CH653339A5 - Verfahren zur gewinnung von laxativen verbindungen aus sennadroge. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von laxativen Verbindungen aus der Sennadroge.

Die Sennadroge besteht aus den getrockneten Blättern und Schoten der Sennespflanze, beispielsweise der indischen Senna (Cassia angustifolia) und der ägyptischen Senna (Cassia acutifolia). Die laxative Wirkung der Sennadroge beruht auf einer chemischen Verbindung, den Sennosiden.

Die laxativ aktiven Substanzen in der Sennadroge sind b'molekulare Glykosidderivate von den beiden Anthracen-verbindungen Rhein und Aloe-emodin. Die wichtigsten sind die Sennoside A, B, Au C und D. Die Sennoside A, B und

Aj sind bis-Glukosylrheinanthrone, die Sennoside C und D sind Glykosylrhein-glykosylaloe-emodindianthronverbindun-gen.

Die Rohdroge enthält neben den Sennosiden auch 5 Aglukone (Sennidine) und andere Zerfallsprodukte und Derivate der Sennoside. Diese wirken teilweise laxativ, können jedoch gleichzeitig auch toxisch sein und unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Zu den Nebenwirkungen, die typisch für Sennapräparate sind, zählen Unwohlsein, Erio brechen, Blähungen, Koliken und Diarrhoe.

Es sind verschiedene Verfahren zur Extraktion der laxativ wirkenden Substanzen aus der Sennadroge beschrieben worden. Die wichtigsten laxativ wirksamen Glukoside, die Sennoside A und B, wurden zum ersten Mal von Stoll et al., 15 Helvetica Chimica Acta XXXII, Fasciculus VI (1949) 1982, aus der Sennadroge isoliert. Danach sind mehrere Patente veröffentlicht worden, die Verfahren zur Herstellung von Sennosidkonzentraten beschreiben.

Bei den bekannten Verfahren des Standes der Technik 20 wird die Herstellung des Sennaextraktes im allgemeinen in zwei Stufen durchgeführt.

In der ersten Stufe werden pflanzliche Pigmente, Fette und andere Verunreinigungen mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. mit Chloroform, Äther (US-PS 3 089 814) 25 oder mit 90%igem Methanol (DE-AS 16 17 667) entfernt.

Nach dieser präliminaren Extraktion werden die aktiven Glukoside in der zweiten Stufe mit Methanol, Methanol-Wasser, Äthanol-Wasser oder nur mit Wasser aus der Droge extrahierit.

30 Zur Erleichterung der Extraktion kann das verwendete Methanol durch Zusatz von organischen Basen alkalisch gemacht werden (DT-PS 23 397). Die organischen Basen bilden mit den Sennosiden methanollöslische Salze, die leicht extrahiert werden können. Nachteilig an diesem Verfahren 35 ist, dass der Extrakt einen höheren Gehalt an Verunreinigungen enthält.

Es ist auch vorgeschagen worden, mit Zitronensäure (FR-PS M6611 [1969]) oder mit Oxalsäure (GB-PS 832 017) angesäuerte Extraktionslösungsmittel zu verwenden. Als 40 Lösungsmittel wird im letzteren Fall 70%iges Äthanol verwendet. Wenn saures Methanol oder ein saures Methanol-Wasser-Gemisch zur Extraktion eingesetzt wird, ist der Gehalt an Verunreinigungen im Extrakt kleiner als in dem Fall, wenn die Extraktion mit basischen Lösungsmitteln 45 oder mit Wasser alleine durchgeführt wird. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, dass die Sennoside, die saure Verbindungen sind, als freie Säuren nur geringfügig in den eingesetzten Lösungsmitteln löslich sind. Daher ist die für die Extraktion benötigte Lösungsmittelmenge sehr gross so und kann das 15- bis 30fache der Gewichtsmenge der eingesetzten Droge ausmachen.

