DE859198C - Methods of treatment and purification of antibiotic substances - Google Patents
Methods of treatment and purification of antibiotic substancesInfo
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- DE859198C DE859198C DES20070A DES0020070A DE859198C DE 859198 C DE859198 C DE 859198C DE S20070 A DES20070 A DE S20070A DE S0020070 A DES0020070 A DE S0020070A DE 859198 C DE859198 C DE 859198C
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Description
Verfahren zur Behandlung und Reinigung von antibiotischen Stoffen Die Erfindung bezieht sich auf basische, antibiotische Stoffe vom Streptomycintyp, d. h. auf Glieder des aus Streptomycin und antibiotisch wirksamen basischen Verbindungen bestehenden Stammes, welche Verbindungen (gleich Streptomycin) wasserlösliche Salze mit Säuren, wie z. B. Schwefelsäure, und wasserunlösliche Salze mit organischen, basenausfällenden Reagenzien bilden können. Solche Verbindungen sind z. B. Derivate von Streptomycin, wie z. B. Dihydrostreptomycin, und ähnlich wirkende antibiotische Stoffe, wie z. B. Streptothricin.Methods of Treatment and Purification of Antibiotic Substances The invention relates to basic streptomycin type antibiotic substances, i.e. H. on members of the strain consisting of streptomycin and antibiotic active basic compounds, which compounds (equal to streptomycin) water-soluble salts with acids, such as. B. sulfuric acid, and water-insoluble salts can form with organic, base-precipitating reagents. Such compounds are e.g. B. derivatives of streptomycin, such as. B. Dihydrostreptomycin, and similar acting antibiotic substances such. B. Streptothricin.
Schatz, Bugie und Waksmann (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 244) zeigten, daß während des Wachstums des Organismus Actinomyces grisens, jetzt Streptomyces griseus genannt, eine wirksame antibiotische, Streptomycin genannte Substanz gebildet wird. Dieser antibiotische Stoff hat sich seither von großem klinischem Wert erwiesen. Es hat sich später ergeben, daß gleichzeitig mehrere Streptomycine gebildet werden. Das erste in reiner kristalliner Form (als Reineckeat) erhaltene und vollständig charakterisierte Streptomycin wird jetzt als Streptomycin A bezeichnet. Das zweite charakterisierte Streptomycin wird jetzt als Streptomycin B bezeichnet. Es sind jedoch Anzeichen vorhanden, daß gleichzeitig noch andere Streptomycine gebildet werden und/oder durch Änderungen der Kulturbedingungen gleichzeitig gebildet werden können. jeder dieser antibiotischen Stoffe und jede Mischung davon sollen nachstehend unter dem Ausdruck Streptomycin zusammengefaßt werden, wenn sie in unmodifizierter Form entweder als freie Base oder als deren wasserlösliches Salz verwendet werdeii." Streptoraycin wurde bisher nach verschiedenen Verfahren gereinigt, die jedoch alle verwickelt und/oder unwirksam und außerdem teuer wareii. Zum Beispiel besteht ein vor der Erfindung häufig angewendetes Verfahren in den folgenden Verfahrensabschnitten: i. Behandlung einer prirn.är,#zn, streptornycinhaltigen Flüssigkeit mit aktivierter Tierkohle, welche selektiv das Streptom-,-cin adsorbiert; :2. Eluieren des Streptomycins aus der Tierkohle mit einer -wäßrigen, wasserlöslichen Mincralsäure, und zwar zweckmäßig bei leicht erhöht#-r Tenip2ratur (etwa 3o bis 5o# Q; -. B2bandlung des Elnats mit einem organischen, baseijausfällenden Reagens, vorzugsweise Phosphonvolframsäure, und 4. Zersetzung des Niederschlags.Schatz, Bugie and Waksmann (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 244) showed that an effective antibiotic substance called streptomycin is formed during the growth of the organism Actinomyces grisens, now called Streptomyces griseus. This antibiotic has since shown great clinical value. It later emerged that several streptomycins are formed at the same time. The first streptomycin to be obtained in pure crystalline form (as Reineckeat) and fully characterized is now referred to as streptomycin A. The second streptomycin characterized is now referred to as streptomycin B. However, there are indications that other streptomycins are also being formed at the same time and / or can be formed simultaneously by changes in the culture conditions. each of these antibiotic substances and any mixture thereof shall be summarized below under the term streptomycin when used in unmodified form either as the free base or as its water-soluble salt For example, a method frequently used prior to the invention consists in the following process steps: i. treatment of a liquid containing primary, # zn, streptornycin with activated animal charcoal, which selectively adsorbs the streptoma -, - - cin;: 2 . Elute the streptomycin from the animal charcoal with an aqueous, water-soluble mineral acid, expediently at a slightly increased temperature (about 30 to 50% ; Decomposition of the precipitate.
Der Ausdruck primäre streptom3-einhaltige Flüssigkeit umfaßt unter and#-,rem: a) die durch Wachstum von Streptonryces griseus unter Bedingungen und in einem zur Entstehung von Streptonrycin geeignetem Medium erhaltene Kulturflüssigkeit, wobei die Feststoffe aus dem M-dium entfernt werden, b) die durch Ansäuern einer solchen Kultur mit z. B. Salz- oder Schwefelsäure erhaltene Kulturflüssig-keit mit erhöhter Wirksamkeit, wobei diese Flüssigkeit'neutralisiert wurde, -und c) die durch Säureextraktion aus den von dieser Kultur abgetrennten Feststoffen erhaltene, neutralisierte Flüssigkeit.The expression primary streptom3-containing liquid includes among and # -, rem: a) the culture liquid obtained by growth of Streptonryces griseus under conditions and in a medium suitable for the formation of streptonrycin, the solids being removed from the M-medium, b) by acidifying such a culture with z. B. hydrochloric or sulfuric acid obtained culture liquid with increased effectiveness, this liquid was neutralized, -and c) the neutralized liquid obtained by acid extraction from the solids separated from this culture.
Ein Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung einfacher, wirksamer und noch anderweitig vorteilhafter Verfahren zur Reinigung basischer Antibiotika vom Strrptomycint#,p, insbesondere Streptomycin. Eine weitere Au',ab,## der Erfindung ist die Schaffung von Verfahren zur Herstellung bestimmter salzartiger Derivate basischer, antibiotischer Stoffe vom Streptomycintyp.An object of the invention is to provide simpler, more efficient and otherwise advantageous methods for purifying basic antibiotics vom Strrptomycint #, p, especially streptomycin. Another Au ', ab, ## of the invention is the creation of processes for the production of certain salt-like derivatives basic, antibiotic substances of the streptomycin type.
