die Herstellung des Sennaextraktes im allgemeinen in zwei Stufen durchgeführt.

In der ersten Stufe werden pflanzliche Pigmente, Fette und ande­ re Verunreinigungen mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. mit Chloroform, Äther (US-PS 30 89 814) oder mit 90%igem Methanol (DE-AS 16 17 667) entfernt.

Nach dieser präliminären Extraktion werden die aktiven Glukoside in der zweiten Stufe mit Methanol, Methanol-Wasser, Äthanol-Was­ ser oder nur mit Wasser aus der Droge extrahiert.

Zur Erleichterung der Extraktion kann das verwendete Methanol durch Zusatz von organischen Basen alkalisch gemacht werden (DT-PS 23 397). Die organischen Basen bilden mit den Sennosiden methanollösliche Salze, die leicht extrahiert werden können. Nachteilig an diesem Verfahren ist, daß der Extrakt einen höhe­ ren Gehalt an Verunreinigungen enthält.

Es ist auch vorgeschlagen worden, mit Zitronensäure (FR-PS M 6 611 (1969)) oder mit Oxalsäure (GB-PS 8 32 017) angesäuerte Extrak­ tionslösungsmittel zu verwenden. Als Lösungsmittel wird im letzteren Fall 70%iges Äthanol verwendet. Wenn saueres Methanol oder ein saures Methanol-Wasser-Gemisch zur Extraktion einge­ setzt wird, ist der Gehalt an Verunreinigungen im Extrakt kleiner als in dem Fall, wenn die Extraktion mit basischen Lösungsmit­ teln oder mit Wasser alleine durchgeführt wird. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß die Sennoside, die saure Verbin­ dungen sind, als freie Säuren nur geringfügig in den einge­ setzten Lösungsmitteln löslich sind. Daher ist die für die Extrak­ tion benötigte Lösungsmittelmenge sehr groß und kann das 15- bis 30fache der Gewichtsmenge der eingesetzten Droge aus­ machen.

Es ist auch bekannt, mit Phosphorsäure angesäuerte Methanol- Tetrahydrofuran, Methanol-Dioxan- und Tetrahydrofuran-Dioxan- Gemische (Hung. Teljes 6006 (1973)) und Wasser (DE-AS 16 17 667) als Lösungsmittel bei der Drogenextraktion zu verwenden. Diese Lösungsmittel aktivieren jedoch die Glukosidase-Enzyme, so daß ein Teil der wirksamen Glukoside hydrolisiert wird, besonders wenn in schwach sauren Lösungen gearbeitet wird, deren pH-Wert demjenigen des ursprünglichen Pflanzenmaterials entspricht. Dies führt zu einer Verringerung der Wirkstoffmenge im Extrakt, siehe auch DE-OS 29 15 063.

Bei den Verfahren des Standes der Technik erfolgt die Gewinnung der Sennosidkonzentrate aus den Extrakten auf verschiedene Weise.

Ein festes, sennosidhaltiges Konzentrat erhält man durch schonen­ de Trocknung des Extraktes (DE-AS 16 17 667). Das Produkt ent­ hält dann alle im Extrakt befindlichen Stoffe. Der Sennosid­ gehalt des Produktes beträgt ca. 17 bis 18%.

Die Sennoside können jedoch selektiver abgetrennt werden, wenn man sie aus wäßrigen Lösungen durch Zusatz von organischen Lö­ sungsmitteln ausfällt. Das erhaltene Produkt enthält weniger Ballaststoffe und besitzt einen Sennosidgehalt von bis zu 60 bis 70%. Die Ausfällung kann durch Zusatz von Diäthyläther (FR-PS M 6 611, Magyar G. et al. Hung Teljes 6006 (1973)), Isoproplyl­ alkohol nach Behandlung mit stark saurem Ionenaustaucherharz (GB-PS 8 32 017) oder Äthanol (FI-PS 41 588) durchge­ führt werden. Gegebenenfalls können die Sennoside in der Lösung in die Calciumsalze (US-PS 30 89 814, FI-PS 41 588) überführt und anschließend durch Zugabe von organischen Lösungsmitteln ausgefällt werden, so daß die wirksamen Glukoside als Calcium­ salze erhalten werden. Der Gehalt an Sennosiden im ausgefallenen Produkt beträgt dann ca. 60 bis 70%.