Es ist auch bekannt, mit Phosphorsäure angesäuerte Methanol-Tetrahydrofuran, Methanol-Dioxan- und Tetra-hydrofuran-Dioxan-Gemische (Hung. Teljes 6006 [1973]) 55 und Wasser (DE-AS 16 17 667) als Lösungsmittel bei der Drogenextraktion zu verwenden. Diese Lösungsmittel aktivieren jedoch die Glukosidase-Enzyme, so dass ein Teil der wirksamen Glukoside hydrolisiert wird, besonders wenn in schwach sauren Lösungen gearbeitet wird, deren pH-Wert 60 demjenigen des ursprünglichen Pflanzenmaterials entspricht. Dies führt zu einer Verringerung der Wirkstoffmenge im Extrakt, siehe auch DE-OS 29 15 063.

Bei den Verfahren des Standes der Technik erfolgt die Gewinnung der Sennosidkonzentrate aus den Extrakten auf 65 verschiedene Weise.

Ein festes, sennosidhaftiges Konzentrat erhält man durch schonende Trocknung des Ektraktes (DE-AS 16 17 667). Das Produkt enthält dann alle im Extrakt befindlichen

3

653339

Stoffe. Der Sennosidgehalt des Produktes beträgt ca. 17 bis 18%.

Die Sennoside können jedoch selektiver abgetrennt werden, wenn man sie aus wässrigen Lösungen durch Zusatz von organischen Lösungsmitteln ausfällt. Das erhaltene Produkt enthält weniger Ballaststoffe und besitzt einen Sennosidgehalt von bis zu 60 bis 70%. Die Ausfällung kann durch Zusatz von Diäthyläther (FR-PS M 6611, Magyar G. et al. Hung. Teljes 6006 [1973]), Isopropylalkohol nach Behandlung mit stark saurem Ionenaustauscherharz (GB-PS 832 017) oder Äthanol (Finnisches Patent 41 588) durchgeführt werden. Gegebenenfalls können die Sennoside in der Lösung in die Calciumsalze (US-PS 3 089 814, Finnisches Patent 41 588) überführt und anschliessend durch Zugabe von organischen Lösungsmitteln ausgefällt werden, so dass die wirksamen Glukoside als Galciumsalze erhalten werden. Der Gehalt an Sennosiden im ausgefallenen Produkt beträgt dann ca. 60 bis 70%.

Zur Gewinnung von reinen Sennosiden als freie Säuren werden die Sennoside als Calciumsalze isoliert und diese Salze mit Oxalsäure zersetzt (Stoll et al. Helvetica Chimica Acta XXXII, Fasciculus VI [1949] 1982).

Nach diesen Verfahren des Standes der Technik können somit aus der Sennadroge Extrakte und verschiedenartige Konzentrate hergestellt werden, die laxativ aktive Substanzen enthalten. Die Menge der laxativ aktiven Substanzen in den Konzentraten hängt ab vom Gehalt dieser Substanzen in der ursprünglichen Droge und vom Herstellungsverfahren. Die Schwierigkeit bei der Standardisierung der Sennaprä-parate besteht in der Bestimmung der Sennaglykoside. Die Droge enthält verschiedene Verbindungen, die bei der Bestimmung der Sennaglykoside mit erfasst werden. Die physiologische Wirkung dieser einzelnen Verbindungen ist jedoch nicht die gleiche. Da es mit Hilfe der konventionellen Bestimmungsmethoden nicht möglich ist, die Sennaglykoside von den anderen Verbindungen, die andere physiologische Wirkungen und mögliche Nebenwirkungen haben, zu unterscheiden, ist es schwierig, Präparate ausgehend von den konventionellen Sennaextrakten herzustellen, die immer die gleiche und reproduzierbare Wirkung mit derselben Dosis erzielen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung est es, ein Verfahren zur Gewinnung von laxativen Verbindungen aus der Sennadroge bereitzustellen, das die Gewinnung der laxativ aktiven Substanzen der Sennadroge in möglichst konzentrierter Form und möglichst frei von Komponenten mit unerwünschter Nebenwirkung in verbesserter Ausbeute gestattet.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss durch ein Verfahren gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) die Sennadroge in einer Gegenstromperkolation mit einem Methanol/Wasser-Gemisch extrahiert und den Extrakt bei einer Temperatur < 50°C im Vakuum einengt, bis das Methanol vollständig aus dem Extrakt entfernt ist,