Es hat sich gezeigt, daß basische, antibiotische Stoffe vom Streptornycintyp mit oberflächenaktiven Ag--nzi2n voniTyp einer organisch substituierten, mehrbasischen, anorganischen Sähre unter Bildung bestimmtcr salzarti'g#r Zusammensetzungen eine Verbindung eingehen, die weniger in 'Wasser und besser in b--stimmten, mit Wasser nicht mischbaren organisehen Lösungsmitteln löslich ist, als der antibiotische Stoff. Es hat sich außerdem gezeigt, daß diese salzartigen Derhrate der antibiotischen Stoffe zur Rückgewirmung clc-rselb#-#n z.2rs#2tzt werden können.It has been shown that basic, antibiotic substances of the streptornycin type with surface-active Agnzi2n of the type of an organically substituted, polybasic, inorganic acids with the formation of certain saline compositions Enter a connection that was less in 'water and better in b - with water is soluble in immiscible organic solvents than the antibiotic substance. It has also been shown that these salty derhrates are the antibiotic Substances for rewarming clc-rselb # - # n z.2rs # 2 can be used.
Die Verfahren gcrnäß der Erfindung bestehen im wesentlichen darin, daß man eine wäßrige Lösung eines basischen, antibiotischen Stoffes vom Streptomycintyp, in-gl,)2s(--indere Streptomycin, in innig,# Berührung mit einem ob?rflächenalztiven Agens vom Typ einer organisch substituierten, mehrbasischen, anorganischen Säurv## und einem im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel für Seifeil ( ' einschließlich Invertseifen), und zwar zweckmäßig mit, eipern im wesr-ntlichen mit M'asscr nicht mischbaren aliphatischen Alkohol, vorzugsweise g-mischten Anivlalkoholen, bringt. Die Reinigungsverfahren der Erfindung bc-stehen im wesentlichen darin, daß man eine -,väßrig,# Lösung eines unreinen, basischen, antibiotischen Stoffes vom Streptomveint#p, z. B. eine primäre, streptomyrinhaltige Flüssigkeit oder einewäßrige Lösun.. eines teilweise gereinigten Streptomycins, wie z. B. das vorstebc#nd angegebene Eluat, mit einem oberflächenaktiven Agens vom Typ einer organisch substituierten, mehrbasischen, anorganischen Säure und einem im wesentlichcir mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel für Seifen in innige Berührung bringt, die organische Lösungsmittelphase zurückgewinnt und das darin enthaltene salzartige Derivat des antibiotischen Stoffes in ein wass,2rIösliches Salz desselben umwandelt, und zwar zweckmäßig durch innige Berührung der organisehen Lösungsmittellösung mit einer wäßrigen, wass2rlöslichen, verhältnismäßig starken Säure, insbesondere mit ein#-#tr wäßrigen, wass2rIöslichen, verhältnismäßig starken ;Mineralsäure, worauf man die wäßrige Phase zurückgz-winnt. Das aus der so erhaltenen wäßrigen Lösung gewonnene wasserlösliche Salz des basischen, antibiotischen Stoffes vom Streptomycintyp ist wesentlich reiner als der behandelte antibiotische Stoff, und die bei dem Reinigungsvorgang gewonnene antibiotische Wirksamkeit ist sehr groß. Bei Durchführung der Erfindung kann man gleichmäßig hohe Ausbeuten an verhältnismäßig reinem Streptonrycin mit z. B. einer Wirksamkeit von über etwa 400 Einheiten pro Milligramm erhalten.The processes according to the invention essentially consist in that an aqueous solution of a basic, antibiotic substance of the streptomycin type, in-gl,) 2s (- indere streptomycin, in intimate contact with a surface-salting agent of the organic type Substituted, polybasic, inorganic acid and an essentially water-immiscible organic solvent for soap ( including invert soaps), expediently with essentially non-miscible aliphatic alcohols, preferably mixed alcohols The purification processes of the invention essentially consist in using a -, aqueous, # solution of an impure, basic, antibiotic substance from the streptomycin # p, e.g., a primary, streptomyrin-containing liquid or an aqueous solution partially purified streptomycins, such as, for example, the eluate given above, with a surface-active agent of the organically substituted type The organic solvent phase is recovered and the salt-like derivative of the antibiotic substance contained therein is converted into a water-soluble salt of the same, expediently by intimate contact Contact of the organic solvent solution with an aqueous, water-soluble, relatively strong acid, in particular with an aqueous, water-soluble, relatively strong mineral acid, whereupon the aqueous phase is recovered. The water-soluble salt of the basic antibiotic of the streptomycin type obtained from the aqueous solution thus obtained is much purer than the treated antibiotic, and the antibiotic activity obtained in the cleaning process is very great. When carrying out the invention you can consistently high yields of relatively pure streptonrycin with z. B. obtained an effectiveness of about 400 units per milligram.
Unter den bevorzugten ob,-rflächenaktiven Agenzien vom Typ einer organisch substituierten, mehrbasischen, anorganischen Säure gemäß der Erfindung befinden sich diejenigen der Formel R-0-X-O-Y, worin R der Rest einer im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren organischen Hydroxylverbindung, -0-X-0- der zweiwertige Säurerest einer wasserlöslichen, mehrbasischen, anorganischen Säure, z. B. Schwefel- oder Phosphorsäure, und Y ein Glied der aus #Vasserstoff und mit dem Anion R-0-X-0-wass,mlösliche Salze bildenden Kationen bestehenden Gruppe ist. Unter diesen Netzmitteln gemäß der Erfindung sind diejenigen besonders zweckmäßig, in denen die mehrbasische, anorganische Säure Schwefelsäure ist und in denen die Säure teilweise mit einem höheren aliphatischen Alkohol, verestert ist, d. h. Netzmittel der aus den höheren aliphatischen Monoestern von Schwef Asäure bestehenden Gruppe und deren wasserlösliche Salze.Among the preferred organic-substituted, polybasic, inorganic acid-type surfactants according to the invention are those of the formula R-O-XOY, wherein R is the residue of an essentially water-immiscible organic hydroxyl compound, -O-X -0- the dibasic acid residue of a water-soluble, polybasic, inorganic acid, e.g. B. sulfuric or phosphoric acid, and Y is a member of the group consisting of hydrogen and cations which form soluble salts with the anion R-0-X-0-water. Particularly useful among these wetting agents according to the invention are those in which the polybasic inorganic acid is sulfuric acid and in which the acid is partially esterified with a higher aliphatic alcohol, i.e. H. Wetting agents from the group consisting of the higher aliphatic monoesters of sulfuric acid and their water-soluble salts.
Andere zweckmäßige oberflächenaktive Ag#-nzien vom Typ einer organisch substituierten, mehrbasisehen, anorganischen Säure, die sich für die Zwecke der Erfindung eignen, sind diejenigen der aus aromatischen Sulfonsäuren, sulfurierten Ölen sulfurierten höheren Fettsäurederivaten und deren #vass?rlöslichen Salzen bestehenden Gruppe.Other useful surface-active agents of the organically substituted, multibasic, inorganic acid type which are suitable for the purposes of the invention are those of the group consisting of aromatic sulfonic acids, sulfurized oils, sulfurized higher fatty acid derivatives, and their water-soluble salts.