Zur Gewinnung von reinen Sennosiden als freie Säuren werden die Sennoside als Calciumsalze isoliert und diese Salze mit Oxalsäure zersetzt (Stoll et al. Helvetica Chimica Acta XXXII, Fasciculus VI (1949) 1892).

Nach diesen Verfahren des Standes der Technik können somit aus der Sennadroge Extrakte und verschiedenartige Konzentrate ge­ wonnen werden, die laxativ aktive Substanzen enthalten. Die Menge der laxativ aktiven Substanzen in den Konzentraten hängt ab vom Gehalt dieser Substanzen in der ursprünglichen Droge und vom Gewinnungsverfahren. Die Schwierigkeit bei der Stan­ dardisierung der Sennapräparate besteht in der Bestimmung der Sennaglykoside. Die Droge enthält verschiedene Verbindungen, die bei der Bestimmung der Sennaglykoside mit erfaßt werden. Die physiologische Wirkung dieser einzelnen Verbindungen ist jedoch nicht die gleiche. Da es mit Hilfe der konventionellen Bestimmungsmethoden nicht möglich ist, die Sennaglykoside von den anderen Verbindungen, die andere physiologische Wirkungen und mögliche Nebenwirkungen haben, zu unterscheiden, ist es schwierig, Präparate ausgehend von den konventionellen Sennaextrakten herzustellen, die immer die gleiche und repro­ duzierbare Wirkung mit derselben Dosis erzielen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Gewinnung von Sennosiden aus der Cassia angustifolia- oder Cassia acutifolia-Droge bereitzustellen, das die Gewinnung der laxativ aktiven Substanzen, die Sennoside, in möglichst konzentrierter Form und möglichst frei von Komponenten mit unerwünschter Nebenwirkung in verbesserter Ausbeute gestattet.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren ge­ löst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

• a) in jeweils an sich bekannter Weise die Sennadroge in einer Gegenstromperkolation mit 60 bis 70prozentigem wäßrigen Methanol extrahiert und den Extrakt bei einer Temperatur 50°C einengt, bis das Methanol vollstän­ dig aus dem Extrakt entfernt ist,
• b) das erhaltene Konzentrat in an sich bekannter Weise durch kontinuierliche Flüssig-Flüssigextraktion mit in Wasser teilweise löslichen Alkoholen und Ketonen reinigt,
• c) das erhaltene Raffinat in eine Kristallisationsappa­ ratur überführt und unter Umrühren bis auf einen pH von etwa 1,5 bis 2,0 ansäuert, mit Sennosidkristal­ len animpft, unter Rühren kristallisieren läßt und die erhaltenen kristallinen Roh-Sennoside abtrennt,
• d) die Roh-Sennoside in jeweils an sich bekannter Weise umkristallisiert.

Charakteristische Daten

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 60 bis 70prozentiges wäßriges Methanol verwendet, in denen die Sennoside löslich sind. Vorzugsweise wird 70prozen­ tiges Methanol verwendet, da das Maximum der Löslichkeit der Sennoside bei Methanolkonzentrationen von 60 bis 70% liegt. Die Extraktion wird in Portionen und vorzugsweise bei leicht erhöhten Temperaturen, höchstens jedoch bei der Lösungsmitteltemperatur von +35°C, durchgeführt. Da die Gefahr besteht, daß sich die Sennoside zersetzen, hatte man früher erhöhte Temperaturen vermieden. Es wurde jedoch überraschend gefunden, daß sich die Sennoside bei leich erhöhten Temperaturen nicht zersetzen, wenn Me­ thanol als Lösungsmittel eingesetzt wird.