b) das erhaltene Konzentrat durch kontinuierliche Flüs-sig-Fliissigextraktion mit einem organischen Lösungsmittel reinigt,

c) das erhaltene Raffinat in eine Kristallisationsapparatur überführt und unter Umrühren bis auf einen pH von 1,5 bis 2,0 ansäuert, mit Sennosidkristallen an!mpft, unter Rühren kristallisieren lässt und die erhaltenen kristallinen Roh-Sennoside abtrennt,

d) die Roh-Sennoside gewiinschtenfalls umkristallisiert und gebebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

Charakteristische Daten

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden Methylalkohol-Wasser-Gemische verwendet, in denen die Sennoside löslich sind. Vorzugsweise wird 70%iges Methanol verwendet, da das Maximum der Löslichkeit der Sennoside bei Methanolkonzentrationen von 60 bis 70% 5 liegt. Die Extraktion wird zweckmässig in Portionen und vorzugsweise bei leicht erhöhten Temperaturen, gewöhnlich höchstens jedoch bei der Lösungsmitteltemperatur von + 35°C, durchgeführt. Da die Gefahr besteht, dass sich die Sennoside zersetzen, hatte man früher erhöhte Temperatalo ren vermieden. Es wurde jedoch überraschend gefunden,

dass sich die Sennoside bei leicht erhöhten Temperaturen nicht zersetzen, wenn Methanol als Lösungsmittel eingesetzt wind.

Die Drogenextraktion wird in einer Gegenstromperko-15 lationsanlage durchgeführt. Im allgemeinen werden 2 bis 4 Perkolatoren verwendet. Falls das Extraktionslösungsmittel erwärmt werden soll, lässt man es durch einen äusseren Wärmeaustauscher zirkulieren und erwärmt es dabei auf die gewünschte Temperatur, vorzugsweise höchstens jedoch 20 35°C. Je mehr Perkolatoren verwendet werden, desto weniger muss das Lösungsmittel erwärmt werden. Der erhaltene Extrakt enthält dann weniger schädliche Verunreinigungen und die Sennoside kristallisieren aus der Mutterlösung vollständig aus.

25 Vor der Extraktion lässt man die trockene Droge vorzugsweise in einem Lösungsmittel aufquellen, wobei man vorzugsweise das Nachperkolat aus einer früher extrahierten Droge verwendet. Dazu gibt man die trockene Droge in einen Perkolator, bedeckt sie mit einer gelochten Platte mit 30 einem Gewicht von etwa 0,7 kg/dm2 und leitet das Lösungsmittel bzw. das Nachperkolat hinein. Das Gewicht der benötigten Lösungsmittelmenge beträgt etwa das Dreifache der Gewichtsmenge der trockenen Droge. Man lässt dann vorzugsweise über Nacht stehen und beginnt die Ex-35 traktion am nächsten Tag.

Die Extraktion geschieht gewöhnlich im Laufe von 16 bis 20 Stunden. Während dieser Zeit lässt man die erforderliche Menge 70%iges Methanol durch die Drogenmasse fliessen. Da man zweckmässig mehrere Perkolatoren ver-40 wendet, wird das Lösungsmittel bei der Extraktion zuerst zu dem Perkolator der Perkolatorenreihe geleitet, der die schwächste Droge, d.h. die bereits am meisten extrahierte Droge, enthält und der als nächster entleert werden soll. Aus diesem Perkolator leitet man das Lösungsmittel zu dem 45 nächsten Perkolator usw. Den Hauptextrakt entnimmt man aus dem Perkolator, der zuletzt gefüllt wurde. Nach Entnahme der geeigneten Extraktmenge gewinnt man zusätzlich noch ein Nachperkolat, um darin die neue, trockene Droge aufquellen zu lassen. Dazu wird der Perkolator mit so der schwächsten Droge entleert, mit einer Portion der Droge gefüllt, das Nachperkolat hineingeleitet und die Extraktion am nächsten Tag durchgeführt.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren ist es möglich, einen Teil der trockenen Droge mit nur 4 Teilen Extrak-55 tionslösungsmittel zu extrahieren. Verwendet man 70%iges Methanol bei Raumtemperatur, dann beträgt die Restsubstanzmenge in der Droge etwa 41 % pro Perkolator in der Perkolatorenreihe. Mit zwei Perkolatoren beträgt die Extraktionausbeute (1—0,412) X 100 = 83% und mit drei in Reihe 60 geschalteten Perkolatoren (1—0,413) X 100 = 93%.