Unter den teilweisen höheren Alkylestern der Schwefelsäure, die zur Durchführung der Erfindung u - et sind, befinden sich- die Gruppe der'Natrium-"eei.,n salze von Schwefelsäureestern synthetischer, höherer, aliphatischer Alkohole, wie z. B. C4H.CH(C2H,) C.H,CH(S04'i\Ta)C,H.Clil(C2H5)" C,HCH(C2H.)CH, Cil(S0,-i,-a)CH.CH(C- 1-11) 2 und C4H,CH(C,H,)CH, SO.Na, und di#- Reihe der teilweisen Schwefelsäureester höh --rer alipliatischer Alkohole sowi2 deren Salze, wie z. B. Natriumoctylsulfat, Natriumoleylsulfat, Natriumcetylsulfat, '.\7atriumstearylstllfat und Natriumlaurylsulfat. Unter den gemäß der Erfindung zu verwendenden aromatischen Sulfonsäuren, sulfurierten Ölen und sulfurierten höheren Fettsäurederivaten sind: die Natriumsalze sulfurierter höherer Fettsäureester und Amide, wie z. B. das Natriumsalz von sulfuriertem Äthyl (oder ein anderes AlkvIoleat), und C17 H, CONHC,H,SO.Na, die Natriumsalze sulfurierter Petroleumkohlenwasserstoffe, das Natriumsalz einer Polvallz:ylbenzolsulfonsäure mit io Kohlenstoffatomen, und andere Natriumall#ylarylsulfonate, z. B. Türkischrotöl, d. h. sulfuriertes Rizinusöl. Unter den gemäß der Erfindung zu verwendenden teilweisen Phosphorsäureestern befinden sich Dicresylphosphat, Lecithin und ein mit Phosphorsäure veresterter höherer Alkohol der Formel (Capryl),1\Ta5P1,011 Die im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel für Seifen schließen gemäß der Erfindung u. a. ein: Aliphatische Alkohole, wie z. B. n-Amyl-(i-Pentanol), n-Butanol-(i-Butaiiol), sek. Butanol, Methylisobutylcarbinol, Methylamylcarbinol, Methylisopropylcarbinol, Isobutylcarbinol, ---Äthylhexanol und gemischte Amylalkohole, wie z. B. raffinierter Gärungsamylalkohol, Ester aliphatischer Al- kohole mit niedrigeren Fettsäuren, wie z. B. der Essigester von Methylisobutylcarbinol und Amylacetat, aliphatische Ketone, wie z. B. Methylisobutylketon, aliphatische Äther, wie z. B. Di-n-butyläther und Diäthyläther, Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol und Toluol, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichloräthylen, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff.Among the partial higher alkyl esters of sulfuric acid and to carry out the invention - are et, are sich- the group der'Natrium- "eei, n Schwefelsäureestern salts of synthetic, higher aliphatic alcohols, such as C4H.CH.. (C2H,) CH, CH (S04'i \ Ta) C, H.Clil (C2H5) "C, HCH (C2H.) CH, Cil (S0, -i, -a) CH.CH (C- 1- 11) 2 and C4H, CH (C, H,) CH, SO.Na, and the # series of partial sulfuric acid esters of higher aliphatic alcohols and their salts, such as B. Sodium octyl sulfate, sodium oleyl sulfate, sodium cetyl sulfate, sodium stearyl sulfate and sodium lauryl sulfate. Among the aromatic sulfonic acids, sulfurized oils and sulfurized higher fatty acid derivatives to be used according to the invention are: the sodium salts of sulfurized higher fatty acid esters and amides, such as e.g. B. the sodium salt of sulphurized ethyl (or other alcoholic oleate), and C17 H, CONHC, H, SO.Na, the sodium salts of sulphurized petroleum hydrocarbons, the sodium salt of a polyvinyl benzene sulphonic acid with 10 carbon atoms, and other sodium allylarylsulphonates, e.g. B. Turkish red oil, d. H. sulfurized castor oil. The partial phosphoric acid esters to be used according to the invention include dicresyl phosphate, lecithin and a higher alcohol of the formula (Capryl) esterified with phosphoric acid : Aliphatic alcohols, such as. B. n-amyl- (i-pentanol), n-butanol- (i-butaiiol), sec. Butanol, methyl isobutyl carbinol, methyl amyl carbinol, methyl isopropyl carbinol, isobutyl carbinol, --- ethylhexanol and mixed amyl alcohols, such as e.g. B. refined Gärungsamylalkohol, esters of aliphatic alcohols with Al lower fatty acids such. B. the ethyl acetate of methyl isobutylcarbinol and amyl acetate, aliphatic ketones, such as. B. methyl isobutyl ketone, aliphatic ethers, such as. B. di-n-butyl ether and diethyl ether, hydrocarbons, such as. B. benzene and toluene, and halogenated hydrocarbons, such as. B. dichloroethylene, chloroform and carbon tetrachloride.
Zu den wasserlöslichen, verhältnismäßig starken Säuren, die zur Rückgewinnung der antibiotischen Stoffe aus ihren salzartigen Verbindungen mit dem oberflächenaktiven Agens verwendet werden können, gehören Schwefelsäure, Salzsäure, - Phosphorsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Sulfaminsäure und Salpetersäure.The water-soluble, relatively strong acids, which may be used for recovery of the antibiotic substances from their salt-like compounds with the surface active agent include sulfuric acid, hydrochloric acid, - phosphoric acid, oxalic acid, citric acid, sulfamic acid and nitric acid.
