BR112020023199A2 - Emulsão de lípidos para administração parenteral - Google Patents

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Ewald Schlotzer
Edmundo Brito De La Fuente
Lida A. Quinchia-Bustamente
Crispulo Gallegos-Montes
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Fresenius Kabi Deutschland Gmbh
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Abstract

emulsão de lípidos para administração parenteral. a presente invenção refere-se a emulsões lipídicas para administração parenteral, contendo 10 a 30% de uma fase lipídica compreendendo óleo de soja, triglicerídeos de cadeia média (mct), azeite de oliva e óleo de peixe e menos de 25 mg, preferivelmente menos de 20 mg de campesterol, menos de 30 mg, de preferência menos de 25 mg de estigmasterol e menos de 120 mg, de preferência menos de 100 mg de betasitosterol por 100 g da fase lipídica. a presente divulgação também se refere às emulsões lipídicas de acordo com a presente divulgação para fornecer nutrição parenteral, em particular para recém-nascidos, bem como a métodos para fabricar as emulsões lipídicas de acordo com a presente divulgação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "EMUL- SÃO DE LÍPIDOS PARA ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL". Campo de invenção
[0001] A presente invenção refere-se a emulsões lipídicas para administração parenteral, particularmente para uso no fornecimento de nutrição parenteral. Antecedentes da Invenção
[0002] Emulsões lipídicas para administração parenteral têm sido usadas clinicamente para fins nutricionais e médicos há vários anos. Emulsões lipídicas contendo óleo de soja ou cártamo (açafroa) foram introduzidas pela primeira vez há mais de 50 anos.
[0003] Nutrição parenteral (Parenteral nutrition - PN) é prescrita como regime de PN exclusivo ou como PN complementar à nutrição enteral (enteral nutrition EN) quando oral ou EN for impossível, contra- indicada ou insuficiente.
[0004] Bebês prematuros, especialmente bebês prematuros de pe- so extremamente baixo ao nascer e bebês prematuros de idade gesta- cional precoce, geralmente recebem nutrição parenteral como parte de seus cuidados de rotina durante as primeiras semanas de vida, pois seu trato gastrointestinal ainda não está maduro o suficiente para tole- rar, digerir e assimilar leite materno ou fórmula infantil.
[0005] Bebês com peso extremamente baixo ao nascer correm maior risco de crescimento e desenvolvimento deficientes e são pro- pensos a desenvolver morbidades e disfunções a curto e longo prazo.
[0006] Por muitos anos, o padrão de cuidados para bebês prema- turos tem sido a administração parenteral de emulsões lipídicas à base de soja e / ou azeite de oliva junto com soluções de aminoácidos e gli- cose. No entanto, o perfil de ácidos graxos dessas emulsões lipídicas à base de óleo vegetal é muito diferente do fornecimento in utero ou do leite materno, que pode ser considerado como tendo a composição mais apropriada
[0007] A administração das emulsões de lipídios comerciais à base de soja e/ou azeite de oliva acima mencionadas tem, em muitos casos, conduzido a, por exemplo, alterações profundas no estado de ácidos graxos, acúmulo de gordura no fígado ou doença hepática associada à nutrição parenteral (parenteral nutrition associated liver disease - PNALD), particularmente em recém-nascidos e bebês prematuros. Além disso, presume-se que morbidades neonatais como, por exem- plo, sepse de início tardio e doença pulmonar crônica podem - pelo menos em parte - estar relacionadas aos perfis de ácidos graxos des- sas emulsões.
[0008] Além disso, os óleos vegetais incluídos nas emulsões lipídi- cas comerciais são naturalmente ricos em fitoesteróis. Os fitoesteróis, no entanto, têm sido discutidos de forma controversa como um fator contribuinte para o desenvolvimento de disfunção hepática e colestase e, portanto, seria desejável fornecer emulsões lipídicas com menor te- or de fitoesteróis.
[0009] Portanto, há a necessidade de emulsões lipídicas para nu- trição parenteral, que pelo menos parcialmente superem as desvanta- gens acima mencionadas, particularmente para emulsões lipídicas adaptadas às necessidades de recém-nascidos prematuros. Sumário da invenção
[0010] A presente divulgação se refere a emulsões lipídicas para administração parenteral. As emulsões lipídicas de acordo com a pre- sente divulgação compreendem 10 a 30% de uma fase lipídica. A fase lipídica compreende óleo de soja, triglicerídeos de cadeia média (me- dium-chain triglycerides - MCT), azeite de oliva e óleo de peixe e me- nos de 25 mg, de preferência menos de 20 mg, de campesterol, me- nos de 30 mg, de preferência menos de 25 mg, de estigmasterol e menos de 120 mg, de preferência menos de 100 mg de, beta-sitosterol por 100 g de fase lipídica. De preferência, a fase lipídica compreende menos de 0,2 % em peso, de preferência menos de 0,15 % em peso do total de fitoesteróis com base no peso total desta fase lipídica.
[0011] A presente divulgação também se refere às emulsões lipídi- cas de acordo com a presente divulgação para fornecer nutrição pa- renteral, em particular a recém-nascidos, bem como a métodos para fabricar as emulsões lipídicas de acordo com a presente divulgação. Descrição detalhada da invenção
[0012] A presente divulgação se refere a emulsões lipídicas para administração parenteral. As emulsões lipídicas de acordo com a pre- sente divulgação são emulsões óleo em água, isto é, a fase contínua é aquosa e compreende gotículas de óleo. As emulsões de acordo com a presente divulgação compreendem a fase aquosa contínua e de pre- ferência de 10% a 30% de uma fase lipídica com base no volume total da emulsão (p/v). Por exemplo, as emulsões compreendem 10%, 20% ou 30% de uma fase lipídica com base no volume total da emulsão (p/v).
[0013] Mais preferivelmente, as emulsões compreendem 20% de uma fase lipídica com base no volume total da emulsão (p/v). A fase aquosa compreende água em pureza adequada para administração parenteral, isto é, água para injeção.
[0014] Emulsões óleo-em-água para administração parenteral de- vem ser estéreis, livres de pirogênios, bem toleradas, livres de impure- zas particuladas e estáveis ao armazenamento. A fase lipídica
[0015] A fase lipídica compreende óleo de soja, azeite de oliva, óleo de peixe e triglicerídeos de cadeia média (MCT). De preferência, a fase lipídica compreende 20 a 40% em peso, de preferência 25 a 35% em peso de óleo de soja, 20 a 40% em peso, de preferência 25 a 35% em peso, de MCT, 15 a 35% em peso, de preferência 20 a 30%
em peso, de azeite de oliva e 1 a 20% em peso, de preferência 2 a 8% em peso de óleo de peixe, com base no peso total da fase lipídica. Por uma questão de clareza, deve ser entendido que a soma desses in- gredientes não excede 100%.
[0016] A fase lipídica compreende menos de 25 mg, de preferência menos de 20 mg, campesterol, menos de 30 mg, de preferência me- nos de 25 mg de estigmasterol e menos de 120 mg, de preferência menos de 100 mg, de beta-sitosterol por 100 g da fase lipídica . De preferência, a fase lipídica compreende menos de 0,2% em peso, de preferência menos de 0,15% em peso, de fitoesteróis totais com base no peso total da fase lipídica
[0017] Em uma modalidade preferida da presente divulgação, a fase lipídica compreende ainda 1 a 10% em peso, de preferência 2 a 6% em peso de ácido araquidônico com base no peso total da fase lipídica. De preferência, o ácido araquidônico é fornecido pela adição de um óleo de fungo à fase lipídica. De preferência, o óleo de fungo é derivado de Mortierella alpina. De preferência, o óleo de fungo com- preende pelo menos 20% em peso, de preferência pelo menos 30% em peso, mais preferivelmente pelo menos 40% em peso de ácido araquidônico com base no peso total do óleo de fungo.
[0018] Portanto, em outra modalidade preferida da presente divul- gação, a fase lipídica compreende 20 a 40% em peso, de preferência 25 a 35% em peso de óleo de soja, 20 a 40% em peso, de preferência 25 a 35% em peso, de MCT, 15 a 35% em peso, de preferência 20 a 3% em peso, de azeite de oliva, 1 a 15% em peso, de preferência 2 a 8% em peso de óleo de peixe e 2 a 20% em peso, de preferência 5 a 15% em peso de óleo de fungo, com base no peso total da fase lipídi- ca.
