KR20210030275A - 비경구 투여를 위한 지질 에멀전 - Google Patents

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KR20210030275A
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멜라니 덴킹거
에발트 슐로처
데 라 푸엔테 에드문도 브리토
부스타만테 리다 에이 퀸치아
크리스풀로 가예고스-몬테스
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프레제니우스 카비 도이치란트 게엠베하
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Abstract

본 공개는 10 내지 30 % 의 지질 상을 포함하는 비경구 투여를 위한 지질 에멀전으로서, 지질 상은 대두유, 중간 사슬 트리글리세라이드 (MCT), 올리브유 및 어유 및 100 g 의 지질 상 당 25 ㎎ 미만, 바람직하게는 20 ㎎ 미만의 캄페스테롤, 30 ㎎ 미만, 바람직하게는 25 ㎎ 미만의 스티그마스테롤 및 120 ㎎ 미만, 바람직하게는 100 ㎎ 미만의 베타-시토스테롤을 포함하는 지질 에멀전에 관한 것이다.
본 공개는 또한 비경구 영양을, 특히 신생아에게, 제공하기 위한 본 공개에 따른 지질 에멀전 뿐만 아니라 본 공개에 따른 지질 에멀전의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

비경구 투여를 위한 지질 에멀전
본 공개는 비경구 투여를 위한, 특히 비경구 영양을 제공하는데 사용하기 위한, 지질 에멀전에 관한 것이다.
비경구 투여를 위한 지질 에멀전은 임상적으로 영양 및 의료 목적으로 수년간 사용되어 왔다. 대두 또는 홍화 오일을 포함하는 지질 에멀전은 50 년 이상 전에 최초로 도입되었다.
비경구 영양 (PN) 은 배타적 PN 섭생법으로서 또는 경장 영양 (EN) 에 보완적인 PN 으로서 경구 또는 EN 이 불가능하거나, 사용금지되거나, 또는 불충분한 경우에 처방된다.
미숙아, 특히 출생시 극저체중의 미숙아 및 어린 임신 연령의 미숙아는 그들의 위장관이 아직 모유 또는 유아용 유동식을 용인하고, 소화시키고 동화시키기에 충분히 성숙하지 않으므로 통상적으로 생후 첫 몇 주 동안 그들의 일상적 관리의 일부로서 비경구 영양을 받는다.
출생시 극저체중의 유아는 불량한 성장 및 발달의 증가된 위험에 처해 있고, 병적 상태 및 기능이상을 단기간 및 장기간 둘 모두에 발달시키는 경향이 있다.
여러 해 동안 미숙아에 대한 관리 표준은 아미노산 및 글루코오스 용액과 함께 대두 및/또는 올리브유 기반 지질 에멀전의 비경구 투여였다. 그러나, 이들 식물 오일 기반 지질 에멀전의 지방산 프로파일은 자궁내 제공 또는 가장 적절한 조성을 갖는 것으로 여겨질 수 있는 인간 모유의 것과 매우 상이하다.
위에서 언급된 대두 및/또는 올리브유 기반 상업적 지질 에멀전의 투여는 많은 경우에 예를 들어 지방산 상태의 현저한 변경, 간에서의 지방 축적, 또는 비경구 영양 연관 간 질환 (PNALD) 을, 특히 신생아 및 미숙아에서, 초래했다. 게다가, 신생아 병적상태 예컨대 예를 들어 후기발병 패혈증 및 만성 폐 질환은 - 적어도 부분적으로 - 이들 에멀전의 지방산 프로파일과 관련될 수 있다고 추정된다.
또한, 상업적 지질 에멀전에 포함된 식물 오일은 자연적으로 피토스테롤이 풍부하다. 피토스테롤은, 그러나, 간 기능이상 및 담즙울체의 발달의 기여 요인으로서 논쟁적으로 논의되어 왔고, 따라서 피토스테롤 함량이 더 낮은 지질 에멀전을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
그러므로 위에서 언급된 결점을 적어도 부분적으로 극복하는 비경구 영양을 위한 지질 에멀전에 대한, 특히 미성숙 신생아의 필요에 맞춘 지질 에멀전에 대한 필요가 있다.
본 공개는 비경구 투여를 위한 지질 에멀전에 관한 것이다.
본 공개에 따른 지질 에멀전은 10 내지 30 % 의 지질 상을 포함한다. 지질 상은 대두유, 중간 사슬 트리글리세라이드 (MCT), 올리브유 및 어유 및 100 g 의 지질 상 당 25 ㎎ 미만, 바람직하게는 20 ㎎ 미만의 캄페스테롤, 30 ㎎ 미만, 바람직하게는 25 ㎎ 미만의 스티그마스테롤 및 120 ㎎ 미만, 바람직하게는 100 ㎎ 미만의 베타-시토스테롤을 포함한다. 바람직하게는, 지질 상은 이러한 지질 상의 총 중량에 기초하여 0.2 wt.% 미만, 바람직하게는 0.15 wt.% 미만의 총 피토스테롤을 포함한다.
본 공개는 또한 비경구 영양을, 특히 신생아에게, 제공하기 위한 본 공개에 따른 지질 에멀전 뿐만 아니라 본 공개에 따른 지질 에멀전의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 공개는 비경구 투여를 위한 지질 에멀전에 관한 것이다.
본 공개에 따른 지질 에멀전은 수중유 에멀전이며, 즉 연속 상은 수성이고 오일 액적을 포함한다. 본 공개에 따른 에멀전은 연속 수상 및 에멀전의 총 부피에 기초하여 바람직하게는 10 % 내지 30 % (w/v) 의 지질 상을 포함한다. 예를 들어, 에멀전은 에멀전의 총 부피에 기초하여 10 %, 20 % 또는 30 % (w/v) 의 지질 상을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 에멀전은 에멀전의 총 부피에 기초하여 20 % (w/v) 의 지질 상을 포함한다. 수상은 비경구 투여에 적합한 순도의 물, 즉 주사용수를 포함한다.
비경구 투여를 위한 수중유 에멀전은 멸균되고, 발열원이 없고, 내성이 좋고, 미립자 불순물이 없고, 저장 안정적이어야 한다.
지질 상
지질 상은 대두유, 올리브유, 어유 및 중간 사슬 트리글리세라이드 (MCT) 를 포함한다. 바람직하게는, 지질 상은 지질 상의 총 중량에 기초하여 20 내지 40 wt.%, 바람직하게는 25 내지 35 wt.% 의 대두유, 20 내지 40 wt.%, 바람직하게는 25 내지 35 wt.% 의 MCT, 15 내지 35 wt.%, 바람직하게는 20 내지 30 wt.% 의 올리브유 및 1 내지 20 wt.%, 바람직하게는 2 내지 8 wt.% 의 어유를 포함한다. 명확하게 하기 위해 이들 성분의 합계는 100 % 를 초과하지 않는다고 이해될 것이다.
지질 상은 100 g 의 지질 상 당 25 ㎎ 미만, 바람직하게는 20 ㎎ 미만의 캄페스테롤, 30 ㎎ 미만, 바람직하게는 25 ㎎ 미만의 스티그마스테롤 및 120 ㎎ 미만, 바람직하게는 100 ㎎ 미만의 베타-시토스테롤을 포함한다. 바람직하게는, 지질 상은 지질 상의 총 중량에 기초하여 0.2 wt.% 미만, 바람직하게는 0.15 wt.% 미만의 총 피토스테롤을 포함한다.
본 공개의 바람직한 실시형태에서 지질 상은 지질 상의 총 중량에 기초하여 1 내지 10 wt.%, 바람직하게는 2 내지 6 wt.% 의 아라키돈산을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 아라키돈산은 균류 오일을 지질 상에 첨가함으로써 제공된다. 바람직하게는, 균류 오일은 모르티에렐라 알피나에서 유래한다. 바람직하게는, 균류 오일은 균류 오일의 총 중량에 기초하여 적어도 20 wt.%, 바람직하게는 적어도 30 wt.%, 더욱 바람직하게는 적어도 40 wt.% 의 아라키돈산을 포함한다.