Die Drogenextraktion wird unter Verwendung von Cassia angusti­ folia- oder Cassia acutifolia-Droge in einer Gegenstromperko­ lationsanlage durchgeführt. Im allgemeinen werden 2 bis 4 Perkolatoren ver­ wendet. Falls das Extraktionslösungsmittel erwärmt werden soll, läßt man es durch einen äußeren Wärmeaustauscher zirkulieren und erwärmt es dabei auf die gewünschte Temperatur, höchstens jedoch 35°C. Je mehr Perkolatoren verwendet werden, desto weni­ ger muß das Lösungsmittel erwärmt werden. Der erhaltene Extrakt enthält dann weniger schädliche Verunreinigungen und die Senno­ side kristallieren aus der Mutterlösung vollständig aus.

Vor der Extraktion läßt man die trockene Droge vorzugsweise in einem Lösungsmittel aufquellen, wobei man vorzugsweise das Nach­ perkolat aus einer früher extrahierten Droge verwendet. Dazu gibt man die trockene Droge in einen Perkolator, bedeckt sie mit einer gelochten Platte mit einem Gewicht von etwa 0,7 kg/dm² und leitet das Lösungsmittel bzw. das Nachperkolat hinein. Das Gewicht der benötigten Lösungsmittelmenge beträgt etwa das Drei­ fache der Gewichtsmenge der trockenen Droge. Man läßt dann vor­ zugsweise über Nacht stehen und beginnt die Extraktion am näch­ sten Tag.

Die Extraktion geschieht im Laufe von 16 bis 20 Stunden. Wäh­ rend dieser Zeit läßt man die erforderliche Menge 70%iges Methanol durch die Drogenmassen fließen. Da man zweckmäßig mehrere Perkolatoren verwendet, wird das Lösungsmittel bei der Extrak­ tion zuerst zu dem Perkolator der Perkolatorenreihe geleitet, der die schwächste Droge, d. h. die bereits am meisten extra­ hierte Droge, enthält und der als nächster entleert werden soll. Aus diesem Perkolator leitet man das Lösungsmittel zu dem nächsten Perkolator usw. Den Hauptextrakt entnimmt man aus dem Perkolator, der zuletzt gefüllt wurde. Nach Entnahme der geeig­ neten Extraktmenge gewinnt man zusätzlich noch ein Nachperkolat, um darin die neue, trockene Droge aufquellen zu lassen. Dazu wird der Perkolator mit der schwächsten Droge entleert, mit einer Portion der Droge gefüllt, das Nachperkolat hineingeleitet und die Extraktion am nächsten Tag durchgeführt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, einen Teil der trockenen Droge mit nur 4 Teilen Extraktionslösungsmit­ tel zu extrahieren. Verwendet man 70%iges Methanol bei Raum­ temperatur, dann beträgt die Restsubstanzmenge in der Droge etwa 41% pro Perkolator in der Perkolatorenreihe. Mit zwei Perkola­ toren beträgt die Extraktionsausbeute (1-0,41²) × 100 = 83% und mit drei in Reihe geschalteten Perkolatoren (1-0,41³) × 100 = 93%.

Nach der Extraktion entfernt man das Methanol praktisch quanti­ tativ aus dem Perkolat, wobei das Volumen des erhaltenen Boden­ produkts etwa ¹/₅ des Volumens des Perkolats beträgt. Zur Ent­ fernung des Methanols destilliert man dieses mit Hilfe einer Vakuumdestilliervorrichtung ab, die mit einer Fraktionierkolon­ ne versehen ist. Die Temperatur darf dabei wegen der Hydrolyse­ gefahr für die Sennoside +50°C nicht übersteigen.

