LU84534A1 - Verfahren zur gewinnung von laxativen verbindungen aus sennadroge - Google Patents

Description

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Die Sennadroge besteht aus den getrockneten Blättern und Schoten der Sennespf1anze, beispielsweise der indischen Senna (Cassia angustifolia) und der ägyptischen Senna (Cassia acutifolia).

Die laxative Wirkuno der ^ennädroge beruht auf eine chemische Ver-j bindung^den Sennosiden%

Die laxativ aktiven Substanzen in der Sennadroge sind bimolekulare Glykosidderivate von den beiden' Anthracenverbindungen Rhein und Aloe-emodin. Die wichtigsten sind die Sennoside A, B, , C und D. Die Sennoside A, B und A.j sind bis-Glukosylrhein-anthrone, die Sennoside C und D sind Glykosylrhein-glykosylaloe-emodindianthronverbindungen.

Die Rohdroge enthält neben den Sennosiden auch Aglukone (Senni-dine) und andere Zerfallsprodukte und Derivate der Sennoside. Diese wirken teilweise laxativ, können jedoch gleichzeitig auch toxisch sein und unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Zu den Nebenwirkungen, die typisch für Sennapräparate sind, zählen Unwohlsein, Erbrechen, Blähungen, Koliken .und Diarrhoe.

Es sind verschiedene Verfahren zur Extraktion der laxativ wirkenden Substanzen aus der Sennadroge beschrieben worden. Die wichtigsten laxativ wirksamen Glukoside, die Sennoside A und B, wurden zum ersten Mal von Stoll et al., Helvetica Chimica Acta . XXXII, Fascicuîus VI -(1949) 1892, aus dér Sennadroge isoliert. Danach sind mehrere Patente veröffentlicht worden, die Verfahren zur Herstellung von Sennosidkonzentraten beschreiben.

Bei den bekannten Verfahren des Standes der Technik wird die Herstellung des Sennaextraktes im allgemeinen in zwei Stufen durchgeführt. r | h :· ' - 4 -

In der ersten Stuf.e werden pflanzliche Pigmente, Fette und andere Verunreinigungen mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. mit Chloroform, Äther (US-PS 3 089 814) oder mit 90 X-igem Methanol (DE-AS 16 17 667) entfernt.

Nach dieser präliminären Extraktion werden die aktiven Glukoside .

. in der zweiten Stufe mit Methanol, Methanol-Wasser, Äthanol-Was- « ser oder nur mit Wasser aus der Droge extrahiert.

Zur Erleichterung der Extraktion kann das verwendete Methanol durch Zusatz von organischen Basen alkalisch gemacht werden (DT-PS 23 397). Die organischen Basen bilden mit den Sennosiden methanollösliche Salze, die leicht extrahiert werden können. Nachteilig an diesem Verfahren ist, daß der Extrakt einen höheren Gehalt an Verunreinigungen enthält.

Es ist auch vorgeschlagen worden, mit Zitronensäure (FR-PS M6611 (1969)) oder mit Oxalsäure (GB-PS 832 017) angesäuerte Extraktionslösungsmittel zu verwenden. Als Lösungsmittel wird im letzteren Fall 70 %-iges Äthanol verwendet. Wenn saures Methanol oder ein saures Methanol-Wasser-Gemisch zur Extraktion eingesetzt wird, ist der Gehalt an Verunreinigungen im Extrakt kleiner als in dem Fall, wenn die Extraktion mit basischen Lösungsmitteln oder mit Wasser alleine durchgeführt wird. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß die Sennoside, die saure Verbindungen sind, als freie Säuren nur geringfügig in den eingesetzten Lösungsmitteln löslich sind. Daher ist die für die Extraktion benötigte Lösungsmittelmenge sehr groß und kann das 15- bis 30-fache der Gewichtsmenge der eingesetzten Droge ausmachen.