[0019] O termo "óleo de peixe" refere-se a "óleo de peixe purifica- do" e a "óleo de peixe purificado rico em ácidos graxos ômega 3", este último de acordo com a European Pharmacopoeia (Farmacopeia Eu- ropeia) 6.0 contendo pelo menos 9% (p/p) do ácido graxo ômega-3, ácido docosa-hexaenoico (docosahexaenoic acid - DHA) e pelo menos 13% (p/p) do ácido graxo ômega-3, ácido eicosapentaenoico (EPA) expressos como triglicerídeos.
[0020] No contexto da presente divulgação, o termo "óleo de pei- xe" também se refere a extratos de óleo de peixe que podem ser pos- teriormente enriquecidos ou reduzidos, respectivamente, em certos ácidos graxos. Esses extratos de óleo de peixe estão disponíveis co- mercialmente, por exemplo, na Solutex S.L.
[0021] O termo "triglicerídeos de ácido eicosapentaenoico (eicosa- pentaenoic acid - EPA)", tal como aqui utilizado, refere-se a triglicerí- deos contendo ácido (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17- eicosapenta- enoico, também conhecido como 20:5 (n-3). O EPA é um ácido graxo ômega-3 com uma cadeia de 20 carbonos e cinco ligações duplas cis; a primeira ligação dupla está localizada no terceiro carbono da extre- midade ômega.
[0022] O termo "triglicerídeos de ácido docosa-hexaenoico (doco- sahexaenoic acid - DHA)", tal como aqui utilizado, refere-se a triglicerí- deos contendo ácido all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexa-enoico, tam- bém conhecido como 22:6 (n-3). DHA é um ácido graxo ômega-3 que é um componente estrutural primário do cérebro humano, córtex cere- bral, pele, esperma, testículos e retina. Ácido docosa-hexaenoico é uma cadeia de 22 carbonos com seis ligações duplas cis, a primeira ligação dupla localizada no terceiro carbono a partir da extremidade ômega. Os triglicerídeos EPA e DHA podem ser obtidos por qualquer meio conhecido dos especialistas na técnica.
[0023] É conhecido que o ácido docosa-hexaenoico (DHA) e o áci- do eicosapentaenoico (EPA) e seus derivados estão contidos per se, ou na forma de glicerídeos e na forma de outros derivados, em gordu-
ras e óleos naturais, particularmente em gorduras e óleos de animais aquáticos (por exemplo, peixes, mamíferos marinhos e crustáceos como o krill e outros eufausiídeos), tecidos animais (por exemplo, cé- rebro, fígado, olhos, etc.) e produtos animais como ovos ou leite. As- sim, por exemplo, eles podem ser extraídos de fontes animais, incluin- do animais aquáticos (por exemplo, peixes, mamíferos marinhos e crustáceos, como krill e outros eufausiídeos), tecidos animais (por exemplo, cérebro, fígado, olhos, etc.) e/ou produtos de origem animal, como ovos ou leite.
[0024] Alguns métodos para o isolamento desses ácidos docosa- hexaenoico (DHA) e ácido eicosapentaenoico (EPA) e seus derivados e sua conversão em triglicerídeos de ácido docosa-hexaenoico (DHA) e triglicerídeos de ácido eicosapentaenoico (EPA) puros são descritos na técnica.
[0025] Esse isolamento por purificação pode ser conseguido por qualquer meio conhecido pelos versados na técnica e pode incluir ex- tração, por exemplo extração com fluido supercrítico, de um óleo de um organismo que produz DHA e/ou EPA e subsequente purificação por métodos cromatográficos. Alternativamente, os óleos podem ser extraídos usando técnicas de extração, como são descritas na Patente US No. 6 750 048. Técnicas adicionais de extração e / ou purificação são ensinadas, por exemplo em WO2001/076715 e WO2001/076385.
[0026] Em uma modalidade preferida da presente divulgação, o óleo de peixe compreende triglicerídeos DHA e triglicerídeos EPA em uma proporção em peso de 10:1 a 6:1, de preferência de 10:1 a 7:1, mais preferivelmente de 9:1 a 8:1. De preferência, o óleo de peixe compreende pelo menos 50% em peso, de preferência pelo menos 60 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 70 % em peso de ácidos graxos ômega-3 com base no peso total do óleo de peixe.
[0027] Portanto, em uma modalidade preferida da presente divul-
gação, a fase lipídica compreende 1 a 10% em peso, de preferência 2 a 5% em peso de DHA com base no peso total da fase lipídica.
[0028] Em outra modalidade preferida, a fase lipídica compreende menos de 5% em peso, de preferência menos de 3% em peso, mais preferivelmente menos de 2% em peso de EPA com base no peso to- tal da fase lipídica.
[0029] O termo "triglicerídeos de cadeia média" refere-se a triglice- rídeos de ácidos graxos com 6 a 12 átomos de carbono de compri- mento, incluindo ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico e ácido láurico.
[0030] A fase oleosa compreende preferivelmente ácidos graxos n- 6 e n-3 em uma proporção em peso de 7:1 a 2:1, preferivelmente de 6:1 a 3:1, mais preferivelmente de 4,5:1 a 3,5:1. O emulsificante
[0031] As emulsões de acordo com a presente divulgação com- preendem pelo menos um emulsificante farmaceuticamente aceitável. O termo "emulsificante" refere-se a compostos que estabilizam a com- posição reduzindo a tensão interfacial entre a fase oleosa e a fase aquosa e que tipicamente compreendem pelo menos um grupo hidro- fóbico e pelo menos um grupo hidrofílico. Estes emulsificantes (que também podem ser referidos como tensoativos) são preferivelmente usados em quantidades eficazes para fornecer, opcionalmente em conjunto com outros tensoativos presentes, uma distribuição estável e uniforme da fase oleosa dentro da fase aquosa. Em particular, o emul- sificante é selecionado no grupo de emulsificantes que foram aprova- dos para administração parenteral.
[0032] De preferência, o pelo menos um emulsificante é um fosfo- lipídio. Dentro do significado da presente divulgação, o termo "fosfoli- pídios" refere-se a fosfolipídios de ocorrência natural ou sintéticos que podem ser adequadamente refinados. Fosfolipídios adequados inclu-
em, mas não estão limitados a, fosfolipídios derivados de milho, soja, ovo ou outra origem animal, ou suas misturas. Fosfolipídios tipicamen- te compreendem misturas de diglicerídeos de ácidos graxos ligados ao éster de colina de ácido fosfórico e podem conter diferentes quantida- des de outros compostos dependendo do método de isolamento. Tipi- camente, fosfolipídios comerciais são uma mistura de fosfatídeos inso- lúveis em acetona. De preferência, os fosfolipídios são obtidos a partir de ovo ou outra origem animal, ou a partir de sementes incluindo soja e milho, usando métodos bem conhecidos na técnica. Fosfolipídios obtidos de soja são aqui referidos como fosfolipídios de soja. Fosfoli- pídios obtidos de ovo são aqui referidos como fosfolipídios de ovo.
[0033] De preferência, as emulsões compreendem fosfolipídios como emulsificante, mais preferivelmente os fosfolipídios são selecio- nados a partir do grupo que consiste em fosfolipídios de ovo, fosfolipí- dios de soja e suas misturas.
[0034] Estes estão disponíveis comercialmente, por exemplo com os nomes comerciais Epikurin™ 170 (fosfolipídios de soja), PL 90 ou Lipoid E80 (ambos fosfolipídios de ovo).
[0035] De preferência, os fosfolipídios são usados em uma quanti- dade de 0,5 a 5% (p/v), mais preferivelmente 0,5 a 3% (p/v), no máxi- mo da preferência 1,0 a 2,0% (p/v). O antioxidante
[0036] A emulsão pode conter pelo menos um antioxidante farma- ceuticamente aceitável.