Nach Abdestillieren des Methanols reinigt man das Konzentrat durch Flüssig-Flüssigextraktion mit einem organischen Lösungs­ mittel. Als organische Lösungsmittel können in Wasser teilweise lösliche Alkohole und Ketone verwendet werden, wie Butanol, Methyläthylketon und Methylisopropylketon. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel Butanol-2 verwendet. Die Flüssig-Flüssig­ extraktion wird als kontinuierlicher Prozeß in einem Vertei­ lungsapparat mit einer Trennwirkung von etwa zehn theoretischen Stufen durchgeführt. Der pH der zugeführten Konzentratlösung beträgt dabei etwa 5,4 bis 5,6, da bei diesem pH die Salze der in der Sennadroge vorhandenen Aglykonverbindungen so weit hydrolysiert sind, daß die Aglykone praktisch quantitiv aus dem Raffinat entfernt werden.

Vorzugsweise sättigt man das bei der Extraktion verwendete Butanol-2 vor Gebrauch mit Wasser. Das zugeführte Konzentrat, das extrahiert werden soll, stellt eine sehr konzentrierte Lö­ sung mit einem Trockensubstanzgehalt von ca. 20 bis 30% dar. Sie enthält Salze, Zucker, Aminosäuren und andere wasserlösliche Verbindungen, die aus der Pflanzenmasse stammen. Man führt die Extraktion vorzugsweise so durch, daß das Auslaufverhältnis Butanol-2 : Raffinat etwa 0,7 bis 0,8 : 1 ist.

Durch die Flüssig-Flüssigextraktion werden aus der Lösung Fette, schädliche Pflanzenpigmente, Chlorophylle und Karotinoide, freie Fettsäuren, Steroide, aglykonische Anthracenderivate, neutrale Glukoside, pflanzliche Wachse und Wachsalkohole, Flavone und andere Phenole usw. entfernt. Das erhaltene Raffinat wird da­ durch so weit von schädlichen Verunreinigungen befreit, daß der Hauptanteil der Sennoside nach Ansäuern mit einer Mineralsäure bis zu etwa pH 1,5 bis 2,0 direkt aus der Raffinatphase kristal­ lisiert. Als Mineralsäure verwendet man vorzugsweise Salz- oder Schwefelsäure.

Zur Kristallisation der Sennoside aus der Raffinatphase gibt man diese in einen Behälter und leitet unter Rühren soviel Säure in die Flüssigkeit, bis der pH-Wert der Lösung etwa 1,5 bis 2,0 beträgt. Man impft die Lösung dann mit Sennosidkristallen an und läßt 1 Woche unter Umrühren kristallisieren.

Andererseits kann man die Kristallisation auch in einer konti­ nuierlich arbeitenden Kristallisationsapparatur durchführen.

Die Raffinatphase verbleibt dabei etwa 1 Woche in dieser Kristallisationsapparatur und wird dabei auf zwei oder mehr in Reihe geschaltete Behälter aufgeteilt, die in einen Dekanter einmünden. Man rührt in den Kristallisationsbehältern ständig schwach um und gibt zur Ansäuerung der Lösung die Mineralsäure unter Rühren in den ersten Behälter. Die vertikale laminare Strömung in den Behältern beträgt etwa 0,3 bis 0,4 mm/Min. Diese Strömungsgeschwindigkeit garantiert eine befriedigende Sedimen­ tierung. Man filtriert das kristallisierte Produkt aus, wäscht mit Wasser und Methanol oder Aceton und trocknet dann. Gegebenen­ falls kristallisiert man das Rohprodukt um, wie weiter unten erklärt wird.