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Es ist auch bekannt, mit Phosphorsäure angesäuerte Methanol-Tetrahydrofuran, Methanol-Dioxan- und Tetrahydrofuran-Dioxan-Gemische (Hun'g. Teljes 5006 (1973)) und Wasser (DE-AS 15 17 657) als Lösungsmittel bei der Drogenextraktion zu verwenden. Diese Lösungsmittel aktivieren jedoch die Glukosidase-Enzyme, so daß ein Teil der wirksamen Glukoside hydrolisiert wird, besonders wenn in schwach sauren Lösungen gearbeitet wird, deren pH-Wert demjenigen des ursprünglichen Pflanzenmaterials entspricht.

Dies führt zu einer Verringerung der Wirkstoffmenge im Extrakt, siehe auch DE-OS 29 15 063.

! Bei den Verfahren des Standes der Technik erfolgt die Gewinnung der Sennosidkonzentrate aus den Extrakten auf verschiedene Weise

Ein festes, sennosidhaltiges Konzentrat erhält man durch schonen de Trocknung des Extraktes (DE-AS 16 17 667). Das Produkt enthält dann alle im Extrakt befindlichen Stoffe. Der Sennosid-gehalt des Produktes beträgt ca. 17 bis 18 %.

Die Sennoside -können jedoch selektiver abgetrennt werden, wenn man sie aus wäßrigen Lösungen durch Zusatz von organischen Lösungsmitteln ausfällt. Das erhaltene Produkt enthält weniger Bailaststoffe und besitzt einen Sennosidgehalt von bis 2U 60 bis 70 %. Die Austeilung kann durch Zusatz von Diäthyläther (FR-PS M 6611, Magyar G. et al. Hung. Teljes 6006 (1973)), Isopropylalkohol nach Behandlung mit stark saurem Ionenaustauscherharz I (GB-PS 832 017) oder Äthanol (Finnisches Patent 41 588) durchge-, führt werden. Gegebenenfalls können die Sennoside in der Lösung | in die 'Calciumsalze (US-PS 3 089 814, Finnisches Patent 4158B) überfü’h ! und anschließend durch Zugabe von organischen Lösungsmitteln ausgefällt werden, so daß die wirksamen Glukoside als Calciumsalze erhalten werden. Der Gehalt an Sennosiden im ausgefallenen / Produkt beträgt dann ca. 60 bis 70 2.

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Zur Gewinnung von reinen Sennosiden als freie Säuren werden die Sennoside als Calciumsalze isoliert und diese Salze mit Oxalsäure zersetzt (Stoll et al. Helvetica Chimica Acta XXXII, Fasciculus VI (1949) 1892).

Nach diesen Verfahren des Standes der Technik können ,%omit aus der Sennadroge Extrakte und verschiedenartige Konzentrate hergestellt w'erden, die laxativ aktive Substanzen enthalten. D.ie Menge der laxativ aktiven Substanzen in den Konzentraten hängt ab vom Gehalt dieser Substanzen in der ursprünglichen Droge und vom Herstellungsverfahren. Die Schwierigkeit bei der Standardisierung der Sennapräparate besteht in der Bestimmung der r

Sennaglykoside. Die Droge enthält verschiedene Verbindungen, die bei der Bestimmung der Sennaglykoside mit erfaßt werden.

Die physiologische Wirkung dieser einzelnen Verbindungen ist jedoch nicht die gleiche. Da es mit Hilfe der konventionellen Bestimmungsmethoden nicht möglich ist, die Sennaglykoside von den anderen Verbindungen, · .* .·'die andere physiologische Wirkungen und mögliche Nebenwirkungen haben, zu unterscheiden, ist es schwierig, Präparate ausgehend von den konventionellen-Sennaextrakten herzustellen, die immer die gleiche und reproduzierbare Wirkung mit derselben Dosis erzielen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur 'Gewinnung von laxativen Verbindungen .aus der Sennadroge bereit-zustellen, das die Gewinnung der laxativ aktiven Substanzen der Sennadroge in möglichst konzentrierter Form und möglichst frei von Komponenten mit unerwünschter Nebenwirkung in verbesserter Ausbeute gestattet.

