DK169075B1 - Fremgangsmåde til udvinding af laksative forbindelser fra sennesdroge - Google Patents

Description

0 i DK 169075 B1

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til udvinding af laksative forbindelser fra sennesdrogen.

Sennesdrogen består af de tørrede blade og bælge af sennes-planten, f.eks. den indiske senna (Cassia Angustifolia) og den 5 ægyptiske senna Cassia Acutifolia). Sennesdrogens laksative virkning beror på en gruppe kemiske forbindelser, sennosiderne.

De laksativt aktive stoffer i sennesdrogen er bimolekylære glycosidderivater af de to anthracenforbindelser rhein og 10 aloe-emodin. De vigtigste er sennesiderne A, B, A^, C og D. Sennosiderne A, B og A^ er bis-glycosylrheinanthroner, mens sennosiderne C og D er glycosylrhein-glycosylaloeemodin-dianthronforbindelser.

15 Foruden sennosiderne indeholder den rå droge også agluconer (sennidiner) og andre nedbrydningsprodukter og derivater af sennosiderne. Disse virker delvis laksativt, men kan samtidigt også være giftige og fremkalde uønskede bivirkninger. Blandt de bivirkninger, der er typisk for sennespræparater, 20 kan nævnes ildebefindende, brækninger, "luft i maven", kolik og diarre.

Forskellige fremgangsmåder til ekstraktion af de laksativt virkende stoffer fra sennesdrogen er blevet beskrevet. De 25 vigtigste laksativt virksomme glucosider, sennosiderne A og B, blev første gang isoleret fra sennesdrogen af Stoll et al., Helvetica Chimica Acta XXXII, Fasciculus VI (1949) 1892. Derefter er der blevet offentliggjort flere patenter, som beskriver fremgangsmåder til fremstilling af sennosidkon-30 centrater.

Ved de kendte fremgangsmåder, der udgør teknikkens stade, udføres fremstillingen af sennaekstrakten i almindelighed i to trin. 1 35 det første trin fjernes plantepigmenter, fedtstoffer og andre forureninger med et dertil egnet opløsningsmiddel, f.eks. chloroform, ether (US-PS 3.089.814) eller med 90%'s DK 169075 B1 2 methanol (DE-AS 1.617.667).

Efter denne præliminere ekstraktion ekstraheres i det andet trin de aktive glucosider med methanol, methanol-vand, ethanol-vand eller med vand alene fra drogen.

5 For at lette ekstraktionen kan den anvendte methanol gøres alkalisk ved tilsætning af organiske baser (DT-PS 23.397).

De organiske baser danner med sennosiderne salte, der er opløselige i methanol og som let kan ekstraheres. Det er en ulempe ved denne fremgangsmåde, at ekstrakten har et 10 højere indhold af forureninger.

Det er også blevet foreslået at anvende ekstraktionsopløsningsmidler, der er blevet gjort sure med citronsyre (FR-PS M6611 (1969)) eller med oxalsyre (GB-PS 832.017).

I sidstnævnte tilfælde anvendes 70%'s ethanol som opløs-15 ningsmiddel. Når der til ekstraktionen anvendes surt methanol eller en sur . blanding af methanol og vand, er indholdet af forureninger i ekstrakten mindre end i det tilfælde, hvor ekstraktionen udføres med basiske opløsningsmidler eller med vand alene. Disse fremgangsmåder er imid-20 lertid behæftet med den mangel, at sennosiderne, der er sure forbindelser, som frie syrer kun udviser en ringe opløselighed i de anvendte opløsningsmidler. Derfor er den til ekstraktionen fornødne mængde opløsningsmiddel meget stor, og kan andrage fra 15 til 30 gange vægtmængden af den an-25 vendte droge.

Som opløsningsmiddel ved ekstraktion af drogen er det også kendt at anvende phosphorsyre- syrnet methanol-tetrahydro-furan*r, methanol-dioxan- og tetrahydrofuran-dioxan-blandin-ger (Hung. Teljes 6006 (1973)) og vand (DE-AS 1.617.667).