Die nach der Kristallisation erhaltenen Roh-Sennoside können ge­ wünschtenfalls umkristallisiert werden. Vorzugsweise suspendiert man dazu die Roh-Sennoside zu etwa 10% in einem Aceton/Wasser- Gemisch (50 : 50), löst sie durch Zugabe von NaOH bis etwa pH 7,5 bis 9 unter Natriumsalzbildung und fällt die Sennoside durch Einstellung der Lösung mit Salzsäure auf etwa pH 1,5 bis 2 wieder aus, trennt ab, wäscht mit Aceton/Wasser und trocknet.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es somit möglich, die Sennoside in beinahe 100%iger Reinheit aus der rohen Droge zu gewinnen. Weiterhin ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Gewinnung von laxativ aktiven Substanzen aus Sennadroge keine präliminäre Extraktion der Droge mehr erforderlich, wie dies bei den Verfahren des Standes der Technik notwendig ist.

Da die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gewonnenen Sennoside chemisch und pharmakologisch vollkommen charakterisiert sind, können sie zur Formulierung von medizinischen Präparaten mit bestimmten galenischen Eigenschaften verwendet werden. Im Gegen­ satz dazu können nach den Verfahren des Standes der Technik nur mehr oder weniger unbestimmte galenische Extrakte erhalten wer­ den.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des er­ findungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

Man gibt jeweils 40 kg Sennadroge in zwei in Reihe geschaltete Perkolatoren mit einem Volumen von 250 l und bedeckt sie mit einer gelochten Stahlplatte. Als Lösungsmittel für die Extrak­ tion verwendet man 70%iges Methanol, das auf die Droge im ersten Perkolator geleitet wird. Am Boden des Perkolators be­ findet sich eine mit einem Filtertuch bekleidete Bodenplatte. Durch einen unter dieser Platte angebrachten Entleerungshahn leitet man die Lösung auf die Droge, die sich im zweiten Perko­ lator befindet. Dabei läßt man das Lösungsmittel frei durch den ersten Perkolator fließen. Das Lösungsmittel leitet man dabei mit Hilfe eines Hebers vom Entleerungshahn des ersten Perkolators zu dem zweiten Perkolator. Die Strömungsgeschwindigkeit der Lösung stellt man mittels des Entleerungshahnes am ersten Perko­ lator ein. Den Auslauf am zweiten Perkolator regelt man derart, daß das Lösungsmittel im zweiten Perkolator hoch genug ist, um die gelochte Stahlplatte mit einem Gewicht von 0,7 kg/dm² zu bedecken.

Für die Extraktion von 40 kg Sennadroge verwendet man insgesamt 160 Liter Lösungsmittel. Nachdem man dieses Volumen 70%iges Methanol durch die beiden Perkolatoren geleitet und die entspre­ chende Menge Perkolat aufgefangen hat, koppelt man den Entlee­ rungsschlauch des Perkolators mit einem Nachperkolatbehälter und leitet noch zusätzlich 60 Liter 70%iges Methanol durch die Perkolatoren. Danach leitet man das restliche freie Lösungsmit­ tel aus dem ersten Perkolator in den oberen Teil des zweiten Perkolators und sammelt das Nachperkolat, bis es insgesamt 120 Liter ausmacht. Dann entleert man den ersten Perkolator, füllt ihn erneut mit 40 kg Sennadroge und pumpt das Nachperko­ lat auf die Droge, wobei 120 Liter Nachperkolat ausreichen, um die Droge im Perkolator zu bedecken. Anschließend stellt man vom Auslauf eine Schlauchverbindung zu einer Pumpe und einem Wärmeaustauscher und von dort zu dem Deckel des Perkolators her und läßt die Lösung so lange zirkulieren, bis die Temperatur der Lösung +30°C beträgt. Danach läßt man über Nacht stehen.

Am nächsten Tag verbindet man diesen Perkolator mit dem zuvor extrahierten und führt die Extraktion wie oben beschrieben aus.

