LU84534A1 - METHOD FOR OBTAINING LAXATIVE COMPOUNDS FROM SENNADROGE - Google Patents
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Description
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Die Sennadroge besteht aus den getrockneten Blättern und Schoten der Sennespf1anze, beispielsweise der indischen Senna (Cassia angustifolia) und der ägyptischen Senna (Cassia acutifolia).The Senna drug consists of the dried leaves and pods of the Senna plant, for example the Indian Senna (Cassia angustifolia) and the Egyptian Senna (Cassia acutifolia).
Die laxative Wirkuno der ^ennädroge beruht auf eine chemische Ver-j bindung^den Sennosiden%The laxative effect of the ^ na drug is based on a chemical compound ^ the sennosides%
Die laxativ aktiven Substanzen in der Sennadroge sind bimolekulare Glykosidderivate von den beiden' Anthracenverbindungen Rhein und Aloe-emodin. Die wichtigsten sind die Sennoside A, B, , C und D. Die Sennoside A, B und A.j sind bis-Glukosylrhein-anthrone, die Sennoside C und D sind Glykosylrhein-glykosylaloe-emodindianthronverbindungen.The laxative active substances in the Senna drug are bimolecular glycoside derivatives of the two anthracene compounds Rhein and Aloe-emodin. The most important are sennosides A, B,, C and D. Sennosides A, B and A.j are bis-glucosylrhein anthrones, sennosides C and D are glycosylrhein glycosylaloe emodindianthrone compounds.
Die Rohdroge enthält neben den Sennosiden auch Aglukone (Senni-dine) und andere Zerfallsprodukte und Derivate der Sennoside. Diese wirken teilweise laxativ, können jedoch gleichzeitig auch toxisch sein und unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Zu den Nebenwirkungen, die typisch für Sennapräparate sind, zählen Unwohlsein, Erbrechen, Blähungen, Koliken .und Diarrhoe.In addition to the sennosides, the raw drug also contains aglucones (senni-dine) and other decay products and derivatives of the sennosides. These are sometimes laxative, but at the same time they can also be toxic and cause undesirable side effects. The side effects that are typical of senna preparations include malaise, vomiting, flatulence, colic and diarrhea.
Es sind verschiedene Verfahren zur Extraktion der laxativ wirkenden Substanzen aus der Sennadroge beschrieben worden. Die wichtigsten laxativ wirksamen Glukoside, die Sennoside A und B, wurden zum ersten Mal von Stoll et al., Helvetica Chimica Acta . XXXII, Fascicuîus VI -(1949) 1892, aus dér Sennadroge isoliert. Danach sind mehrere Patente veröffentlicht worden, die Verfahren zur Herstellung von Sennosidkonzentraten beschreiben.Various methods for extracting the laxative substances from the senna drug have been described. The most important laxative glucosides, sennosides A and B, were first developed by Stoll et al., Helvetica Chimica Acta. XXXII, Fascicuîus VI - (1949) 1892, isolated from the Sennadroge. Thereafter, several patents have been published that describe processes for the production of sennoside concentrates.
Bei den bekannten Verfahren des Standes der Technik wird die Herstellung des Sennaextraktes im allgemeinen in zwei Stufen durchgeführt. r | h :· ' - 4 -In the known methods of the prior art, the preparation of the senna extract is generally carried out in two stages. r | h: · '- 4 -
In der ersten Stuf.e werden pflanzliche Pigmente, Fette und andere Verunreinigungen mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. mit Chloroform, Äther (US-PS 3 089 814) oder mit 90 X-igem Methanol (DE-AS 16 17 667) entfernt.In the first stage, vegetable pigments, fats and other contaminants are treated with a suitable solvent, e.g. with chloroform, ether (US Pat. No. 3,089,814) or with 90% methanol (DE-AS 16 17 667).
Nach dieser präliminären Extraktion werden die aktiven Glukoside .After this preliminary extraction, the active glucosides.
. in der zweiten Stufe mit Methanol, Methanol-Wasser, Äthanol-Was- « ser oder nur mit Wasser aus der Droge extrahiert.. in the second stage extracted with methanol, methanol-water, ethanol-water or only with water from the drug.
Zur Erleichterung der Extraktion kann das verwendete Methanol durch Zusatz von organischen Basen alkalisch gemacht werden (DT-PS 23 397). Die organischen Basen bilden mit den Sennosiden methanollösliche Salze, die leicht extrahiert werden können. Nachteilig an diesem Verfahren ist, daß der Extrakt einen höheren Gehalt an Verunreinigungen enthält.To facilitate the extraction, the methanol used can be made alkaline by adding organic bases (DT-PS 23 397). The organic bases form methanol-soluble salts with the sennosides, which can be easily extracted. A disadvantage of this process is that the extract contains a higher content of impurities.
Es ist auch vorgeschlagen worden, mit Zitronensäure (FR-PS M6611 (1969)) oder mit Oxalsäure (GB-PS 832 017) angesäuerte Extraktionslösungsmittel zu verwenden. Als Lösungsmittel wird im letzteren Fall 70 %-iges Äthanol verwendet. Wenn saures Methanol oder ein saures Methanol-Wasser-Gemisch zur Extraktion eingesetzt wird, ist der Gehalt an Verunreinigungen im Extrakt kleiner als in dem Fall, wenn die Extraktion mit basischen Lösungsmitteln oder mit Wasser alleine durchgeführt wird. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß die Sennoside, die saure Verbindungen sind, als freie Säuren nur geringfügig in den eingesetzten Lösungsmitteln löslich sind. Daher ist die für die Extraktion benötigte Lösungsmittelmenge sehr groß und kann das 15- bis 30-fache der Gewichtsmenge der eingesetzten Droge ausmachen.It has also been proposed to use extraction solvents acidified with citric acid (FR-PS M6611 (1969)) or with oxalic acid (GB-PS 832 017). In the latter case, 70% ethanol is used as the solvent. If acidic methanol or an acidic methanol-water mixture is used for the extraction, the content of impurities in the extract is smaller than in the case when the extraction is carried out with basic solvents or with water alone. However, these processes have the disadvantage that the sennosides, which are acidic compounds, are only slightly soluble in the solvents used as free acids. Therefore, the amount of solvent required for the extraction is very large and can be 15 to 30 times the weight of the drug used.