30 Imidlertid aktiverer disse opløsningsmidler glucosidase-enzymerne, så at en del af de virksomme glucosider bliver hydrolyseret, især når der arbejdes i svagt sure opløsninger, hvis pH-værdi svarer til pH-værdien i det oprindelige plantemateriale. Dette medfører en reduktion af mængden af 3 DK 169075 B1 aktivt stof i ekstrakten, jfr. også DE-OS 2.915.063.

Ved de fremgangsmåder, der repræsenterer teknikkens stade, udføres udvinding af sennosidkoncentraterne fra ekstrakterne på forskellige måder.

5 Et fast sennosidholdigt koncentrat kan fremstilles ved skånsom tørring af ekstrakten (DE-AS 1.617.667). Produktet indeholder i så fald alle de stoffer, der findes i ekstrakten. Produktets sennosidindhold andrager ca. 17-18%.

Sennosiderne kan imidlertid udskilles på en mere selektiv 10 måde, dersom de udfældes fra vandige opløsninger med tilsætning af organiske opløsningsmidler. Det fremkomne produkt indeholder færre ballaststoffer og udviser et sennosidindhold på op til 60-70%. Udfældningen kan foretages ved tilsætning af diethylether (FR-PS M 6611, Magyar G. et al.

15 Hung Teljes 6006 (1973)), isopropylalkohol efter behandling med stærkt sur ionbytterharpiks (GB-PS 832.017) eller ethanol (finsk patent nr. 41.588). Eventuelt kan sennosiderne i den opløste tilstand omdannes til calciumsaltene (US-PS 3.089.814 og finsk patent 41.588) og derpå udfældes ved 20 tilsætning af organiske opløsningsmidler, så at de virksomme glycosider fremkommer som calciumsalte. Sennosid-ind-holdet i det udfældede produkt andrager i såfald ca.

60-70%.

Til udvinding af rene sennosider som frie syrer isoleres 25 sennosiderne som calciumsalte, som spaltes med oxalsyre (Stoll et al. Helvetica Chimica Acta XXXII, Fasciculus VI (1949) 1892).

Ifølge disse, til teknikkens stade svarende fremgangsmåder, kan der således ud fra sennesdrogen fremstilles ekstrakter 30 og forskellige slags koncentrater, der indeholder laksativt aktive stoffer. Mængden af laksativt aktive stoffer i koncentraterne afhænger af indholdet af disse stoffer i den oprindelige droge og af fremstillingsmåden. Vanskeligheden ved standardisering af sennapræparaterne består i bestemmel- 4 DK 169075 B1 sen af sennaglycosiderne. Drogen indeholder forskellige forbindelser, som følger med ved bestemmelsen af senna-glycosiderne. Den fysiologiske virkning af disse enkelte forbindelser er imidlertid ikke den samme. Da det ved 5 hjælp af de konventionelle metoder til bestemmelse ikke er muligt at skelne sennaglycosiderne fra de andre forbindelser, som har andre fysiologiske virkninger og bivirkninger, er det vanskeligt med udgangspunkt i de sædvanlige senna-ekstrakter at fremstille præparater, som altid frembringer 10 den samme og reproducerbare virkning med den samme dosis.

Det er opfindelsens formål at anvise en fremgangsmåde til fremstilling af laksativt forbindelser fra sennesdrogen, ved hvilken fremgangsmåde det er muligt at udvinde de lak-15 sativt. virksomme stoffer fra sennesdrogen i den mest muligt koncentrerede form og mest mulig fri af komponenter med uønskede bivirkninger under opnåelse af et forbedret udbytte.