Für eine maximale Wirkung sollte die Menge des verwendeten oberflächenaktiven Stoffes diejenigeüberschreiten, die benötigt wird, um alle in der behandelten Lösung enthaltenen antibiotischen Stoffe zu binden. Die optimale Menge des ob3rflächenaktiven Agens hängt daher von der Konzentration der b3handelten antibiotischen Lösung und der Wirksamkeit des antibiotischen Stoffes ab.For maximum effect, the amount of surfactant used should be Substance exceed that which is needed to be all in the treated solution to bind antibiotic substances contained. The optimal amount of surface-active Agent therefore depends on the concentration of the treated antibiotic solution and the effectiveness of the antibiotic substance.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird eine wäßrige Lösung eines unreinen antibiotischen Stoffes vom Streptomycintyp in innige Berührung mit einer Lösung des oberflächenaktiven Agers in einem wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel für Seifen gebracht. Die organische Lösungsmittelphase wird zurückgewonnen und mit einer wäßrigen, wasserlöslichen, verhältnismäßig starken Säure in innige Berührung gebracht. Dann wird die wäßrige Phase zurückgewonnen und getrocknet, und zwar zweckmäßig durch Ausfrieren, d. h. sie wird gefroren und einem hohen Vakuum. ausgesetzt,umdasWasserwegzusublimieren. Andererseits kann die innige Berührung zwischen der antibiotischen Lösung, dem oberflächenaktiven Agens und dem organischen Lösungsmittel dadurch bewirkt werden, daß man zuerst die antibiotische Lösung mit dem oberflächenaktiven Agens mischt und dann diese Mischung mit dem organischen Lösungsmittel in innige Berührung bringt oder -daß man zuerst die antibiotische Lösung mit dem organischen Lösungsmittel mischt und dann die Mischung mit dem oberflächenaktiven Agens in - innige Berührung bringt. Zweckmäßig, und zwar besonders dann, wenn die behandelte wäßrige Lösung des unreinen antibiotischen Stoffes ein Kulturfiltrat ist, wird die erhaltene organische Lösungsmittellösung vor der Behandlung mit der wäßrigen Säure gewaschen, wodurch eine beträchtliehe Menge inaktiver Feststoffe aber im wesentlichen kein antibiotischer Stoff entfernt wird.According to one embodiment of the invention, an aqueous solution of an impure streptomycin type antibiotic is brought into intimate contact with a solution of the surfactant in a substantially water-immiscible organic solvent for soaps. The organic solvent phase is recovered and brought into intimate contact with an aqueous, water-soluble, relatively strong acid. The aqueous phase is then recovered and dried, expediently by freezing out, i. H. it is frozen and a high vacuum. exposed to sublimate the water path. On the other hand, the intimate contact between the antibiotic solution, the surface-active agent and the organic solvent can be brought about by first mixing the antibiotic solution with the surface-active agent and then bringing this mixture into intimate contact with the organic solvent, or by first mixing the antibiotic solution with the organic solvent mixed and then the mixture with the surface active agent in - intimate contact brings. Suitably, especially when the treated aqueous solution of the impure antibiotic material is a culture filtrate, the resulting organic solvent solution is washed with the aqueous acid prior to the treatment, whereby a considerable amount of inactive solids but essentially no antibiotic material is removed.
DerVerteilungskoeffizient der salzartigenZusammensetzung aus dem antibiotischen Stoff und dem oberflächenaktiven Agens zwischen der wäßrigen Phase und der organischen Lösungsmittelphase hängt vom p.u-'#Vert ab. So wird z. B. b2i Verwendung einer n-Amylalkohollösung eines Na-Salzes sulfurierter Kohlenwasserstoffe einmaximalerÜbergangdes Streptomyeins aus der b2handelten wäßrigen Lösurg erreicht, wenn der pH-Wert der wäßrigen Phase auf zwischen etwa 2 und etwa 8, zweckmäßig zwischen etwa 3 und 4, eingestellt wird.The partition coefficient of the salt-like composition of the antibiotic and the surfactant between the aqueous phase and the organic solvent phase depends on the pu - '# Vert. So z. B. b2i use of an n-amyl alcohol solution of an Na salt of sulphurized hydrocarbons, a maximum transfer of streptomyein from the b2 traded aqueous solution is achieved when the pH of the aqueous phase is adjusted to between about 2 and about 8, expediently between about 3 and 4.
Andererseits kann die salzartige Zusammensetzung aus dem antibiotischen Stoff und dem oberflächenaktiven Ageils aus der Lösung in dem organischen Lösungsmittel wiedergewonnen und dann in wass.erlösliches Salz umgewandelt oder als therapeutisches Mittel als solche verwendet werden. Das salzartige Derivat des antibiotischen Stoffes kann dazu durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels im Vakuum wiedergewonnen werden, oder aber, wenn das organische Lösungsmittel sich zu einem solchen Verfahren eignet, wie z. B. im Fall von Benzol, aus der Lösung ausgefroren werden. Andererseits kann das salzartige Derivat des antibiotischen Stoffes unmittelbarer nach einem Ausfällverfahren wiedergewonnen werden. Diesesalzartigen Derivate von antibiotischen Stoffen sind in der Regel in 01 löslich oder dispergierbar. Sie können zu therapeutischen Zwecken verwendet werden, z. B. werden sie entweder als solche oder in öligem Medium oral zur Behandlung von Darmerkrankungen (gestützt auf Vorgänge im Darm, wob2i der antibiotische Stoff in wasserlöslicher Form frei wird) oder parenteral in ,öligem Medium oder durch Einführung von' Zäpfchen aus dem Feststoff für eine verlärgerte antibiotische Wirkung verabreicht. Wenn die Herstellung des salzartigen Derivates des antibiotischen Stoffes, bevorzugt vor einer Reinigung des antibiotischen Stoffes, ang##strebt wird, kann man eine bereits einmal verwendete wäßrige Lösung des antibiotischen Stoffes benutzen, z. B. eine wäßrige Lösung des hochgereinigten oder reineit antibiotischen Stoffes.On the other hand, the salt-like composition of the antibiotic and the surface active agent can be recovered from the solution in the organic solvent and then converted into a water-soluble salt or used as a therapeutic agent as such. The salt-like derivative of the antibiotic substance can be recovered by evaporating the organic solvent in vacuo, or, if the organic solvent is suitable for such a process, such as. B. in the case of benzene, be frozen out of the solution. On the other hand, the salt-like derivative of the antibiotic substance can be recovered more immediately after a precipitation process. These salt-like derivatives of antibiotic substances are soluble in usually 01 or dispersible. They can be used for therapeutic purposes, e.g. B. they are either as such or in an oily medium orally for the treatment of intestinal diseases (based on processes in the intestine, whereby the antibiotic substance is released in water-soluble form) or parenterally in an oily medium or by introducing 'suppositories from the solid for a prolonged antibiotic effect administered. If the production of the salt-like derivative of the antibiotic substance, preferably before a cleaning of the antibiotic substance, ang ## is sought, you can use an aqueous solution of the antibiotic substance that has already been used, e.g. B. an aqueous solution of the highly purified or pure antibiotic substance.