[0037] Um antioxidante útil na emulsão da divulgação pode ser qualquer composto farmaceuticamente aceitável com atividade antio- xidante, por exemplo, o antioxidante pode ser selecionado no grupo que consiste em metassulfito de sódio, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, tiossulfato de sódio, tioglicerol, tiossorbitol, ácido tioglicólico , cloridrato de cisteína, n-acetil-cisteína, ácido cítrico, alfa-tocoferol, be-
ta-tocoferol, gama-tocoferol, delta-tocoferol, tocotrienóis, formas solú- veis de vitamina E, hidroxianisol butilado (butylated hydroxyanisole - BHA), hidroxitolueno butilado (butylated hydroxytoluene BHT), t -butil- hidroquinona (t-butylhydroquinone - TBHQ), monotioglicerol, propil ga- lato, histidina, enzimas como superóxido dismutase, catalase, selênio glutationa peroxidase, fosfolipídio hidroperóxido e glutationa peroxida- se, Coenzima Q10, carotenoides, quinonas, bioflavonoides, polifenóis, bilirrubina, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, ácido úrico, proteínas de ligação a metais, palmitato de ácido ascórbico e suas misturas.
[0038] O pelo menos um antioxidante é, em particular, selecionado no grupo que consiste em alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gama- tocoferol, delta-tocoferol, tocotrienóis, ácido ascórbico e misturas de dois ou mais destes. De preferência, o antioxidante é alfa-tocoferol.
[0039] Se presente, a quantidade total de agentes com atividade antioxidante está, preferivelmente na faixa de 0,01% a 0,05%, mais preferivelmente de 0,01% a 0,04%, mais preferivelmente de 0,01% a 0,03%, e ainda mais preferivelmente de 0,015% a 0,025% com base no volume total da emulsão (p/v). O agente de tonicidade
[0040] A emulsão pode conter pelo menos um agente de tonicida- de farmaceuticamente aceitável. Agentes de tonicidade são usados para conferir tonicidade. Agentes de tonicidade adequados podem ser selecionados no grupo que consiste em cloreto de sódio, manitol, lac- tose, dextrose, sorbitol e glicerol. De preferência, o agente de tonicida- de é glicerol.
[0041] De preferência, a quantidade total de agentes de tonicidade fica na faixa de 0,1 a 10%, mais preferivelmente de 1% a 5%, mais preferivelmente de 1% a 4%, mais preferivelmente de 1% a 3%, mais preferivelmente de 1,5% a 2,8%, e ainda mais preferivelmente de 2,0% a 2,5% com base no volume total da emulsão (p/v).
[0042] No caso de o agente de tonicidade ser glicerol, a quantida- de mais preferida é de 2,0% a 2,4% com base no volume total da emulsão (p/v).
[0043] De preferência, a emulsão tem uma osmolalidade na faixa de 305 a 450 mOsmol/kg. Ajuste de pH
[0044] O pH das emulsões lipídicas pode ser ajustado adicionando soluções de ácidos ou bases convencionalmente conhecidas, tais co- mo HCl e NaOH ou através da utilização de tampões, tais como tam- pões de fosfato.
[0045] O pH final da emulsão fica preferivelmente na faixa de 6 a 9, mais preferivelmente entre 7 e 9.
[0046] De preferência, o pH da emulsão de acordo com a divulga- ção é ajustado usando uma solução de NaOH. O cotensoativo
[0047] As emulsões lipídicas de acordo com a divulgação podem conter ainda um cotensoativo farmaceuticamente aceitável.
[0048] Um cotensoativo é uma molécula anfifílica, ou seja, uma molécula que contém grupos hidrofílicos e lipofílicos. Normalmente, um cotensoativo acumula-se substancialmente com o emulsificante na camada interfacial. O número do equilíbrio hidrófilo-lipófilo (hydrophile- lipophile balance - HLB) é usado como uma medida da proporção de grupos hidrofílicos e lipofílicos presentes em um tensoativo ou coten- soativo, respectivamente. Normalmente, um cotensoativo com um va- lor de HLB muito baixo (portanto, com uma afinidade relativamente alta para óleo) é usado junto com um tensoativo com um HLB alto para modificar o HLB geral do sistema. Ao contrário do emulsificante, o co- tensoativo pode não ser capaz de formar estruturas autoassociadas, como micelas, por conta própria. Vários tipos de moléculas, incluindo emulsificantes não iônicos, álcoois, aminas e ácidos, podem funcionar como cotensoativos em um determinado sistema. O cotensoativo é normalmente usado em uma quantidade menor que a do emulsifican- te. Além de modificar o valor geral de HLB do sistema, o cotensoativo tem o efeito de reduzir ainda mais a tensão interfacial e aumentar a fluidez da interface. Cotensoativos também podem ajustar a curvatura do filme interfacial pela partição entre as caudas das cadeias do emul- sificante, permitindo uma maior penetração do óleo entre as caudas do emulsificante.
[0049] De preferência, o cotensoativo é um ácido graxo de cadeia longa livre ou um sal do mesmo, de preferência um ácido graxo insatu- rado livre ou um sal do mesmo, de preferência um ácido graxo ômega- 9 ou um sal do mesmo, mais preferivelmente um ácido graxo monoin- saturado ômega-9 ou um sal do mesmo, mais preferivelmente ácido oleico.
[0050] A quantidade total do cotensoativo fica preferivelmente na faixa de 0,01% a 1%, mais preferivelmente na faixa de 0,02% a 0,5%, mais preferivelmente na faixa de 0,02% a 0,2% com base no volume total da emulsão (p/v). Outros ingredientes
[0051] As emulsões lipídicas de acordo com a presente divulgação podem conter outros aditivos.
[0052] Em uma modalidade preferida da presente divulgação, as emulsões lipídicas incluem ainda L-carnitina ou um sal ou derivado desta e ou colina ou um sal ou derivado desta. De preferência, as emulsões lipídicas contêm L-carnitina ou um sal ou derivado desta e colina ou um sal ou derivado desta.
[0053] De preferência, colina é fornecida na forma de citidina 5'- difosfocolina sódica, cloreto de colina ou alfa-gliceril fosforil colina. De preferência, as emulsões lipídicas de acordo com a presente divulga- ção contêm colina a uma concentração de 1 a 2 g por litro, de prefe-
rência a uma concentração de 1,1 a 1,7 g por litro com base no volume total da emulsão.
[0054] De preferência, L-carnitina é fornecida na forma livre. De preferência, as emulsões lipídicas de acordo com a presente divulga- ção incluem L-carnitina a uma concentração de 500 a 1500 mg por li- tro, preferivelmente a uma concentração de 600 a 1000 mg por litro com base no volume total da emulsão. O tamanho da gota
[0055] Uma vez que as emulsões lipídicas da divulgação são emulsões óleo em água, a fase contínua é aquosa e contém gotículas de óleo. Estas gotículas de óleo são estabilizadas dentro da fase aquosa por pelo menos um emulsificante e, opcionalmente, outros adi- tivos. O tamanho das gotículas de óleo depende da composição quali- tativa e quantitativa da emulsão e de sua preparação. As gotículas de óleo da emulsão aqui preferivelmente têm um diâmetro médio de 130 a 450 nm, de preferência 150 a 400 nm, mais preferivelmente 180 a 350 nm, quando medido diretamente após esterilização usando um analisador de tamanho de partícula de difração a laser LS 13 320 (Beckman Coulter) de acordo com USP <729>. Preparação da emulsão lipídica
[0056] A presente divulgação também se refere a um método para preparar as emulsões lipídicas de acordo com a presente divulgação, em que o método compreende
[0057] a) fornecer uma fase oleosa contendo óleo de soja, triglice- rídeos de cadeia média, azeite de oliva e óleo de peixe e, opcional- mente, um antioxidante farmaceuticamente aceitável e/ou um coten- soativo farmaceuticamente aceitável,
[0058] b) fornecer uma fase aquosa compreendendo água para injeção, um emulsificante farmaceuticamente aceitável e, opcional- mente, um agente de tonicidade farmaceuticamente aceitável e/ou um agente para ajuste de pH,
[0059] c) formar uma pré-emulsão por meio da mistura da fase oleosa fornecida na etapa a) com a fase aquosa fornecida na etapa b),
[0060] d) formar a emulsão por homogeneização de alta pressão da pré-emulsão obtida na etapa c) e
[0061] e) esterilizar a emulsão obtida na etapa d), em que, opcio- nalmente, a emulsão é colocada em um recipiente adequado antes ou após a esterilização.