따라서, 본 공개의 또다른 바람직한 실시형태에서 지질 상은 지질 상의 총 중량에 기초하여 20 내지 40 wt.%, 바람직하게는 25 내지 35 wt.% 의 대두유, 20 내지 40 wt.%, 바람직하게는 25 내지 35 wt.% 의 MCT, 15 내지 35 wt.%, 바람직하게는 20 내지 30 wt.% 의 올리브유, 1 내지 15 wt.%, 바람직하게는 2 내지 8 wt.% 의 어유 및 2 내지 20 wt.%, 바람직하게는 5 내지 15 wt.% 의 균류 오일을 포함한다.
용어 "어유" 는 "정제된 어유" 및 "오메가 3 지방산이 풍부한 정제된 어유" 를 지칭하며, 후자는 유럽 약전 (European Pharmacopoeia) 6.0 에 따르면 적어도 9 % (w/w) 의 오메가-3-지방산 도코사헥사에노산 (DHA) 및 적어도 13 % (w/w) 의 오메가-3 지방산 에이코사펜타에노산 (EPA) (트리글리세라이드로서 표현됨) 을 포함한다.
본 공개의 맥락에서 용어 "어유" 는 또한 특정 지방산이 각각 추가로 농축 또는 저하될 수 있는 어유 추출물을 지칭한다. 그러한 어유 추출물은, 예를 들어 Solutex S.L. 로부터, 상업적으로 입수가능하다.
본원에서 사용되는 용어 "에이코사펜타에노산 (EPA) 트리글리세라이드" 는, 또한 20:5(n-3) 로서 알려진, (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-이코사펜타에노산을 포함하는 트리글리세라이드를 지칭한다. EPA 는 20-탄소 사슬 및 5 개의 시스 이중 결합을 갖는 오메가-3 지방산이다; 첫번째 이중 결합은 오메가 말단으로부터 세번째 탄소에 위치한다.
본원에서 사용되는 용어 "도코사헥사에노산 (DHA) 트리글리세라이드" 는, 또한 22:6(n-3) 로서 알려진, 전-시스-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사-에노산을 포함하는 트리글리세라이드를 지칭한다. DHA 는 인간 뇌, 대뇌 피질, 피부, 정자, 고환 및 망막의 일차 구조적 성분인 오메가-3 지방산이다. 도코사헥사에노산은 6 개의 시스 이중 결합을 갖는 22-탄소 사슬이며, 첫번째 이중 결합은 오메가 말단으로부터 세번째 탄소에 위치한다.
EPA 및 DHA 트리글리세라이드는 당업자에게 알려진 임의의 방식에 의해 얻어질 수 있다.
도코사헥사에노산 (DHA) 및 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 그의 유도체는 그 자체로, 또는 글리세라이드의 형태로 및 기타 유도체의 형태로, 천연 지방 및 오일에, 특히 수생 동물 (예를 들어, 어류, 해양 포유류, 및 갑각류 예컨대 크릴새우 및 기타 난바다곤쟁이류), 동물 조직 (예를 들어, 뇌, 간, 눈 등) 및 동물 생산물 예컨대 알 또는 젖의 지방 및 오일에 함유된다고 알려져 있다.
따라서, 예를 들어, 그들은 수생 동물 (예를 들어, 어류, 해양 포유류, 및 갑각류 예컨대 크릴새우 및 기타 난바다곤쟁이류), 동물 조직 (예를 들어, 뇌, 간, 눈 등) 및/또는 동물 생산물 예컨대 알 또는 젖을 포함하는 동물 공급원으로부터 추출될 수 있다.
이들 도코사헥사에노산 (DHA) 및 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 그들의 유도체의 단리 및 순수한 도코사헥사에노산 (DHA) 트리글리세라이드 및 에이코사펜타에노산 (EPA) 트리글리세라이드로의 그들의 전환을 위한 일부 방법이 당해 기술분야에서 기술된다.
그러한 정제에 의한 단리는 당업자에게 알려진 임의의 수단에 의해 달성될 수 있고, DHA 및/또는 EPA 를 생산하는 유기체로부터의 오일의, 예를 들어 초임계 유체 추출에 의한, 추출 및 크로마토그래피 방법을 통한 후속적 정제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 오일은 미국 특허 제 6,750,048 호에 기재된 바와 같은 추출 기술을 사용하여 추출될 수 있다. 부가적 추출 및/또는 정제 기술은 예를 들어 WO2001/076715 및 WO2001/076385 에서 교시된다.
본 공개의 바람직한 실시형태에서 어유는 DHA 트리글리세라이드 및 EPA 트리글리세라이드를 10:1 내지 6:1, 바람직하게는 10:1 내지 7:1, 더욱 바람직하게는 9:1 내지 8:1 의 중량비로 포함한다. 바람직하게는, 어유는 어유의 총 중량에 기초하여 적어도 50 wt.%, 바람직하게는 적어도 60 wt.%, 더욱 바람직하게는 적어도 70 wt.% 의 오메가-3 지방산을 포함한다.
따라서, 본 공개의 바람직한 실시형태에서 지질 상은 지질 상의 총 중량에 기초하여 1 내지 10 wt.%, 바람직하게는 2 내지 5 wt.% 의 DHA 를 포함한다.
또다른 바람직한 실시형태에서 지질 상은 지질 상의 총 중량에 기초하여 5 wt.% 미만, 바람직하게는 3 wt.% 미만, 더욱 바람직하게는 2 wt.% 미만의 EPA 를 포함한다.
용어 "중간 사슬 트리글리세라이드" 는 6 내지 12 개 탄소 원자 길이를 갖는 지방산의 트리글리세라이드를 지칭하며, 카프로산, 카프릴산, 카프르산 및 라우르산을 포함한다.
유상은 바람직하게는 n-6 및 n-3 지방산을 7 : 1 내지 2 : 1, 바람직하게는 6 : 1 내지 3 : 1, 더욱 바람직하게는 4.5 : 1 내지 3.5 : 1 중량비로 포함한다.
유화제
본 공개에 따른 에멀전은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 유화제를 포함한다. 용어 "유화제" 는 유상과 수상 사이의 계면 장력을 감소시킴으로써 조성물을 안정화시키고 전형적으로 적어도 하나의 소수성 기 및 적어도 하나의 친수성 기를 포함하는 화합물을 지칭한다. 이들 유화제 (이는 또한 계면활성제로 지칭될 수 있음) 는 바람직하게는, 임의로 존재하는 추가의 계면활성제와 함께, 수상 내에서 유상의 안정적인 고른 분포를 제공하는데 효과적인 양으로 사용된다. 특히, 유화제는 비경구 투여에 관해 승인된 유화제의 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 적어도 하나의 유화제는 인지질이다. 본 공개의 의미 내에서 용어 "인지질" 은 자연적으로 발생하는 또는 합성인 인지질을 지칭하며, 이는 적합하게는 정제될 수 있다. 적합한 인지질은 옥수수, 대두, 난 또는 기타 동물 기원에서 유래하는 인지질, 또는 그의 혼합물을 포함하나, 그에 제한되지 않는다. 인지질은 전형적으로 인산의 콜린 에스테르에 연결된 지방산의 디글리세라이드의 혼합물을 포함하고, 단리 방법에 따라 상이한 양의 기타 화합물을 함유할 수 있다. 전형적으로, 상업적 인지질은 아세톤-불용성 포스파티드의 혼합물이다. 바람직하게는, 인지질은 난 또는 기타 동물 기원으로부터, 또는 대두 및 옥수수를 포함하는 종자로부터, 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 수득된다. 대두로부터 수득된 인지질은 본원에서 대두 인지질로서 지칭된다. 난으로부터 수득된 인지질은 본원에서 난 인지질로서 지칭된다.
바람직하게는, 에멀전은 인지질을 유화제로서 포함하며, 더욱 바람직하게는 인지질은 난 인지질, 대두 인지질, 및 그의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
이들은, 예를 들어 상표명 Epikurin™170 (대두 인지질), PL 90 또는 Lipoid E80 (둘 모두 난 인지질) 하에 상업적으로 입수가능하다.