Die verschiedenen in den Verfahren gemäß der Erfindung enthaltenen Extraktionen können natürlich im Gegenstrom durchgeführt werden. Die gebrauchten Lösungen und/oder Extrakte können bei dem Verfahren' zu einem weiteren Entzug der wirksamen Einheiten und/oder einer Konzentration des extrahierten Stoffes wiederverwendet werden. Die den antibiotischen Stoff enthaltende gebrauchte Flüssigkeit kann daher mit einer frischen Portion des oberflächenaktiven Agens und des organischen Lösungsmittels extrahiert werden. Das verbrauchte organische Lösungsmittel kann mit einem frischen Anteil der -,väßrigen, wasserlöslichen, verhältnismäßig starken Säure extrahiert werden, oder aber dieses Lösungsmittel kann für einen frischen Anteil der den antibiotischen Stoff enthaltenden Flüssigkeit verwendet werden, und/oder der wäßrige Säureextrakt kann zur Behandlung eines frischen Anteils der, organischen Lösungsmittellösung gebraucht werden, um die Konzentration des antibiotischen Stoffes darin zu erhöhen.The various included in the methods according to the invention Extractions can of course be carried out in countercurrent. The used ones Solutions and / or extracts can in the process' to a further withdrawal of the effective units and / or a concentration of the extracted substance is reused will. The used liquid containing the antibiotic can therefore with a fresh portion of the surfactant and organic solvent extracted. The used organic solvent can be cleaned with a fresh one Part of the -, aqueous, water-soluble, relatively strong acid extracted be, or this solvent can for a fresh share the liquid containing the antibiotic substance are used, and / or the aqueous acid extract can be used to treat a fresh portion of the organic Solvent solution needed to increase the concentration of the antibiotic substance to increase in it.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei alle Lösungen oder Verdünnungen, auf die ohne Angabe des Lösungs- oder Verdünnungsmittels Bezug genommen wird, Lösungen in oder Verdünnungen mit Wasser sind. Beispiel i a) 350 mg Streptoinycinhydrochlorid werden in 70 ml mit n-Butanol gesättigtem Wasser gelöst. Die Lösung wird dann mit 70 ml einer 7%igen Lösung von Oleylsulfat in mit n-Butanol gesättigtem Wasser gemischt. Darauf wird die Mischung in einem Scheidetrichter 5 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt, worauf man die beim Stehen gebildete n-Butanolschicht wiedergewinnt. Etwa 94,9 0/0 des in der wäßrigen Lösung enthaltenen Streptornycins werden so in das n-Butanol extrahiert, und zwar als eine salzartigeZusammensetzung ausStreptomycin und dem Oleylsulfat.The following examples illustrate the invention, all solutions or dilutions to which reference is made without specifying the solvent or diluent being solutions in or dilutions with water. Example ia) 350 mg of streptoinycin hydrochloride are dissolved in 70 ml of water saturated with n-butanol. The solution is then mixed with 70 ml of a 7% solution of oleyl sulfate in water saturated with n-butanol. The mixture is then shaken in a separatory funnel for 5 minutes at room temperature, after which the n-butanol layer formed on standing is recovered. About 0/0 of 94.9 Streptornycins contained in the aqueous solution are thus extracted into the n-butanol, and indeed as a salt-like composition ausStreptomycin and oleyl.
In ähnlicher Weise können etwa go bis 980/, des in wäßrigen Lösungen in Konzentrationen von 400 bis 4000 Einheiten/ml enthaltenen Streptomycins mit Hilfe anderer teilweiser Schwefelsäureester höherer aliphatischerAll,ol-iole,z.B.Türlcischrotöl,i-ii n-Butanol extrahiert werden.Similarly, up to 980 % of the streptomycin contained in aqueous solutions in concentrations of 400 to 4000 units / ml can be extracted with the help of other partial sulfuric acid esters of higher aliphatic all, ol-iols, e.g. turkey red oil, i-ii n-butanol.
Bei einer ähnlichen Extraktion eines streptomycinhaltigen Kulturfiltrats mit 391 wirksamen Einheiten/ml und einem p11-Wert von etwa 5 bis 7 und zweckmäßig etwa 6,1 werden etwa 8o bis 95 0/, der wirksamen Einheiten des Kulturfiltrats in das n-Butanol extrahiert. Das Kulturfiltrat wird erhalten, indem man Streptomyces griseus in einer von einem wäßrigen Medium bedeckten Kultur wachsen läßt, wobei dieses Medium Soiabohnenmehl, Dextrose und Natriumchlorid enthält, worauf man die zum Keimen gebrachte Kultur ansäuert und filtriert. Bei einer ähnlichen Extraktion eines streptomycinhaltigen Eluates mit 2oi wirksamen Einheiten/ml und einem pH-Wert von 6,8 werden etwa go bis 98 % der wirksamen Einheiten des Eluates in das n-Butanol extraliiert. Das Eluat wird durch Behandlung eines streptomycinhaltigen Kulturfiltrats mit einer aktiven Tierkohle und Eluierung des Streptomycins aus der Tierkohle mit verdünnter Salz-, Salpeter- oder Schwefelsäure erhalten.In a similar extraction of a streptomycin-containing culture filtrate with 391 effective units / ml and a p11 value of about 5 to 7 and expediently about 6.1, about 80 to 95 % of the effective units of the culture filtrate are extracted into the n-butanol. The culture filtrate is obtained by growing Streptomyces griseus in a culture covered by an aqueous medium containing soybean meal, dextrose and sodium chloride, and then acidifying and filtering the germinated culture. In a similar extraction of a streptomycin-containing eluate with 2oi effective units / ml and a pH of 6.8 , about up to 98% of the effective units of the eluate are extracted into the n-butanol. The eluate is obtained by treating a streptomycin-containing culture filtrate with an active animal charcoal and eluting the streptomycin from the animal charcoal with dilute hydrochloric, nitric or sulfuric acid.
b) 48 ml der n-Butanollösung der salzartigen Zusammensetzung aus Streptomycin und dem Oleylsulfat werden mit 48 ml Wasser in einem Scheidetrichter bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird tropfenweise unter Schütteln 50/,ige Salzsäure bis zum p,1 ?"o zugefügt. Die abgetrennte, klare wäßrige Phase wird dann durch eine Säule von anionenaustauschendem Harz -"--schickt, z. B. nach der amerikanischen Patentschrift 2 402 384, um den pH-Wert auf 7,6 zu bringen, und dann ausgefroren. Das so erhaltene Streptomvcinh##drochlorid hat bei etwa 530/,iger Ausbeute eine Wirksamkeit von etwa 542 Einheiten/mg. b) 48 ml of the n-butanol solution of the salt-like composition of streptomycin and the oleyl sulfate are shaken with 48 ml of water in a separating funnel at room temperature. Then 50% hydrochloric acid is added dropwise with shaking up to the p, 1? "O. The separated, clear aqueous phase is then passed through a column of anion-exchanging resin, e.g. B. according to the American patent 2,402,384 to bring the pH to 7.6 , and then frozen out. The streptomovcinh drochloride obtained in this way has an activity of about 542 units / mg with a yield of about 530%.