[0062] Deve ser entendido que qualquer um dos outros componen- tes opcionais da emulsão pode ser adicionado em qualquer uma das etapas a), b), c) ou d) ou em uma ou mais etapas adicionais. Etapa a)
[0063] A etapa a) é preferivelmente realizada por mistura de azeite de oliva, óleo de soja, óleo de peixe, MCT e, opcionalmente, um óleo de fungo e/ou um antioxidante farmaceuticamente aceitável e/ou um cotensoativo farmaceuticamente aceitável. Esta etapa é preferivelmen- te realizada a uma temperatura de 55 a 75°C, até que uma fase ho- mogênea e límpida seja obtida.
[0064] Deve ser entendido que na etapa a) outros aditivos podem ser adicionados.
[0065] Em particular, deve ser entendido que o pelo menos um emulsificante farmaceuticamente aceitável - dependendo de sua natu- reza - pode ser adicionado na etapa a) ou na etapa b). Etapa b)
[0066] A etapa b) é preferivelmente realizada fornecendo água pa- ra injeção e opcionalmente adicionando um agente de tonicidade far- maceuticamente aceitável.
[0067] A fase aquosa é então aquecida a uma temperatura de 55 a 75°C, de preferência a 60 a 70°C.
[0068] Deve ser entendido que na etapa b) outros aditivos podem ser adicionados.
[0069] Em particular, deve ser entendido que o pelo menos um emulsificante farmaceuticamente aceitável - dependendo de sua natu- reza - pode ser adicionado na etapa a) ou na etapa b).
[0070] De preferência, o emulsificante é um fosfolipídio e é adicio- nado na etapa b), mais preferivelmente após a fase aquosa ter sido aquecida a 55 a 75°C. Etapa c
[0071] O método compreende ainda misturar a fase oleosa forne- cida na etapa a) com a fase aquosa fornecida na etapa b) formando assim uma pré-emulsão. A mistura pode ser realizada por qualquer método conhecido dos especialistas na técnica. De preferência, a fase oleosa é adicionada à fase aquosa ou vice-versa a uma temperatura na faixa de 55 a 75°C, mais preferivelmente a uma temperatura entre 60 e 70°C.
[0072] Deve ser entendido que outros componentes também po- dem ser adicionados após a formação da pré-emulsão. De acordo com uma modalidade preferida, o pH da pré-emulsão pode ser ajustado a um pH na faixa de 7 a 9, em particular por adição de hidróxido de só- dio, se necessário. Etapa d)
[0073] O método compreende ainda a homogeneização da pré- emulsão obtida na etapa c). Esta homogeneização pode ser realizada por qualquer método adequado conhecido dos especialistas na técni- ca.
[0074] De preferência, a mistura é homogeneizada a uma tempera- tura na faixa de 40 a 60°C, mais preferivelmente a uma temperatura entre 45 e 55°C.
[0075] De preferência, a pré-emulsão é homogeneizada em um homogeneizador de duas etapas em várias passagens.
[0076] De preferência, o pH da emulsão é ajustado após a etapa de homogeneização. O pH é ajustado para valores entre 7 e 9, de pre- ferência para valores entre 8 e 9. Etapa e)
[0077] O método compreende ainda a esterilização da emulsão obtida na etapa d) para assegurar a sua adequação para administra- ção parenteral.
[0078] A esterilização pode ser realizada por qualquer método adequado conhecido pelos especialistas na técnica. Em particular, a esterilização é realizada por autoclavagem, de preferência a uma tem- peratura na faixa de 119 a 122 ° C, mais preferivelmente a uma tempe- ratura em torno de 121°C, de preferência por um tempo na faixa de 1 minuto a 30 minutos, de preferência de 10 minutos a 15 minutos. Rota de administração
[0079] As emulsões lipídicas de acordo com a presente divulgação são adaptadas para administração parenteral, isto é, para uma via de administração "diferente do trato gastrointestinal". De preferência, as composições de acordo com a presente divulgação são administradas por via intravenosa, seja em uma veia periférica ou central.
[0080] Emulsões lipídicas para administração parenteral devem ser estéreis, isentas de pirogênios, bem toleradas, livres de impurezas particuladas e estáveis em armazenamento. Seu pH deve ser o mais próximo possível do pH do sangue. Uso das emulsões lipídicas
[0081] As emulsões lipídicas de acordo com as presentes divulga- ções podem ser usadas para fornecer nutrição parenteral, de prefe- rência para pacientes pediátricos. Preferivelmente, os pacientes pediá- tricos são recém-nascidos, mais preferivelmente bebês prematuros. Os prematuros podem ter peso ao nascer inferior a 2500 g, inferior a 2200 g, inferior a 2000 g, inferior a 1900 g, inferior a 1800 g, inferior a
1700 g, inferior a 1600 g, inferior a 1500 g, inferior a 1400 g, inferior a 1300 g, inferior a 1200 g, inferior a 1100 g ou inferior a 1000 g.
[0082] Em bebês prematuros, as emulsões lipídicas de acordo com a presente invenção são administradas em doses diárias de 1 a 4 g de lipídios por kg de peso corporal para fornecer nutrição parenteral total (total parenteral nutrition - TPN). Se a emulsão lipídica contém 20% (p/v) de lipídios, isso corresponde a doses diárias de 5 a 20 ml de emulsão lipídica por kg de peso corporal.
[0083] Deve ser entendido que as doses iniciais podem ser baixas (por exemplo, 5 ml por kg de peso corporal por dia) e podem ser au- mentadas gradualmente (para, por exemplo, 15 a 20 ml por kg de peso corporal por dia) e que as doses podem ter que ser adaptadas depen- dendo da absorção de nutrientes por outra via que não seja a parente- ral, por exemplo que a dose terá que ser diminuída se um bebê for alimentado adicionalmente com uma fórmula infantil e/ou amamenta- do.
[0084] Em pacientes pediátricos, particularmente em recém- nascidos e bebês prematuros, as emulsões lipídicas de acordo com a presente divulgação auxiliam o neurodesenvolvimento e/ou desenvol- vimento neurocognitivo e melhoram a morfologia intestinal e/ou o cres- cimento e/ou a composição corporal. Além disso, auxiliam as funções neurológicas, resposta imunológica, função mitocondrial, flora intesti- nal, função hepática e fluxo biliar. Também são úteis para resolver in- flamação, além de melhorar a utilização de nutrientes. Também podem ser usadas na prevenção ou tratamento de sepse, doença pulmonar crônica, caquexia, acúmulo de gordura no fígado, doença hepática as- sociada à nutrição parenteral, doenças inflamatórias, enterocolite ne- crosante, retinopatia ou displasia broncopulmonar.
[0085] Embora as emulsões lipídicas de acordo com a presente divulgação sejam particularmente úteis no fornecimento de nutrição parenteral para bebês prematuros, elas também podem ser usadas para fornecer nutrição parenteral total ou parcial para adultos, por exemplo, para pacientes em terapia intensiva, pacientes criticamente enfermos, pacientes com estresse metabólico, intestino curto ou paci- entes com insuficiência intestinal, pacientes imunodeficientes, pacien- tes com câncer, pacientes com caquexia e/ou pacientes desnutridos.
[0086] Em adultos, as emulsões lipídicas de acordo com a presen- te invenção são geralmente administradas em doses diárias de 1 a 2 g de lipídio por kg de peso corporal para fornecer nutrição parenteral to- tal (TPN). Se a emulsão lipídica compreende 20% (p/v) de lipídios, isso corresponde a doses diárias de 5 a 10 ml de emulsão lipídica por kg de peso corporal.
[0087] Deve ser entendido que a dose pode ter que ser adaptada dependendo da absorção de nutrientes por outra via que não a paren- teral, e. que a dose terá que ser diminuída se o paciente receber adici- onalmente nutrição enteral.
[0088] Em adultos, as emulsões lipídicas de acordo com a presen- te divulgação auxiliam as funções neurológicas, resposta imune, fun- ção mitocondrial, flora intestinal, função hepática e fluxo biliar. Tam- bém podem ser usadas para solução da inflamação e para melhorar a utilização de nutrientes. Além disso, podem ser usadas na prevenção ou tratamento de sepse, doença pulmonar crônica, caquexia, acúmulo de gordura no fígado, doença hepática associada à nutrição parenteral ou doenças inflamatórias.