Nach der Extraktion entfernt man das Methanol praktisch quantitativ aus dem Perkolat, wobei das Volumen des erhaltenen Bodenprodukts etwa V5 des Volumens des Per-kolats beträgt. Zur Entfernung des Methanols destilliert 65 man dieses mit Hilfe einer Vakuumdestilliervorrichtung ab, die mit einer Fraktionierkolonne versehen ist. Die Temperatur darf dabei wegen der Hydrolysegefahr für die Sennoside +50°C nicht übersteigen.

653339

4

Nach Abdestillierung des Methanols reinigt man das Konzentrat durch Flüssig-Flüssigextraktion mit einem organischen Lösungsmittel. Als organische Lösungsmittel können in Wasser teilweise lösliche Alkohole und Ketone verwendet werden, wie Butanol, Methyläthylketon und Methyl-isopropylketon. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel Butanol-2 verwendet. Die Flüssig-Flüssigextraktion wird im allmeinen als kontinuierlicher Prozess in einem Verteilungsapparat mit einer Trennwirkung von etwa zehn theoretischen Stufen durchgeführt. Der pH der zugeführten Konzentratlösung beträgt dabei etwa 5,4 bis 5,6, da bei diesem pH die Salze der in der Sennadroge vorhandenen Aglukon-verbindungen so weit hydrolysiert sind, dass die Aglukone praktisch quantitativ aus dem Raffinat entfernt werden.

Vorzugsweise sättigt man das bei der Extraktion verwendete Butanol-2 vor Gebrauch mit Wasser. Das zugeführte Konzentrat, das extrahiert werden soll, stellt eine sehr konzentrierte Lösung mit einem Trockensubstanzgehalt von ca. 20 bis 30% dar. Sie enthält Salze, Zucker, Aminosäuren und andere wasserlösliche Verbindungen, die aus der Pflanzenmasse stammen. Man führt die Extraktion vorzugsweise so durch, dass das Auslaufverhältnis Butanol-2 : Raffinat etwa 0,7 bis 0,8 : 1 ist.

Durch die Flüssig-Flüssigextraktion werden aus der Lösung Fette, schädliche Pflanzenpigmente, Chlorophylle und Karotinoide, freie Fettsäuren, Steroide, aglukonische An-thracenderivate, neutrale Glukoside, pflanzliche Wachse und Wachsalkohole, Flavone und andere Phenole usw. entfernt. Das erhaltene Raffinat wird dadurch so weit von schädlichen Verunreinigungen befreit, dass der Hauptanteil der Sennoside nach Ansäuern mit einer Mineralsäure bis zu pH 1,5 bis 2,0 direkt aus der Raffinatphase kristallisiert. Als Mineralsäure verwendet man vorzugsweise Salz- oder Schwefelsäure.

Zur Kristallisation der Sennoside aus der Raffinatphase gibt man diese beispielsweise in einen Behälter und leitet unter Rühren soviel Säure in die Flüssigkeit, bis der pH-Wert der Lösung 1,5 bis 2,0 beträgt. Man impft die Lösung dann mit Sennosidkristallen an und lässt gewöhnlich 1 Woche unter Umrühren kristallisieren.

Andererseits kann man die Kristallisation auch in einer kontinuierlich arbeitenden Kristallisationsapparatur durchführen.