Die gemäß Abschnitt a) dieses Beispiels erhaltenen salzartigen Zusammensetzungen aus Streptomycin und anderen teilweisen Schwefelsäureestern höherer aliphatischer Alkohole oder Türkischrotöl können in gleicher Weise zersetzt werden.The salt-like compositions obtained according to section a) of this example from streptomycin and other partial sulfuric acid esters of higher aliphatic Alcohols or turkey red oil can be broken down in the same way.
c) (andere Ausführungsform) 8o ml der n-Butanollösu'ng der salzartigen Zusammensetzung aus Streptomycin und dem OleyIsulfat werden abgekühlt und unter Saugen durch eine Säule (32 g) von mit Schwefelsäure gewaschener Tonerde (Pii 4,0) geschickt. Die Säule wird mit einer o,j: normalen Lösung von Salzsäure in wasserfreiem Methanol elniert. Das Eluat wird in io ml Fraktionen gesammelt. Die aktiven Fraktionen (oder Fraktion 3 bis 9 einschließlich) werden vereinigt und zur Ausfällung des Streptomycinhydrochlorids mit wasserfreiem Äther behandelt. Der Niederschlag wird durch Zentrifugieren abgetrennt, in einer 'Mindestmenge trockenem Methanols gelöst und erneut mit trockenem Äther ausgefällt. Der durch Zentrifagieren abgetrennte Niederschlag wird in etwa 5 ml Wasser gelöst und die Lösung dann ausgefroren. Das in einer allgemeinen Ausbeute von etwa 56 Oio erhaltene Streptomycinhydrochlorid besitzt eine Wirk-. samkeit von 636 Einheiten/mg.c) (Another embodiment) 80 ml of the n-butanol solution of the salt-like composition of streptomycin and the olysulfate are cooled and passed through a column (32 g) of alumina washed with sulfuric acid (Pii 4.0) with suction. The column is elnated with an o, j: normal solution of hydrochloric acid in anhydrous methanol. The eluate is collected in 10 ml fractions. The active fractions (or fractions 3 to 9 inclusive) are combined and treated with anhydrous ether to precipitate the streptomycin hydrochloride. The precipitate is separated off by centrifugation, dissolved in a minimum amount of dry methanol and reprecipitated with dry ether. The precipitate separated by centrifugation is dissolved in about 5 ml of water and the solution is then frozen out. The streptomycin hydrochloride obtained in a general yield of about 56 Oio has an active substance . capacity of 636 units / mg.
Ähnliche Zersetzungen der aus den folgenden Streptornycinen und oberflächenaktiven
Agenzien erhaltenen Zusammensetzungen ergeben Streptomycinhydrochlorid mit der angegebenen
angenäherten Wirksamkeit in den angegebenen angenäherten allgemeinen Ausbeuten:
Salzartige Zusammensetzung aus
b) 25o ml Wasser werden zu der Arnylalkohollösung zugegeben, worauf die Mischung durch Zufügen von. io 0/,iger Schwefelsäure unter Rühren auf den pH o,5 eingestellt wird. Der bei Trennung der Schichten erhaltene wäßrige Extrakt wird mit einem anionenaustaukhenden Harz der vorstehend beschriebenen Art verrührt, um die Acidität auf den Pii 5,7 herabzusetzen. Der wäßrige Extrakt, der etwa 6o 0/(, der wirksamen Einheiten des Kulturfiltrats enthält, wird ausgefroren, wobei man etwa 7,19 Streptornycinsulfat mit einer Wirksamkeit von etwa 33 EinheitenjImg erhält. Bei-sPiel 3 a) 5oml einer gesättigten wäßrigen Lösung einer alkylierten Mononatriumbenzolsulfonsäure mit verschiedenen Alkylgruppen, die zusammen io Kohlenstoffatome ergeben, werden mit 300m1 gereinigtem Gärungsamylalkohol vermischt, worauf die Mischung durch Zufügen von Schwefelsäure unter Rühren auf den pa :2,o eingestellt wird. Die Amylalkoholschicht wird dann abgetrennt und zu 3 _l eines streptomycinhydrochloridhaltigen Eluats mit einer Wirksamkeit von ?.96 Einheiten/ml zugefügt. Die Mischung wird durch Zugabe wäßriger Natriumhydroxydlösung auf den PR 3,3 eingestellt, wobei sie in Bewegung gehalten wird. Sie wird i Stunde lang gerührt, worauf die Amylalkoholschicht wiedergewonnen wird. b) 250 ml of water are added to the amyl alcohol solution, followed by the addition of. 10% sulfuric acid is adjusted to pH 0.5 with stirring. The aqueous extract obtained on separation of the layers is stirred with an anion-exchanging resin of the type described above in order to reduce the acidity to the Pii 5.7 . The aqueous extract, which contains about 60% of the effective units of the culture filtrate, is frozen out, giving about 7.1 9 streptornycin sulfate with an effectiveness of about 33 units / kg. In example 3 a) 5 ml of a saturated aqueous solution of a alkylated monosodium benzene sulfonic acid with various alkyl groups which together give 10 carbon atoms are mixed with 300 ml of purified fermentation amyl alcohol, whereupon the mixture is adjusted to pa: 2, o by adding sulfuric acid with stirring. The amyl alcohol layer is then separated off and added to 3 l of an eluate containing streptomycin hydrochloride with a potency of? 96 units / ml. The mixture is adjusted to PR 3.3 by adding aqueous sodium hydroxide solution while keeping it agitated. It is stirred for 1 hour after which the amyl alcohol layer is recovered.
b) Der Amylalkoholextrakt wird dreimal mit 75 ml Anteilen wäßriger Schwefelsäure vom pu o,5 extrahiert. Die Säureextrakte werden vereinigt und mit Bariumhydroxydlösung bis zum pjl 8 bis io behandelt. -Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Schwef Asäure auf den pl, 6,--. eingestellt und das ausgefällte Bariumsulfat abfiltriert. Das Filtrat wird ausgefroren, wob,2i manetwa i,o g Streptornycinsulfat mit einer Wirksamkeit von etwa 433 Einheiten/mg erhält. b) The amyl alcohol extract is extracted three times with 75 ml portions of aqueous sulfuric acid from pu 0.5. The acid extracts are combined and treated with barium hydroxide solution up to pjl 8 to 10. -The precipitate formed is filtered off. The filtrate is mixed with sulfuric acid on the pl, 6, -. set and the precipitated barium sulfate filtered off. The filtrate is frozen out, yielding about 1.0 g of streptornycin sulfate with a potency of about 433 units / mg.
Der Kürze halber werden die Einzelheiten anderer Beispiele, die verfahrensmäßig
Beispiel 3 gleichen, aber Variationen der Erfindung erläutern, nachstehend
in Tabellenform angegeben.
b) - Die Amylacetatlösung wird mit i/io n-Schwefelsäumre extrahiert. Die Wäßrige Schicht wird -dann ab- getrennt, mit Bariumhydroxydlösung neutralisiert und filtriert. Das Filtrat wird ausgefroren, wobei man etwa 0,3 g Streptomycinsulfat mit etwa 337 Wirkungseinheiten,'rag erhält. b) - The amyl acetate solution is extracted with i / io n-Schwefelsäumre. The aqueous layer is then separated off , neutralized with barium hydroxide solution and filtered. The filtrate is frozen out, giving about 0.3 g of streptomycin sulfate with about 337 units of action.