[0089] Por exemplo, as emulsões lipídicas de acordo com a pre- sente divulgação podem ser utilizadas no tratamento ou prevenção de caquexia em pacientes com câncer, de sepse em pacientes critica- mente enfermos, de acúmulo de gordura no fígado em pacientes es- tressados metabolicamente ou de doença hepática associada à nutri- ção parenteral em pacientes com síndrome do intestino curto ou insu-
ficiência intestinal. Também podem ser usadas para auxiliar a resposta imune em pacientes criticamente enfermos, auxiliar a resposta imune em pacientes com câncer, auxiliar a resposta imune em pacientes imunodeficientes, auxiliar a flora intestinal em pacientes estressados metabolicamente e para melhorar a utilização de nutrientes em pacien- tes desnutridos. Modalidades
[0090] 1) Emulsão lipídica para administração parenteral compre- endendo uma fase aquosa e 10 a 30% de uma fase lipídica com base no volume total da emulsão (p/v), em que a fase lipídica compreende óleo de soja, triglicerídeos de cadeia média, azeite de oliva, e óleo de peixe, e em que a fase lipídica compreende menos de 25 mg, de pre- ferência menos de 20 mg de campesterol, menos de 30 mg, de prefe- rência menos de 25 mg de estigmasterol e menos de 120 mg, de pre- ferência menos de 100 mg, de beta-sitosterol por 100 g da fase lipídi- ca.
[0091] 2) Emulsão lipídica, de acordo com a modalidade 1, em que a fase lipídica compreende menos de 0,2% em peso, de preferência menos de 0,17% em peso, mais preferivelmente menos de 0,15% em peso de fitoesteróis totais com base no peso total da fase lipídica.
[0092] 3) Emulsão lipídica de acordo com a modalidade 1 ou 2 pa- ra uso como um medicamento.
[0093] 4) Emulsão lipídica para uso de acordo com a modalidade 1, 2 ou 3 para fornecer nutrição parenteral a um indivíduo com neces- sidade da mesma.
[0094] 5) Emulsão lipídica para uso de acordo com a modalidade 4, em que o indivíduo é um paciente pediátrico, de preferência um re- cém-nascido, mais preferivelmente um bebê prematuro.
[0095] 6) Emulsão lipídica para uso de acordo com a modalidade 5 para auxiliar o neurodesenvolvimento e/ou o desenvolvimento neuro-
cognitivo e/ou as funções neurológicas e/ou a resposta imune e/ou função mitocondrial e/ou flora intestinal e/ou função hepática e/ou fluxo biliar e/ou para resolver a inflamação e/ou para melhorar a morfologia intestinal e/ou crescimento e/ou composição corporal e/ou utilização de nutrientes.
[0096] 7) Emulsão lipídica para uso de acordo com a modalidade 4, em que o indivíduo é um paciente adulto, por exemplo, um paciente de terapia intensiva, um paciente em estado crítico, um paciente de intestino curto, um paciente com insuficiência intestinal, um paciente estressado metabolicamente, um paciente imunodeficiente, um pacien- te com câncer, um paciente com caquexia e/ou um paciente desnutri- do.
[0097] 8) Emulsão lipídica para uso de acordo com a modalidade 7 para auxiliar as funções neurológicas, resposta imune, função mito- condrial, flora intestinal, função hepática, fluxo biliar e/ou resolver a inflamação e/ou para melhorar a morfologia intestinal e/ou a utilização de nutrientes.
[0098] 9) Emulsão lipídica de acordo com qualquer uma das moda- lidades 1 ou 2 ou para uso de acordo com a modalidade 3 a 8 para uso no tratamento ou prevenção de sepse, doença pulmonar crônica, caquexia, acúmulo de gordura no fígado, doença hepática associada à nutrição parenteral, doenças inflamatórias, enterocolite necrosante, retinopatia ou displasia broncopulmonar.
[0099] 10) Uso de uma emulsão lipídica de acordo com a modali- dade 1 ou 2 para fornecer nutrição parenteral a um indivíduo com ne- cessidade da mesma.
[00100] 11) Uso de acordo com a modalidade 10, em que o indiví- duo é um paciente pediátrico, de preferência um recém-nascido, mais preferivelmente um bebê prematuro.
[00101] 12) Uso de acordo com a modalidade 11 para auxiliar o neurodesenvolvimento e/ou desenvolvimento neurocognitivo e/ou fun- ções neurológicas e/ou resposta imune e/ou função mitocondrial e/ou flora intestinal e/ou função hepática e/ou fluxo biliar e/ou para resolver inflamação e/ou para melhorar a morfologia intestinal e/ou o cresci- mento e/ou a composição corporal e/ou a utilização de nutrientes.
[00102] 13) Uso de acordo com a modalidade 10, em que o indiví- duo é um paciente adulto, por exemplo, um paciente de terapia inten- siva, um paciente em estado crítico, um paciente de intestino curto, um paciente com insuficiência intestinal, um paciente estressado metabo- licamente, um paciente imunodeficiente, um paciente com câncer, um paciente com caquexia e/ou um paciente desnutrido.
[00103] 14) Uso de acordo com a modalidade 13 para auxiliar as funções neurológicas, resposta imune, função mitocondrial, flora intes- tinal, função hepática, fluxo biliar e/ou resolver inflamação e/ou melho- rar a morfologia intestinal e/ou utilização de nutrientes.
[00104] 15) Emulsão lipídica, de acordo com a modalidade 1 ou 2, em que o óleo de peixe compreende pelo menos 35% em peso de DHA com base no peso total do óleo de peixe.
[00105] 16) Emulsão lipídica, de acordo com qualquer uma das mo- dalidades 1, 2 ou 15, em que o óleo de peixe compreende menos de 10% em peso de EPA com base no peso total do óleo de peixe.
[00106] 17) Emulsão lipídica, de acordo com qualquer uma das mo- dalidades 1, 2, 15 ou 16, em que a fase lipídica compreende ainda pe- lo menos 1% em peso, de preferência pelo menos 2% em peso de ácido araquidônico com base no peso total da fase lipídica.
[00107] 18) Emulsão lipídica, de acordo com a modalidade 17, em que o ácido araquidônico é fornecido pela adição de um óleo de fungo à fase lipídica.
[00108] 19) Emulsão lipídica, de acordo com a modalidade 18, em que o óleo de fungo compreende pelo menos 20% em peso, de prefe-
rência pelo menos 30% em peso de ácido araquidônico com base no peso total do óleo de fungo.
[00109] 20) Emulsão lipídica, de acordo com qualquer uma das mo- dalidades 1, 2 ou 15 a 19, em que a fase lipídica compreende 20 a 40% em peso, de preferência 25 a 35% em peso de óleo de soja, 20 a 40% em peso, de preferência 25 a 35% em peso de triglicerídeos de cadeia média, 15 a 35% em peso, de preferência 20 a 30% em peso de azeite de oliva, 1 a 15% em peso, de preferência 2 a 8% em peso de óleo de peixe e 2 a 20% em peso, de preferência 5 a 15% em peso de óleo de fungo com base no peso total da fase lipídica.
[00110] 21) Emulsão lipídica de acordo com a modalidade 18 ou 19, em que o óleo de fungo é derivado de Mortierella alpina.
[00111] 22) Emulsão lipídica de acordo com qualquer uma das mo- dalidades 1, 2 ou 15 a 21 compreendendo 1-10% em peso, de prefe- rência 2-5% em peso de DHA com base no peso total da fase lipídica.
[00112] 23) Emulsão lipídica, de acordo com qualquer uma das mo- dalidades 1, 2 ou 15 a 22, compreendendo 1-10% em peso, de prefe- rência 2-6% em peso de ácido araquidônico com base no peso total da fase lipídica.
[00113] 24) Emulsão lipídica, de acordo com qualquer uma das mo- dalidades 1, 2 ou 15 a 23, compreendendo menos de 5% em peso, de preferência menos de 3% em peso, mais preferivelmente menos de 2% em peso de EPA com base no peso total da fase lipídica.
[00114] 25) Emulsão lipídica de acordo com qualquer uma das mo- dalidades 1, 2 ou 15 a 24, compreendendo ainda colina ou um sal ou derivado da mesma e/ou L-carnitina ou um sal ou derivado da mesma.