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Es ist auch bekannt, mit Phosphorsäure angesäuerte Methanol-Tetrahydrofuran, Methanol-Dioxan- und Tetrahydrofuran-Dioxan-Gemische (Hun'g. Teljes 5006 (1973)) und Wasser (DE-AS 15 17 657) als Lösungsmittel bei der Drogenextraktion zu verwenden. Diese Lösungsmittel aktivieren jedoch die Glukosidase-Enzyme, so daß ein Teil der wirksamen Glukoside hydrolisiert wird, besonders wenn in schwach sauren Lösungen gearbeitet wird, deren pH-Wert demjenigen des ursprünglichen Pflanzenmaterials entspricht.It is also known to use phosphoric acid acidified methanol-tetrahydrofuran, methanol-dioxane and tetrahydrofuran-dioxane mixtures (Hun'g. Teljes 5006 (1973)) and water (DE-AS 15 17 657) as solvents in drug extraction . However, these solvents activate the glucosidase enzymes so that some of the active glucosides are hydrolyzed, especially when working in weakly acidic solutions whose pH corresponds to that of the original plant material.
Dies führt zu einer Verringerung der Wirkstoffmenge im Extrakt, siehe auch DE-OS 29 15 063.This leads to a reduction in the amount of active substance in the extract, see also DE-OS 29 15 063.
! Bei den Verfahren des Standes der Technik erfolgt die Gewinnung der Sennosidkonzentrate aus den Extrakten auf verschiedene Weise! In the methods of the prior art, the sennoside concentrates are obtained from the extracts in various ways
Ein festes, sennosidhaltiges Konzentrat erhält man durch schonen de Trocknung des Extraktes (DE-AS 16 17 667). Das Produkt enthält dann alle im Extrakt befindlichen Stoffe. Der Sennosid-gehalt des Produktes beträgt ca. 17 bis 18 %.A solid concentrate containing sennoside is obtained by gently drying the extract (DE-AS 16 17 667). The product then contains all substances in the extract. The sennoside content of the product is approx. 17 to 18%.
Die Sennoside -können jedoch selektiver abgetrennt werden, wenn man sie aus wäßrigen Lösungen durch Zusatz von organischen Lösungsmitteln ausfällt. Das erhaltene Produkt enthält weniger Bailaststoffe und besitzt einen Sennosidgehalt von bis 2U 60 bis 70 %. Die Austeilung kann durch Zusatz von Diäthyläther (FR-PS M 6611, Magyar G. et al. Hung. Teljes 6006 (1973)), Isopropylalkohol nach Behandlung mit stark saurem Ionenaustauscherharz I (GB-PS 832 017) oder Äthanol (Finnisches Patent 41 588) durchge-, führt werden. Gegebenenfalls können die Sennoside in der Lösung | in die 'Calciumsalze (US-PS 3 089 814, Finnisches Patent 4158B) überfü’h ! und anschließend durch Zugabe von organischen Lösungsmitteln ausgefällt werden, so daß die wirksamen Glukoside als Calciumsalze erhalten werden. Der Gehalt an Sennosiden im ausgefallenen / Produkt beträgt dann ca. 60 bis 70 2.However, the sennosides can be separated out more selectively if they are precipitated from aqueous solutions by adding organic solvents. The product obtained contains less dietary fiber and has a sennoside content of up to 2U 60 to 70%. The distribution can be carried out by adding diethyl ether (FR-PS M 6611, Magyar G. et al. Hung. Teljes 6006 (1973)), isopropyl alcohol after treatment with strongly acidic ion exchange resin I (GB-PS 832 017) or ethanol (Finnish patent 41 588). If necessary, the sennosides in the solution | into the 'calcium salts (US Pat. No. 3,089,814, Finnish Patent 4158B)! and then precipitated by adding organic solvents so that the effective glucosides are obtained as calcium salts. The content of sennosides in the precipitated / product is then about 60 to 70 2.
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Zur Gewinnung von reinen Sennosiden als freie Säuren werden die Sennoside als Calciumsalze isoliert und diese Salze mit Oxalsäure zersetzt (Stoll et al. Helvetica Chimica Acta XXXII, Fasciculus VI (1949) 1892).To obtain pure sennosides as free acids, the sennosides are isolated as calcium salts and these salts are decomposed with oxalic acid (Stoll et al. Helvetica Chimica Acta XXXII, Fasciculus VI (1949) 1892).
Nach diesen Verfahren des Standes der Technik können ,%omit aus der Sennadroge Extrakte und verschiedenartige Konzentrate hergestellt w'erden, die laxativ aktive Substanzen enthalten. D.ie Menge der laxativ aktiven Substanzen in den Konzentraten hängt ab vom Gehalt dieser Substanzen in der ursprünglichen Droge und vom Herstellungsverfahren. Die Schwierigkeit bei der Standardisierung der Sennapräparate besteht in der Bestimmung der rThese processes of the prior art can be used to produce extracts and various concentrates from the senna drug which contain laxatively active substances. The amount of laxative active substances in the concentrates depends on the content of these substances in the original drug and the manufacturing process. The difficulty in standardizing senna preparations is determining the r
Sennaglykoside. Die Droge enthält verschiedene Verbindungen, die bei der Bestimmung der Sennaglykoside mit erfaßt werden.Senna glycosides. The drug contains various compounds that are included in the determination of Senna glycosides.
Die physiologische Wirkung dieser einzelnen Verbindungen ist jedoch nicht die gleiche. Da es mit Hilfe der konventionellen Bestimmungsmethoden nicht möglich ist, die Sennaglykoside von den anderen Verbindungen, · .* .·'die andere physiologische Wirkungen und mögliche Nebenwirkungen haben, zu unterscheiden, ist es schwierig, Präparate ausgehend von den konventionellen-Sennaextrakten herzustellen, die immer die gleiche und reproduzierbare Wirkung mit derselben Dosis erzielen.However, the physiological effect of these individual compounds is not the same. Since it is not possible to distinguish the senna glycosides from the other compounds which have other physiological effects and possible side effects using the conventional determination methods, it is difficult to prepare preparations from the conventional senna extracts which always achieve the same and reproducible effect with the same dose.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur 'Gewinnung von laxativen Verbindungen .aus der Sennadroge bereit-zustellen, das die Gewinnung der laxativ aktiven Substanzen der Sennadroge in möglichst konzentrierter Form und möglichst frei von Komponenten mit unerwünschter Nebenwirkung in verbesserter Ausbeute gestattet.The object of the present invention is to provide a process for the production of laxative compounds from the senna drug which allows the laxative active substances of the senna drug to be obtained in the most concentrated form possible and as free as possible from components with undesirable side effects in an improved yield.