Beispiel io a)*41 eines Streptomycinhydroclilorideluates (185 Einheiten/ml) werden mit Natriumhydroxydlösung auf PR 7,o eingestellt, worauf der gebildete Niederschlag abfiltriert wird. Dann werden ?o g des festen Natriumsalzes von Polyallz#,lbenzolsulfonsäure dem Filtrat zugefügt, der pff wird mit verdünnter Schwefelsäure auf 3,5 eingestellt, 11 gereinigter Gärungsamylalkohol wird zugegeben, worauf die Mischung i Stunde lang in Bewegung gehalten und die Amylalkoholschicht dann wiedergewonnen wird.Example io a) * 41 of a streptomycin hydrochloride acid (185 units / ml) are adjusted to PR 7.0 with sodium hydroxide solution, whereupon the precipitate formed is filtered off. Then? O g of the solid sodium salt of Polyallz®, lbenzenesulfonic acid are added to the filtrate, the pff is adjusted to 3.5 with dilute sulfuric acid, 1 liter of purified fermentation amyl alcohol is added, whereupon the mixture is kept in motion for 1 hour and the amyl alcohol layer is then recovered will.
b) Die Amylalkohollösung wird viermal mit Anteilen von je 5o ml verdünnter Schwefelsäure vom p.H o,5 extrahiert. Die Säureextrakte werden vereinigt und mit Bariumhydroxyd auf p.H i2,o eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat mit verdünnter Schwefelsäure auf pa 5,9 eingestellt und abfiltriert. Das Filtrat wird ausgefroren, wobei man etwa 2 g Streptomycinsulfat mit einer Wirksamkeit von etwa 291 Einheiten/mg erhält. b) The Amylalkohollösung is extracted four times with portions of each 5o ml of dilute sulfuric acid of pH o; 5. The acid extracts are combined and adjusted to pH 12.0 with barium hydroxide. The precipitate obtained is filtered off, the filtrate is adjusted to a pa 5.9 with dilute sulfuric acid and filtered off. The filtrate is frozen to give about 2 g of streptomycin sulfate with a potency of about 291 units / mg.
Der Kürze halb2r werden die Einzelheiten anderer Beispiele, die verfahrensmäßig
Beispiel io gleichen, aber weitere Variationen der Erfindung erläutern, nachstehend
in Tabellenform angegeben.
b) Die. Amylalkohollösung wird mit-- ?,5#/äiger Schwefelsäure bis zum Pn 0,5 extrahiert. Die gebildete wäßrige Schicht wird wiedergewonnen, m it Bariumhydroxyd _bis zum pu 6,8 neutralisiert-und filtriert. Das Filtrat wird ausgefroren, wobei man einen weißen Feststoff erhält, in dem etwa 97 0/, der wirksamen Einheiten der Amylalkohollösung enthalten sind. b) The. Amyl alcohol solution is extracted with -?, 5% sulfuric acid up to Pn 0.5 . The aqueous layer formed is recovered, neutralized with barium hydroxide up to pu 6.8 and filtered. The filtrate is frozen out, a white solid being obtained which contains about 97 % of the effective units of the amyl alcohol solution.
Eine Modifizierung des in a) beschriebenen Verfahrens, und zwar die Behandlung eines streptomycinhaltigen Kulturfiltrats mit 115 Wirkungseinheiten/MI und einem pIL-Wert von 47 unter Verwendung von zoo ml einer 25 0/,igen Lösung eines höheren aliphatischen Alkoholsulfats an ' - Stelle von Tergitol Penentrant 4 und Einstellung des pa-Werts auf 3,5 statt auf 4,o ergibt eine Amylalkoh.ollösung, die etwa go 0/, der wirksamen Einheiten des kulturfiltrats enthält-, Beispiel 17 a) 150m1 einer 250/,igen wäßrige - n Lösung nach Beispiel 16 und 500 ml gereinigter Gärungsamylalkohol werden zu 31 eines s.treptomycinhaltigen Kulturfiltrats mit 150 Wirkungseinheiten/gil und einem pa von 1,6 zugegeben. Der pl,-Wert wird auf 3,5 eingestellt, und es wird dann, wie in Abschnitt a) und b) von Beispiel 16 beschrieben, zur Erzielung einer - verbrauchten Amylalkoholschicht und -eines wäßrigen Säureextraktes weiterbehandelt.. Der verbrauchte Amylalkohol wird dann mit weiteren 5o ml obiger Netzmittellösung zur Extraktion von 3 1 eines neuen, streptomycinhaltigen Kulturfiltrats verwendet, und der bei dieser Extraktion verbrauchte Amylalkohol kann wiederum auf die gleiche Weise zur Extraktion eines neuen Kulturfiltrats benutzt werden. Der wäßrige Säureextrakt wird, wie in Abschnitt b) von Beispiel 16 beschrieben, weiterbehandelt.. Andererseits wird dann der wäßrige Säureextrakt zur Extraktion des aus einem -neuen Anteil des streptomycinhaltigen Kulturfiltrats erhaltenen Amylalkoholextrakts verwendet, wodurch die Konzentration des Streptomycinsulfats in dem wäßrigen Säureextrakt erhöht wird.A modification of the method described in a), namely the treatment of a streptomycin-containing culture filtrate with 115 action units / MI and pIL-value of 47 using zoo ml of a 25 0 /, solution of a higher aliphatic alcohol sulfate at '- instead of Tergitol Penentrant 4 and adjustment of the pa-value to 3.5 instead of 4, o results in a Amylalkoh.ollösung that go about 0 /, of the active units of the culture Contains, example 17 a) 150m1 a 250 /, weight aqueous - n Solution according to Example 16 and 500 ml of purified fermentation amyl alcohol are added to 31 of a s.treptomycin-containing culture filtrate with 150 units of action / gil and a pa of 1.6. The pi value is set to 3.5 , and it is then, as described in sections a) and b) of Example 16, further treated to obtain a - used amyl alcohol layer and - an aqueous acid extract .. The used amyl alcohol is then treated with Another 50 ml of the above wetting agent solution is used to extract 3 l of a new, streptomycin-containing culture filtrate, and the amyl alcohol consumed in this extraction can again be used in the same way for the extraction of a new culture filtrate. The aqueous acid extract is further treated as described in section b) of Example 16. On the other hand, the aqueous acid extract is then used to extract the amyl alcohol extract obtained from a new portion of the streptomycin-containing culture filtrate, whereby the concentration of streptomycin sulfate in the aqueous acid extract is increased .
Beispiel iS a) ioo ml einer wäßrigen Lösung von Streptomycinhydrochlorid mit einer Wirksamkeit von ia 4oo Einheiten/ml werden mit 50 ml Äther, der 11,3 ml eines Netzmittels nach Beispiel 2 in 25%iger wäßriger Lösung enthält, innig vermischt. Nach dem Stehen wird die gebildete Ätherschicht, die etwa 97 0/, der wirksamen Einheiten der behandelten wäßrigen Lösung enthält, wiedergewopnen.Example iS a) 100 ml of an aqueous solution of streptomycin hydrochloride with an effectiveness of ia 400 units / ml are intimately mixed with 50 ml of ether containing 11.3 ml of a wetting agent according to Example 2 in 25% aqueous solution. After standing, the ether layer formed, which contains about 97 % of the effective units of the treated aqueous solution, is regained.