[00115] 26) Emulsão lipídica, de acordo com qualquer uma das mo- dalidades 1, 2 ou 15 a 25, compreendendo ainda alfa-tocoferol ou um derivado do mesmo.
[00116] 27) Uso de uma emulsão lipídica de acordo com qualquer uma das modalidades 15 a 26 para fornecer nutrição parenteral a um sujeito com necessidade da mesma.
[00117] 28) Uso de acordo com a modalidade 27, em que o sujeito é um paciente pediátrico, de preferência um recém-nascido, mais prefe- rencialmente um bebê prematuro.
[00118] 29) Uso de acordo com a modalidade 27, em que o sujeito é um paciente adulto, por exemplo, um paciente de terapia intensiva, um paciente em estado crítico, um paciente de intestino curto, um paciente com insuficiência intestinal, um paciente estressado metabolicamente, um paciente imunodeficiente, um paciente com câncer, um paciente com caquexia e/ou um paciente desnutrido.
[00119] 30) Uso de acordo com a modalidade 28 para auxiliar o neurodesenvolvimento e/ou desenvolvimento neurocognitivo e/ou para melhorar o crescimento e/ou composição corporal.
[00120] 31) Uso de acordo com qualquer uma das modalidades 27 a 29 para auxiliar funções neurológicas, resposta imune, função mito- condrial, flora intestinal, função hepática, fluxo biliar e/ou resolver a inflamação e/ou para melhorar a morfologia intestinal, crescimento, composição corporal e/ou utilização de nutrientes.
[00121] 32) Emulsão lipídica, de acordo com qualquer uma das mo- dalidades 15 a 26, para uso como medicamento.
[00122] 33) Emulsão lipídica de acordo com qualquer uma das mo- dalidades 15 a 26 ou para uso de acordo com a modalidade 31 para fornecer nutrição parenteral a um indivíduo com necessidade da mes- ma.
[00123] 34) Emulsão lipídica para uso de acordo com a modalidade 33, em que o indivíduo é um paciente pediátrico, de preferência um recém-nascido, mais preferivelmente um bebê prematuro.
[00124] 35) Emulsão lipídica para uso de acordo com a modalidade 33, em que o indivíduo é um paciente adulto, por exemplo, um pacien-
te de terapia intensiva, um paciente em estado crítico, um paciente de intestino curto, um paciente com insuficiência intestinal, um paciente estressado metabolicamente, um paciente imunodeficiente, um pacien- te com câncer, um paciente com caquexia e / ou um paciente desnu- trido.
[00125] 36) Emulsão lipídica para uso de acordo com a modalidade 34 para auxiliar o neurodesenvolvimento e/ou desenvolvimento neuro- cognitivo e/ou para melhorar o crescimento e/ou composição corporal.
[00126] 37) Emulsão lipídica para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 33 a 35 para auxiliar as funções neurológicas, res- posta imune, função mitocondrial, flora intestinal, função hepática, flu- xo biliar e/ou resolver a inflamação e/ou para melhorar a morfologia intestinal e/ou utilização de nutriente.
[00127] 38) Emulsão lipídica de acordo com qualquer uma das mo- dalidades 1, 2 e 15 a 26 ou para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 32 a 37 para uso no tratamento ou prevenção de sepse, doença pulmonar crônica, caquexia, acúmulo de gordura no fígado, doença hepática associada à nutrição parenteral, doenças inflamató- rias, retinopatia ou displasia broncopulmonar.
[00128] 38) Lipid emulsion according to any of embodiments 1, 2 and 15 to 26 or for use according to any of embodiments 32 to 37 for use in the treatment or prevention of sepsis, chronic lung disease, ca- chexia, liver fat accumulation, parenteral nutrition associated liver dis- ease, inflammatory diseases retinopathy or bronchopulmonary dyspla- sia.
[00129] 39) Método para preparar uma emulsão lipídica de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 2 e 15 a 26, compreendendo
[00130] a) fornecer uma fase oleosa contendo óleo de soja, triglice- rídeos de cadeia média, azeite de oliva e óleo de peixe e, opcional- mente, um antioxidante farmaceuticamente aceitável e/ou um coten-
soativo farmaceuticamente aceitável, b) fornecer uma fase aquosa compreendendo água para injeção, um emulsificante farmaceutica- mente aceitável e, opcionalmente, um agente de tonicidade farmaceu- ticamente aceitável e / ou um agente para ajuste de pH,
[00131] c) formar uma pré-emulsão por meio da mistura da fase oleosa fornecida na etapa a) com a fase aquosa fornecida na etapa b),
[00132] d) formar a emulsão por homogeneização em alta pressão da pré-emulsão obtida na etapa c) e
[00133] e) esterilizar a emulsão obtida na etapa d), em que opcio- nalmente a emulsão é colocada em um recipiente adequado antes ou após a esterilização.
[00134] 40) Método de acordo com a modalidade 39, em que o anti- oxidante contido na fase oleosa fornecida na etapa a) é alfa-tocoferol.
[00135] 41) Método de acordo com a modalidade 39 ou 40, em que o cotensoativo contido na fase oleosa fornecida na etapa a) é um áci- do graxo de cadeia longa livre, de preferência ácido oleico.
[00136] 42) Método, de acordo com qualquer uma das modalidades 39 a 41, em que o emulsificante contido na fase aquosa fornecida na etapa b) é um fosfolipídio, de preferência lecitina de gema de ovo.
[00137] 43) Método de acordo com qualquer uma das modalidades 39 a 42, em que a fase aquosa fornecida na etapa b) é aquecida a uma temperatura de 55°C a 75°C, de preferência a uma temperatura de 60°C a 70°C, antes de o tensoativo ser adicionado.
[00138] 44) Método de acordo com qualquer uma das modalidades 39 a 43, em que a etapa c) é realizada a uma temperatura de 55°C a 75°C, de preferência a uma temperatura de 60°C a 70°C.
[00139] 45) Método de acordo com qualquer uma das modalidades 39 a 44, em que a etapa d) é realizada a uma temperatura de 40°C a 60°C, de preferência a uma temperatura de 45°C a 55°C.
[00140] 46) Método de acordo com qualquer uma das modalidades
39 a 45, em que após a etapa d) e antes da etapa e) o pH da emulsão é ajustado para valores entre 7 e 9, de preferência para valores entre 8 e 9, preferivelmente adicionando uma base farmaceuticamente aceitá- vel, de preferência uma solução de NaOH.
EXEMPLOS Exemplo 1
[00141] A emulsão lipídica compreende os seguintes ingredientes nas seguintes quantidades: Emulsão lipídica 20% Quantidade Óleo de soja, refinado 60 g Triglicerídeos de cadeia médica (MCT) 60 g Azeite de oliva, refinado 50 g Óleo de fungo (Denk, artigo no. 971447 20 g Extrato de óleo de peixe (Solutex, 10 g 0063TG) All-rac-alfa-tocoferol 190 mg Fosfolipídios de ovo purificados (PL90) 12 g Glicerol, anidro 22,5 g Ácido oleico 1g Hidróxido de sódio Até pH de aproximadamente 8,5 Água para injeções Até 1000 ml Nitrogênio
[00142] A emulsão lipídica foi preparada de acordo com o seguinte processo:
[00143] Óleo de soja, triglicerídeos de cadeia média, azeite de oliva, óleo de fungo, extrato de óleo de peixe, alfa-tocoferol e ácido oleico foram misturados e aquecidos a 60 a 70°C.
[00144] Glicerol e água para injeção foram misturados e aquecidos a 60 a 70°C e, em seguida, fosfolipídios de ovo foram adicionados sob agitação contínua.
[00145] A fase oleosa e a fase aquosa foram misturadas sob agita- ção vigorosa a 60 a 70 ° C, e o pH foi ajustado pela adição de uma so-
lução de hidróxido de sódio.
[00146] A pré-emulsão foi então homogeneizada em um homoge- neizador de duas etapas em 6 passagens a uma pressão de 500/50 bar. A temperatura foi mantida entre 45 e 55 ° C durante a homogenei- zação.
[00147] Após a homogeneização, a emulsão foi resfriada abaixo de 30°C e o pH foi ajustado para aproximadamente 8,5.
[00148] Finalmente, a emulsão foi esterilizada em autoclave a 121 ° C.