Die Raffinatphase verbleibt dabei etwa 1 Woche in dieser Kristallisationsapparatur und wird dabei auf zwei oder mehr in Reihe geschaltete Behälter aufgeteilt, die in einen Dekanter einmünden. Man rührt in den Kristallisationsbehältern ständig schwach um und gibt zur Ansäuerung der Lösung die Mineralsäure unter Rühren in den ersten Behälter. Die vertikale laminare Strömung in den Behältern beträgt etwa 0,3 bis 0,4 mm/Min. Diese Strömungsgeschwindigkeit gerantiert eine befriedigende Sedimentierung. Man filtriert das kristallisierte Produkt aus, wäscht gewöhnlich mit Wasser und Methanol oder Aceton und trocknet dann. Gegebenenfalls kristallisiert man das Rohprodukt um, wie weiter unten erklärt wird.

Die nach der Kristallisation erhaltenen Roh-Sennoside können gewünschtenfalls umkristallisiert werden. Vorzugsweise suspendiert man dazu die Roh-Sennoside zu etwa 10% in einem Aceton/Wasser-Gemisch (50 . 50), löst sie durch Zugabe von NaOH bis etwa pH 7,5 bis 9 unter Na-triumsalzbildung und fällt die Sennoside durch Einstellung der Lösung mit Salzsäure auf etwa pH 1,5 bis 2 wieder aus, trennt ab, wäscht mit Aceton/Wasser und trocknet.

Mit dem erfindungsgemässen Verfahren ist es somit möglich, die Sennoside in beinahe 100%iger Reinheit aus der rohen Droge zu gewinnen. Weiterhin ist bei dem erfindungsgemässen Verfahren zur Gewinnung von laxativ aktiven

Substanzen aus Sennadroge keine präliminare Extraktion der Droge mehr erforderlich, wie dies bei den Verfahren des Standes der Technik notwendig ist.

Da die nach dem erfindungsgemässen Verfahren gewonnenen Sennoside chemisch und pharmakologisch vollkommen charakterisiert sind, können sie zur Formulierung von medizinischen Präparaten mit bestimmten galenischen Eigenschaften verwendet werden. Im Gegensatz dazu können nach den Verfahren des Standes der Technik nur mehr oder weniger unbestimmte galenische Extrakte erhalten werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.

Beispiel 1

Man gibt jeweils 40 kg Sennadroge in zwei in Reihe geschaltete Perkolatoren mit einem Volumen von 250 1 und bedeckt sie mit einer gelochten Stahlplatte. Als Lösungsmittel für die Extraktion verwendet man 70%iges Methanol, das auf die Droge im ersten Perkolator geleitet wird. Am Boden des Perkolators befindet sich eine mit einem Filtertuch bekleidete Bodenplatte. Durch einen unter dieser Platte angebrachten Entleerungshahn leitet man die Lösung auf die Droge, die sich im zweiten Perkolator befindet. Dabei lässt man das Lösungsmittel frei durch den ersten Perkolator fliessen. Das Lösungsmittel leitet man dabei mit Hilfe eines Hebers vom Entleerungshahn des ersten Perkolators zu dem zweiten Perkolator. Die Strömungsgeschwindigkeit der Lösung stellt man mittels des Entleerungshahnes am ersten Perkolator ein. Den Auslauf am zweiten Perkolator regelt man derart, dass das Lösungsmittel im zweiten Perkolator hoch genug ist, um die gelochte Stahlplatte mit einem Gewicht von 0,7 kg/dm2 zu bedek-ken.

Für die Extraktion von 40 kg Sennadroge verwendet man insgesamt 160 Liter Lösungsmittel. Nachdem man dieses Volumen 70%iges Methanol durch die beiden Perkolatoren geleitet und die entsprechende Menge Perkolat aufgefangen hat, koppelt man den Entleerungsschlauch des Perkolators mit einem Nachperkolatbehälter und leitet noch zusätzlich 60 Liter 70%iges Methanol durch die Perkolatoren. Danach leitet man das restliche freie Lösungsmittel aus dem ersten Perkolator in den oberen Teil des zweiten Perkolators und sammelt das Nachperkolat, bis es insgesamt 120 Liter ausmacht. Dann entleert man den ersten Perkolator, füllt ihn erneut mit 40 kg Sennadroge und pumpt das Nachperkolat auf die Droge, wobei 120 Liter Nachperkolat ausreichen, um die Droge im Perkolator zu bedecken. Anschliessend stellt man vom Auslauf eine Schlauchverbindung zu einer Pumpe und einem Wärmeaustauscher und von dort zu dem Deckel des Perkolators her und lässt die Lösung so lange zirkulieren, bis die Temperatur der Lösung +30°C beträgt. Danach lässt man über Nacht stehen.