바람직하게는, 인지질은 0.5 내지 5 % (w/v), 더욱 바람직하게는 0.5 내지 3 % (w/v), 가장 바람직하게는 1.0 내지 2.0 % (w/v) 의 양으로 사용된다.
항산화제
에멀전은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 항산화제를 포함할 수 있다.
본 공개의 에멀전에서 유용한 항산화제는 항산화제 활성을 갖는 임의의 약학적으로 허용가능한 화합물일 수 있으며, 예를 들어, 항산화제는 나트륨 메타설파이트, 나트륨 바이설파이트, 나트륨 설파이트, 나트륨 티오설페이트, 티오글리세롤, 티오소르비톨, 티오글리콜산, 시스테인 하이드로클로라이드, n-아세틸-시스테인, 시트르산, 알파-토코페롤, 베타-토코페롤, 감마-토코페롤, 델타-토코페롤, 토코트리에놀, 가용성 형태의 비타민 E, 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), t-부틸하이드로퀴논 (TBHQ), 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 히스티딘, 효소 예컨대 슈퍼옥시드 디스무타아제, 카탈라아제, 셀레늄 글루타티온 퍼옥시다아제, 인지질 하이드로퍼옥시드 및 글루타티온 퍼옥시다아제, 코엔자임 Q10, 카로테노이드, 퀴논, 바이오플라보노이드, 폴리페놀, 빌리루빈, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 요산, 금속-결합 단백질, 아스코르브산 팔미테이트, 및 그의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
적어도 하나의 항산화제는 특히 알파-토코페롤, 베타-토코페롤, 감마-토코페롤, 델타-토코페롤, 토코트리에놀, 아스코르브산, 및 그들 둘 이상의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 항산화제는 알파-토코페롤이다.
존재하는 경우에, 항산화제 활성을 갖는 물질의 총량은 에멀전의 총 부피에 기초하여 바람직하게는 0.01 % 내지 0.05 %, 더욱 바람직하게는 0.01 % 내지 0.04 %, 더욱 바람직하게는 0.01 % 내지 0.03 %, 더더욱 바람직하게는 0.015 % 내지 0.025 % (w/v) 이다.
등장화제
에멀전은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 등장화제를 포함할 수 있다. 등장화제는 등장성을 제공하기 위해 사용된다. 적합한 등장화제는 나트륨 클로라이드, 만니톨, 락토오스, 덱스트로오스, 소르비톨 및 글리세롤로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 등장화제는 글리세롤이다.
바람직하게는, 등장화제의 총량은 에멀전의 총 부피에 기초하여 0.1 내지 10 %, 더욱 바람직하게는 1 % 내지 5 %, 더욱 바람직하게는 1 % 내지 4 %, 더욱 바람직하게는 1 % 내지 3 %, 더욱 바람직하게는 1.5 % 내지 2.8 %, 더더욱 바람직하게는 2.0 % 내지 2.5 % (w/v) 범위이다.
등장화제가 글리세롤인 경우에 가장 바람직한 양은 에멀전의 총 부피에 기초하여 2.0 % 내지 2.4 % (w/v) 이다.
바람직하게는, 에멀전은 305 내지 450 mOsmol/㎏ 범위의 오스몰농도를 갖는다.
pH 조정
지질 에멀전의 pH 는 관습적으로 알려진 산 또는 염기 예컨대 HCl 및 NaOH 의 용액을 첨가함으로써 또는 완충제, 예컨대 포스페이트 완충제의 사용을 통해 조정될 수 있다.
에멀전의 최종 pH 는 바람직하게는 6 내지 9, 더욱 바람직하게는 7 내지 9 범위이다.
바람직하게는, 본 공개에 따른 에멀전의 pH 는 NaOH 의 용액을 사용하여 조정된다.
보조계면활성제
본 공개에 따른 지질 에멀전은 약학적으로 허용가능한 보조계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
보조계면활성제는 양쪽친매성 분자, 즉 친수성 및 친유성 기 둘 모두를 함유하는 분자이다. 통상적으로, 보조계면활성제는 유화제와 함께 계면 층에서 실질적으로 축적된다. 친수성-친유성 균형 (HLB) 값은, 각각, 계면활성제 또는 보조계면활성제에 존재하는 친수성 및 친유성 기의 비의 척도로서 사용된다. 통상적으로, 매우 낮은 HLB 값을 갖는 (따라서 오일에해 상대적으로 높은 친화도를 갖는) 보조계면활성제는 높은 HLB 를 갖는 계면활성제와 함께 사용되어 계의 전체적 HLB 를 조정한다. 유화제와 다르게, 보조계면활성제는 자가-연합된 구조, 예컨대 미셸을, 스스로, 형성할 수 없을 것이다. 비이온성 유화제, 알코올, 아민 및 산을 포함하는 여러 종류의 분자는 소정의 계에서 보조계면활성제로서 기능할 수 있다. 보조계면활성제는 통상적으로 유화제보다 더 적은 양으로 사용된다. 계의 전체적 HLB 값을 조정하는 것과는 별개로, 보조계면활성제는 계면 장력을 추가로 감소시키고 계면의 유동성을 증가시키는 효과를 갖는다. 보조계면활성제는 또한 유화제 사슬의 테일 사이를 분할함으로써 계면 필름의 곡률을 조정하여, 유화제 테일 사이의 오일의 더 큰 침투를 허용할 수 있다.
바람직하게는, 보조계면활성제는 유리 긴 사슬 지방산 또는 그의 염, 바람직하게는 유리 불포화 지방산 또는 그의 염, 바람직하게는 오메가-9 지방산 또는 그의 염, 더욱 바람직하게는 일불포화 오메가-9 지방산 또는 그의 염, 더욱 바람직하게는 올레산이다.
보조계면활성제의 총량은 에멀전의 총 부피에 기초하여 바람직하게는 0.01 % 내지 1 % 범위, 더욱 바람직하게는 0.02 % 내지 0.5 % 범위, 더욱 바람직하게는 0.02 % 내지 0.2 % (w/v) 범위이다.
추가의 성분
본 공개에 따른 지질 에멀전은 추가의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 공개의 바람직한 실시형태에서, 지질 에멀전은 L-카르니틴 또는 그의 염 또는 유도체 및/또는 콜린 또는 그의 염 또는 유도체를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 지질 에멀전은 L-카르니틴 또는 그의 염 또는 유도체 및 콜린 또는 그의 염 또는 유도체 둘 모두를 포함한다.
바람직하게는, 콜린은 시티딘 5'-디포스포콜린 나트륨, 콜린 클로라이드 또는 알파-글리세릴 포스포릴 콜린의 형태로 제공된다. 바람직하게는, 본 공개에 따른 지질 에멀전은 에멀전의 총 부피에 기초하여 콜린을 1 내지 2 g/ℓ 의 농도로, 바람직하게는 1.1 내지 1.7 g/ℓ 의 농도로 포함한다.
바람직하게는, L-카르니틴은 유리 형태로 제공된다. 바람직하게는, 본 공개에 따른 지질 에멀전은 에멀전의 총 부피에 기초하여 L-카르니틴을 500 내지 1500 ㎎/ℓ 의 농도로, 바람직하게는 600 내지 1000 ㎎/ℓ 의 농도로 포함한다.
액적 크기
본 공개의 지질 에멀전은 수중유 에멀전이므로, 연속 상은 수성이고, 오일 액적을 포함한다. 이러한 오일 액적은 적어도 하나의 유화제 및 임의로 추가의 첨가제에 의해 수상 내에서 안정화된다. 오일 액적의 크기는 에멀전의 정성적 및 정량적 조성 및 그것의 제조에 따라 좌우된다.
본원에서 에멀전의 오일 액적은 USP <729> 에 따라 LS 13 320 Laser Diffraction Particle Size Analyser (Beckman Coulter) 를 사용하여 살균 즉시 측정할 때 바람직하게는 130 내지 450 nm, 바람직하게는 150 내지 400 nm, 더욱 바람직하게는 180 내지 350 nm 의 평균 직경을 갖는다.
