DE1667884A1 - Verfahren zur Gewinnung von reinem Aescin - Google Patents
Verfahren zur Gewinnung von reinem AescinInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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Description
Verfahren zur Gewinnung von reinem Aescin
Extrakte aus Roßkastaniensamen "besitzen ödemhemmende und gefäßfragiiitätsvermindernde
Wirksamkeit. Die therapeutisch wirksame Komponente des Extrakts ist das Triterpensaponin
Aescin.
Zur Gewinnung des Aescins aus Roßkastanienextrakten sind viele Verfahren beschrieben, von denen die Kristallisation des
Aescins nach Säurebehandlung (DWP 11178) bzw. nach Behandlung mit Kationenaustauschern /ß. Winkler, P. Patt, Naturwissenschaften
47, 83 (196O27>
die saure multiplikative Ausschüttelung (DAS
Patentanmeldung K 63 080 IVa/30 h) und die Fällung als Cholesterinkomplex
hervorzuheben sind.
Die bisher bekannten Verfahren zur Fällung des Aescins als Hholesterinkomplex gehen von wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen
Roßkastaniensamen-Extrakten mit niedrigem Alkoholgehalt aus. Aus
dienen Extrakten kann das Aescin durch Versetzen mit acetonischer on or ätherischer Gholesterinlosung oder einer wäßrigen Cholesterinsuspension
und Erhitzen des Reaktionsansatzes auf 9O0G als Cholonterid dargestellt werden /F-P 1470308, EP 929816,
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BAD ORIGINAL
ibB/884
K NÖ L L A. G.
CHEMISCHE FABRIKEN
BS 604-94-8, J. Wagner, J. Bosse, Hoppe-Seyler·s Z.physiol.
Chem. 520, 27 (196027· Weiterhin sind Verfahren bekannt zur
Herstellung saponinfreier Extrakte der Roßkastanie durch Fällung des Aeseins mit Cholesterin (DBP 950 027, DA3
1 045 597, EP 820 787, 820 788) bzw. durch Fällung des
Aescins in der Gewebesubstanz bei Behandlung zerkleinerter
Samen mit äthanolischer Choiesteriniösung (DBP 1 058 208).
Zur Freisetzung des Aescins aus dem Cholesterinkomplex wird dieser nach den in der Literatur angegebenen Verfahren mehrere
Stunden bis mehrere Tage mit Äther extrahiert /J. V/a^ner, J.
Bosse, Hoppe-Seyler's Z.physioLChem. 320, 27 (1960), EP
929 816, FP 1 470 308, BB 604 94§7 oder in Pyridin gelöst
und das Aescin selektiv mit Äther gefällt ^TJ. Fiedler,
Arzneimittel-Forsch. 4, 213 (1
Sin anderes in der Literatur angegebenes Verfahren zur Zersetzung des Aescin-Cholesterin-Komplexes durch Kochen mit
Eisessig eignet sich nur zur Wiedergewinnung des Cholesterins, das Aescin wird dabei zerstört (EP 820 788).
Allen bekannten Verfahren zur Gewinnung von Aescin durch Fällung mit Cholesterin ist jedoch der Wachteil gemeinsam, daß
das Aescin nicht direkt in den durch Extraktion von Roßlcastaniensamen
erhaltenen methanolischen oder äthanolischen Lösungen gefällt werden kann. Die Extraktlosungen müssen eingedampft werden
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BAD
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K IV OLL A. Gl
CHEMISCHE FABRIKEN
und der Rückstand mit Wasser aufgenommen werden. Diesen wäßrigen Extrakten wird dann die Lösung von Cholesterin in einem leichtflüchtigen
organischen Lösungsmittel oder eine wäßrige Cholesterinsuspension zugesetzt. In allen Fällen erfolgt die Umsetzung in
heterogener Phase und ein beträchtlicher Teil des Gholesterins gelangt nicht zur Umsetzung.