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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) die Sennadroge in einer Gegenstromperkolation mit einem Methanol/Wasser-Gemisch extrahiert und den Extrakt bei einer Temperatur - 50° C einengt, bis das Methanol voll- . ständig aus dem Extrakt entfernt ist, b) das erhaltene Konzentrat durch kontinuierliche Flüssig-Flüssigextraktion mit einem organischen Lösungsmittel reinigt.This object is achieved according to the invention by a process which is characterized in that a) the Senna drug is extracted in a countercurrent percolation with a methanol / water mixture and the extract is concentrated at a temperature of -50 ° C. until the methanol is fully charged. is constantly removed from the extract, b) the concentrate obtained is purified by continuous liquid-liquid extraction with an organic solvent.
c) das erhaltene Raffinat in eine Kristallisationsapparatur überführt und unter Umrühren bis auf einen pH von etwa 1,5 bis 2,0 ansäuert, mit Sennosidkristallen animpft, unter Rühren kristallisieren läßt und die erhaltenen kristallinen Roh-Sennoside abtrennt, d) die Roh-Sennoside gewünschtenfalls umkristallisiert. Charkateristische Datenc) the raffinate obtained is transferred to a crystallization apparatus and acidified with stirring to a pH of about 1.5 to 2.0, inoculated with sennoside crystals, allowed to crystallize with stirring and the crystalline crude sennosides obtained are separated off, d) the crude sennosides recrystallized if desired. Characteristic data
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Methylalkohol-Uasser-Gemische verwendet, in denen die Senno-side löslich sind. Vorzugsweise wird 70 %-iges Methanol verwendet, da das Maximum der Löslichkeit der Sennoside bei Methanolkonzentrationen von 60 bis 70 % liegt. Die Extraktion wird in Portionen und vorzugsweise bei leicht erhöhten Temperaturen, höchstens jedoch bei der Lösungsmitteltemperatur von + 35 C, durchgeführt. Da die Gefahr besteht, daß s.ich die Sennoside zersetzen, hatte man früher erhöhte Temperaturen vermieden. Es wurde jedoch überraschend gefunden, daß sich die Sennoside bei leicht erhöhten Temperaturen nicht zersetzen, wenn Methanol als Lösungsmittel eingesetzt wird'.To carry out the process according to the invention, methyl alcohol-Uasser mixtures are used in which the senno-side are soluble. 70% methanol is preferably used, since the maximum solubility of the sennosides is at methanol concentrations of 60 to 70%. The extraction is carried out in portions and preferably at slightly elevated temperatures, but at most at the solvent temperature of + 35 ° C. Since there is a risk that the sennosides will decompose, higher temperatures had previously been avoided. However, it has surprisingly been found that the sennosides do not decompose at slightly elevated temperatures when methanol is used as the solvent.
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- B - l Die Drogenextraktion wird in einer Gegenstromperkolationsanlage j - durchgeführt. Im allgemeinen werden 2 bis 4 Perkolatoren ver- ! wendet. Falls das ExtraktionslÖsungsmittel erwärmt werden soll,.- B - l The drug extraction is carried out in a countercurrent percolation plant j -. In general, 2 to 4 percolators are used! turns. If the extraction solvent is to be heated.
läßt man es durch einen äußeren Wärmeaustauscher zirkulieren und erwärmt es dabei auf die gewünschte Temperatur, höchstens j jedoch 35°C. Je mehr Perkolatoren verwendet werden, desto weni ger muß das Lösungsmittel èrwârmt werden. Der erhaltene Extrakt enthält dann weniger schädliche Verunreinigungen und die Senno-j side kristallieren aus der Mutterlösung vollständig aus.it is allowed to circulate through an external heat exchanger and is heated to the desired temperature, but not more than 35 ° C. The more percolators are used, the less the solvent needs to be heated. The extract obtained then contains less harmful impurities and the Senno-j side crystallize completely from the mother liquor.
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Vor der Extraktion läßt man die trockene Droge vorzugsweise in einem Lösungsmittel aufquellen, wobei man vorzugsweise das Nach-perkolat aus einer früher extrahierten Droge verwendet. Dazu gibt man die trockene Droge in einen Perkolator, bedeckt sie mit einer gelochten Platte mit einem Gewicht von etwa 0,7 kg/dm* : und leitet das Lösungsmittel bzw. das Nachperkol at· hinein. Das Gewicht der benötigten Lösungsmittelmenge beträgt etwa das Dreifache der Gewichtsmenge der trockenen Droge. Wan läßt dann vorzugsweise über Nacht stehen und beginnt die Extraktion am nächsten Tag. .Before the extraction, the dry drug is preferably allowed to swell in a solvent, preferably using the post-percolate from a previously extracted drug. For this purpose, the dry drug is placed in a percolator, covered with a perforated plate with a weight of about 0.7 kg / dm *: and the solvent or postpercol is passed in at. The weight of the amount of solvent required is about three times the weight of the dry drug. Wan then preferably stays overnight and starts the extraction the next day. .