Am nächsten Tag verbindet man diesen Perkolator mit dem zuvor extrahierten und führt die Extraktion wie oben beschrieben aus.

Für jeweils 40 kg Droge sammelt man 160 Liter Perkolat, aus dem man das Methanol in einem Vakuumrotationsverdampfer, der mit einer Füllkörpersäule ausgestattet ist, entfernt. Man erhält ca. 30 Liter Bodenprodukt, das man in einem «Mixer-Settler»-Apparat (10 Stufen) mit 40 Liter Butanol-2, das mit Wasser gesättigt ist, extrahiert. Man erhält etwa 38 bis 40 Liter wässriges Raffinat und etwa 30 bis 32 Liter Butanol-2-Extrakt. Das wässrige Raffinat wird mit 93%iger Schwefelsäure unter Rühren während 20 Stunden angesäuert, wobei man 1,6 Volumen-% (bezogen auf das anzusäuernde Flüssigkeitsvolumen) ver5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

653339

wendet. Die angesäuerte Lösung hat dann einen pH von 1,5 bis 2,0. Man rührt weitere 6 Tage, lässt den Niederschlag über Nacht absetzen, filtriert ihn, wäscht mit Wasser bis das Waschwasser farblos ist, wäscht mit Methanol und trocknet im Luftstrom bei Zimmertemperatur. Die Ausbeute pro 40 kg Rohmaterial beträgt 760 bis 790 g (Trok-kensubstanz) mit einem Sennosidgehalt von 90 bis 94%. Die Ausbeute macht somit etwa 70% der im Rohmaterial vorhandenen Sennosidmenge aus.

0,5 kg Rohprodukt suspendiert man in 5 Liter Aceton-Wasser-Gemisch 1:1, setzt unter Rühren 48% ige Natronlauge zu, bis der pH der Lösung 8,5 bis 9 beträgt, filtriert den ungelösten Rest ab und gibt konzentrierte (35 %) Salzsäure zu dem Filtrat, bis der pH-Wert der Lösung 1,5 bis 2 beträgt. Man rührt bis zum Beginn der Kristallisation und lässt dann mindestens 3 Stunden kristallisieren. Den Niederschlag filtriert man aus der Lösung ab, wäscht ihn auf dem Filter mit 0,5 Liter Wasser und 0,5 Liter Aceton und trocknet bei Zimmertemperatur im Luftstrom. V5 der Mutterlösung kann man mit Waschwasser und -aceton versetzen und diese Lösung als Kristallisationslösungsmittel für die nächste gleich grosse Portion des Rohproduktes verwenden. Die Ausbeute pro 0,5 kg Rohprodukt beträgt 0,460 kg (Trockensubstanz) mit einem Sennosidgehalt von 98 bis 99%.

Beispiel 2

Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet jedoch drei in Reihe geschaltete Perkolatoren und erwärmt das 70%-ige Methanol nicht. Ansonsten verfährt man wie im Beispiel 1 und verwendet 160 Liter Lösungsmittel pro 40 kg Droge. Pro 40 kg Droge erhält man 0,809 kg Sennosidrohprodukt mit einem Sennosidgehalt von 92% (Trockensubstanz). Das Rohprodukt kann wie im Beispiel 1 umkristallisiert werden.