지질 에멀전의 제조
본 공개는 또한 본 공개에 따른 지질 에멀전의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
a) 대두유, 중간 사슬 트리글리세라이드, 올리브유, 및 어유 및 임의로 약학적으로 허용가능한 항산화제 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조계면활성제를 포함하는 유상을 제공하는 단계,
b) 주사용수, 약학적으로 허용가능한 유화제 및 임의로 약학적으로 허용가능한 등장화제 및/또는 pH 조정제를 포함하는 수상을 제공하는 단계,
c) 단계 a) 에서 제공된 유상과 단계 b) 에서 제공된 수상을 혼합함으로써 프리-에멀전을 형성하는 단계,
d) 단계 c) 에서 얻어진 프리-에멀전을 고압 균질화함으로써 에멀전을 형성하는 단계, 및
e) 단계 d) 에서 얻어진 에멀전을 멸균하는 단계로서, 임의로 멸균 전에 또는 후에 에멀전을 적합한 용기 내로 충전하는 단계.
에멀전의 선택적 추가의 성분 중 임의의 성분은 단계 a), b), c) 또는 d) 중 임의의 단계에서 또는 하나 이상의 부가적 단계에서 첨가될 수 있다고 이해될 것이다.
단계 a)
단계 a) 는 바람직하게는 올리브유, 대두유, 어유, MCT 및 임의로 균류 오일 및/또는 약학적으로 허용가능한 항산화제 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조계면활성제를 혼합함으로써 수행된다. 이 단계는 바람직하게는 균질한 맑은 상이 수득될 때까지 55 내지 75 ℃ 의 온도에서 수행된다.
단계 a) 에서 추가의 첨가제가 첨가될 수 있다고 이해될 것이다.
특히, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 유화제가 - 그것의 본질에 따라 - 단계 a) 에서 또는 단계 b) 에서 첨가될 수 있다고 이해될 것이다.
단계 b)
단계 b) 는 바람직하게는 주사용수를 제공하고 약학적으로 허용가능한 등장화제를 임의로 첨가함으로써 수행된다.
수상은 그 후 55 내지 75 ℃, 바람직하게는 내지 60 내지 70 ℃ 의 온도로 가열된다.
단계 b) 에서 추가의 첨가제가 첨가될 수 있다고 이해될 것이다.
특히, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 유화제가 - 그것의 본질에 따라 - 단계 a) 에서 또는 단계 b) 에서 첨가될 수 있다고 이해될 것이다.
바람직하게는, 유화제는 인지질이고, 단계 b) 에서, 더욱 바람직하게는 수상을 55 내지 75 ℃ 로 가열한 후에, 첨가된다.
단계 c)
방법은 단계 a) 에서 제공된 유상을 단계 b) 에서 제공된 수상과 혼합하여 프리-에멀전을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 혼합은 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다.
바람직하게는 55 내지 75 ℃ 범위의 온도에서, 더욱 바람직하게는 60 내지 70 ℃ 의 온도에서 유상이 수상에 첨가되거나 또는 그 반대도 가능하다.
프리-에멀전의 형성 후에 추가의 성분이 또한 첨가될 수 있다고 이해될 것이다. 바람직한 실시형태에 따르면, 필요한 경우에, 특히 수산화 나트륨을 첨가함으로써, 프리-에멀전의 pH 를 7 내지 9 범위의 pH 로 조정할 수 있다.
단계 d)
방법은 단계 c) 에서 얻어진 프리-에멀전을 균질화하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 균질화는 당업자에게 알려진 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다.
바람직하게는 혼합물은 40 내지 60 ℃ 범위의 온도에서, 더욱 바람직하게는 45 내지 55 ℃ 의 온도에서 균질화된다.
바람직하게는, 프리-에멀전은 2-단계 균질기에서 다수의 패시지 (passage) 에서 균질화된다.
바람직하게는 균질화 단계 후에 에멀전의 pH 가 조정된다. pH 는 7 내지 9 의 값으로, 바람직하게는 8 내지 9 의 값으로 조정된다.
단계 e)
방법은 단계 d) 에서 얻어진 에멀전을 멸균하여 그것의 비경구 투여에의 적합성을 보장하는 단계를 추가로 포함한다.
멸균은 당업자에게 알려진 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 특히, 멸균은, 바람직하게는 119 내지 122 ℃ 범위의 온도에서, 더욱 바람직하게는 대략 121 ℃ 의 온도에서, 바람직하게는 1 분 내지 30 분, 바람직하게는 10 분 내지 15 분 범위의 시간 동안 오토클레이처리하여 수행된다.
투여 경로
본 공개에 따른 지질 에멀전은 비경구 투여, 즉 "위장관을 통하는 것 이외의" 투여 경로에 적합하다. 바람직하게는, 본 공개에 따른 조성물은 정맥내에, 말초 또는 중심 정맥 내로, 투여된다.
비경구 투여를 위한 지질 에멀전은 멸균되고, 발열원이 없고, 내성이 좋고, 미립자 불순물이 없고, 저장 안정적이어야 한다. 그들의 pH 는 혈액의 pH 와 가능한 한 가까워야 한다.
지질 에멀전의 용도
본 공개에 따른 지질 에멀전은 비경구 영양을, 바람직하게는 소아 환자에게 제공하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 소아 환자는 신생아, 더욱 바람직하게는 미숙아이다. 미숙아는 2500 g 미만, 2200 g 미만, 2000 g 미만, 1900 g 미만, 1800 g 미만, 1700 g 미만, 1600 g 미만, 1500 g 미만, 1400 g 미만, 1300 g 미만, 1200 g 미만, 1100 g, 또는 1000 g 미만의 출생시 체중을 가질 수 있다.
미숙아에서 본 발명에 따른 지질 에멀전은 전체 비경구 영양 (TPN) 을 제공하기 위해 ㎏ 체중 당 1 내지 4 g 지질의 일일 용량으로 투여된다. 지질 에멀전이 20 % (w/v) 지질을 포함하는 경우에, 이는 ㎏ 체중 당 5 내지 20 ㎖ 지질 에멀전의 일일 용량에 상응한다.
초기 용량은 낮을 수 있고 (예를 들어 하루에 ㎏ 체중 당 5 ㎖), 점진적으로 증가될 수 있고 (예를 들어 하루에 ㎏ 체중 당 15 내지 20 ㎖ 로), 용량은 비경구 경로 이외의 경로를 통한 영양소 흡수에 따라 조정되어야 할 수 있고, 예를 들어 유아가 부가적으로 유아용 유동식을 먹고/먹거나 모유 수유를 받는 경우에 용량은 감소되어야 할 것이라는 것이 이해될 것이다.
소아 환자에서, 특히 신생아 및 미숙아에서, 본 공개에 따른 지질 에멀전은 신경발달, 및/또는 신경인지 발달을 지지하고, 장 형태 및/또는 성장 및/또는 체성분을 개선한다. 게다가, 본 공개에 따른 지질 에멀전은 신경 기능, 면역 반응, 미토콘드리아 기능, 장내 세균총, 간 기능 및 담즙 흐름을 지지한다. 본 공개에 따른 지질 에멀전은 또한 염증의 해소에 유용하고, 영양소 이용을 개선한다. 본 공개에 따른 지질 에멀전은 또한 패혈증, 만성 폐 질환, 악액질, 간 지방 축적, 비경구 영양 연관 간 질환, 염증성 질환, 괴사성 소장결장염, 망막병증 또는 기관지폐형성이상의 예방 또는 치료에서 사용될 수 있다.
본 공개에 따른 지질 에멀전은 비경구 영양을 미숙아에게 제공하는데 특히 유용하지만, 전체 또는 부분 비경구 영양을 성체에게, 예를 들어 집중 치료 환자, 위독한 환자, 대사적으로 스트레스를 받은 환자, 단장 또는 장 부전 환자, 면역결핍 환자, 암 환자, 악액질 환자 및/또는 영양실조 환자에게 제공하는데 또한 사용될 수 있다.