Die Extraktion geschieht im Laufe von 16 bis 20 Stunden. Wäh-j ’ rend dieser Zeit läßt man die erforderliche Menge 70 2-igesThe extraction takes place over the course of 16 to 20 hours. During this time, the required amount of 70 2-iges is left
Methanol durch die Drogenmasse fließen. Da man zweckmäßig mehrere ίMethanol flow through the drug mass. Since one expediently several ί
Perkolatoren verwendet, wird das Lösungsmittel bei der Extrak-! tion zuerst zu dem Perkolator der Perkolatorenreihe geleitet, der die schwächste Droge, d.h. die bereits am meisten extrahierte Droge, enthält und der als nächster entleert werden soll. Aus diesem Perkolator leitet man das Lösungsmittel zu dem nächsten Perkolator usw. Den Hauptextrakt- entnimmt man aus dem Perkolator, der zuletzt gefüllt wurde. Nach Entnahme der geeig-Percolators used, the solvent is used in the extract! tion is first directed to the percolator of the percolator series that contains the weakest drug, i.e. contains the most extracted drug and should be emptied next. From this percolator, the solvent is passed to the next percolator, etc. The main extract is taken from the percolator that was last filled. After removing the
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neten Extraktmenge gewinnt man zusätzlich noch ein Nachperkolat, um darin die neue, trockene Droge aufquellen zu lassen. Dazu wird der Perkolator mit der schwächsten Droge entleert, mit eine Portion der Droge gefüllt, das Nachperkolat hineingeleitet und die Extraktion am nächsten Tag durchgeführt.The amount of extract obtained is additionally obtained by post-percolate to allow the new, dry drug to swell in it. For this purpose, the percolator with the weakest drug is emptied, filled with a portion of the drug, the post-percolate is passed in and the extraction is carried out the next day.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, einen ! Teil der trockenen Droge mit nur 4 Teilen Extraktionslösungsmit tel zu extrahieren. Verwendet man 70 £-iges Methanol bei Raumtemperatur, dann beträgt die Restsubstanzmenge in der Droge etwa 41 % pro Perkolator in der Perkçlatorenreihe. Mit zwei Perkolatoren beträgt die Extraktionsausbeute (1-0,41^) x 100 = 83 % und mit drei in Reihe geschalteten Perkolatoren (1-0,41 ) x 100 = 93 2.According to the inventive method, it is possible to! Extract part of the dry drug with only 4 parts of extraction solvent. Using 70 lb. methanol at room temperature, the amount of residual substance in the drug is about 41% per percolator in the percolator series. With two percolators the extraction yield is (1-0.41 ^) x 100 = 83% and with three percolators connected in series (1-0.41) x 100 = 93 2.
Nach der Extraktion entfernt man das Methanol praktisch quantitativ aus dem Perkolat, wobei das Volumen des erhaltenen Bodenprodukts etwa 1/5 des Volumens des Perkolats beträgt. Zur Entfernung des Methanols destilliert man dieses mit Hilfe einer Vakuumdestill iervorrichtung ab, die mit einer .Fraktionierkolonne versehen ist. Die Tëmperatur darf dabei wegen der Hydrolyse--gefahr fiir die Sennoside +50eC nicht übersteigen.After the extraction, the methanol is removed practically quantitatively from the percolate, the volume of the bottom product obtained being about 1/5 of the volume of the percolate. To remove the methanol, this is distilled off with the aid of a vacuum distillation device which is provided with a fractionation column. The temperature must not exceed + 50eC due to the risk of hydrolysis for the Sennoside.
Nach Abdestillierung des Methanols reinigt man das Konzentrat durch _Flüssig-Flüssioextraktion mit einem orqanischen Lösungsmittel. Als organische Lösungsmittel können in Wasser teilweise lösliche Alkohole und Ketone verwendet werden, wie Butanol, Methyläthylketon und Methylisopropylketon. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel Butanol-2-verwendet. Die Flüssig-Flüssig-extraktion wird als kontinuierlicher Prozeß in einem Verteilungsapparat mit feiner Trennwirkung von. etwa zehn theoretischen Stufen durchgefÜhrt. Der pH der zugeführten Konzentratlösung beträgt dabei etwa 5,4 bis 5,6, da bei diesem pH die Salze derAfter the methanol has been distilled off, the concentrate is cleaned by liquid-liquid extraction with an organic solvent. Partially soluble alcohols and ketones, such as butanol, methyl ethyl ketone and methyl isopropyl ketone, can be used as organic solvents. Butanol-2-is preferably used as the solvent. Liquid-liquid extraction is carried out as a continuous process in a distribution apparatus with a fine separation effect. about ten theoretical levels. The pH of the concentrate solution supplied is about 5.4 to 5.6, since at this pH the salts of
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-10- in der Sennedroge vorhandenen Aglukonverbindungen so weit hydrolysiert sind, daß die Aglukone praktisch quantitativ aus dem Raffinat entfernt werden.-10- Aglucone compounds present in the Senna drug are hydrolyzed to such an extent that the aglucones are removed practically quantitatively from the raffinate.
Vorzugsweise sättigt man das bei der Extraktion verwendete Butanol-2 vor Gebrauch mit Wasser! Das zugeführte Konzentrat, das extrahiert werden soll', stellt eine sehr konzentrierte lö- m sung mit einem Trockensubstanzgehalt von ca. 20 bis 30 % dar.The butanol-2 used in the extraction is preferably saturated with water before use! The concentrate supplied, which is to be extracted, represents a very concentrated solution with a dry matter content of approx. 20 to 30%.
1 Sie enthält Salze, Zucker, Aminosäuren und andere wasserlöslichr Verbindungen, die aus der Pflanzenmasse stammen. Kan führt die Extraktion vorzugsweise so durch, daß das Auslaufverholtnis Butanol-2 : Raffinat etwa 0,7 bis D,B : 1 ist.1 It contains salts, sugar, amino acids and other water-soluble compounds that come from the plant mass. Kan preferably carries out the extraction so that the outlet ratio butanol-2: raffinate is about 0.7 to D, B: 1.
Durch die Flüssig-Πüssigextraktion werden aus der Losung Fette» schädliche Pflanzenpigmente, Chlorophylle und Karotinoide, freie Fettsäuren, Steroide, aglukonische Anthracenderivate, neutrale Glukoside, pflanzliche Wachse und Wachsalkohole, Flavone und andere.Phenole usw. entfernt. Das erhaltene Raffinat wird dadurch so weit von schädlichen Verunreinigungen befreit, daß dei Hauptanteil der Sennoside nach Ansäuern mit einer Kineralsäure bis zu etwa pH 1,5 bis 2,0 direkt aus der Raffinatphase kristallisiert. Als Mineralsäure verwendet man vorzugsweise Salz- oder Schwefelsäure.The liquid-liquid extraction removes harmful plant pigments, chlorophylls and carotenoids, free fatty acids, steroids, agluconic anthracene derivatives, neutral glucosides, vegetable waxes and wax alcohols, flavones and other phenols etc. from the solution. The raffinate obtained is freed from harmful impurities to such an extent that the main part of the sennosides crystallizes directly from the raffinate phase after acidification with a mineral acid up to about pH 1.5 to 2.0. The mineral acid used is preferably hydrochloric or sulfuric acid.