Beispiel 3

Man extrahiert, entfernt das Methanol aus dem Extrakt und führt die Flüssig-Flüssigextraktion wie im Beispiel 1 beschrieben durch. Nach der Behandlung mit Butanol-2 kristallisiert man die Sennosidmischung aus dem Raffinat in einer kontinuierlich arbeitenden Kristallisationsapparatur. Zur Kristallisation verwendet man zwei nacheinander geschaltete Behälter und einen dritten Behälter als Dekan-ter, der mit den anderen in Reihe geschaltet ist. In letzterem Behälter führt man die Sedimentation des Sennosid-gemisches durch, wodurch die Hauptmenge des Niederschlages von der Mutterlösung getrennt wird. Dazu leitet man die nach der Reinigung mit Butanol-2 erhaltene Raffinatphase mit einer Strömungsgeschwindigkeit von etwa 2 Liter/Stunde in den ersten Behälter. In diesen Behälter pumpt man gleichzeitig 93% ige Schwefelsäure in einer Menge von 1,6 Volumen-% des Raffinats hinein. Um eine Sedimentation an dieser Stelle zu verhindern, rührt man die Flüssigkeit im ersten Behälter kontinuierlich. Man leitet dann die Suspension aus dem ersten Behälter über einen freien Überlauf in den zweiten Behälter, der auch mit einem Rührer ausgestattet ist, und von dort aus über einen freien Überlauf in den dritten Behälter, wo man den Niederschlag sich absetzen lässt, indem man die Mutterlösung wieder durch einen freien Überlauf in einen Abfall-Lösungsbehälter leitet. Durch einen am Boden angebrachten Hahn entnimmt man den Niederschlag aus dem dritten Dekanter als eine dicke Suspension, filtriert mit einem Saugfilter ab, wäscht mit Wasser und Methanol und trocknet bei Zimmertemperatur im Luftstrom. Die Ausbeute pro 40 kg eingesetzten Rohmaterials beträgt 790 g, Sennosidgehalt 91%.

Beispiel 4

Die nachfolgend beschriebene Extraktion, Flüssig-Flüssigextraktion und Umkristallisation sind in den Fig. 1 bis 3 schematisch wiedergegeben.

Man extrahiert die Droge in einer 4stufigen Gegen-stromperkolationsanlage bei Raumtemperatur. Dazu gibt man täglich 40 kg Sennesschoten in einen von vier konischen Rundbehältern und beschwert sie mit einer gelochten Platte.

Im Gegenstrom leitet man dann soviel 70%iges Me-tranol durch die Viererbatterie, bis die frisch eingefüllten Schoten vollständig mit Flüssigkeit bedeckt sind. Nach mindestens 12 Stunden Mazerationszeit perkoliert man so lange weiter, bis insgesamt ca. 160 Liter 70%iges Methanol durchgesetzt sind. Aus dem mit frischem Lösungsmittel beschichteten Behälter leitet man die Extraktflüssigkeit danach vollständig in die nachgeschalteten Behälter und trocknet den Extraktionsrückstand, um das Lösungsmittel zurückzugewinnen. Der Behälter steht nun zur Aufnahme der nächsten 40 kg-Charge zur Verfügung und wechselt damit ans Ende der Batterie. Die Effektivität der Extraktion pro Perkolationsstufe beträgt etwa 60%. Je eingesetzten 40 kg Senneschoten erhält man etwa 120 Liter Primärextrakt, die man unter Vakuum in einem Rotationsverdampfer mit Rektifizierungsaufsatz auf ca. 30 Liter einengt. Die Temperaturen sollen dabei im Produktraum 50°C nicht übersteigen.

Um die nachfolgende Flüssig-Flüssigextraktion störungsfrei zu halten, muss man das Methanol vollständig entfernen. Man prüft dann, ob das Konzentrat frei von Methanol ist (GC) und versetzt anschliessend mit ca. 2% Butanol-2. Der pH-Wert dieses Extraktkonzentrats beträgt etwa 5,8.

Zur anschliessenden Flüssig-Flüssigextraktion fährt man das Konzentrat in einer lOstufigen Mischer-Scheider-Bat-terie (je Stufe ca. 5 Liter) ohne vorherige Filtration gegen Butanol-2. Bei einem Einlaufverhältnis Butanol-2 : Extraktkonzentrat von 1,5 : 1 beträgt das Verhältnis Butanol-2-Extrakt : Extrakt-Raffinat 0,7 bis 0,8 : 1. Mittlere Verweilzeit je Stufe etwa 20 Minuten.