Für jeweils 40 kg Droge sammelt man 160 Liter Perkolat, aus dem man das Methanol in einem Vakuumrotationsverdampfer, der mit einer Füllkörpersäule ausgestattet ist, entfernt. Man erhält ca. 30 Liter Bodenprodukt, das man in einem "Mixer-Settler"-Appa­ rat (10 Stufen) mit 40 Liter Butanol-2, das mit Wasser ge­ sättigt ist, extrahiert. Man erhält etwa 38 bis 40 Liter wäßri­ ges Raffinat und etwa 30 bis 32 Liter Butanol-2-Extrakt. Das wäßrige Raffinat wird mit 93%iger Schwefelsäure unter Rühren während 20 Stunden angesäuert, wobei man 1,6 Volumen-% (bezogen auf das anzusäuernde Flüssigkeitsvolumen) verwendet. Die ange­ säuerte Lösung hat dann einen pH von 1,5 bis 2,0. Man rührt weitere 6 Tage, läßt den Niederschlag über Nacht absetzen, filtriert ihn, wäscht mit Wasser bis das Waschwasser farblos ist, wäscht mit Methanol und trocknet im Luftstrom bei Zimmer­ temperatur. Die Ausbeute pro 40 kg Rohmaterial beträgt 760 bis 790 g (Trockensubstanz) mit einem Sennosidgehalt von 90 bis 94%. Die Ausbeute macht somit etwa 70% der im Rohmaterial vorhande­ nen Sennosidmenge aus.

0,5 kg Rohprodukt suspendiert man in 5 Liter Aceton-Wasser-Ge­ misch 1 : 1, setzt unter Rühren 48%ige Natronlauge zu, bis der pH der Lösung 8,5 bis 9 beträgt, filtriert den ungelösten Rest ab und gibt konzentrierte (35%) Salzsäure zu dem Filtrat, bis der pH-Wert der Lösung 1,5 bis 2 beträgt. Man rührt bis zum Beginn der Kristallisation und läßt dann mindestens 3 Stunden kristallisieren. Den Niederschlag filtriert man aus der Lösung ab, wäscht ihn auf dem Filter mit 0,5 Liter Wasser und 0,5 Liter Aceton und trocknet bei Zimmertemperatur im Luftstrom. ¹/₅ der Mutterlösung kann man mit Waschwasser und -aceton versetzen und diese Lösung als Kristallisationslösungsmittel für die nächste, gleich große Portion des Rohproduktes verwenden. Die Ausbeute pro 0,5 kg Rohprodukt beträgt 0,460 kg (Trockensubstanz) mit einem Sennosidgehalt von 98 bis 99%.

Beispiel 2

Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet jedoch drei in Reihe geschaltete Perkolatoren und erwärmt das 70%ige Methanol nicht. Ansonsten verfährt man wie im Beispiel 1 und verwendet 160 Liter Lösungsmittel pro 40 kg Droge. Pro 40 kg Droge erhält man 0,890 kg Sennosidrohprodukt mit einem Sennosidgehalt von 92% (Trockensubstanz). Das Rohprodukt kann wie im Beispiel 1 um­ kristallisiert werden.

Beispiel 3

Man extrahiert, entfernt das Methanol aus dem Extrakt und führt die Flüssig-Flüssigextraktion wie im Beispiel 1 beschrieben durch. Nach der Behandlung mit Butanol-2 kristallisiert man die Sennosidmischung aus dem Raffinat in einer kontinuierlich arbei­ tenden Kristallisationsapparatur. Zur Kristallisation verwendet man zwei nacheinander geschaltete Behälter und einen dritten Behälter als Dekanter, der mit den anderen in Reihe geschaltet ist. In letzterem Behälter führt man die Sedimentation des Sennosidgemisches durch, wodurch die Hauptmenge des Niederschla­ ges von der Mutterlösung getrennt wird. Dazu leitet man die nach der Reinigung mit Butanol-2 erhaltene Raffinatphase mit einer Strömungsgeschwindigkeit von etwa 2 Liter/Stunde in den ersten Behälter. In diesen Behälter pumpt man gleichzeitig 93%ige Schwefelsäure in einer Menge von 1,6 Volumen-% des Raffinats hinein. Um eine Sedimentation an dieser Stelle zu ver­ hindern, rührt man die Flüssigkeit im ersten Behälter kontinuier­ lich. Man leitet dann die Suspension aus dem ersten Behälter über einen freien Überlauf in den zweiten Behälter, der auch mit einem Rührer ausgestattet ist, und von dort aus über einen freien Überlauf in den dritten Behälter, wo man den Niederschlag sich absetzen läßt, indem man die Mutterlösung wieder durch einen freien Überlauf in einen Abfall-Lösungsbehälter leitet. Durch einen am Boden angebrachten Hahn entnimmt man den Nieder­ schlag aus dem dritten Dekanter als eine dicke Suspension, filtriert mit einem Saugfilter ab, wäscht mit Wasser und Metha­ nol und trocknet bei Zimmertemperatur im Luftstrom. Die Ausbeute pro 40 kg eingesetzten Rohmaterials beträgt 790 g, Sennosid­ gehalt 91%.