Zur Kristallisation der Sennoside aus der Raffinatphase gibt maft diese in einen Behälter und leitet unter Rühren soviel Säure in die Flüssigkeit, bis der pH-Wert der Lösung etwa 1,5 bis 2,0 J beträgt. Man impft die Lösung dann mit Sennosidkristallen an ! und läßt 1 Woche unter Umrühren kristallisieren.To crystallize the sennosides from the raffinate phase, they are placed in a container and, with stirring, the acid is passed into the liquid until the pH of the solution is about 1.5 to 2.0 J. The solution is then inoculated with sennoside crystals! and allowed to crystallize for 1 week while stirring.
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Andererseits kann man die Kristallisation auch in einer kontinuierlich arbeitenden Kristallisationsapparatur durchführen.On the other hand, the crystallization can also be carried out in a continuously operating crystallization apparatus.
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Die Raffinatphase verbleibt dabei etwa 1 Woche in dieser Kristall isationsapparatur und wird dabei auf zwei oder mehr in Reihe geschaltete Behälter aufgeteilt, die in einen Dekanter einmünden. Kan rührt in den Kristallisationsbehältern ständig schwach uni und gibt zur Ansäuerung der Lösung die Mineralsäure unter Rühren in den ersten Behälter. Die vertikale laminare Strömung in den Behältern beträgt etwa 0,3 bis 0,4 mm/Kin. Diese Strömungsgeschwindigkeit garantiert eine befriedigende Sedimen-tierung. Man filtriert das kristallisierte Produkt aus, wäscht mit Wasser und Methanol oder Aceton und trocknet dann. Gegebene^» falls kristallisiert man das Rohprodukt um, wie weiter unten erklärt wird.The raffinate phase remains in this crystallization apparatus for about 1 week and is divided into two or more containers connected in series, which open into a decanter. Kan stirs constantly weakly in the crystallization containers and adds the mineral acid to the first container with stirring to acidify the solution. The vertical laminar flow in the containers is about 0.3 to 0.4 mm / Kin. This flow rate guarantees a satisfactory sedimentation. The crystallized product is filtered off, washed with water and methanol or acetone and then dried. Given ^ »if the raw product is recrystallized, as explained below.
Die nach der Kristallisation erhaltenen Roh-Sennoside können ge-wünschtenfal1s’umkristallisiert werden. Vorzugsweise suspendier! i man dazu die Roh-Sennoside zu etwa 10 % in einem Aceton/Wasser- i . ·The crude sennosides obtained after the crystallization can, if desired, be recrystallized. Preferably suspend! i to do this, the raw sennosides to about 10% in an acetone / water i. ·
Gemisch (50 : 50), löst sie durch Zugabe von NaOH bis etwa pH · 7,5 bis 9 unter Natriumsalzbildung und fällt die Sennoside durch Einstellung der Lösung mit Salzsäure auf etwa pH 1,5 bis 2 wieder aus, trennt ab, wäscht mit Aceton/WasSer und trocknet.Mixture (50:50), dissolves it by adding NaOH to about pH.7.5 to 9 with sodium salt formation and the sennosides precipitates again by adjusting the solution to about pH 1.5 to 2 with hydrochloric acid, separates, washes with Acetone / WasSer and dries.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es somit möglich, die Sennoside in beinahe 100 X-iger Reinheit aus der rohen Droge zu gewinnen.*" Weiterhin ist bei dem erfindungsgmäßen Verfahren zur Gewinnung von laxativ aktiven Substanzen aus Sennadroge keine präliminäre Extraktion der Droge mehr erforderlich, wie dies bei den Verfahren des Standes der Technik notwendig ist.With the method according to the invention it is thus possible to obtain the sennosides from the crude drug in almost 100% purity. * "Furthermore, in the method according to the invention for obtaining laxative active substances from senna drug, no preliminary extraction of the drug is required, such as this is necessary with the methods of the prior art.
Da die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gewonnenen Sennoside chemisch und pharmakologisch vollkommen charakterisiert sind, können sie zur Formulierung von medizinischen Präparaten mit bestimmten galenischen Eigenschaften verwendet werden. Im Gegen-Since the sennosides obtained by the process according to the invention are completely characterized chemically and pharmacologically, they can be used for the formulation of medical preparations with certain galenical properties. In the opposite
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/ /(_ » i * * - 12 - m s s tz oa2U können nach den Verfahren des Standes der-Technik nur mehr oder weniger unbestimmte galenische Extrakte erhalten werden./ / (_ »I * * - 12 - m s s tz oa2U can only be obtained more or less indefinite galenic extracts according to the methods of the prior art.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des er- * findungsgemäßen Verfahrens.The following examples serve to explain the process according to the invention in more detail.
Beispiel_1_ 1Example_1_ 1
Kan gibt jeweils 40 kg Sennadroge in zwei in Reihe geschalteteKan gives 40 kg Senna drug in two in a row
Perkolatoren mit einem Volumen von 250 1 und bedeckt sie mit * ».Percolators with a volume of 250 1 and covered them with * ».
einer gelochten Stahlplatte. Als Lösungsmittel für die Extraktion verwendet man 70 *-iges Methanol, das auf die Droge im ersten Perkolator geleitet wird. Am Boden des Perkolators befindet sich eine mit einem Filtertuch bekleidete Bodenplatte. Durch einen unter dieser Platte angebrachten Entleerungshahn leitet man die Lösung auf die Droge, die sich im zweiten Perkolator befindet. Dabei läßt man das -Lösungsmittel frei durch den ersten Perkolator fließen. Das*Lösungsmittel leitet man dabei mit Hilfe eines Hebers vom Entleerungshahn des ersten Perkolator? zu dem zweiten Perkolator. Die Strömungsgeschwindigkeit der Lösung stellt man mittels des Entleerungshahnes am ersten Perkolator ein. Den Auslauf am zweiten Perkolator regelt man derart, daß das Lösungsmittel im zweiten Perkolator hoch genug ist, um die gelochte Stahlplatte mit einem Gewicht von 0,7 kg/dm* zu bedecken.a perforated steel plate. The solvent used for the extraction is 70% methanol, which is passed to the drug in the first percolator. At the bottom of the percolator is a base plate clad with a filter cloth. Through a drain tap located under this plate, the solution is directed to the drug, which is located in the second percolator. The solvent is allowed to flow freely through the first percolator. Do you use a siphon to drain the * solvent from the drain tap of the first percolator? to the second percolator. The flow rate of the solution is set using the drain valve on the first percolator. The outlet on the second percolator is regulated in such a way that the solvent in the second percolator is high enough to cover the perforated steel plate with a weight of 0.7 kg / dm *.