20 Dette formål opnås ved en fremgangsmåde, der ifølge opfindelsen er ejendommelig ved a) at sennesdrogen ekstraheres i modstrøms-perkolation med methanol i en koncentration på 60-70% ved en temperatur på 25-35°C, og ekstrakten koncentreres ved en temperatur på 25 højst 50°C, indtil methanolet er fuldstændigt fjernet fra ekstrakten, og det fremkomne koncentrat eventuelt konserveres ved tilsætning af butanol-2, b) at det fremkomne koncentrat renses ved kontinuerlig væ-ske/væske-ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel i 30 form af i vand delvist opløselige alkoholer eller ketoner, c) at det fremkomne raffinat overføres til et krystalliseringsapparatur og under omrøring syrnes til en pH-værdi på ca. 1,5-2,0, podes med sennosidkrystaller og krystalliseres under omrøring, og de fremkomne råsennosider isoleres, og 35 d) at råsennosiderne, om ønsket, omkrystalliseres og eventuelt omdannes med en farmaceutisk acceptabel base til et farmaceutisk acceptabelt salt.

DK 169075 B1 5

Karakteristiske data.

Til udøvelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes methanol i en koncentration på 60-70%, hvori sennosiderne 5 er godt opløselige. Fortrinsvis anvendes 70%'s methanol, eftersom sennosidernes opløselighedsmaksimum ligger ved methanolkoncentrationer fra 60 til 70%. Ekstraktionen udføres portionsvis og ved let forhøjede temperaturer mellem 25 og 35°C. Da der foreligger en risiko for, at sennosiderne spal-10 tes, har man tidligere undgået forhøjede temperaturer. Det har imidlertid overraskende vist sig, at sennoiderne ikke spaltes ved let forhøjede temperaturer, dersom der anvendes methanol som opløsningsmiddel.

15 Ekstraktionen af drogen udføres i et modstrømsperkolationsanlæg. I almindelighed anvendes fra 2 til 4 perkolatorer. Dersom ekstraktionsopløsningsmidlet skal opvarmes, bringes det til at cirkulere gennem en ydre varmeveksler, hvori det opvarmes til den ønskede temperatur, dog højst 35°C.

20 Jo flere perkolatorer der anvendes, desto mindre skal opløsningsmidlet opvarmes. I så fald indeholder den fremkomne ekstrakt færre skadelige forureninger, og sennosiderne udkrystalliserer fuldstændigt fra moderopløsningen.

25

Inden ekstraktionen kan den tørrede droge eventuelt opkvældes i et opløsningsmiddel, idet der fortrinsvis anvendes et efter-perkolat fra en tidligere ekstraheret droge. Til dette formål anbringer man den tørre droge i en perkolator, dækker 30 den med en perforeret plade med en vægt på ca. 0,7 kg/dm2 og indfører opløsningsmidlet henholdsvis efter-perkolatet. Vægten af den nødvendige opløsningsmiddelmængde andrager ca. tre gange vægtmængden af den tørrede droge. Det foretrækkes at lade drogen og opløsningsmidlet henholdsvis efter-35 perkolatet stå natten over, idet ekstraktionen påbegyndes den næste dag.

0 DK 169075 B1 6

Ekstraktionen sker i løbet af 16 til 20 timer. Under dette tidsrum lader man den fornødne mængde 70%'s methanol flyde gennem drogemassen. Hvis det er hensigtsmæssigt at anvende flere perkolatorer, føres opløsningsmidlet ved 5 ekstraktionen først til den perkolator i perkolatorrækken, der indeholder den svageste droge, dvs. den allerede mest ekstraherede droge, og som står i tur til tømning næste gang. Fra denne perkolator føres opløsningsmidlet til den næste perkolator osv. Hovedekstrakten udtages fra den per-10 kolator, der sidst blev fyldt. Efter udtagelsen af den egnede ekstraktmængde udvindes der yderligere endnu et efter-perkolat, med henblik på at lade den nye, tørre droge opkvælde i dette. Til dette formål tømmes perkola-toren med den svageste droge, fyldes med en portion af 15 drogen, hvorpå efter-perkolatet indføres og ekstraktionen udføres den næste dag.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det muligt at ekstrahere én del tør droge med kun fire dele ekstraktions- 20 opløsningsmiddel. Dersom der anvendes 70%'s methanol ved stuetemperatur, andrager reststofmængden i drogen ca.