Wird der Äther durch Benzol ersetzti so werden etwa 980/, der Wirkungseinheiten extrahiert Die bei diesem Lösungsmittel auftretenden Emulsionsschwierigkeiten werden dadurcb beseitigt, daß man die Mischung vor der Trennung der Schichten- 12 bis 16 Stunden in der Kälte stehenläßt.If the ether is replaced by benzene, the units of action are about 980% The emulsion difficulties encountered with this solvent are extracted This eliminates the need to mix the mixture prior to separating the layers 12 to 16 Lets stand in the cold for hours.
b) Eine gemäß Abschnitt a) erhaltene Ätlierlösung, die ein 1 o16 ooo Streptomycineinheiten entsprechendes Streptomycinderivat.entltält, wird mit eWr#Lösung von 5 g A1C13 in 25 1111 Äther gemischt. Der -entstandene Niederschlag wird durch Zentrifugieren entfernt und in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Kaliumhydroxydlösung neutralisiert, Die Lösung wird dann filtriert und ausgefroren, -wobei man etwa 3,62 g Streptomycinhydrochlorid -mit 222 Wirkungseinheiten/mg erhält, was einer Ausbeute von etwa 790/, entspricht. b) A portion a) obtained according to Ätlierlösung containing a 1 o16 ooo streptomycin units corresponding Streptomycinderivat.entltält is mixed with # eeA solution of 5 g A1C13 in 25 1111 ether. The precipitate formed is removed by centrifugation and dissolved in water. The aqueous solution is neutralized with dilute potassium hydroxide solution. The solution is then filtered and frozen out, about 3.62 g of streptomycin hydrochloride having 222 units of action / mg, which corresponds to a yield of about 790 %.
An Stelle des zur Zersetzung des salzartigen Derivats von Streptornycin verwendeten AICI, kann man gleichwertige Salze, z. B. Zii Cl. oder FeCI", verwenden.Instead of decomposing the salt-like derivative of streptornycin used AICI, one can use equivalent salts, e.g. B. Zii Cl. or FeCI ".
Andere basische autibiotische Stoffe vom Streptoniycintyp" die gemäß den Verfahren entsprechend der Erfindung behandelt werden können, sind Streptothricin und Dihydrostreptomycin. Andere basische antibiotische Stoffe vom Streptomycintyp, die zur Herstellung der salzartigen Zusammensetzungen mit den oberflächenaktiven Agenzien gemäß der Erfindung geeignet sind, sind reines oder im wesentlichen reines Streptomycin A, Streptomycin B, Dihydrostreptomycin A und Dihydrostreptomycin B.Other streptomycin-type basic autibiotic agents which can be treated according to the methods according to the invention are streptothricin and dihydrostreptomycin. Other streptomycin-type basic antibiotics which are suitable for the preparation of the salt-like compositions with the surface-active agents according to the invention are neat or im essentially pure streptomycin A, streptomycin B, dihydrostreptomycin A and dihydrostreptomycin B.
Die gemäß dem Verfahren der Erfindung gereinigten basischen antibiotischen Stoffe vom Streptomycintyp können durch eine, Wiederholung desselben Reinigungsverfahrens noch weiter gereinigt werden. Sie können auch nach irgendeiner anderen Methode vorgereinigt oder noch weiter gereinigt werden, insbesondere nach einem der folgenden Verfahren: i:. durch innige Berührung einer wäßrigen Lösung des antibiotischen Stoffes mit einer im wesentlichen wasserunlöslichen Karbonsäure und einem im wesentlichen mit Wasser- nicht mischbaren organischen Lösungsmittel für die Karbonsäure, Wiedergewinnung der organischen Lösungsmittelphase und Umwandlung des darin enthaltenen salzartigen Derivats des antibiotischen Stoffes in ein wasserlösliches Salzdesselben; 2. Behandlung einerwäßrigen Lösuing des antibiotischen Stoffes mit einem wasserlöslichen Salz einer im wesentlichen wasserunlöslichen Karbonsäure, Gewinnung -der salzartigen ausgefällten Zusammensetzung aus dem antibiotischen Stoff und der Karbonsäure und Umwandlung derselben in ein wasserlösliches Salz des antibiotischen Stoffes; 3. innige Berührung einer wäßrigen Lösung des antibiotischen, Stoffes mit einem oberflächenaktiven Agens vom Typ einer organisch substituierten, mehrbasigen anorganischen Säure, Gewinnung der ausgefällten salzartigen Zusammensetzung auis dem antibiotischen Stoff und dem oberflächenaktiven Agens und Umwandlung derselben in ein wasserlösliches Salz des antibiotischen Stoffes.The basic streptomycin-type antibiotic substances purified according to the method of the invention can be further purified by repeating the same purification process. They can also be pre-cleaned or further cleaned by any other method, in particular by one of the following methods: i :. by intimate contact of an aqueous solution of the antibiotic substance with an essentially water-insoluble carboxylic acid and an essentially water-immiscible organic solvent for the carboxylic acid, recovery of the organic solvent phase and conversion of the salt-like derivative of the antibiotic substance contained therein into a water-soluble salt thereof; 2. Treatment of an aqueous Lösuing of the antibiotic substance with a water soluble salt of a substantially water-insoluble carboxylic acid, extraction - the salt-like composition from the precipitated antibiotic substance and the carboxylic acid and conversion of the same of the antibiotic substance in a water-soluble salt; 3. Intimate contact of an aqueous solution of the antibiotic substance with a surface-active agent of the type of an organically substituted polybasic inorganic acid, recovery of the precipitated salt-like composition from the antibiotic substance and the surface-active agent and conversion of the same into a water-soluble salt of the antibiotic substance.
Die Erfindung kann weitgehend variiert werden, ohne daß dadurch ihr Rahmen verlassen wird.The invention can be varied widely without thereby affecting you Frame is left.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US859198XA | 1947-08-09 | 1947-08-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE859198C true DE859198C (en) | 1952-12-11 |
Family
ID=22194857
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DES20070A Expired DE859198C (en) | 1947-08-09 | 1950-10-01 | Methods of treatment and purification of antibiotic substances |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE859198C (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1207552B (en) * | 1962-06-12 | 1965-12-23 | Novo Terapeutisk Labor As | Process for cleaning amphoteric or basic antibiotics |
-
1950
- 1950-10-01 DE DES20070A patent/DE859198C/en not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1207552B (en) * | 1962-06-12 | 1965-12-23 | Novo Terapeutisk Labor As | Process for cleaning amphoteric or basic antibiotics |
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