Für die Extraktion von 40 kg Sennadroge verwendet man insgesamt 160 Liter Lösungsmittel. Nachdem man dieses Volumen.70 *-iges ' Methanol dufch die beiden Perkolatoren geleitet und die entspre chende Menge Perkolat aufgefangen hat, koppelt man den Entleerungsschlauch des Perkolators mit einem Nachperkolatbehälter « - 13 - r und leitet noch zusätzlich 60 Liter 70 X-iges Methanol durch 'dii Perkolatoren. Danach leitet man das restliche freie Lösungsmittel aus dem ersten Perkolator in den oberen Teil des zweiten Perkolators und sammelt das Nachperkolat, bis es insgesamt 120 Liter ausmacht. Dann entleert man den ersten Perkolator, füllt ihn erneut mit 40 kg, Sennadroge und pumpt das Nachperkolat auf die Droge, wobei 12D Liter Nachperkolat ausreichen, um die Droge im Perkolator zu bedecken. Anschließend stellt man vom Auslauf eine Schlauchverbindung zu einer Pumpe und einem Wärmeaustauscher und von dort zu dem Deckel des Perkolators her und läßt die Lösung so lange zirkulieren, bis die Temperatur der Lösung +30°C beträgt. Danach läßt man' über Nacht stehen.A total of 160 liters of solvent is used to extract 40 kg of Senna drug. After this volume of 70% methanol has been passed through the two percolators and the corresponding amount of percolate has been collected, the drain hose of the percolator is coupled to a post-percolate container «- 13 - r and an additional 60 liters of 70% methanol are piped through 'dii percolators. The remaining free solvent is then passed from the first percolator into the upper part of the second percolator and the post-percolate is collected until it makes up a total of 120 liters. Then the first percolator is emptied, filled again with 40 kg, senna drug and the post-percolate is pumped onto the drug, whereby 12D liters of post-percolate are sufficient to cover the drug in the percolator. Then a hose connection is made from the outlet to a pump and a heat exchanger and from there to the lid of the percolator and the solution is allowed to circulate until the temperature of the solution is + 30 ° C. Then you let it stand overnight.
Am nächsten Tag verbindet man diesen Perkolator mit dem zuvor extrahierten und führt die Extraktion wie oben beschrieben aus.The next day, this percolator is connected to the previously extracted one and the extraction is carried out as described above.
Für jeweils 40 kg Droge sammelt man 160 Liter Perkolat, aus dem man das Methanol in einem Vakuumrotationsverdampfer, der mit einer Füllkörpersäule ausgestattet ist, entfernt. Kan erhäl t -ca.For every 40 kg of drug, 160 liters of percolate are collected, from which the methanol is removed in a vacuum rotary evaporator equipped with a packed column. Kan receives t -ca.
30 Liter Bodenprodukt, das man in einem "Mixer-Settler^'-Appa-rat (10 Stufen) mit 40 Liter Butanol-2, das mit Wasser gesättigt ist, extrahiert. Kan erhält etwa 38 bis 40 Liter wäßriges Raffinat und etwa 30 bis 32 Liter Butanol-2-Extrakt. Das wäßrige Raffinat wird mit 93 X-iger Schwefelsäure unter Rühren während 20 Stunden angesäuert, wobei man 1,6 Volumen-X (bezogen auf das anzusäuernde Flüssigkeitsvolumen) verwendet. Die ange- I säuerte Lösung hat dann einen pH von 1,5 bis 2,0. Kan rührt weitere 6 Tage, läßt den Niederschlag über Nacht absetzen, filtriert ihn, wäscht mit Wasser bis das Waschwasser farblos ist, wascht mit Methanol und trocknet im Luftstrom bei Zimmer- .30 liters of soil product, which is extracted in a "mixer-settler ^ 'apparatus (10 steps) with 40 liters of butanol-2, which is saturated with water. Kan receives about 38 to 40 liters of aqueous raffinate and about 30 to 32 liters of butanol-2 extract The aqueous raffinate is acidified with 93% sulfuric acid with stirring for 20 hours, using 1.6% by volume (based on the volume of liquid to be acidified). The acidified solution then has a pH of 1.5 to 2.0 Kan stirred for a further 6 days, allowed the precipitate to settle overnight, filtered, washed with water until the wash water was colorless, washed with methanol and dried in an air stream at room temperature.
7-> l r ^ ’ { -Κ ι j temperatur. Die Ausbeute pro AD kg Rohmaterial beträgt 760 bis 790 g (Trockensubstanz) mit einem Sennosidgehalt von 90 bis 94 %. Die Ausbeute macht somit etwa 70 % der im Rohmaterial vorhande-! nen Sennosidmenge aus.7-> l r ^ ’{-Κ ι j temperature. The yield per AD kg of raw material is 760 to 790 g (dry substance) with a sennoside content of 90 to 94%. The yield makes about 70% of the raw material! amount of sennoside.