40% for hver perkolator i perkolatorrækken. Med to perkola- 2 torer andrager ekstraktionsudbyttet (1-0,41 ) x 100 = 83%, 3 og med tre serieforbundne perkolatorer (1-0,41 ) x 100 = 93%. 25

Efter ekstraktionen fjernes methanolet praktisk taget kvantitativt fra perkolatet, idet det fremkomne bundprodukts rumfang andrager 1/5 af perkolatets rumfang. Til fjernelse af methanolet afdestilleres denne ved hjælp af et vakuum-30 destillationsapparat, der er udstyret med en fraktioneringskolonne. På grund af risikoen for hydrolyse af sennosiderne skal temperaturen herved ikke overskride 50°C. Det fremkomne koncentrat konserveres eventuelt med 5% butanol-2.

35 Efter afdestillation af methanolet renses koncentratet ved væske/væske-ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel. Som organiske opløsningsmidler kan der anvendes delvis vandopløselige alkoholer og ketoner, såsom butanol, methylethyl-keton og methylisopropylketon. Fortrinsvis anvendes butanol- DK 169075 B1 7 2 som opløsningsmiddel. Væske/væske-ekstraktionen udføres som en kontinuerlig proces i et fordelingsapparat med en skillevirkning svarende ca. til de teoretiske trin. Den tilførte koncentratopløsnings pH-værdi er omtrent 5,4 til 5 5,6. Ved denne pH-værdi vil saltene af de i sennesdrogen foreliggende agluconforbindelser hydrolysere i en sådan udstrækning, at agluconerne fjernes praktisk taget kvantitativt fra raffinatet.

10 Fortrinsvis mættes den ved ekstraktionen anvendte butanol-2 med vand før brugen. Det tilførte koncentrat, der skal ekstraheres, udgør en meget koncentreret opløsning med et tørstofindhold på ca. 20 til 30%. Denne opløsning indeholder salte, sukker, aminosyrer og andre vandopløselige 15 forbindelser, der stammer fra plantemassen. Ekstraktionen udføres fortrinsvis på en sådan måde, at udløbsforholdet mellem butanol-2 og raffinat andrager fra 0,7:1 til 0,8:1.

Ved væske/væske-ekstraktionen fjernes fedtstoffer, skade-20 lige plantepigmenter, chlorofyller og karotinoider, frie fedtsyrer, steroider, agluconiske anthracinderivater, neutrale glucosider, plantevoksarter og voksalkoholer, flavo-ner og andre phenoler osv. fra opløsningen. Herved befries det fremkomne raffinat fra skadelige urenheder i en sådan udstrækning, at hoveddelen af sennosiderne efter syrning med en mineralsyre til en pH-værdi på omtrent 1,5 til 2,0 krystalliserer fra raffinatfasen. Som mineralsyre anvendes fortrinsvis saltsyre eller svovlsyre.

30 Med henblik på krystalllisering af sennosiderne fra raffi-natfasen indføres disse i en beholder, og under omrøring indføres syre i væsken indtil opløsningens pH-værdi andrager ca. 1,5 til 2,0. Derpå podes opløsningen med sen-nosidkrystaller. og gives lejlighed til at krystallisere i 3 5 en uge under omrøring.