Die in der Literatur angegebenen Verfahren zur Zerlegung des Aescin-Oholesterin-Komplexes haben den Nachteil, daß sie umständlich
und teuer sind; bei der Ätherextraktion gelingt es auch nach sehr langen Extraktionszeiten nur unvollkommen, die
letzten Anteile störenden Cholesterins zu entfernen.
Es wurde nun ein Verfahren gefunden zur Herstellung von reinem Aescin aus Roßkastaniensamen durch Extraktion, Isolierung des
Aescins als Cholesterinkomplex und Zerlegung des Komplexes. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß
man zerkleinerte Samen in Gegenwart oder unter nachträglicher Zugabe
von Cholesterin mit polaren organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen erschöpfend extrahiert, den Extrakt einengt, den
Rückstand mit Wasser aufkocht, den unlöslichen Aescin-Cholesterinkomplex
abtrennt und ihn entweder durch Ausschüttelung zwischen wässrigem Methanol und unpolaren Lösungsmitteln oder durch
Säulenchromatographie vollständig in seine Komponenten zerlegt, wobei gegebenenfalls ein Teil des Cholesterins zuvor entfernt werden kann.
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ifcB/884
KNOLL A. G.
CHEMISCHE FABRIKEN
Zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens extrahiert man
geschälte oder ungeschälte, frische oder getrocknete Samen von Roßkastanien mit organischen Lösungsmitteln. Als organische
Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol oder Äthanol oder Alkohol-Chlorkohlenwasserstoff-Gemische wie Methanol/Chloroform
oder Methanol/Methylenchlorid besonders gut geeignet. Diesen Extrakten wird festes Cholesterin zugesetzt. Man kann auch die
Samen direkt mit einer Lösung von Cholesterin in den genannten Lösungsmitteln oder deren Gemischen extrahieren. Die so erhaltenen
Lösungen werden eingedampft und der Rückstand mit Wasser aufgekocht, wobei der Aescin-Cholesterin-Komplex ungelöst zurückbleibt.
Der Komplex fällt bei diesem Verfahren in leicht filtrierbarer Form an.
Um den Aescin-Cholesterin-Komplex in seine Komponenten zu zerlegen,
sind mehrere Verfahren möglich, die darauf basieren, daß der Aescin-Cholesterin-Komplex in verdünnter methanolischer Lösung
quantitativ dissoziiert ist. Aus methanolischen Lösungen des Aescin-Cholesterin-Komplexes
kann nach Zugabe von Wasser das Cholesterin durch Ausschütteln mit unpolaren organischen Lösungsmitteln wie
Hexan, Cyclohexan, Petroläther, Tetrachlorkohlenstoff, Benzin, Chloroform oder Methylenchlorid entfernt werden. Aus den wäßrigmethanolischen
Phasen der Ausschüttelung erhält man nach Abdcstillieren des Lösungsmittels dünnschichtchromatographisch reines
Aescin.
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K N OLL Ä. G.
CHEMISCHE FABRIKEN
Man kann weiterhin den Aescin-Cholesterin-Komplex durch Säulenchromatographie
an Kieselgel mit ChIorkohlenwasserstoff-Methanol-Gemischen
in seine Komponenten zerlegen. In den ersten Fraktionen befindet sich Cholesterin, in den nachfolgenden Fraktionen reines
Aescin in quantitativer Ausbeute. Eine Zerstörung oder Zurückhaltung des Aescins, wie sie mehrfach in der Literatur beschrieben
wurde, tritt nicht ein, wenn stark desaktiviertes Kieselgel verwendet wird.