*· 0,5 kg Rohprodukt suspendiert man in 5 Liter Aceton-Wassér-Ge-misch 1:1, setzt unter Rühren 48 %-ige Natronlauge zu, bis der pH der Lösung 8,5 bis 9 beträgt, filtriert den ungelösten Rest ab und gibt konzentrierte.(35 %) Salzsäure zu dem Filtrat^ bis der pH-Wert der Lösung 1,5 bis 2 beträgt. Kan rührt -bis zum Beginn der Kristallisation und läßt dann mindestens 3 Stunden kristallisieren. Den Niederschlag filtriert man aus der Lösung ab, wäscht ihn auf dem Filter mit 0,5 Liter Wasser und 0,5 Lite« Aceton und trocknet bei Zimmertemperatur im Luftstrom. 1/5 der Mutterlösung -kann man mit Waschwasser und -aceton versetzen und diese Lösung als Kristallisationslösungsmittel für die nächste, gleich große Portion des Rohproduktes verwenden. Die Ausbeute pro 0,5 kg Rohprodukt beträgt 0,46'0 kg (Trockensubstanz) mit einem Sennosidgehalt von 98 bis 99 %.* · 0.5 kg of crude product is suspended in 5 liters of acetone-water mixture 1: 1, 48% sodium hydroxide solution is added with stirring until the pH of the solution is 8.5 to 9, the undissolved residue is filtered off and add concentrated (35%) hydrochloric acid to the filtrate until the pH of the solution is 1.5 to 2. Kan stirs until crystallization begins and then allows to crystallize for at least 3 hours. The precipitate is filtered off from the solution, washed on the filter with 0.5 liters of water and 0.5 liter of acetone and dried in a stream of air at room temperature. One-fifth of the mother liquor can be mixed with wash water and acetone and this solution can be used as a crystallization solvent for the next, equally large portion of the crude product. The yield per 0.5 kg of crude product is 0.46'0 kg (dry substance) with a sennoside content of 98 to 99%.
Beispiel 2 | Kan verfährt wie im Beispiel 1, verwendet jedoch drei in Reihe i geschaltete Perkolatoren und erwärmt das 70 2-ige Methanol nichtExample 2 | Kan proceeds as in Example 1, but uses three percolators connected in series and does not heat the 70 2-strength methanol
Ansonsten verfährt man wie im Beispiel 1 und verwendet 160 Liter j Lösungsmittel pro 40 kg Droge. Pro 40 kg Droge erhält man | 0,890 kg Sennosidrohprodukt mit einem Sennosidgehalt von 92 % (Trockensubstanz). Das Rohprodukt kann-.wie im Beispiel 1 um-j kristallisiert werden.Otherwise, the procedure is as in Example 1 and 160 liters of solvent are used per 40 kg of drug. For every 40 kg of drug you get | 0.890 kg of raw sennoside product with a sennoside content of 92% (dry matter). As in Example 1, the crude product can be crystallized in a manner.
j 1 "An c i - 15 - /j 1 "An c i - 15 - /
Beispiel 3Example 3
Kan extrahiert, entfernt das Methanol aus dem Extrakt und führt die Flüssig-Flüssigextraktion wie im Beispiel 1 beschrieben durch. Nach der Behandlung mit Butanol-2 kristallisiert man die Sennosidmischung aus dem Raffinat in einer kontinuierlich arbeitenden Kristallisationsapparatur. Zur Kristallisation verwendet man zwei nacheinander geschaltete Behälter und einen dritten Behälter als Dekanter, der mit den anderen in Reihe geschaltet ist. In letzterem Behälter führt man die Sedimentation des Sennosidgemisches durch, wodurch die Hauptroenge des Niederschla-» ges von der Mutterlösung getrennt wird. Dazu leitet man die nach der Reinigung mit Butanol-2 erhaltene Raffinatphase mit einer Strömungsgeschwindigkeit von etwa 2 Liter/Stunde in den ersten Behälter. In diesen Behälter pumpt man gleichzeitig 93 S-ige Schwefelsäure in einer Menge von 1,6 Volumen-* des Raffinats hinein. Um eine Sedimentation an dieser Stelle zu verhindern, rührt man die Flüssigkeit im ersten Behälter kontinuierlich. Man leitet dann die Suspension aus dem ersten Behälter über einen freien Oberlauf in den zweiten Behälter, der auch mit einem Rührer ausgestattet ist, und von dort aus über einen freien Oberlauf in den dritten Behälter, wo man den Niederschlag sich absetzen lä&t, indem man die Mutterlösung wieder durch einen freien Oberlauf in einen Abfall-Lösungsbehälter leitet. Durch einen am Boden angebrachten Hahn entnimmt man den Niederschlag aus dem dritten Dekanter als eine dicke Suspension, filtriert mit einem Saugfilter ab, wäscht mit Wasser und Methanol und trocknet bei Zimmertemperatur im Luftstrom. Die Ausbeute pro 40 kg eingesetzten Rohmaterials beträgt 790 g, Sennositä-gehalt 91 %.Kan extracted, removed the methanol from the extract and carried out the liquid-liquid extraction as described in Example 1. After treatment with butanol-2, the sennoside mixture is crystallized from the raffinate in a continuously operating crystallization apparatus. For the crystallization one uses two containers connected in series and a third container as a decanter which is connected in series with the others. The sedimentation of the sennoside mixture is carried out in the latter container, as a result of which the main amount of precipitation is separated from the mother liquor. For this purpose, the raffinate phase obtained after cleaning with butanol-2 is passed into the first container at a flow rate of about 2 liters / hour. 93 S-sulfuric acid in an amount of 1.6% by volume of the raffinate are simultaneously pumped into this container. In order to prevent sedimentation at this point, the liquid in the first container is stirred continuously. The suspension is then passed from the first container via a free upper run into the second container, which is also equipped with a stirrer, and from there via a free upper run into the third container, where the precipitate can be deposited by using the Leads mother solution again through a free upper run into a waste solution container. Through a tap attached to the bottom, the precipitate is taken out of the third decanter as a thick suspension, filtered with a suction filter, washed with water and methanol and dried in a stream of air at room temperature. The yield per 40 kg of raw material used is 790 g, sennosity content 91%.
' Λλ y'Λλ y
AA
- 16 -- 16 -
Beispiel 4 ,Example 4
Die nachfolgend beschriebene Extraktion, Flüssig-Πüssigextrak-tion und Umkristallisation sind in den Figuren 1 bis 3 schematisch wi edergegeben.The extraction, liquid-liquid extraction and recrystallization described below are shown schematically in FIGS. 1 to 3.
Man extrahiert die Droge in einer 4-stufigen Gegenstromperkola-tionsenlage bei Raumtemperatur. Dazu gibt man täglich 40 kg Sennesschoten in einen von vier konischen Rundbehältern und ; beschwert sie mit einer oelochten Platte.The drug is extracted in a 4-stage countercurrent percolation position at room temperature. Add 40 kg of Senness pods to one of four conical round containers and; weighs them down with a perforated plate.