0 DK 169075 B1 8 På den anden side er det også muligt at gennemføre krystalliseringen i et kontinuerligt arbejdende krystalliseringsapparatur. I så fald forbliver raffinatfasen omtrent en uge i dette krystalliseringsapparatur, og opdeles herved 5 på to eller flere på række sammenkoblede beholdere, som indmunder i en dekanter. I krystalliseringsbeholderne foretages der til stadighed en svag omrøring, og til syrning af opløsningen tilsættes mineralsyren under omrøring i den første beholder. Den lodrette laminare strømning i behol-10 derne andrager ca. 0,3 til 0,4 ml/min. Denne strømningshastighed garanterer en tilfredsstillende sedimentering. Det krystalliserede produkt udfiltreres, vaskes med vand og methanol eller acetone, hvorpå det tørres. Eventuelt kan råproduktet omkrystalliseres, således som det skal 15 forklares nærmere i det følgende.

Dersom det ønskes, kan de efter krystalliseringen fremkomne råsennosider omkrystalliseres. Til dette formål suspenderes råsennosiderne fortrinsvis i en mængde på 20 Ca. 10% i en blanding af acetone og vand (50:50), oplø-_ ses ved tilsætning af NaOH til en pH-værdi på fra 7,5 til 9 under dannelse af natriumsalte, hvorpå sennosiderne igen udfældes ved med saltsyre at indstille opløsningen til en pH-værdi på 1,5 til 2, udskilles, vaskes med acetone/vand 25 og tørres.

Med fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det således muligt at udvinde sennosiderne fra den rå droge i en renhed på næsten 100%. Ydermere er det ved fremgangsmåden ifølge 30 opfindelsen til udvinding af laksativt aktive stoffer fra sennesdrogen ikke længere nødvendigt at udføre en præliminær fraktionering af drogen, således som det er nødvendigt ved de fremgangsmåder,.der repræsenterer teknikkens stade.

35 Eftersom de sennosider, der er udvundet ved udøvelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kemisk og farmakologisk set er fuldstændigt karakteriserede, kan de anvendes til DK 169075 B1 9 formulering af medicinske præparater med bestemte galeniske egenskaber. I modsætning hertil er det ved de kendte fremgangsmåder kun muligt at opnå mere eller mindre ubestemte galeniske ekstrakter.

5 Følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 -*-0 I hver af to på række sammenkoblede perkolatorer med et rumfang på 250 1 anbringes 40 kg sennesdroge, som dækkes med en perforeret stålplade. Som opløsningsmiddel ved ekstraktionen anvendes 70%'s methanol, som tilføres drogen i den første perkolator. I perkolatorens bund er der an-15 bragt en bundplade, der er beklædt med et filterklæde.

Gennem en aftapningshane, der er anbragt under denne plade, ledes opløsningen til den droge, der er anbragt i den anden perkolator. Derunder gives opløsningsmidlet lejlighed til at flyde frit gennem den første perkolator. Her-20 under føres opløsningsmidlet ved hjælp af en hævert fra den første perkolators aftapningshane til den anden perkolator. Opløsningens strømningshastighed indstilles ved hjælp af aftapningshanen på den første perkolator. Udløbet fra den anden perkolator indstilles således, at opløsnings-25 midlet i den anden perkolator står højt nok til at dække den perforerede stålplade med en vægt på 0,7 kg/dm .

Til ekstraktion af 40 kg sennesdroge anvendes tilsammen 160 1 opløsningsmiddel. Efter at dette rumfang 70%'s meth-30 anol er blevet ledet gennem de to perkolatorer, og den tilsvarende mængde perkolat er blevet opsamlet, sammenkobles perkolatorens aftapningsslange med en beholder for efter-perkolat, og yderligere 60 1 70%'s methanol ledes gennem perkolatorerne. Derefter ledes det resterende frie opløs-35 ningsmiddel fra den første perkolator til den øverste del af den anden perkolator, og efter-perkolatet opsamles, til det tilsammen udgør 120 1. Derpå tømmes den første perkola- DK 169075 B1 10 o tor, fyldes på ny med 40 kg sennesdroge, hvorpå efter-perkolatet udpumpes på drogen, idet 120 1 efter-perkolat er tilstrækkeligt til at dække drogen i perkolatoren.