[00149] A emulsão foi armazenada a 25°C e a 40°C, respectivamen- te, e considerada estável por pelo menos 12 meses. Exemplo 2
[00150] A emulsão lipídica de acordo com o exemplo 1 foi adminis- trada a leitões prematuros e comparada com a emulsão lipídica co- mercial Intralipid® 20% na seguinte configuração experimental:
[00151] Porcos prematuros nasceram com 6 dias de pré-termo aos 108 dias de gestação de porcas prenhes por cesariana. Foi adminis- trado plasma materno (16 ml/kg por via intravenosa nas primeiras 24 horas) aos porcos para proteção imunológica passiva para compensar a falta de colostro. Os porcos foram tratados em dias alternados com antibióticos profiláticos (ampicilina, 50 mg/kg, por via intravenosa) para prevenir infecções relacionadas ao cateter. Foram implantados nos porcos prematuros cateteres nas veias centrais e estes receberam so- luções de nutrição parenteral total (TPN) (emulsão lipídica mais uma solução de nutrição elementar contendo aminoácidos, glicose, eletróli- tos, vitaminas e oligoelementos) continuamente começando a uma ta- xa de 5 ml de fluido por kg por hora.
[00152] Nos 6 dias de estudo seguintes, a taxa de infusão foi gra- dualmente aumentada para 10 ml por kg por hora e mantida durante os dias restantes. O grupo 1 recebeu Intralipid® 20% e o grupo 2 re-
cebeu a emulsão de acordo com o exemplo 1. Os 2 grupos receberam as mesmas quantidades de glicose, aminoácidos e lipídios totais. A única diferença entre os grupos foi a composição da emulsão lipídica.
[00153] No dia 20, os porcos foram submetidos à análise da com- posição corporal. No dia 22, todos os porcos foram sacrificados para coleta e análise de plasma / soro e tecido. Os conteúdos do intestino delgado e do cólon também foram coletados. Exemplo 2a) Teor de ácido graxo nos glóbulos vermelhos, fígado e cérebro
[00154] Glóbulos vermelhos, fígado e tecido cerebral foram analisa- dos quanto à composição total de ácidos graxos usando GC-MS. No dia 22, os glóbulos vermelhos e o fígado dos porcos do grupo 2 conti- nham significativamente mais DHA do que os dos porcos do grupo 1. Além disso, a concentração de DHA no córtex frontal foi maior no gru- po 2 do que no grupo 1. Estes resultados indicam biodisponibilidade suficiente de DHA da emulsão de acordo com a divulgação. DHA (mg/100 g de tecido) Grupo 1 Grupo 2 Fígado 45,13,61 1139,1 Glóbulos vermelhos 5,710,38 12,10,80 Córtex frontal 1057,1 13013,7 Exemplo 2b) Composição corporal e peso do fígado
[00155] No dia 20, os porcos foram brevemente anestesiados com uma combinação de anestésico de tiletamina e zolazepam (2,2 mg/kg Telazol®) misturado com xilazina (1,1 mg/kg XylaMed™) e sua com- posição corporal foi determinada por absorciometria por raios-X com dupla energia (dual- energy X-ray absorptiometry - DXA ) usando um densitômetro de feixe em leque (Hologic QDR4500A) no modo de var- redura de corpo inteiro do bebê. Os resultados da varredura fornece- ram valores para o teor mineral ósseo total (total body bone mineral content - BMC), densidade mineral óssea (bone mineral density - BMD), tecido magro não ósseo e massa gorda corporal total. A soma dos valores de BMC e de tecido magro forneceu uma medida da mas- sa livre de gordura (fat-free mass - FFM).
[00156] Os porcos do grupo 1 apresentaram maior porcentagem de massa de gordura corporal do que os porcos do grupo 2 (8,03  0,38% no grupo 1 versus 5,41  0,43% no grupo 2).
[00157] Além disso, no dia 22, os fígados dos porcos do grupo 2 eram mais leves do que os dos porcos do grupo 1, indicando uma re- dução da hepatomegalia frequentemente observada durante a nutrição parenteral de longo prazo (59,5 1,89 g/kg de peso corporal no grupo 1 versus 47,7  1,42 g/kg de peso corporal no grupo 2) Exemplo 2c) Marcadores de resistência à insulina Grupo 1 Grupo 2 Glicose no soro 98,3  10,1 101  10,8 Insulina no plasma 101  18,7 33,6  6,02 HOMA-IR 3,8  0,9 1,4  0,9
[00158] Insulina e glicose foram medidas em amostras de plasma após 22 dias e HOMA-IR foi calculado. Tanto a insulina quanto o HO- MA-IR foram significativamente mais baixos no grupo 2 do que no gru- po 1, o que indica a prevenção da resistência à insulina associada às emulsões de óleo de soja padrão. Exemplo 2d) Expressão de TNF-alfa no hipocampo e córtex fron- tal
[00159] Tecidos cerebrais foram analisados por qRT-PCR para mRNA de TNF-alfa. A quantificação relativa da expressão de mRNA alvo foi calculada e normalizada para a expressão de beta-actina usando o método 2-AACT.
[00160] Verificou-se que a expressão do TNF-alfa foi mais de 2 ve- zes maior no grupo 1 do que no grupo 2, tanto no hipocampo quanto no córtex frontal, indicativo de prevenção da atividade inflamatória no cérebro. Exemplo 2e) GGT, bilirrubina, ácidos biliares totais, FGF19, coles-
terol
[00161] GGT, bilirrubina direta, ácidos biliares, FGF19, fitoesteróis e colesterol foram medidos no dia 22 no plasma ou soro, respectivamen- te. As concentrações de ácidos biliares também foram medidas no conteúdo do intestino delgado e do cólon. Grupo 1 Grupo 2 GGT no soro (U/L) 228,0  41,2 56,5  10,3 Bilirrubina direta no soro (mg/dL) 0,84  0,14 0,17  0,03 Ácidos biliares totais no plasma 42,1  4,9 7,9  1,2 Ácidos biliares totais no conteúdo do intestino delgado 6,5  2,3 41,9  7,8 (µmol) Ácidos biliares totais no conteúdo do cólon (µmol) 9,1  1,7 37,4  8,3 Colesterol total no plasma (µmol/L) 625,0  21,6 515,0  38,6 Fitoesteróis totais no plasma (µmol/L) 84,0  3,0 26,8  2,4
[00162] Os níveis séricos de GGT, bilirrubina sérica direta e ácido biliar total, colesterol e fitoesterol foram significativamente menores no grupo 2 do que no grupo 1, sugerindo melhora da função hepática, flu- xo biliar e proteção contra colestase.
[00163] FGF19 plasmático foi considerado consideravelmente me- nor no grupo 1 (352,4  54,2 pg/ml) do que no grupo 2 (602,2  96,6 pg / ml) - junto com as concentrações aumentadas de ácido biliar no intestino delgado e cólon - indicativo de um fluxo biliar melhorado no grupo 2. Exemplo 2f) morfometria do íleo distal
[00164] Cortes de tecido do intestino delgado (jejuno proximal e íleo distal) foram fixados em formalina tamponada a 10% por 24 horas. A análise morfométrica foi realizada em seções de tecido coradas com H&E e Alcian Blue. Foram avaliados altura de vilos, profundidade de criptas e número de células caliciformes. Altura dos vilos e profundida- de das criptas foram significativamente maiores nos porcos do grupo 2, sugerindo uma melhora do crescimento da mucosa no grupo 2 em comparação com o grupo 1.
Grupo 1 Grupo 2 Altura de vilos 331 23 434  25 Profundidade de criptas 117  3 140  4 Exemplo 2g) Análise do microbioma colônico
[00165] O conteúdo do cólon foi coletado e processado para se- quenciamento do amplicon da região V4 do gene 16S do RNA ribos- sômico. O kit de isolamento PowerSoil (Mo Bio Laboratories) foi usado para extrair DNA genômico, seguido de amplificação por PCR da regi- ão V4 do gene 16S rRNA bacteriano e sequenciamento usando o pro- tocolo de extremidade pareada 2x250 em uma Illumina MiSeq.
[00166] O número de unidades taxonômicas operacionais (OTU) e os valores do inverso de Simpson (InvSimpson) foram avaliados. OTU é uma definição operacional usada para classificar grupos de espécies bacterianas intimamente relacionadas com base na sequência de ge- nes de RNA ribossômico 16S e uma aproximação grosseira para o número de espécies bacterianas. O InvSimpson é um parâmetro se- melhante que mede o grau de diversidade entre as espécies bacteria- nas e corrige para a abundância relativa de cada OTU.