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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) die Sennadroge in einer Gegenstromperkolation mit einem Methanol/Wasser-Gemisch extrahiert und den Extrakt bei einer Temperatur - 50° C einengt, bis das Methanol voll- . ständig aus dem Extrakt entfernt ist, b) das erhaltene Konzentrat durch kontinuierliche Flüssig-Flüssigextraktion mit einem organischen Lösungsmittel reinigt.

c) das erhaltene Raffinat in eine Kristallisationsapparatur überführt und unter Umrühren bis auf einen pH von etwa 1,5 bis 2,0 ansäuert, mit Sennosidkristallen animpft, unter Rühren kristallisieren läßt und die erhaltenen kristallinen Roh-Sennoside abtrennt, d) die Roh-Sennoside gewünschtenfalls umkristallisiert. Charkateristische Daten

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Methylalkohol-Uasser-Gemische verwendet, in denen die Senno-side löslich sind. Vorzugsweise wird 70 %-iges Methanol verwendet, da das Maximum der Löslichkeit der Sennoside bei Methanolkonzentrationen von 60 bis 70 % liegt. Die Extraktion wird in Portionen und vorzugsweise bei leicht erhöhten Temperaturen, höchstens jedoch bei der Lösungsmitteltemperatur von + 35 C, durchgeführt. Da die Gefahr besteht, daß s.ich die Sennoside zersetzen, hatte man früher erhöhte Temperaturen vermieden. Es wurde jedoch überraschend gefunden, daß sich die Sennoside bei leicht erhöhten Temperaturen nicht zersetzen, wenn Methanol als Lösungsmittel eingesetzt wird'.

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- B - l Die Drogenextraktion wird in einer Gegenstromperkolationsanlage j - durchgeführt. Im allgemeinen werden 2 bis 4 Perkolatoren ver- ! wendet. Falls das ExtraktionslÖsungsmittel erwärmt werden soll,.

läßt man es durch einen äußeren Wärmeaustauscher zirkulieren und erwärmt es dabei auf die gewünschte Temperatur, höchstens j jedoch 35°C. Je mehr Perkolatoren verwendet werden, desto weni ger muß das Lösungsmittel èrwârmt werden. Der erhaltene Extrakt enthält dann weniger schädliche Verunreinigungen und die Senno-j side kristallieren aus der Mutterlösung vollständig aus.

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Vor der Extraktion läßt man die trockene Droge vorzugsweise in einem Lösungsmittel aufquellen, wobei man vorzugsweise das Nach-perkolat aus einer früher extrahierten Droge verwendet. Dazu gibt man die trockene Droge in einen Perkolator, bedeckt sie mit einer gelochten Platte mit einem Gewicht von etwa 0,7 kg/dm* : und leitet das Lösungsmittel bzw. das Nachperkol at· hinein. Das Gewicht der benötigten Lösungsmittelmenge beträgt etwa das Dreifache der Gewichtsmenge der trockenen Droge. Wan läßt dann vorzugsweise über Nacht stehen und beginnt die Extraktion am nächsten Tag. .

Die Extraktion geschieht im Laufe von 16 bis 20 Stunden. Wäh-j ’ rend dieser Zeit läßt man die erforderliche Menge 70 2-iges

Methanol durch die Drogenmasse fließen. Da man zweckmäßig mehrere ί

Perkolatoren verwendet, wird das Lösungsmittel bei der Extrak-! tion zuerst zu dem Perkolator der Perkolatorenreihe geleitet, der die schwächste Droge, d.h. die bereits am meisten extrahierte Droge, enthält und der als nächster entleert werden soll. Aus diesem Perkolator leitet man das Lösungsmittel zu dem nächsten Perkolator usw. Den Hauptextrakt- entnimmt man aus dem Perkolator, der zuletzt gefüllt wurde. Nach Entnahme der geeig-

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neten Extraktmenge gewinnt man zusätzlich noch ein Nachperkolat, um darin die neue, trockene Droge aufquellen zu lassen. Dazu wird der Perkolator mit der schwächsten Droge entleert, mit eine Portion der Droge gefüllt, das Nachperkolat hineingeleitet und die Extraktion am nächsten Tag durchgeführt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, einen ! Teil der trockenen Droge mit nur 4 Teilen Extraktionslösungsmit tel zu extrahieren. Verwendet man 70 £-iges Methanol bei Raumtemperatur, dann beträgt die Restsubstanzmenge in der Droge etwa 41 % pro Perkolator in der Perkçlatorenreihe. Mit zwei Perkolatoren beträgt die Extraktionsausbeute (1-0,41^) x 100 = 83 % und mit drei in Reihe geschalteten Perkolatoren (1-0,41 ) x 100 = 93 2.