I tilslutning hertil dannes en slangeforbindelse fra udlø-5 bet til en pumpe og en varmeveksler og derfra til perkola-torens dæksel, idet opløsningen bringes til at cirkulere, indtil dens temperatur andrager 30°C. Det hele står natten over.

10 Den næste dag forbindes denne perkolator med den tidligere ekstraherede, og ekstraktionen udføres som beskrevet ovenfor.

15 For hver 40 kg droge opsamles 160 1 perkolat, hvorfra methanolet fjernes i en vakuumrotationsfordamper, der er udstyret med en fyldelegemesøjle. Herved fremkommer ca.

30 1 bundprodukt, somi et "mixer-settler"-apparat med 10 trin ekstraheres med 40 1 butanol-2, der er mættet med 20 vand. Herved fremkommer omtrent 38 til 40 1 vandigt raf-finat og omtrent 30 til 32 1 butanol-2-ekstrakt. Det vandige raffinat syrnes med 93%'s svovlsyre under omrøring i 20 timer, idet der anvendes 1,6 rumfangs-% regnet på rumfanget af den væske, der skal syrnes. Den syrnede opløsning 25 har da en pH-værdi på fra 1,5 til 2,0. Der omrøres yderligere i 6 dage, hvorpå bundfaldet gives lejlighed til at aflejre sig over natten, filtreres, vaskes med vand indtil vaskevandet er farveløst, vaskes med methanol og tørres i en luftstrøm ved stuetemperatur. Udbyttet for hver 40 kg 30 råmateriale andrager fra 760 til 790 g tørstof med et sen-nosidindhold på mellem 90 og 94%. Udbyttet udgør således ca. 70% af den i råmaterialet foreliggende sennosid-mængde.

35 0,5 kg råprodukt suspenderes i 5 1 acetone/vand-blanding 1:1, tilsættes under omrøring 48%'s natronlud, indtil opløsningens pH-værdi er mellem 8,5 og 9, hvorpå den uopløste DK 169075 B1 11 o rest filtreres, og der til filtratet sættes koncentreret (35%) saltsyre, indtil opløsningens pH-værdi udgør 1,5 til 2. Der omrøres, indtil krystalliseringen begynder, og denne gives lejlighed til at fortsætte i mindst 3 timer. Bund-5 faldet udfiltreres af opløsningen, vaskes på filteret med 0,5 1 vand og 0,5 1 acetone og tørres ved stuetemperatur i en luftstrøm. 1/5 af moderopløsningen kan tilsættes vaskevand og -acetone, idet denne opløsning kan anvendes som krystalliseringsopløsningsmiddel for den næste lige 10 store portion af råbroduktet. Udbytte for hvert 0,5 kg råprodukt andrager 0,460 kg tørstof med et sennosidindhold på mellem 98 og 99%.

Eksempel 2 15 Der gås frem på samme måde som i eksempel 1, men der anvendes tre på række sammenkoblede perkolatorer og 70%'s meth-anolet opvarmes ikke. I øvrigt udføres processen som i eksempel 1, idet der anvendes 160 1 opløsningsmiddel for hver 40 kg droge. Por hver 40 kg droge fremkommer 20 0,890 kg sennosidråprodukt med et sennosidindhold på 92% tørstof. Råproduktet kan omkrystalliseres som nævnt under eksempel 1.