Das erhaltene Extrakt-Raffinat stellt man dann mit 94%iger Schwefelsäure auf etwa pH 2 ein und leitet es in eine 3stufige. Kristallisationsapparatur.

Zu Beginn der Kristallisation impft man an und lässt dann bei Raumtemperatur etwa 5 Tage kristallisieren. Den erhaltenen Kristallbrei zieht man vom Boden des dritten Kristallisationsbehälters ab. Man nutscht den abgezogenen Kristallbrei ab und gibt die Mutterlauge in die Kristallisationsapparatur zurück. Man wäscht die Kristalle anschliessend mit Wasser, dann mit Methanol und trocknet im Vakuum bei 40°C. Man erhält Rohsennoside mit etwa 90%-iger Reinheit. Zur Rückgewinnung des Butanol-2 engt man den Butanol-2-Extrakt vollständig ein und erhält einen dunkelbraunen bis schwarzen Rückstand. Das Destillat gelangt wieder zur Flüssig-Flüssigextraktion.

Die erhaltenen Rohsennoside suspendiert man dann zu ca. 10% in einem Aceton-Wasser-Gemisch (50/50) und löst sie durch Zugabe von Natronlauge bis etwa pH 7,5 unter Natriumsalzbildung vollständig. Danach fällt man die Sennoside durch Einstellen der Lösung mit Salzsäure auf pH 2 wieder aus, trennt das ausgefallene Produkt ab, wäscht kurz mit Aceton-Wasser und trocknet. Man erhält auf diese Weise, bezogen auf die eingesetzten Sennesschoten, etwa 2% reine Sennoside (A und B).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

V

3 Blätter Zeichnungen

Claims (12)

653339

1. Verfahren zur Gewinnung von laxativen Verbindungen aus Sennadroge, dadurch gekennzeichnet, dass man a) die Sennadroge in einer Gegenstromperkolation mit einem Methanol/Wasser-Gemisch extrahiert und den Extrakt bei einer Temperatur < 50°C im Vakuum einengt, bis das Methanol vollständig aus dem Extrakt entfernt ist,

b) das erhaltene Konzentrat durch kontinuierliche Flüs-sig-Flüssigextraktion mit einem organischen Lösungsmittel reinigt,

c) das erhaltene Raffinat in eine Kristallisationsappara-ratur überführt und unter Rühren bis auf einen pH von 1,5 bis 2,0 ansäuert, mit Sennosidkristallen animpft, unter Rühren kristallisieren lässt und die erhaltenen kristallinen Roh-Sennoside abtrennt, und d) die Roh-Sennoside gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Extraktionsmittel in Stufe a) 70%iges Methanol verwendet.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Extraktion der Stufe a) bei leicht erhöhter Temperatur bis maximal 35°C durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Sennaschoten vor der Perkolation in einem Nachperkolat aufquellen lässt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das in Stufe a) erhaltene Konzentrat mit 5 % Butanol-2 versetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel in Stufe b) Buta-nal, Methyläthylketon und Methylisopropylketon verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel in Stufe b) mit Wasser gesättigtes Butanol-2 verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Auslaufverhältnis Butanol-2 : Raffinat 0,7 bis 0,8 : 1 beträgt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe c) mit HCl oder H2S04 ansäuert.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die in Stufe c) erhaltenen Roh-Sennoside zur Umkristallisation zu 10% in einem Aceton/Wasser-Ge-misch 50/50 suspendiert, durch Zugabe von NaOH bis pH 7,5 bis 9 unter Natriumsalzbildung vollständig löst, die Sennoside durch Einstellung der Lösung mit Salzsäure auf pH 1,5 bis 2 wieder ausfällt, abtrennt, mit Aceton/Wasser wäscht und trocknet.

11. Sennoside, hergestellt nach dem Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10.

12. Abführmittel enthaltend Sennoside nach Anspruch 11 mit verträglichen Lösungsmitteln und Trägerstoffen.