Nach der Extraktion entfernt man das Methanol praktisch quantitativ aus dem Perkolat, wobei das Volumen des erhaltenen Bodenprodukts etwa 1/5 des Volumens des Perkolats beträgt. Zur Entfernung des Methanols destilliert man dieses mit Hilfe einer Vakuumdestill iervorrichtung ab, die mit einer .Fraktionierkolonne versehen ist. Die Tëmperatur darf dabei wegen der Hydrolyse--gefahr fiir die Sennoside +50eC nicht übersteigen.

Nach Abdestillierung des Methanols reinigt man das Konzentrat durch _Flüssig-Flüssioextraktion mit einem orqanischen Lösungsmittel. Als organische Lösungsmittel können in Wasser teilweise lösliche Alkohole und Ketone verwendet werden, wie Butanol, Methyläthylketon und Methylisopropylketon. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel Butanol-2-verwendet. Die Flüssig-Flüssig-extraktion wird als kontinuierlicher Prozeß in einem Verteilungsapparat mit feiner Trennwirkung von. etwa zehn theoretischen Stufen durchgefÜhrt. Der pH der zugeführten Konzentratlösung beträgt dabei etwa 5,4 bis 5,6, da bei diesem pH die Salze der

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-10- in der Sennedroge vorhandenen Aglukonverbindungen so weit hydrolysiert sind, daß die Aglukone praktisch quantitativ aus dem Raffinat entfernt werden.

Vorzugsweise sättigt man das bei der Extraktion verwendete Butanol-2 vor Gebrauch mit Wasser! Das zugeführte Konzentrat, das extrahiert werden soll', stellt eine sehr konzentrierte lö- m sung mit einem Trockensubstanzgehalt von ca. 20 bis 30 % dar.

1 Sie enthält Salze, Zucker, Aminosäuren und andere wasserlöslichr Verbindungen, die aus der Pflanzenmasse stammen. Kan führt die Extraktion vorzugsweise so durch, daß das Auslaufverholtnis Butanol-2 : Raffinat etwa 0,7 bis D,B : 1 ist.

Durch die Flüssig-Πüssigextraktion werden aus der Losung Fette» schädliche Pflanzenpigmente, Chlorophylle und Karotinoide, freie Fettsäuren, Steroide, aglukonische Anthracenderivate, neutrale Glukoside, pflanzliche Wachse und Wachsalkohole, Flavone und andere.Phenole usw. entfernt. Das erhaltene Raffinat wird dadurch so weit von schädlichen Verunreinigungen befreit, daß dei Hauptanteil der Sennoside nach Ansäuern mit einer Kineralsäure bis zu etwa pH 1,5 bis 2,0 direkt aus der Raffinatphase kristallisiert. Als Mineralsäure verwendet man vorzugsweise Salz- oder Schwefelsäure.

Zur Kristallisation der Sennoside aus der Raffinatphase gibt maft diese in einen Behälter und leitet unter Rühren soviel Säure in die Flüssigkeit, bis der pH-Wert der Lösung etwa 1,5 bis 2,0 J beträgt. Man impft die Lösung dann mit Sennosidkristallen an ! und läßt 1 Woche unter Umrühren kristallisieren.

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Andererseits kann man die Kristallisation auch in einer kontinuierlich arbeitenden Kristallisationsapparatur durchführen.

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Die Raffinatphase verbleibt dabei etwa 1 Woche in dieser Kristall isationsapparatur und wird dabei auf zwei oder mehr in Reihe geschaltete Behälter aufgeteilt, die in einen Dekanter einmünden. Kan rührt in den Kristallisationsbehältern ständig schwach uni und gibt zur Ansäuerung der Lösung die Mineralsäure unter Rühren in den ersten Behälter. Die vertikale laminare Strömung in den Behältern beträgt etwa 0,3 bis 0,4 mm/Kin. Diese Strömungsgeschwindigkeit garantiert eine befriedigende Sedimen-tierung. Man filtriert das kristallisierte Produkt aus, wäscht mit Wasser und Methanol oder Aceton und trocknet dann. Gegebene^» falls kristallisiert man das Rohprodukt um, wie weiter unten erklärt wird.

Die nach der Kristallisation erhaltenen Roh-Sennoside können ge-wünschtenfal1s’umkristallisiert werden. Vorzugsweise suspendier! i man dazu die Roh-Sennoside zu etwa 10 % in einem Aceton/Wasser- i . ·

Gemisch (50 : 50), löst sie durch Zugabe von NaOH bis etwa pH · 7,5 bis 9 unter Natriumsalzbildung und fällt die Sennoside durch Einstellung der Lösung mit Salzsäure auf etwa pH 1,5 bis 2 wieder aus, trennt ab, wäscht mit Aceton/WasSer und trocknet.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es somit möglich, die Sennoside in beinahe 100 X-iger Reinheit aus der rohen Droge zu gewinnen.*" Weiterhin ist bei dem erfindungsgmäßen Verfahren zur Gewinnung von laxativ aktiven Substanzen aus Sennadroge keine präliminäre Extraktion der Droge mehr erforderlich, wie dies bei den Verfahren des Standes der Technik notwendig ist.

Da die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gewonnenen Sennoside chemisch und pharmakologisch vollkommen charakterisiert sind, können sie zur Formulierung von medizinischen Präparaten mit bestimmten galenischen Eigenschaften verwendet werden. Im Gegen-

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/ /(_ » i * * - 12 - m s s tz oa2U können nach den Verfahren des Standes der-Technik nur mehr oder weniger unbestimmte galenische Extrakte erhalten werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des er- * findungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel_1_ 1

Kan gibt jeweils 40 kg Sennadroge in zwei in Reihe geschaltete

Perkolatoren mit einem Volumen von 250 1 und bedeckt sie mit * ».

einer gelochten Stahlplatte. Als Lösungsmittel für die Extraktion verwendet man 70 *-iges Methanol, das auf die Droge im ersten Perkolator geleitet wird. Am Boden des Perkolators befindet sich eine mit einem Filtertuch bekleidete Bodenplatte. Durch einen unter dieser Platte angebrachten Entleerungshahn leitet man die Lösung auf die Droge, die sich im zweiten Perkolator befindet. Dabei läßt man das -Lösungsmittel frei durch den ersten Perkolator fließen. Das*Lösungsmittel leitet man dabei mit Hilfe eines Hebers vom Entleerungshahn des ersten Perkolator? zu dem zweiten Perkolator. Die Strömungsgeschwindigkeit der Lösung stellt man mittels des Entleerungshahnes am ersten Perkolator ein. Den Auslauf am zweiten Perkolator regelt man derart, daß das Lösungsmittel im zweiten Perkolator hoch genug ist, um die gelochte Stahlplatte mit einem Gewicht von 0,7 kg/dm* zu bedecken.

Für die Extraktion von 40 kg Sennadroge verwendet man insgesamt 160 Liter Lösungsmittel. Nachdem man dieses Volumen.70 *-iges ' Methanol dufch die beiden Perkolatoren geleitet und die entspre chende Menge Perkolat aufgefangen hat, koppelt man den Entleerungsschlauch des Perkolators mit einem Nachperkolatbehälter « - 13 - r und leitet noch zusätzlich 60 Liter 70 X-iges Methanol durch 'dii Perkolatoren. Danach leitet man das restliche freie Lösungsmittel aus dem ersten Perkolator in den oberen Teil des zweiten Perkolators und sammelt das Nachperkolat, bis es insgesamt 120 Liter ausmacht. Dann entleert man den ersten Perkolator, füllt ihn erneut mit 40 kg, Sennadroge und pumpt das Nachperkolat auf die Droge, wobei 12D Liter Nachperkolat ausreichen, um die Droge im Perkolator zu bedecken. Anschließend stellt man vom Auslauf eine Schlauchverbindung zu einer Pumpe und einem Wärmeaustauscher und von dort zu dem Deckel des Perkolators her und läßt die Lösung so lange zirkulieren, bis die Temperatur der Lösung +30°C beträgt. Danach läßt man' über Nacht stehen.