Gegebenenfalls kann man einen Teil des Cholesterins bereits vor der Ausschüttelung oder Chromatographie entfernen. Man kann den
Aescin-Cholesterin-Komplex in wenig Methanol heiß lösen· beim Abkühlen dieser Lösung fällt ein großer Teil des Cholesterins in
farblosen Nadeln aus. Man kann weiterhin den Aescin-Cholesterin-Komplex
mit unpolaren Lösungsmitteln wie Hexan, Cyclohexan, Petrol-
, Tetrachlorkohlenstoff,.,
äther, Benzin,V chloroform, Methylenchlorid, Äther oder Gemischen dieser Lösungsmittel behandeln, wobei ebenfalls ein Teil des Cholesterins entfernt wird.
äther, Benzin,V chloroform, Methylenchlorid, Äther oder Gemischen dieser Lösungsmittel behandeln, wobei ebenfalls ein Teil des Cholesterins entfernt wird.
Die mit der vorliegenden Erfindung erzielten Vorteile liegen in größerer Wirtschaftlichkeit und besonderer Reinheit des erhaltenen
Aescins.
Es ist ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß das
Cholesterin direkt in fester Form zu den Extrakten gegeben werden kann und daß die Umsetzung in homogener Phase erfolgt.
Entgegen den Angaben des DBP 1 058 208 wurde gefunden, daß das
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ibb/884
K NO L· L A. G
CHEMISCHE FABRIKEN
Aescin bei der direkten Extraktion von Roßkastaniensamen mit Cholesterin-Lösungen nicht in der"Gewebesubstanz"zurückgehalten
wird.
Bei der Extraktion der Roßkastanien muß weder von geschälten
Samen, noch von entfettetem Material ausgegangen werden, da hydrophobe Anteile bereits bei der Fällung zusammen mit anderen Verunreinigungen
entfernt werden. Bei der Zerlegung des Cholesterin-Komplexes werden die letzten Spuren hydrophober Anteile zusammen
mit dem Cholesterin entfernt. Das Cholesterin wird in solcher Reinheit zurückgewonnen, daß es erneut zur Fällung verwendet
werden kann.
33 ist ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens,
aaß das erhaltene Aescin in seiner genuinen, sehr gut wasserlöslichen
Form vorliegt, was besonders für die orale Resorption on Bedeutung ist.
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K 1ST Ό L L A. G.
CHEMISCHE FABRIKEN
100 kg frische ungeschälte Roßkastanien (49 # Wassergehalt)
werden fein geschrotet und 8 Stunden mit 200 Z Methanol unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird abgesaugt,
der Rückstand noch einmal 8 Stunden mit 200 i Methanol unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und abgesaugt. Die vereinigten
Extrakte werden mit 1,5 kg festem Cholesterin versetzt, auf etwa 40 i eingedampft, mit 400 I heissem Wasser aufgenommen,
kurz zum Sieden erhitzt und filtriert. Der Rückstand wird mit 40 Z Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet,
Mtm erhält 3,4 kg Aescin-Cholesterin-Komplex (47 % Aescingehalt,
1,7 # Wassergehalt). Rf = 1,0 (Cholesterin) und Rf = 0,7 (Aescin) in Propanol/Äthylacetat/Wasser = 4 : 3 : 3.
3,0 kg Aescin-Cholesterin-Komplex werden in 250 I Petroläther/
Methanol =2:3 gelöst, mit 50 I Wasser versetzt und ausgeschüttelt.
Die Unterphase wird noch zweimal mit je 50 I Petroläther gewaschen
und eingedampft. Man erhält nach Eindampfen der Unterphase 1,36 kg reines Aescin, Rf = 0,7. Ausbeute: 3,0 $ (bezogen auf getrocknete,
ungeschälte Roßkastanien).
g getrocknete, ungeschälte, fein gemahlene Roßkastanien werden
mit 1 £ Methanol 16 Stunden bei 200C geschüttelt. Nach Abfiltrieren
wird der Rückstand noch zweimal auf die gleiche Weise behandelt.
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KNOLL A. G.