Beispiel 4

Die nachfolgend beschriebene Extraktion, Flüssig-Flüssigextrak­ tion und Umkristallisation sind in den Fig. 1 bis 3 schematisch wiedergegeben.

Man extrahiert die Droge in einer 4stufigen Gegenstromperkola­ tionsanlage bei Raumtemperatur. Dazu gibt man täglich 40 kg Sennesschoten in einen von vier konischen Rundbehältern und beschwert sie mit einer gelochten Platte.

Im Gegenstrom leitet man dann soviel 70%iges Methanol durch die Viererbatterie, bis die frisch eingefüllten Schoten voll­ ständig mit Flüssigkeit bedeckt sind. Nach mindestens 12 Stunden Mazerationszeit perkoliert man so lange weiter, bis insgesamt ca. 160 Liter 70%iges Methanol durchgesetzt sind. Aus dem mit frischem Lösungsmittel beschichteten Behälter leitet man die Extraktionsflüssigkeit danach vollständig in die nachgeschalte­ ten Behälter und trocknet den Extraktionsrückstand, um das Lösungsmittel zurückzugewinnen. Der Behälter steht nun zur Auf­ nahme der nächsten 40 kg-Charge zur Verfügung und wechselt da­ mit ans Ende der Batterie. Die Effektivität der Extraktion pro Perkolationsstufe beträgt etwa 60%. Je eingesetzten 40 kg Sen­ nesschoten erhält man etwa 120 Liter Primärextrakt, die man unter Vakuum in einem Roationsverdampfer mit Rektifizierungs­ aufsatz auf ca. 30 Liter einengt. Die Temperaturen sollen dabei im Produktraum 50°C nicht übersteigen.

Um die nachfolgende Flüssig-Flüssigextraktion störungsfrei zu halten, muß man das Methanol vollständig entfernen. Man prüft dann, ob das Konzentrat frei von Methanol ist (GC) und versetzt anschließend mit ca. 2% Butanol-2. Der pH-Wert dieses Extrakt­ konzentrats beträgt etwa 5,8.

Zur anschließenden Flüssig-Flüssigextraktion fährt man das Konzentrat in einer 10stufigen Mischer-Scheider-Batterie (je Stufe ca. 5 Liter) ohne vorherige Filtration gegen Butanol-2. Bei einem Einlaufverhältnis Butanol-2 : Extraktkonzentrat von 1,5 : 1 beträgt das Verhältnis Butanol-2-Extrakt : Extrakt- Raffinat 0,7 bis 0,8 : 1. Mittlere Verweilzeit je Stufe etwa 20 Minuten.

Das erhaltene Extrakt-Raffinat stellt man dann mt 94%iger Schwefelsäure auf etwa pH 2 ein und leitet es in eine 3stufige Kristallisationsapparatur.