[00167] Tanto os valores de OTU quanto de InvSimpson foram sig- nificativamente menores no grupo 2 do que no grupo 1. Classificação filogenética adicional de bactérias no nível de classe mostrou menor abundância de Clostridia, Bacilli e Negativicutes e maior abundância de Gammaproteobacteria no grupo 2 do que no grupo 1. Uma análise mais aprofundada no nível de gênero mostrou Enterobacteriaceae aumentada e Clostridium XlVa reduzida no grupo 2 em comparação ao grupo 1. Exemplo 2h) Análise metabolômica do cólon
[00168] As fezes dos leitões foram submetidas a perfis metabólicos. As amostras foram preparadas usando o sistema automatizado Micro- Lab STAR® (Hamilton). Para remover a proteína, pequenas moléculas ligadas à proteína ou presas na matriz de proteína precipitada foram dissociadas e, para recuperar metabólitos quimicamente diversos, pro- teínas foram precipitadas com metanol sob agitação vigorosa por 2 minutos seguido de centrifugação. O extrato resultante foi analisado por cromatografia líquida de alto desempenho acoplada à espectrome- tria de massas tandem (UPLC-MS/MS).
[00169] As fezes dos leitões do grupo 2 continham marcadamente mais derivados de carnitina de ácidos graxos do que as fezes dos lei- tões do grupo 1, o que indica um aumento da biodisponibilidade e do metabolismo dos ácidos graxos no grupo 2.
[00170] Além disso, as fezes dos leitões no grupo 2 continham niti- damente menos ácido araquidônico e mais ácido 9- e 13- hidroxioctadecadienoico (9- e 13-HODE) do que as fezes dos leitões no grupo 1, preditivo de redução da atividade inflamatória no grupo 2 . Além disso, um acúmulo significativo de ácido de Mead (20:3n9) foi detectado nas fezes dos leitões do grupo 1, mas não nas fezes dos leitões do grupo 2. Um aumento de ácido de Mead foi atribuído a uma deficiência de ácidos graxos essenciais.

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES
1. Emulsão lipídica para administração parenteral compre- endendo uma fase aquosa e 10 a 30% de uma fase lipídica com base no volume total da emulsão (p/v), caracterizada pelo fato de que a fase lipídica compreende óleo de soja, triglicerídeos de cadeia média, azei- te de oliva, e óleo de peixe, e em que a fase lipídica compreende me- nos de 25 mg, de preferência menos de 20 mg de campesterol, menos de 30 mg, de preferência menos de 25 mg de estigmasterol e menos de 120 mg, de preferência menos de 100 mg de beta-sitosterol por 100 g da fase lipídica.
2. Emulsão lipídica, de acordo com a reivindicação 1, carac- terizada pelo fato de que a fase lipídica compreende menos de 0,2% em peso, de preferência menos de 0,17% em peso, mais preferivel- mente menos de 0,15% em peso de fitoesteróis totais com base no peso total da fase lipídica.
3. Emulsão lipídica, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o óleo de pei- xe compreende pelo menos 35% em peso de DHA e de preferência menos de 10% em peso de EPA com base no peso total do óleo de peixe.
4. Emulsão lipídica, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a fase lipídica compreende ainda pelo menos 1% em peso, de preferência pelo me- nos 2% em peso de ácido araquidônico com base no peso total da fa- se lipídica e em que preferivelmente o ácido araquidônico é fornecido pela adição de um óleo de fungo à fase lipídica.
5. Emulsão lipídica, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a fase lipídica compreende 20-40% em peso, de preferência 25-35% em peso de óleo de soja, 20-40% em peso, de preferência 25-35% em peso de tri-
glicerídeos de cadeia média, 15-35% em peso, de preferência 20-30% em peso de azeite de oliva, 1-15% em peso, de preferência 2-8% em peso de óleo de peixe e 2-20% em peso, de preferência 5-15% em pe- so de óleo de fungo, com base no peso total da fase lipídica.
6. Emulsão lipídica de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que o óleo de fungo é derivado de Mortierel- la alpina.
7. Emulsão lipídica, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações precedentes, caracterizada pelo fato de conter 1-10% em peso, de preferência 2-5% em peso de DHA e, de preferência, menos de 5% em peso, de preferência menos de 3% em peso, mais preferi- velmente menos de 2% em peso de EPA com base no peso total da fase lipídica.
8) Emulsão lipídica, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações precedentes, caracterizada pelo fato de conter 1-10% em peso, de preferência 2-6% em peso de ácido araquidônico com base no peso total da fase lipídica.
9) Emulsão lipídica, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações precedentes, caracterizada pelo fato de incluir ainda colina ou um sal ou derivado da mesma e/ou L-carnitina ou um sal ou deriva- do da mesma e/ou alfa-tocoferol ou um derivado do mesmo.
10. Emulsão lipídica de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que é para uso como medicamento.
11. Emulsão lipídica para uso de acordo com a reivindica- ção 10, caracterizada pelo fato de que é para fornecer nutrição paren- teral a um indivíduo com necessidade da mesma.
12. Emulsão lipídica para uso de acordo com a reivindica- ção 11, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é um paciente pedi-
átrico, preferivelmente um recém-nascido, mais preferivelmente um bebê prematuro.
13. Emulsão lipídica para uso de acordo com a reivindica- ção 11, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é um paciente adul- to, por exemplo, um paciente de terapia intensiva, um paciente em es- tado crítico, um paciente de intestino curto, um paciente com insufici- ência intestinal, um paciente estressado metabolicamente, um pacien- te imunodeficiente, um paciente com câncer, um paciente com caque- xia e/ou um paciente desnutrido.
14. Emulsão lipídica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizada pelo fato de que é para auxi- liar o neurodesenvolvimento e/ou o desenvolvimento neurocognitivo e/ou para melhorar o crescimento e/ou composição corporal.
15. Emulsão lipídica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizada pelo fato de que é para auxi- liar as funções neurológicas, resposta imune, função mitocondrial, flora intestinal, função hepática, fluxo biliar e/ou resolver inflamação e/ou para melhorar a morfologia intestinal e/ou utilização de nutrientes.
16. Emulsão lipídica, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que é para uso no tra- tamento ou prevenção de sepse, doença pulmonar crônica, caquexia, acúmulo de gordura no fígado, doença hepática associada à nutrição parenteral, doenças inflamatórias, retinopatia ou displasia broncopul- monar.
17. Método para preparar uma emulsão lipídica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende a) fornecer uma fase oleosa contendo óleo de soja, triglice- rídeos de cadeia média, azeite de oliva e óleo de peixe e, opcional- mente, um antioxidante farmaceuticamente aceitável, preferivelmente alfa-tocoferol e/ou um cotensoativo farmaceuticamente aceitável, pre- ferivelmente um ácido graxo livre de cadeia longa, mais preferivelmen- te ácido oleico b) fornecer uma fase aquosa compreendendo água para in- jeção, um emulsificante farmaceuticamente aceitável, preferivelmente um fosfolipídio, mais preferivelmente lecitina de gema de ovo e, opcio- nalmente, um agente de tonicidade farmaceuticamente aceitável e/ou um agente para ajuste de pH, c) formar uma pré-emulsão por meio da mistura da fase oleosa fornecida na etapa a) com a fase aquosa fornecida na etapa b), d) formar a emulsão por homogeneização de alta pressão da pré-emulsão obtida na etapa c) e e) esterilizar a emulsão obtida na etapa d), em que, opcio- nalmente, a emulsão é colocada em um recipiente adequado antes ou após a esterilização.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do pelo fato de que a fase aquosa fornecida na etapa b) é aquecida a uma temperatura de 55°C a 75°C, de preferência a uma temperatura de 60°C a 70°C, antes de o tensoativo ser adicionado e/ou que a etapa c) é realizada a uma temperatura de 55°C a 75°C, de preferência a uma temperatura de 60°C a 70°C.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, carac- terizado pelo fato de que a etapa d) é realizada a uma temperatura de 40°C a 60°C, de preferência a uma temperatura de 45°C a 55°C.
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