CHEMISCHE FABRIKEN
Die vereinigten Extrakte werden mit 40 g festem Cholesterin versetzt
und eingedampft. Der Rückstand wird mit 2 £ Wasser aufgekocht, filtriert und dreimal mit insgesamt 0,3 ^ Wasser gewaschen.
Man erhält 78,7 g Aescin-Cholesterin-Komplex, Rf = 1,0 und 0,7. Der Komplex wird in 6,7 £ Petroläther/Methanol = 2:3 gelöst, mit
1,3 i Wasser versetzt und ausgeschüttelt. Die Unterphase wird noch
einmal mit 2 £ Petroläther ausgeschüttelt und eingedampft. Man erhält
32,8 g reines Aescin, Rf = 0,7. Ausbeute: 3,3 <fi.
Das gleiche Ergebnis wird erhalten, wenn man bei der Ausschüttelung
den Petroläther durch Hexan, Cyclohexan, Benzin oder Tetrachlorkohlenstoff ersetzt.
500 g getrocknete, ungeschälte, fein gemahlene Roßkastanien werden
zweimal mit je 1 f Chloroform/Methanol =1 : 3 je drei Stunden
unter Rühren zum Sieden erhitzt, die vereinigten Filtrate mit 20 g Cholesterin versetzt, eingedampft, mit 1 £ Yiasser kurz aufgekocht und
der Aescin-Cholesterin-Komplex abfiltriert. Der Komplex wird zwischen A £ Petroläther/Methanol/ Wasser =2:3:1 ausgeschüttelt, die
Unterphase mit 0,5 ^ Petroläther gewaschen und eingedampft. Man
erhält 13,8 g reines Aescin, Rf = 0,7. Ausbeute: 2,89ε.*
* bezogen auf getrocknete, ungeschälte Roßkastanien.
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CHEMISCHE FABRIKEN
500 g getrocknete, ungeschälte, fein gemahlene Roßkastanien werden mit 1 £ 1 $iger methanoliseher Oholesterinlösung drei
Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt, filtriert und der Rückstand noch einmal in der gleichen Weise behandelt. Die vereinigten
Filtrate werden eingedampft, mit 1 / Wasser kurz aufgekocht,
filtriert und der Rückstand mit wenig Wasser gewaschen. Man erhält 38,7 g Aescin-Cholesterin-Komplex, Rf = 1,0 und 0,7. Der
Komplex wird zwischen 4 £ Petroläther/Methanol/Wasser = 2 : 3: 1
ausgeschüttelt, die Unterphase noch einmal mit 0,5 -^ Petroläther
gewaschen und eingedampft. Man erhält 16,9 g reines Aescin, Rf =■
0,7. Ausbeute: 3»4 $.(bezogen auf getrocknete, ungeschälte Roßkastanien.
)
500 g getrocknete, ungeschälte, fein gemahlene Roßkastanien werden dreimal mit je 1 £ 1 ^iger Cholesterinlösung in 96 tigern
Äthanol je drei Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt, die vereinigten Filtrate eingedampft, der Rückstand mit 1 £ Wasser aufgekocht
und filtriert. Der Aescin-Cholesterin-Komplex wird zwischen 3 £ Petroläther/Methanol/Wasser = 2 : 3: 1 ausgeschüttelt, die
Untorphase noch zweimal mit je 0,3 £ Petroläther gewaschen und
eingedampft. Man erhält 11,5 ff reines Aescin, Rf = 0,7.
Ausbeute: 2,3 $>. (bezogen auf getrocknete, ungeschälte Roßkastanien.)
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IST O L. L AG.