성체에서 본 발명에 따른 지질 에멀전은 전체 비경구 영양 (TPN) 을 제공하기 위해 통상적으로 ㎏ 체중 당 1 내지 2 g 지질의 일일 용량으로 투여된다. 지질 에멀전이 20 % (w/v) 지질을 포함하는 경우에 이는 ㎏ 체중 당 5 내지 10 ㎖ 지질 에멀전의 일일 용량에 상응한다.
용량은 비경구 경로 이외의 경로를 통한 영양소 흡수에 따라 조정되어야 할 수 있고, 예를 들어 환자가 부가적으로 경장 영양을 수령하는 경우에 용량은 감소되어야 할 것이라는 것이 이해될 것이다.
성체에서 본 공개에 따른 지질 에멀전은 신경 기능, 면역 반응, 미토콘드리아 기능, 장내 세균총, 간 기능 및 담즙 흐름을 지지한다. 본 공개에 따른 지질 에멀전은 또한 염증의 해소를 위해 그리고 영양소 이용을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 공개에 따른 지질 에멀전은 패혈증, 만성 폐 질환, 악액질, 간 지방 축적, 비경구 영양 연관 간 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료에서 사용될 수 있다.
예를 들어 본 공개에 따른 지질 에멀전은 암 환자에서 악액질의 치료 또는 예방에서, 위독한 환자에서 패혈증의 치료 또는 예방에서, 대사적으로 스트레스를 받은 환자에서 간 지방 축적의 치료 또는 예방에서, 또는 단장 증후군 또는 장 부전을 갖는 환자에서 비경구 영양 연관 간 질환의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다. 본 공개에 따른 지질 에멀전은 또한 위독한 환자에서 면역 반응을 지지하고, 암 환자에서 면역 반응을 지지하고, 면역결핍 환자에서 면역 반응을 지지하고, 대사적으로 스트레스를 받은 환자에서 장내 세균총을 지지하고, 영양실조 환자에서 영양소 이용을 개선하는데 사용될 수 있다.
실시형태
1) 수상 및 에멀전의 총 부피에 기초하여 10 내지 30 % (w/v) 의 지질 상을 포함하는 비경구 투여를 위한 지질 에멀전으로서, 지질 상은 대두유, 중간 사슬 트리글리세라이드, 올리브유, 및 어유를 포함하고, 지질 상은 100 g 의 지질 상 당 25 ㎎ 미만, 바람직하게는 20 ㎎ 미만의 캄페스테롤, 30 ㎎ 미만, 바람직하게는 25 ㎎ 미만의 스티그마스테롤 및 120 ㎎ 미만, 바람직하게는 100 ㎎ 미만의 베타-시토스테롤을 포함하는 지질 에멀전.
2) 실시형태 1 에 있어서, 지질 상은 지질 상의 총 중량에 기초하여 0.2 wt.% 미만, 바람직하게는 0.17 wt.% 미만, 더욱 바람직하게는 0.15 wt.% 미만의 총 피토스테롤을 포함하는 지질 에멀전.
3) 실시형태 1 또는 2 에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 지질 에멀전.
4) 실시형태 1, 2 또는 3 에 있어서, 비경구 영양을 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하기 위한 용도를 갖는 지질 에멀전.
5) 실시형태 4 에 있어서, 대상체는 소아 환자, 바람직하게는 신생아, 더욱 바람직하게는 미숙아인 용도를 갖는 지질 에멀전.
6) 실시형태 5 에 있어서, 신경발달 및/또는 신경인지 발달 및/또는 신경 기능 및/또는 면역 반응 및/또는 미토콘드리아 기능 및/또는 장내 세균총 및/또는 간 기능 및/또는 담즙 흐름을 지지하기 위한 및/또는 염증의 해소를 위한 및/또는 장 형태 및/또는 성장 및/또는 체성분 및/또는 영양소 이용을 개선하기 위한 용도를 갖는 지질 에멀전.
7) 실시형태 4 에 있어서, 대상체는 성체 환자, 예를 들어 집중 치료 환자, 위독한 환자, 단장 환자, 장 부전 환자, 대사적으로 스트레스를 받은 환자, 면역결핍 환자, 암 환자, 악액질 환자 및/또는 영양실조 환자인 용도를 갖는 지질 에멀전.
8) 실시형태 7 에 있어서, 신경 기능, 면역 반응, 미토콘드리아 기능, 장내 세균총, 간 기능, 담즙 흐름을 지지하기 위한 및/또는 염증의 해소를 위한 및/또는 장 형태 및/또는 영양소 이용을 개선하기 위한 용도를 갖는 지질 에멀전.
9) 패혈증, 만성 폐 질환, 악액질, 간 지방 축적, 비경구 영양 연관 간 질환, 염증성 질환, 괴사성 소장결장염, 망막병증 또는 기관지폐형성이상의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 실시형태 1 또는 2 에 따른 또는 실시형태 3 내지 8 에 따른 용도를 갖는 지질 에멀전.
10) 비경구 영양을 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하기 위한 실시형태 1 또는 2 에 따른 지질 에멀전의 용도.
11) 실시형태 10 에 있어서, 대상체는 소아 환자, 바람직하게는 신생아, 더욱 바람직하게는 미숙아인 용도.
12) 실시형태 11 에 있어서, 신경발달 및/또는 신경인지 발달 및/또는 신경 기능 및/또는 면역 반응 및/또는 미토콘드리아 기능 및/또는 장내 세균총 및/또는 간 기능 및/또는 담즙 흐름을 지지하기 위한 및/또는 염증의 해소를 위한 및/또는 장 형태 및/또는 성장 및/또는 체성분 및/또는 영양소 이용을 개선하기 위한 용도.
13) 실시형태 10 에 있어서, 대상체는 성체 환자, 예를 들어 집중 치료 환자, 위독한 환자, 단장 환자, 장 부전 환자, 대사적으로 스트레스를 받은 환자, 면역결핍 환자, 암 환자, 악액질 환자 및/또는 영양실조 환자인 용도.
14) 실시형태 13 에 있어서, 신경 기능, 면역 반응, 미토콘드리아 기능, 장내 세균총, 간 기능, 담즙 흐름을 지지하기 위한 및/또는 염증의 해소를 위한 및/또는 장 형태 및/또는 영양소 이용을 개선하기 위한 용도.
15) 실시형태 1 또는 2 에 있어서, 어유는 어유의 총 중량에 기초하여 적어도 35 wt.% 의 DHA 를 포함하는 지질 에멀전.
16) 실시형태 1, 2 또는 15 중 어느 하나에 있어서, 어유는 어유의 총 중량에 기초하여 10 wt.% 미만의 EPA 를 포함하는 지질 에멀전.
17) 실시형태 1, 2, 15 또는 16 중 어느 하나에 있어서, 지질 상은 지질 상의 총 중량에 기초하여 적어도 1 wt.%, 바람직하게는 적어도 2 wt.% 의 아라키돈산을 추가로 포함하는 지질 에멀전.
18) 실시형태 17 에 있어서, 아라키돈산은 균류 오일을 지질 상에 첨가함으로써 제공되는 지질 에멀전.
19) 실시형태 18 에 있어서, 균류 오일은 균류 오일의 총 중량에 기초하여 적어도 20 wt.%, 바람직하게는 적어도 30 wt.% 의 아라키돈산을 포함하는 지질 에멀전.
20) 실시형태 1, 2 또는 15 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 지질 상은 지질 상의 총 중량에 기초하여 20 내지 40 wt.%, 바람직하게는 25 내지 35 wt.% 의 대두유, 20 내지 40 wt.%, 바람직하게는 25 내지 35 wt.% 의 중간 사슬 트리글리세라이드, 15 내지 35 wt.%, 바람직하게는 20 내지 30 wt.% 의 올리브유, 1 내지 15 wt.%, 바람직하게는 2 내지 8 wt.% 의 어유 및 2 내지 20 wt.%, 바람직하게는 5 내지 15 wt.% 의 균류 오일을 포함하는 지질 에멀전.
21) 실시형태 18 또는 19 에 있어서, 균류 오일은 모르티에렐라 알피나에서 유래하는 지질 에멀전.
22) 실시형태 1, 2 또는 15 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 지질 상의 총 중량에 기초하여 1-10 wt.%, 바람직하게는 2-5 wt.% 의 DHA 를 포함하는 지질 에멀전.
23) 실시형태 1, 2 또는 15 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 지질 상의 총 중량에 기초하여 1-10 wt.%, 바람직하게는 2-6 wt.% 의 아라키돈산을 포함하는 지질 에멀전.
24) 실시형태 1, 2 또는 15 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 지질 상의 총 중량에 기초하여 5 wt.% 미만, 바람직하게는 3 wt.% 미만, 더욱 바람직하게는 2 wt.% 미만의 EPA 를 포함하는 지질 에멀전.
25) 실시형태 1, 2 또는 15 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 콜린 또는 그의 염 또는 유도체 및/또는 L-카르니틴 또는 그의 염 또는 유도체를 추가로 포함하는 지질 에멀전.
26) 실시형태 1, 2 또는 15 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 알파-토코페롤 또는 그의 유도체를 추가로 포함하는 지질 에멀전.
27) 비경구 영양을 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하기 위한 실시형태 15 내지 26 중 어느 하나에 따른 지질 에멀전의 용도.
28) 실시형태 27 에 있어서, 대상체는 소아 환자, 바람직하게는 신생아, 더욱 바람직하게는 미숙아인 용도.
29) 실시형태 27 에 있어서, 대상체는 성체 환자, 예를 들어 집중 치료 환자, 위독한 환자, 단장 환자, 장 부전 환자, 대사적으로 스트레스를 받은 환자, 면역결핍 환자, 암 환자, 악액질 환자 및/또는 영양실조 환자인 용도.
30) 실시형태 28 에 있어서, 신경발달 및/또는 신경인지 발달을 지지하기 위한 및/또는 성장 및/또는 체성분을 개선하기 위한 용도.
31) 실시형태 27 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 신경 기능, 면역 반응, 미토콘드리아 기능, 장내 세균총, 간 기능, 담즙 흐름을 지지하기 위한 및/또는 염증의 해소를 위한 및/또는 장 형태, 성장, 체성분 및/또는 영양소 이용을 개선하기 위한 용도.
32) 실시형태 15 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 지질 에멀전.
33) 비경구 영양을 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하기 위한 실시형태 15 내지 26 중 어느 하나에 따른 또는 실시형태 31 에 따른 용도를 위한 지질 에멀전.
34) 실시형태 33 에 있어서, 대상체는 소아 환자, 바람직하게는 신생아, 더욱 바람직하게는 미숙아인 용도를 위한 지질 에멀전.
35) 실시형태 33 에 있어서, 대상체는 성체 환자, 예를 들어 집중 치료 환자, 위독한 환자, 단장 환자, 장 부전 환자, 대사적으로 스트레스를 받은 환자, 면역결핍 환자, 암 환자, 악액질 환자 및/또는 영양실조 환자인 용도를 위한 지질 에멀전.
36) 실시형태 34 에 있어서, 신경발달 및/또는 신경인지 발달을 지지하기 위한 및/또는 성장 및/또는 체성분을 개선하기 위한 용도를 위한 지질 에멀전.
37) 실시형태 33 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 신경 기능, 면역 반응, 미토콘드리아 기능, 장내 세균총, 간 기능, 담즙 흐름을 지지하기 위한 및/또는 염증의 해소를 위한 및/또는 장 형태 및/또는 영양소 이용을 개선하기 위한 용도를 위한 지질 에멀전.
38) 패혈증, 만성 폐 질환, 악액질, 간 지방 축적, 비경구 영양 연관 간 질환, 염증성 질환 망막병증 또는 기관지폐형성이상의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 실시형태 1, 2 및 15 내지 26 중 어느 하나에 따른 또는 실시형태 32 내지 37 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 지질 에멀전.
39) 하기 단계를 포함하는, 실시형태 1, 2 및 15 내지 26 중 어느 하나에 따른 지질 에멀전의 제조 방법:
a) 대두유, 중간 사슬 트리글리세라이드, 올리브유, 및 어유 및 임의로 약학적으로 허용가능한 항산화제 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조계면활성제를 포함하는 유상을 제공하는 단계,
b) 주사용수, 약학적으로 허용가능한 유화제 및 임의로 약학적으로 허용가능한 등장화제 및/또는 pH 조정제를 포함하는 수상을 제공하는 단계,
c) 단계 a) 에서 제공된 유상과 단계 b) 에서 제공된 수상을 혼합함으로써 프리-에멀전을 형성하는 단계,
d) 단계 c) 에서 얻어진 프리-에멀전을 고압 균질화함으로써 에멀전을 형성하는 단계, 및
e) 단계 d) 에서 얻어진 에멀전을 멸균하는 단계로서, 임의로 멸균 전에 또는 후에 에멀전을 적합한 용기 내로 충전하는 단계.
40) 실시형태 39 에 있어서, 단계 a) 에서 제공된 유상에 포함된 항산화제는 알파-토코페롤인 방법.
41) 실시형태 39 또는 40 에 있어서, 단계 a) 에서 제공된 유상에 포함된 보조계면활성제는 유리 긴 사슬 지방산, 바람직하게는 올레산인 방법.
42) 실시형태 39 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 단계 b) 에서 제공된 수상에 포함된 유화제는 인지질, 바람직하게는 난황 레시틴인 방법.
43) 실시형태 39 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 단계 b) 에서 제공된 수상을 55 ℃ 내지 75 ℃ 의 온도로, 바람직하게는 60 ℃ 내지 70 ℃ 의 온도로 가열하고, 그 후 계면활성제를 첨가하는 방법.
44) 실시형태 39 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 단계 c) 를 55 ℃ 내지 75 ℃ 의 온도에서, 바람직하게는 60 ℃ 내지 70 ℃ 의 온도에서 수행하는 방법.
45) 실시형태 39 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 단계 d) 를 40 ℃ 내지 60 ℃ 의 온도에서, 바람직하게는 45 ℃ 내지 55 ℃ 의 온도에서 수행하는 방법.
46) 실시형태 39 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 단계 d) 후에 및 단계 e) 전에, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염기, 바람직하게는 NaOH 의 용액을 첨가함으로써, 에멀전의 pH 를 7 내지 9 의 값으로, 바람직하게는 8 내지 9 의 값으로 조정하는 방법.
실시예
실시예 1
지질 에멀전은 하기 성분을 하기 양으로 포함한다:
Figure pct00001
지질 에멀전을 하기 과정에 따라 제조했다:
대두유, 중간 사슬 트리글리세라이드, 올리브유, 균류 오일, 어유 추출물, 알파-토코페롤 및 올레산을 혼합하고, 60 내지 70 ℃ 로 가열했다.
글리세롤 및 주사용수를 혼합하고, 60 내지 70 ℃ 로 가열하고, 그 후 난 인지질을 연속 교반 하에 첨가했다.
유상 및 수상을 격렬한 교반 하에 60 내지 70 ℃ 에서 혼합하고, 수산화 나트륨 용액을 첨가함으로써 pH 를 조정했다.
프리-에멀전을 그 후 2-단계 균질기에서 6 패시지로 500/50 bar 의 압력에서 균질화했다. 균질화 동안 온도를 45 내지 55 ℃ 에서 유지했다.
균질화 후에 에멀전을 30 ℃ 미만으로 냉각시키고, pH 를 대략 8.5 로 조정했다.
마지막으로, 에멀전을 121 ℃ 에서 오토클레이처리하여 멸균했다.
에멀전을 각각 25 ℃ 에서 및 40 ℃ 에서 저장했고, 적어도 12 개월 동안 안정한 것으로 발견되었다.
실시예 2
하기 실험 설정으로 실시예 1 에 따른 지질 에멀전을 미성숙 새끼돼지에게 투여하고, 상업적 지질 에멀전 Intralipid® 20% 과 비교했다:
임신한 암퇘지로부터 임신 108 일에 제왕절개수술에 의해 미성숙 돼지를 6 일 조기 분만시켰다. 초유의 결여를 보상하는 수동 면역 보호를 위해 돼지에게 어미 혈장 (첫번째 24 시간동안 정맥내로 16 ㎖/㎏) 을 투여했다. 돼지를 하루 걸러 예방적 항생제 (암피실린, 50 ㎎/㎏, 정맥내) 로 처리하여 카테터 관련 감염을 방지했다. 조산 돼지에게 중심 정맥 카테터를 이식하고, 전체 비경구 영양 (TPN) 용액 (지질 에멀전 + 아미노산, 글루코오스, 전해질, 비타민 및 미량 원소를 함유하는 기본 영양 용액) 을 시간 당 ㎏ 당 5 ㎖ 유체의 속도로 시작하여 연속으로 제공했다. 하기 6 연구 일 내에 주입 속도를 시간 당 ㎏ 당 10 ㎖ 로 점진적으로 증가시키고, 나머지 일 동안 유지했다. 군 1 은 Intralipid® 20% 를 수령했고, 군 2 는 실시예 1 에 따른 에멀전을 수령했다. 2 개의 군은 동일한 양의 글루코오스, 아미노산 및 총 지질을 수령했다. 군 사이의 유일한 차이는 지질 에멀전의 조성이었다.
제 20 일에 돼지에게 체성분 분석을 실시했다. 제 22 일에, 모든 돼지를 혈장/혈청 및 조직 수집 및 분석을 위해 안락사시켰다. 소장 및 결장으로부터의 내용물을 또한 수집했다.
실시예 2a) 적혈구, 간 및 뇌에서의 지방산 함량
적혈구, 간 및 뇌 조직을 GC-MS 을 사용하여 총 지방산 조성에 대해 분석했다. 제 22 일에 군 2 에서의 돼지의 적혈구 및 간은 군 1 에서의 돼지의 적혈구 및 간보다 유의하게 더 많은 DHA 를 함유했다. 또한, 전두피질에서의 DHA 농도는 군 1 에서보다 군 2 에서 더 높았다. 이들 결과는 본 공개에 따른 에멀전으로부터의 DHA 의 충분한 생체이용률을 시사한다.
Figure pct00002
실시예 2b) 체성분 및 간 중량
제 20 일에 돼지를 자일라진 (1.1 ㎎/㎏ XylaMed™) 과 혼합된 틸레타민 및 졸라제팜의 마취제 조합물 (2.2 ㎎/㎏ Telazol®) 로 잠시 마취시키고, 그들의 체성분을 이중-에너지 X-선 흡수법 (DXA) 에 의해 팬-빔 밀도측정기 (Hologic QDR4500A) 를 사용하여 유아 전신 스캔 모드에서 확인했다. 스캔 결과는 전신 골 무기물 함량 (BMC), 골 무기물 밀도 (BMD), 비-골 희박 (lean) 조직, 및 전신 지방 질량에 관한 값을 제공했다. BMC 및 제지방 조직 값의 합산은 제지방 질량 (FFM) 의 척도를 제공했다.
군 1 에서의 돼지는 군 2 에서의 돼지보다 더 높은 체지방 질량% 를 갖는다는 것이 발견되었다 (군 1 에서 8.03 +/- 0.38 % vs. 군 2 에서 5.41 +/- 0.43 %).
또한, 제 22 일에, 군 2 에서의 돼지의 간은 군 1 에서의 돼지의 간보다 더 가벼웠으며, 이는 장기간 비경구 영양 동안 종종 관찰되는 간비대의 감소를 시사한다 (군 1 에서 59.5 +/- 1.89 g/㎏ 체중 vs. 군 2 에서 47.7 +/- 1.42 g/㎏ 체중).
실시예 2c) 인슐린 내성의 마커
Figure pct00003
인슐린 및 글루코오스를 22 일 후에 혈장 샘플에서 측정했고, HOMA-IR 을 계산했다. 인슐린 및 HOMA-IR 둘 모두 군 1 에서보다 군 2 에서 유의하게 더 낮다는 것이 발견되었으며, 이는 표준 대두유 에멀전과 연관된 인슐린 내성의 예방을 시사한다.
실시예 2d) 해마 및 전두피질에서의 TNF-알파 발현
뇌 조직을 qRT-PCR 에 의해 TNF-알파의 mRNA 에 대해 어세이했다. 타겟 mRNA 발현의 상대적 정량화를 계산하고, 2-ΔΔCT 방법을 사용하여 베타-액틴 발현으로 정규화시켰다.
TNF-알파 발현은 해마 및 전두피질 둘 모두에서 군 2 에서보다 군 1 에서 2-배 이상 더 높았다는 것이 발견되었으며, 뇌에서의 염증 활성의 예방을 시사한다.
실시예 2e) GGT, 빌리루빈, 총 담즙산, FGF19, 콜레스테롤
GGT, 직접 빌리루빈, 담즙산, FGF19, 피토스테롤 및 콜레스테롤을 제 22 일에 각각 혈장 또는 혈청에서 측정했다. 소장 및 결장의 내용물에서 담즙산 농도를 또한 측정했다.
Figure pct00004
혈청 GGT, 혈청 직접 빌리루빈 및 총 혈장 담즙산, 콜레스테롤 및 피토스테롤 수준은 군 1 에서보다 군 2 에서 유의하게 더 낮았으며, 이는 개선된 간 기능, 담즙 흐름 및 담즙울체에 대항하는 보호를 시사한다.
혈장 FGF19 는 군 2 (602.2 +/- 96.6 pg/㎖) 에서보다 군 1 (352.4 +/- 54.2 pg/㎖) 에서 상당히 더 낮았다는 것이 발견되었으며 - 소장 및 결장에서의 향상된 담즙산 농도와 함께 - 군 2 에서의 개선된 담즙 흐름을 시사한다.
실시예 2f) 원위 회장 형태측정
소장 (근위 공장 및 원위 회장) 의 조직 절편을 10 % 완충 포르말린에서 24 시간 동안 고정시켰다. 형태측정 분석을 H&E 염색된 및 Alcian Blue 염색된 조직 절편에서 수행했다. 융모 높이, 음와 깊이 및 배상 세포 수를 평가했다. 융모 높이 및 음와 깊이는 군 2 의 돼지에서 유의하게 더 컸다는 것이 발견되었으며, 이는 군 1 과 비교할 때 군 2 에서 점막 성장의 개선을 시사한다.
Figure pct00005
실시예 2g) 결장 미생물군집 분석
결장 내용물을 수집하고, 16S 리보솜 RNA 유전자의 V4 영역의 앰플리콘 서열분석을 위해 가공했다. PowerSoil 단리 키트 (Mo Bio Laboratories) 를 사용하여 게놈 DNA 를 추출하고, 그에 뒤이어 박테리아 16S rRNA 유전자의 V4 영역의 PCR 증폭 및 Illumina MiSeq 에서 2x250 페어드 엔드 프로토콜 (paired-end protocol) 을 사용하여 서열분석을 수행했다.
조작 분류 단위 (operational taxonomic units) (OTU) 의 수 및 역 Simpson 값 (InvSimpson) 을 평가했다. OTU 는 16S 리보솜 RNA 유전자의 서열 및 박테리아 종의 수에 대한 어림 짐작에 기초하여 밀접하게 관련된 박테리아 종의 군을 분류하는데 사용되는 조작 정의이다. InvSimpson 은 박테리아 종 사이의 다양성의 정도를 측정하고 각각의 OTU 의 상대 존재비 (abundance) 에 관해 보정하는 유사한 파라미터이다.
OTU 및 InvSimpson 값 둘 모두 군 1 에서보다 군 2 에서 유의하게 더 낮았다. 강 (class) 수준에서의 박테리아의 추가의 계통발생학적 분류는 군 1 에서보다 군 2 에서 더 낮은 클로스트리디움 (Clostridium), 바실루스 (Bacillus) 및 네가티비콕쿠스 (Negativicutes) 의 존재비 및 증가된 감마프로테오박테리아 (Gammaproteobacteria) 를 보여줬다. 속 (genus) 수준에서의 추가의 분석은 군 1 과 비교할 때 군 2 에서 증가된 장내세균과 (Enterobacteriaceae) 및 감소된 클로스트리디움 XIVa (Clostridium XIVa) 을 보여줬다.
실시예 2h) 결장 대사체학 분석
새끼돼지의 대변에 대해 대사 프로파일링을 수행했다. 자동화된 MicroLab STAR® 시스템 (Hamilton) 을 사용하여 샘플을 제조했다. 단백질을 제거하기 위해서, 단백질에 결합된 또는 침전된 단백질 매트릭스에 포획된 소분자를 해리시키고, 화학적으로 다양한 대사산물을 회수하기 위해서, 단백질을 2 분 동안 격렬한 셰이킹 하에 메탄올로 침전시키고, 그에 뒤이어 원심분리를 수행했다. 결과로 생긴 추출물을 초고성능 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광법 (UPLC-MS/MS) 에 의해 분석했다.
군 2 에서의 새끼돼지의 대변은 군 1 에서의 새끼돼지의 대변보다 현저히 더 많은 지방산의 카르니틴 유도체를 함유했으며, 이는 군 2 에서의 증가된 생체이용률 및 지방산의 대사를 시사한다.
또한, 군 2 에서의 새끼돼지의 대변은 군 1 에서의 새끼돼지의 대변보다 현저히 더 적은 아라키돈산 및 더 많은 9- 및 13-히드록시옥타데카디엔산 (9- 및 13-HODE) 을 함유했으며, 이는 군 2 에서의 감소된 염증 활성을 예측한다.
또한, 매드산 (20:3n9) 의 유의한 축적이 군 1 의 새끼돼지의 대변에서 검출되었으나, 군 2 에서의 새끼돼지의 대변에서는 검출되지 않았다. 매드산의 증가는 필수 지방산의 결핍에 기인한 것이었다.

Claims (19)

  1. 수상 및 에멀전의 총 부피에 기초하여 10 내지 30 % (w/v) 의 지질 상을 포함하는 비경구 투여를 위한 지질 에멀전으로서, 지질 상은 대두유, 중간 사슬 트리글리세라이드, 올리브유, 및 어유를 포함하고, 지질 상은 100 g 의 지질 상 당 25 ㎎ 미만, 바람직하게는 20 ㎎ 미만의 캄페스테롤, 30 ㎎ 미만, 바람직하게는 25 ㎎ 미만의 스티그마스테롤 및 120 ㎎ 미만, 바람직하게는 100 ㎎ 미만의 베타-시토스테롤을 포함하는 지질 에멀전.
  2. 제 1 항에 있어서, 지질 상은 지질 상의 총 중량에 기초하여 0.2 wt.% 미만, 바람직하게는 0.17 wt.% 미만, 더욱 바람직하게는 0.15 wt.% 미만의 총 피토스테롤을 포함하는 지질 에멀전.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 어유는 어유의 총 중량에 기초하여 적어도 35 wt.% 의 DHA 및 바람직하게는 10 wt.% 미만의 EPA 를 포함하는 지질 에멀전.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 상은 지질 상의 총 중량에 기초하여 적어도 1 wt.%, 바람직하게는 적어도 2 wt.% 의 아라키돈산을 추가로 포함하고, 바람직하게는 아라키돈산은 균류 오일을 지질 상에 첨가함으로써 제공되는 지질 에멀전.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 상은 지질 상의 총 중량에 기초하여 20-40 wt.%, 바람직하게는 25-35 wt.% 의 대두유, 20-40 wt.%, 바람직하게는 25-35 wt.% 의 중간 사슬 트리글리세라이드, 15-35 wt.%, 바람직하게는 20-30 wt.% 의 올리브유, 1-15 wt.%, 바람직하게는 2-8 wt.% 의 어유 및 2-20 wt.%, 바람직하게는 5-15 wt.% 의 균류 오일을 포함하는 지질 에멀전.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 균류 오일은 모르티에렐라 알피나에서 유래하는 지질 에멀전.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 상의 총 중량에 기초하여 1-10 wt.%, 바람직하게는 2-5 wt.% 의 DHA 및 바람직하게는 5 wt.% 미만, 바람직하게는 3 wt.% 미만, 더욱 바람직하게는 2 wt.% 미만의 EPA 를 포함하는 지질 에멀전.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 상의 총 중량에 기초하여 1-10 wt.%, 바람직하게는 2-6 wt.% 의 아라키돈산을 포함하는 지질 에멀전.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 콜린 또는 그의 염 또는 유도체 및/또는 L-카르니틴 또는 그의 염 또는 유도체 및/또는 알파-토코페롤 또는 그의 유도체를 추가로 포함하는 지질 에멀전.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 지질 에멀전.
  11. 제 10 항에 있어서, 비경구 영양을 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하기 위한 지질 에멀전.
  12. 제 11 항에 있어서, 대상체는 소아 환자, 바람직하게는 신생아, 더욱 바람직하게는 미숙아인 지질 에멀전.
  13. 제 11 항에 있어서, 대상체는 성체 환자, 예를 들어 집중 치료 환자, 위독한 환자, 단장 환자, 장 부전 환자, 대사적으로 스트레스를 받은 환자, 면역결핍 환자, 암 환자, 악액질 환자 및/또는 영양실조 환자인 지질 에멀전.
  14. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 신경발달 및/또는 신경인지 발달을 지지하기 위한 및/또는 성장 및/또는 체성분을 개선하기 위한 지질 에멀전.
  15. 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 기능, 면역 반응, 미토콘드리아 기능, 장내 세균총, 간 기능, 담즙 흐름을 지지하기 위한 및/또는 염증의 해소를 위한 및/또는 장 형태 및/또는 영양소 이용을 개선하기 위한 지질 에멀전.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 패혈증, 만성 폐 질환, 악액질, 간 지방 축적, 비경구 영양 연관 간 질환, 염증성 질환, 망막병증 또는 기관지폐형성이상의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 지질 에멀전.
  17. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 지질 에멀전의 제조 방법:
    a) 대두유, 중간 사슬 트리글리세라이드, 올리브유, 및 어유 및 임의로 약학적으로 허용가능한 항산화제, 바람직하게는 알파-토코페롤 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조계면활성제, 바람직하게는 유리 긴 사슬 지방산, 더욱 바람직하게는 올레산을 포함하는 유상을 제공하는 단계,
    b) 주사용수, 약학적으로 허용가능한 유화제, 바람직하게는 인지질, 더욱 바람직하게는 난황 레시틴, 및 임의로 약학적으로 허용가능한 등장화제 및/또는 pH 조정제를 포함하는 수상을 제공하는 단계,
    c) 단계 a) 에서 제공된 유상과 단계 b) 에서 제공된 수상을 혼합함으로써 프리-에멀전을 형성하는 단계;
    d) 단계 c) 에서 얻어진 프리-에멀전을 고압 균질화함으로써 에멀전을 형성하는 단계, 및
    e) 단계 d) 에서 얻어진 에멀전을 멸균하는 단계로서, 임의로 멸균 전에 또는 후에 에멀전을 적합한 용기 내로 충전하는 단계.
  18. 제 17 항에 있어서, 단계 b) 에서 제공된 수상을 55 ℃ 내지 75 ℃ 의 온도로, 바람직하게는 60 ℃ 내지 70 ℃ 의 온도로 가열하고, 그 후 계면활성제를 첨가하고/하거나 단계 c) 를 55 ℃ 내지 75 ℃ 의 온도에서, 바람직하게는 60 ℃ 내지 70 ℃ 의 온도에서 수행하는 제조 방법.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 단계 d) 를 40 ℃ 내지 60 ℃ 의 온도에서, 바람직하게는 45 ℃ 내지 55 ℃ 의 온도에서 수행하는 제조 방법.
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