! >! >
Im Gegenstrom leitet man dann soviel 70 ϊ-iges Methanol durch die Viererbatterie, bis die frisch eingefiillten Schoten voll-ständig mit Flüssigkeit bedeckt sind. Nach mindestens 12 Stunden Mazerationszeit perkoliert man so lange weiter, bis insgesamt ca. 16D Liter 70. %-iges Methanol, durchgesetzt sin'd. Aus dem mit frischem Lösungsmittel beschichteten Behälter leitet man die Extraktflüssigkeit danach vollständig in die .nachgeschalteten Behälter und trocknet den Extraktionsrückstand, um das Lösungsmittel zurückzugewinnen. Der Behälter steht nun zur Aufnahme der nächsten 40 kg-Charge zur Verfügung und wechselt damit ans Ende der Batterie. Die Effektivität der Extraktion pro Perkolationsstufe beträgt etwa 60 *. Je eingesetzten 40 kg Sennesschoten erhält man etwa 120 Liter Primärextrakt, die man unter Vakuum in einem Rotationsverdampfer mit Rektifizierungsaufsatz auf ca. 30-Liter einengt. Die Temperaturen sollen dabei im Produktraum 50°C nicht übersteigen.In countercurrent, 70% methanol is then passed through the four-cell battery until the freshly filled pods are completely covered with liquid. After at least 12 hours of maceration time, continue to percolate until a total of approx. 16D liters of 70% methanol have been established. The extract liquid is then passed completely from the container coated with fresh solvent into the downstream containers and the extraction residue is dried in order to recover the solvent. The container is now available to hold the next 40 kg batch and thus changes to the end of the battery. The effectiveness of the extraction per percolation level is approximately 60 *. For each 40 kg of Senness pods used, about 120 liters of primary extract are obtained, which are concentrated in vacuo in a rotary evaporator with a rectification attachment to about 30 liters. The temperatures in the product room should not exceed 50 ° C.
Um die nachfolgende Flüssig-Flüssigextraktion störungsfrei zu halten, muß man das Methanol vollständig entfernen. Man prüft dann, ob das Konzentrat frei von Methanol ist (GC) und versetzt anschließend mit ca. 2 % Butanol-2. Der pH-Wert dieses Extrakt-, konzentrats beträgt etwa 5,8.In order to keep the subsequent liquid-liquid extraction trouble-free, the methanol must be removed completely. It is then checked whether the concentrate is free of methanol (GC) and then mixed with about 2% butanol-2. The pH of this extract concentrate is about 5.8.
- 17 - )- 17 -)
Zur anschließenden Flussig-Flüssigextraktion fährt man das Konzentrat in einer 10-stufigen Mischer-Scheider-Batterie (je Stufe ca. 5 Liter) ohne vorherige Filtration gegen Butanol-2 Bei einem Einlaufverhältnis Butanol-2 : Extraktkonzentrat von 1,5 : 1 beträgt das Verhältnis Butanol-2-Extrakt : Extrakt-For the subsequent liquid-liquid extraction, the concentrate is run in a 10-stage mixer-separator battery (approx. 5 liters per stage) without prior filtration against butanol-2. With an inlet ratio of butanol-2: extract concentrate of 1.5: 1, this is Ratio of butanol-2 extract: extract
Raffinat 0,7 bis 0,8 : 1. .Mittlere Verweilzeit je Stufe etwa 2D Minuten.Raffinate 0.7 to 0.8: 1.. Average residence time per stage about 2D minutes.
Das erhaltene Extrakt-Raffinat stellt man dann mit 94 2-iger Schwefelsäure auf etwa pH 2 ein und leitet es in eine 3-stufige Kristallisationsapparatur.The extract raffinate obtained is then adjusted to about pH 2 with 94 2-sulfuric acid and passed into a 3-stage crystallization apparatus.
Zu Beginn der Kristallisation impft man an und läßt dann bei Raumtemperatur etwa 5 Tage kristallisieren. Den erhaltenen Kristallbrei zieht man vom Boden des dritten Kristallisations-behälters ab. Man nutscht den abgezogenen Kristallbrei ab und gibt die Mutterlauge in die Kristallisationsapparatur*zurück.Inoculate at the beginning of the crystallization and then allow to crystallize at room temperature for about 5 days. The crystal slurry obtained is drawn off from the bottom of the third crystallization container. The stripped crystal slurry is filtered off and the mother liquor is returned to the crystallization apparatus *.
Man wäscht die Kristalle anschließend mit Wasser, dann mit Methanol und trocknet im Vakuum bei 40°C. Man erhält Rohsenno-side mit etwa 90 2-iger Reinheit. Zirr. Rückgewinnung des Buta-nol-2 engt man den Butanol-2-Extrakt vollständig ein und erhält einen dunkelbraunen bis schwarzen Rückstand. Das Destillat gelangt wieder zur Flüssig-Flüssigextraktion.The crystals are then washed with water, then with methanol and dried in vacuo at 40 ° C. Rohsenno-side is obtained with about 90 2-purity. Cirrus Recovery of the buta-nol-2, the butanol-2 extract is completely concentrated and a dark brown to black residue is obtained. The distillate returns to the liquid-liquid extraction.
Die erhaltenen Rohsennosnde suspendiert man dann zu ca, 10 2 in : einem Ace'ton-Wasser-Gemisch (50/50) und löst sie durch Zugabe von Natronlauge bis etwa pH 7,5 unter Natriumsalzbildung vollständig. Danach fällt man die Sennoside durch Einstellen der Lösung mit Salzsäure auf pH 2 wieder aus, trennt das ausgefallene Produkt ab, wäscht.kurz mit Aceton-Wasser und trocknet. Man erhält auf diese Weise, bezogen auf die eingesetzten Sennes-schoten, etwa 2 2 reine Sennoside (A und B).The raw crude stains obtained are then suspended to about 10 2 in: an Ace'ton-water mixture (50/50) and completely dissolved by adding sodium hydroxide solution to about pH 7.5 with the formation of sodium salt. Then the sennosides are precipitated again by adjusting the solution to pH 2 with hydrochloric acid, the precipitated product is separated off, washed, briefly with acetone water and dried. In this way, based on the Sennes pods used, about 2 2 pure sennosides (A and B) are obtained.
I Ζ-ΛI Ζ-Λ
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