Eksempel 3 25 Ekstraktionen, fjernelsen af methanolet fra ekstrakten og væske/væske-ekstraktionen udføres som beskrevet under eksempel 1. Efterbehandlingen med butanol-2 udkrystalliseres sennosidblandingen fra raffinatet i et kontinuerligt arbejdende krystalliseringsapparatur. Til krystalliseringen 30 anvendes der to efter hinanden koblede beholdere og en tredje beholder som dekanter, der er forbundet i række med den anden. I den sidstnævnte beholder gennemføres sedimenteringen af sennosidblandingen, hvorved størsteparten af bundfaldet bliver skilt fra moderopløsningen. Med henblik 35 herpå ledes den efter rensningen med butanol-2 fremkomne raffinatfase ind i den første beholder med en strømningshastighed på ca. 2 1 pr. time. Samtidig indpumpes i ' DK 169075 B1 12 0 denne beholder 93%'s svovlsyre i en mængde på 1,6 rum-fangs-% af raffinatet. For at forhindre en sedimentering på dette sted udføres der en kontinuerlig omrøring af væsken i den første beholder. Derpå ledes suspensionen 5 fra den første beholder over et frit overløb ind i den anden beholder, som også er udstyret med en omrører, og fra denne over et frit overløb til den tredje beholder, hvor bundfaldet gives lejlighed til at aflejre sig, idet moderopløsningen igen ledes gennem et frit overløb til 10 en affaldsopløsningsbeholder. Gennem en ved bunden anbragt hane udtages bundfaldet fra den tredje dekanter som en tyk suspension, der affiltreres med et sugefilter, vaskes med vand og methanol og tørres ved stuetemperatur i en luftstrøm. Udbyttet for hver 40 kg anvendt råmateriale andrager 15 790 g med et sennosidindhold på 91%.

EJtsémpei 4

Den i det følgende beskrevne ekstraktion, væske/væske-ekstraktion og omkrystallisering er skematisk gengivet i 20 fig. 1 til 3.

Drogen underkastes ekstraktion i et 4-trins modstrømsper-kolationsanlæg ved stuetemperatur. Til dette formål anbringes hver dag 40 kg sennesbælge i en af fire koniske 25 rundbeholdere og under belastning med en perforeret plade.

Derpå ledes så meget 70%'s methanol i modstrøm gennem det af fire koniske rundbeholdere bestående batteri, at de nylig indfyldte bælge dækkes fuldstændigt med væske. Efter 30 et macerationstidsrum på mindst 12 timer fortsættes perko-lationen så længe, at tilsammen omtrent 160 1 70%'s methanol er blevet ført igennem. Fra den beholder, hvorpå det friske opløsningsmiddel er blevet påfyldt, ledes ekstraktvæsken derpå fuldstændigt til den efterkoblede beholder og 35 ekstraktionsresten tørres for at genvinde opløsningsmidlet. Beholderen står nu til rådighed for at optage den næste DK 169075 B1 13 0 portion på 40 kg og skiftes således ind ved enden af batteriet. Ekstraktionens virkningsgrad er i hvert perkola-tionstrin omtrent 60%. For hver 40 kg tilførte sennesbælge fremkommer der omtrent 120 1 primærekstrakt, som koncentre-5 res til ca. 30 1 under vakuum i en rotationsfordamper med rektifikationsopsats . Herunder skal temperaturen i det eller de rum, hvori produktet befinder sig, ikke overskride 50°C.

For at undgå forstyrrelse i den efterfølgende væske/væske-10 ekstraktion, er det nødvendigt at fjerne methanolet fuldstændigt. Der foretages da en prøve på, om koncentratet er frit for methanol (GC), og der tilsættes i tilslutning hertil ca. 2% butanol-2. pH-Værdien af dette ekstraktkoncentrat er omtrent 5,8.

15

Med henblik på den derpå følgende væske/væske-ekstraktion føres koncentratet i et blande-skille-batteri på 10 trin, hvert på ca. 5 1, uden forudgående filtrering imod butanol-2. Ved et indløbsforhold mellem butanol-2 og ekstraktkon-20 centrat på 1,5:1 andrager forholdet mellem butanol-2-eks-trakt og ekstraktraffinat mellem 0,7:1 og 0,8:1. Den gennemsnitlige opholdstid i hvert trin er ca. 20 minutter.

Det fremkomne ekstraktraffinat indstilles derpå med 94% 25 svovlsyre til en pH-værdi på ca. 2 og indføres i et krystalliseringsapparatur med tre trin.

Krystalliseringen påbegyndes ved podning, og fortsætter derpå ved stuetemperatur i ca. 5 dage. Den fremkomne 30 krystalgrød aftappes fra bunden af den tredje krystalliseringsbeholder. Den aftappede krystalgrød afsuges, og moderluden føres tilbage til krystalliseringsapparaturet.

Derpå vaskes krystallerne med vand, og så med methanol, hvorpå de tørres i vakuum ved 40°C. Der fremkommer råsen-35 nosider med en renhed på ca. 90%. Med henblik på gen- DK 169075 B1 14 0 vinding af butanol-2 foretages en fuldstændig koncentrering af butanol-2-ekstrakten, hvorved der fremkommer en mørkebrun til sort rest. Destillatet føres igen til væske/væske-ekstraktionen.

5

Derpå suspenderes de fremkomne råsennosider i en mængde på omtrent 10% i en blanding af acetone og vand (50/50) og opløses fuldstændig under tilsætning af natronlud indtil en pH-værdi på omtrent 7,5 under dannelse af natriumsalte.

10 Derefter udfældes sennosiderne ved indstillingen af opløsningens pH-værdi til 2 ved hjælp af saltsyre, hvorpå det udfældede produkt fraskilles, vaskes kort med acetone-vand og tørres. På denne måde fremkommer, regnet på de tilførte sennesbælge, ca. 2% rene sennosider (A og B).

15

Claims (8)

1. Fremgangsmåde til udvinding af laksative forbindelser fra sennesdroge, kendetegnet ved, 5 a) at sennesdrogen ekstraheres i modstrøms-perkolation med methanol i en koncentration på 60-70% ved en temperatur på 25-35°C, og ekstrakten koncentreres ved en temperatur på højst 50°C, indtil methanolet er fuldstændigt fjernet fra ekstrakten, og det fremkomne koncentrat eventuelt konserveres 10 ved tilsætning af butanol-2, b) at det fremkomne koncentrat renses ved kontinuerlig væ-ske/væske-ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel i form af i vand delvist opløselige alkoholer eller ketoner, c) at det fremkomne raffinat overføres til et krystallise-15 ringsapparatur og under omrøring syrnes til en pH-værdi på ca. 1,5-2,0, podes med sennosidkrystaller og krystalliseres under omrøring, og de fremkomne råsennosider isoleres, og d) at råsennosiderne, om ønsket, omkrystalliseres og eventuelt omdannes med en farmaceutisk acceptabel base til et 20 farmaceutisk acceptabelt salt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som ekstraktionsmiddel i trin a) anvendes 70%'s methanol. 25

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at ekstraktionen i trin a) udføres ved en let forhøjet temperatur på højst 35°C.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at der til det i trin a) fremkomne koncentrat sættes 5% butanol-2 som konserveringsmiddel.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at der som organisk opløsningsmiddel i form af i vand delvist opløselige alkoholer eller ketoner i trin b) anvendes DK 169075 Bl butanol, methylethylketon eller methylisopropylketon.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der anvendes vandmættet butanol-2. 5

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at udløbsforholdet mellem butanol-2 og raffinat andrager fra 0,7:1 til 0,8:1.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, ved at de i trin c) fremkomne råsennosider med henblik på omkrystalliseringen suspenderes i en mængde på ca. 10% i en acetone/vand-blanding (50/50) og opløses fuldstændigt ved tilsætning af NaOH til en pH-værdi på ca. 7,5-9 under 15 natriumsaltdannelse, hvorpå sennosiderne igen udfældes ved indstilling af opløsningens pH-værdi ved hjælp af saltsyre til en pH-værdi på ca. 1,5-2, hvorefter de isoleres, vaskes med acetone/vand og tørres.