Am nächsten Tag verbindet man diesen Perkolator mit dem zuvor extrahierten und führt die Extraktion wie oben beschrieben aus.

Für jeweils 40 kg Droge sammelt man 160 Liter Perkolat, aus dem man das Methanol in einem Vakuumrotationsverdampfer, der mit einer Füllkörpersäule ausgestattet ist, entfernt. Kan erhäl t -ca.

30 Liter Bodenprodukt, das man in einem "Mixer-Settler^'-Appa-rat (10 Stufen) mit 40 Liter Butanol-2, das mit Wasser gesättigt ist, extrahiert. Kan erhält etwa 38 bis 40 Liter wäßriges Raffinat und etwa 30 bis 32 Liter Butanol-2-Extrakt. Das wäßrige Raffinat wird mit 93 X-iger Schwefelsäure unter Rühren während 20 Stunden angesäuert, wobei man 1,6 Volumen-X (bezogen auf das anzusäuernde Flüssigkeitsvolumen) verwendet. Die ange- I säuerte Lösung hat dann einen pH von 1,5 bis 2,0. Kan rührt weitere 6 Tage, läßt den Niederschlag über Nacht absetzen, filtriert ihn, wäscht mit Wasser bis das Waschwasser farblos ist, wascht mit Methanol und trocknet im Luftstrom bei Zimmer- .

7-> l r ^ ’ { -Κ ι j temperatur. Die Ausbeute pro AD kg Rohmaterial beträgt 760 bis 790 g (Trockensubstanz) mit einem Sennosidgehalt von 90 bis 94 %. Die Ausbeute macht somit etwa 70 % der im Rohmaterial vorhande-! nen Sennosidmenge aus.

*· 0,5 kg Rohprodukt suspendiert man in 5 Liter Aceton-Wassér-Ge-misch 1:1, setzt unter Rühren 48 %-ige Natronlauge zu, bis der pH der Lösung 8,5 bis 9 beträgt, filtriert den ungelösten Rest ab und gibt konzentrierte.(35 %) Salzsäure zu dem Filtrat^ bis der pH-Wert der Lösung 1,5 bis 2 beträgt. Kan rührt -bis zum Beginn der Kristallisation und läßt dann mindestens 3 Stunden kristallisieren. Den Niederschlag filtriert man aus der Lösung ab, wäscht ihn auf dem Filter mit 0,5 Liter Wasser und 0,5 Lite« Aceton und trocknet bei Zimmertemperatur im Luftstrom. 1/5 der Mutterlösung -kann man mit Waschwasser und -aceton versetzen und diese Lösung als Kristallisationslösungsmittel für die nächste, gleich große Portion des Rohproduktes verwenden. Die Ausbeute pro 0,5 kg Rohprodukt beträgt 0,46'0 kg (Trockensubstanz) mit einem Sennosidgehalt von 98 bis 99 %.

Beispiel 2 | Kan verfährt wie im Beispiel 1, verwendet jedoch drei in Reihe i geschaltete Perkolatoren und erwärmt das 70 2-ige Methanol nicht

Ansonsten verfährt man wie im Beispiel 1 und verwendet 160 Liter j Lösungsmittel pro 40 kg Droge. Pro 40 kg Droge erhält man | 0,890 kg Sennosidrohprodukt mit einem Sennosidgehalt von 92 % (Trockensubstanz). Das Rohprodukt kann-.wie im Beispiel 1 um-j kristallisiert werden.

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Beispiel 3

Kan extrahiert, entfernt das Methanol aus dem Extrakt und führt die Flüssig-Flüssigextraktion wie im Beispiel 1 beschrieben durch. Nach der Behandlung mit Butanol-2 kristallisiert man die Sennosidmischung aus dem Raffinat in einer kontinuierlich arbeitenden Kristallisationsapparatur. Zur Kristallisation verwendet man zwei nacheinander geschaltete Behälter und einen dritten Behälter als Dekanter, der mit den anderen in Reihe geschaltet ist. In letzterem Behälter führt man die Sedimentation des Sennosidgemisches durch, wodurch die Hauptroenge des Niederschla-» ges von der Mutterlösung getrennt wird. Dazu leitet man die nach der Reinigung mit Butanol-2 erhaltene Raffinatphase mit einer Strömungsgeschwindigkeit von etwa 2 Liter/Stunde in den ersten Behälter. In diesen Behälter pumpt man gleichzeitig 93 S-ige Schwefelsäure in einer Menge von 1,6 Volumen-* des Raffinats hinein. Um eine Sedimentation an dieser Stelle zu verhindern, rührt man die Flüssigkeit im ersten Behälter kontinuierlich. Man leitet dann die Suspension aus dem ersten Behälter über einen freien Oberlauf in den zweiten Behälter, der auch mit einem Rührer ausgestattet ist, und von dort aus über einen freien Oberlauf in den dritten Behälter, wo man den Niederschlag sich absetzen lä&t, indem man die Mutterlösung wieder durch einen freien Oberlauf in einen Abfall-Lösungsbehälter leitet. Durch einen am Boden angebrachten Hahn entnimmt man den Niederschlag aus dem dritten Dekanter als eine dicke Suspension, filtriert mit einem Saugfilter ab, wäscht mit Wasser und Methanol und trocknet bei Zimmertemperatur im Luftstrom. Die Ausbeute pro 40 kg eingesetzten Rohmaterials beträgt 790 g, Sennositä-gehalt 91 %.

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Beispiel 4 ,

Die nachfolgend beschriebene Extraktion, Flüssig-Πüssigextrak-tion und Umkristallisation sind in den Figuren 1 bis 3 schematisch wi edergegeben.

Man extrahiert die Droge in einer 4-stufigen Gegenstromperkola-tionsenlage bei Raumtemperatur. Dazu gibt man täglich 40 kg Sennesschoten in einen von vier konischen Rundbehältern und ; beschwert sie mit einer oelochten Platte.

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Im Gegenstrom leitet man dann soviel 70 ϊ-iges Methanol durch die Viererbatterie, bis die frisch eingefiillten Schoten voll-ständig mit Flüssigkeit bedeckt sind. Nach mindestens 12 Stunden Mazerationszeit perkoliert man so lange weiter, bis insgesamt ca. 16D Liter 70. %-iges Methanol, durchgesetzt sin'd. Aus dem mit frischem Lösungsmittel beschichteten Behälter leitet man die Extraktflüssigkeit danach vollständig in die .nachgeschalteten Behälter und trocknet den Extraktionsrückstand, um das Lösungsmittel zurückzugewinnen. Der Behälter steht nun zur Aufnahme der nächsten 40 kg-Charge zur Verfügung und wechselt damit ans Ende der Batterie. Die Effektivität der Extraktion pro Perkolationsstufe beträgt etwa 60 *. Je eingesetzten 40 kg Sennesschoten erhält man etwa 120 Liter Primärextrakt, die man unter Vakuum in einem Rotationsverdampfer mit Rektifizierungsaufsatz auf ca. 30-Liter einengt. Die Temperaturen sollen dabei im Produktraum 50°C nicht übersteigen.

Um die nachfolgende Flüssig-Flüssigextraktion störungsfrei zu halten, muß man das Methanol vollständig entfernen. Man prüft dann, ob das Konzentrat frei von Methanol ist (GC) und versetzt anschließend mit ca. 2 % Butanol-2. Der pH-Wert dieses Extrakt-, konzentrats beträgt etwa 5,8.

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Zur anschließenden Flussig-Flüssigextraktion fährt man das Konzentrat in einer 10-stufigen Mischer-Scheider-Batterie (je Stufe ca. 5 Liter) ohne vorherige Filtration gegen Butanol-2 Bei einem Einlaufverhältnis Butanol-2 : Extraktkonzentrat von 1,5 : 1 beträgt das Verhältnis Butanol-2-Extrakt : Extrakt-

Raffinat 0,7 bis 0,8 : 1. .Mittlere Verweilzeit je Stufe etwa 2D Minuten.

Das erhaltene Extrakt-Raffinat stellt man dann mit 94 2-iger Schwefelsäure auf etwa pH 2 ein und leitet es in eine 3-stufige Kristallisationsapparatur.

Zu Beginn der Kristallisation impft man an und läßt dann bei Raumtemperatur etwa 5 Tage kristallisieren. Den erhaltenen Kristallbrei zieht man vom Boden des dritten Kristallisations-behälters ab. Man nutscht den abgezogenen Kristallbrei ab und gibt die Mutterlauge in die Kristallisationsapparatur*zurück.

Man wäscht die Kristalle anschließend mit Wasser, dann mit Methanol und trocknet im Vakuum bei 40°C. Man erhält Rohsenno-side mit etwa 90 2-iger Reinheit. Zirr. Rückgewinnung des Buta-nol-2 engt man den Butanol-2-Extrakt vollständig ein und erhält einen dunkelbraunen bis schwarzen Rückstand. Das Destillat gelangt wieder zur Flüssig-Flüssigextraktion.

Die erhaltenen Rohsennosnde suspendiert man dann zu ca, 10 2 in : einem Ace'ton-Wasser-Gemisch (50/50) und löst sie durch Zugabe von Natronlauge bis etwa pH 7,5 unter Natriumsalzbildung vollständig. Danach fällt man die Sennoside durch Einstellen der Lösung mit Salzsäure auf pH 2 wieder aus, trennt das ausgefallene Produkt ab, wäscht.kurz mit Aceton-Wasser und trocknet. Man erhält auf diese Weise, bezogen auf die eingesetzten Sennes-schoten, etwa 2 2 reine Sennoside (A und B).

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Claims (11)

1. Verfahren zur Gewinnung von laxantiven Verbindungen aus Sennadroge, dadurch gekennzeichnet, daß man a) die Sennadroge in einer"Gegenstromperkolation mit einem Methanol/Wasser-Gemisch extrahiert und den Extrakt bei einer Temperatur - 50° C einengt, bis das Methanol vollständig aus dem Extrakt entfernt ist, b) das erhaltene Konzentrat durch kontinuierliche Flüssig-Flüssigextraktion mit einem organischen Lösungsmittel reinigt, c) das erhaltene Raffinat in eine Kristallisationsapparatur überführt und unter Rühren bis auf einen pH von etwa 1,5 bis 2,0 ansäuert, mit Sennosidkristallen animpft, unter Rühren kristallisieren läßt und die erhaltenen kristallinen Roh-Sennoside abtrennt, d) die Roh-Sennoside gewünschtenfalls umkristallisiert und gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Extraktionsmittel in Stufe a) 70 ?6-iges Methanol verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Extraktion der Stufe a) bei leicht erhöhter Temperatur bis maximal 35° C durchführt.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Sennaschoten vor der Perkolation in einem Nachperkolat aufquellen läßt. /i^ - 2 - , -> *

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das in Stufe a) erhaltene Konzentrat mit 5 % Butanol-2 versetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel in Stufe b) Butanol, Methyl-äthylketon und Methylisopropylketon verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Wasser gesättigtes Butanol-2 verwendet. >·

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausl aufverhältnis Butanol-2 : Raffinat 0,7 bis 0,8 : 1 beträgt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe c) mit HCl oder HgSO^ ansäuert.

10. Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, daß man die in Stufe c) erhaltenen Roh-Sennoside zur Umkristallisa-tion zu etwa 10'% in einem Aceton/Wasser-Gemisch (50/50) suspendiert, durch Zugabe von NaOH bis etwa pH 7,5 bis 9 unter Natriumsalzbildung vollständig löst, die Sennoside durch Einstellung der Lösung mit Salzsäure auf etwa pH.'1,5 bis 2 wieder ausfällt, abtrennt, mit Aceton/Wasser wäscht und trocknet.

11. Verwendung der nach den vorhergehenden Ansprüchen erhaltenen Verbindungen zur Herstellung eines laxativ wirkenden Mittels- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von laxati- ven Verbindungen aus der Sennadroge. \ \ K \ i \ i .