CHEMISCHE FABRIKEN
20 g Aescin-Cholesterin-Komplex werden in 0,6 Z Methanol heiß gelöst, die klare Lösung 2 Tage bei 8°C aufbewahrt und
die ausgefallenen,fnrblosen Kristalle abfiltriert. Man erhält
5,2 g dünnschichtchromatographisch einheitliches Cholesterin. Die Mutterlauge wird mit 0,26 Z Petroläther und 0,13 .' 'Jasser
versetzt und ausgeschüttelt. Die Unterphase wird noch zweimal
mit je 0,1 Z Petroläther gewaschen und eingedampft. Man erhält 9,5 S reines Aescin, Rf = 0,7. Ausbeute: 3,2 '■/■>. (bezogen auf getrocknete,
ungeschälte Roßkastanien)
20 g Aescin-Oholesterin-Komplex werden mit 100 ecm Chloroform/Ather
=1:1 10 Minuten bei 35°C gerührt, die Lösung abgesaugt und der Rückstand noch einmal identisch behandelt. Aus
den vereinigten Extrakten erhält man nach dem Eindampfen 7,5 £
reines Cholesterin. Der Rückstand wird in 0,67 Z Petroläther/ Methanol =2:3 gelöst, mit 0,13 Z Wasser versetzt und ausgeschüttelt.
Die Unterphase wird noch einmal mit 0,2 Z Petroläti:er
gewaschen und eingedampft. Man erhält 8,7 g reines Aescin, Rf = 0,7. Ausbeute: 2,9 <;£. (bezogen auf getrocknete, ungeschälte
Roßkastanien).
80 g Aescin-Cholesterin-Komplex werden in 1,4 Z Chloroform/
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■+)
!.vi
er hai ten nach Beispiel 1
K IV OLL A. G.
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Methanol =1:1 gelöst, mit 0,7 £ Wasser versetzt und ausgeschüttelt.
Ober- und Unterphase -werden mit je 0,5 " frischer Unter- bzw. Oberphase des Systems Chloroform/Methanol/ Wasser =
1:1:1 gewaschen, die Waschphasen noch einmal gegeneinander ausgeschüttelt und die vereinigten Oberphasen eingedampft. Man
erhält 34-,4- g reines Aescin, Rf = 0,7. Ausbeute: 2,9 -S. (bezogen
auf getrocknete, ungeschälte Roßkastanien)
+ )
20 g Aescin-Gholesterinkomplex werden in 0,6 Z Methanol heiß gelöst und die klare Lösung 16 Stunden bei 80O aufbewahrt. Es wird vo.".: ausgefallenen Cholesterin abfiltriert; 6 g reines Cholesterin. Die Mutterlauge wird eingedampft und an 200 g Kieselgel (20 1X- Wassergehalt) mit dem System Chloroform/Methanol = 10 : 1 bis reines Methanol chromatographiert. Nach 200 ecm Vorlauf werden in den Fraktionen 1 bis 8 (500 ecm) 4-,G g reines Cholesterin und in den Fraktionen 9 bis 15 (500 ecm) 7,9 g reines Aescin, Rf = 0,7, erhalten. Ausbeute 2,6 ^. (bezogen auf getrocknete, ungeschälte Roßkastanien).
20 g Aescin-Gholesterinkomplex werden in 0,6 Z Methanol heiß gelöst und die klare Lösung 16 Stunden bei 80O aufbewahrt. Es wird vo.".: ausgefallenen Cholesterin abfiltriert; 6 g reines Cholesterin. Die Mutterlauge wird eingedampft und an 200 g Kieselgel (20 1X- Wassergehalt) mit dem System Chloroform/Methanol = 10 : 1 bis reines Methanol chromatographiert. Nach 200 ecm Vorlauf werden in den Fraktionen 1 bis 8 (500 ecm) 4-,G g reines Cholesterin und in den Fraktionen 9 bis 15 (500 ecm) 7,9 g reines Aescin, Rf = 0,7, erhalten. Ausbeute 2,6 ^. (bezogen auf getrocknete, ungeschälte Roßkastanien).