Zu Beginn der Kristallisation impft man an und läßt dann bei Raumtemperatur etwa 5 Tage kristallisieren. Den erhaltenen Kristallbrei zieht man vom Boden des dritten Kristallisations­ behälters ab. Man nutscht den abgezogenen Kristallbrei ab und gibt die Mutterlauge in die Kristallisationsapparatur zurück. Man wäscht die Kristalle anschließend mit Wasser, dann mit Methanol und trocknet im Vakuum bei 40°C. Man erhält Rohsenno­ side mit etwa 90%iger Reinheit. Zur Rückgewinnung des Buta­ nol-2 engt man den Butanol-2-Extrakt vollständig ein und er­ hält einen dunkelbraunen bis schwarzen Rückstand. Das Destillat gelangt wieder zur Flüssig-Flüssigextraktion.

Die erhaltenen Rohsennoside suspendiert man dann zu ca. 10% in einem Aceton-Wasser-Gemisch (50/50) und löst sie durch Zugabe von Natronlauge bis etw pH 7,5 unter Natriumsalzbildung voll­ ständig. Danach fällt man die Sennoside durch Einstellen der Lösung mit Salzsäure auf pH 2 wieder aus, trennt das ausgefalle­ ne Produkt ab, wäscht kurz mit Aceton-Wasser und trocknet. Man erhält auf diese Weise, bezogen auf die eingesetzten Sennes­ schoten, etwa 2% reine Sennoside (A und B).

Claims (11)

1. Verfahren zur Gewinnung von Sennosiden aus der Cassia angustifolia- oder Cassia acutifolia-Droge (Blätter und Schoten), dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) in jeweils an sich bekannter Weise die Senna­ droge in einer Gegenstromperkolation mit 60 bis 70prozentigem wäßrigen Methanol extra­ hiert und den Extrakt bei einer Temperatur 50°C einengt, bis das Methanol vollständig aus dem Extrakt entfernt ist,
• b) das erhaltene Konzentrat in an sich bekannter Weise durch kontinuierliche Flüssig-Flüssig­ extraktion mit in Wasser teilweise löslichen Alkoholen und Ketonen reinigt,
• c) das erhaltene Raffinat in eine Kristallisa­ tionsapparatur überführt und unter Rühren bis auf einen pH von etwa 1,5 bis 2,0 ansäu­ ert, mit Sennosidkristallen animpft, unter Rühren kristallisieren läßt und die erhal­ tenen kristallinen Roh-Sennoside abtrennt,
• d) die Roh-Sennoside in jeweils an sich bekann­ ter Weise umkristallisiert und gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Extraktionsmittel in Stufe a) 70pro­ zentiges Methanol verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Extraktion der Stufe a) bei leicht erhöhter Temperatur bis maximal 35°C durchführt.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprü­ che, dadurch gekennzeichnet, daß man die Senna­ schoten vor der Perkolation in einem Nachperko­ lat aufquellen läßt.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprü­ che, dadurch gekennzeichnet, daß das in Stufe a) erhaltene Konzentrat mit 5% Buthanol-2 versetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß man als organisches Lösungsmittel in Stufe b) Buthanol, Methyläthylketon oder Methyl­ isopropylketon verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeich­ net, daß man mit Wasser gesättigtes Butanol-2 verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeich­ net, daß das Auslaufverhältnis Butanol-2 : Raffi­ nat 0,7 bis 0,8 : 1 beträgt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß man in Stufe c) mit HCL oder H₂SO₄ an­ säuert.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß man die in Stufe c) erhaltenen Roh- Sennoside zur Umkristallisation zu etwa 10% in einem Aceton/Wasser-Gemisch (⁵⁰/₅₀) suspen­ diert, durch Zugabe von NaOH bis etwa pH 7,5 bis 9 unter Natriumsalzbildung vollständig löst, die Sennoside durch Einstellung der Lö­ sung mit Salzsäure auf etwa pH 1,5 bis 2 wie­ der ausfällt, abtrennt, mit Aceton/Wasser wäscht und trocknet.

11. Verwendung der nach den vorhergehenden Ansprü­ chen erhaltenen Sennoside zur Herstellung eines laxativ wirkenden Mittels.