+ ' erhalten nach Beispiel 1
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Claims (7)
1.) Verfahren zur Herstellung von reinem Aescin aus Roßkastaniensamen
durch Extraktion, Isolierung des Aescins als GhoIesterinkomplex und -Zerlegung des Komplexes, dadurch
gekennzeichnet, daß man zerkleinerte Samen in Gegenwart oder φ unter nachträglicher Zugabe von Cholesterin mit polaren
organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen erschöpfend extrahiert, den Extrakt einengt, den Rückstand mit Wasser
aufkocht, den unlöslichen Aescin-Gholesterin-Komplex abtrennt und ihn entweder durch Ausschüttelung zwischen wäßrigem Methanol
und unpolaren Lösungsmitteln oder durch Säulenchromatographie vollständig in seine Komponenten zerlegt, wobei gegebenenfalls
ein Teil des Cholesterins zuvor entfernt werden kann.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Extraktion der -Roßkastaniensamen als polare organische
Lösungsmittel Methanol oder Äthanol oder Methanol/Chloroformoder Methanol/Methylenchlorid-Gemische verwendet.
3.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Ausschüttelung des Aescin-Cholesterin-Komplexes die
Systeme
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OXL AG.
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Hexan / Methanol / Wasser oder Gyclohexan / Methanol / Wasser oder
Benzin / Methanol / Wasser oder Petroläther / Methanol / Wasser oder Tetrachlorkohlenstoff / Methanol / Wasser
im Verhältnis 1-3:3: 1 verwendet.
4.) "/"erfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man
zur Aussehüttelung des Aescin-Cholesterin-Komplexes die Systeme
Methylenchlorid / Methanol / Wasser oder
Chloroform / Methanol / Wasser im Verhältnis 1:1:1 verwendet.
5») Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur
Säulenchromatographie des Aescin-Cholesterin-Komplexes Kieselgel mit 10 - 20 $>
Wassergehalt verwendet wird.
6.) Verfahren nach Anspruch 1 und 5» dadurch gekennzeichnet, daß
man zur Säulenchromatographie des Aescin-Cholesterin-Komplexes die Systeme Chloroform / Methanol oder
Methylenchlorid / Methanol = 20 : 1 bis
reines Methanol verwendet.
7.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß vor der
Aussohüttelung oder Säulenchromatographie des Aescin-Cholesterin- Komplexes die Hauptmenge dea Cholesterins durch Kristallisation
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KNOLL A. G.
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in Methanol oder durch Behandlung des Komplexes mit einem unpolaren organischen Lösungsmittel, wie Hexan, Cyclohexan,
Petroläther, Benzin, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Äther oder G-emischen dieser Lösungsmittel,
entfernt wird.
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Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1968K0064504 DE1667884B2 (de) | 1968-01-20 | 1968-01-20 | Verfahren zur gewinnung von reinem aescin |
| FR1592104D FR1592104A (de) | 1968-01-20 | 1968-05-07 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1968K0064504 DE1667884B2 (de) | 1968-01-20 | 1968-01-20 | Verfahren zur gewinnung von reinem aescin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1667884A1 true DE1667884A1 (de) | 1971-07-22 |
| DE1667884B2 DE1667884B2 (de) | 1976-09-30 |
Family
ID=7231658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1968K0064504 Granted DE1667884B2 (de) | 1968-01-20 | 1968-01-20 | Verfahren zur gewinnung von reinem aescin |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1667884B2 (de) |
| FR (1) | FR1592104A (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530941C2 (de) * | 1975-07-11 | 1991-10-10 | Dr. Madaus & Co, 5000 Köln | Verfahren zur Gewinnung von kristallinem Aescin und zur Herstellung von bestimmten Aescin-Salzen sowie Triethanolammoniumaescinat und dieses Salz enthaltende Arzneimittel |
-
1968
- 1968-01-20 DE DE1968K0064504 patent/DE1667884B2/de active Granted
- 1968-05-07 FR FR1592104D patent/FR1592104A/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR1592104A (de) | 1970-05-11 |
| DE1667884B2 (de) | 1976-09-30 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |