CN107362139B - 一种丁酸氯维地平的乳剂注射液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种稳定的丁酸氯维地平乳剂注射液，包含磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸以及蔗糖硬脂酸酯，该乳剂注射液具有有效减少丁酸氯维地平氧化降解产物的产生，且具有均一而且稳定的粒径分布。

Description

一种丁酸氯维地平的乳剂注射液
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种丁酸氯维地平乳剂注射液。
背景技术
丁酸氯维地平是一类超短效的L-型二氢吡啶类钙离子通道阻滞药物，能够选择性作用于动脉血管，起效快、消除快，可实现精确降压，在围术期高血压和重症高血压治疗中疗效显著。丁酸氯维地平注射乳剂是由英国阿斯利康公司研发，2008年8月获得批准首次在美国上市，商品名Cleviprex，国内尚无制剂进口，且无仿制品种上市，各国药典均未收录丁酸氯维地平原料药质量控制方法。以下是丁酸氯维地平的化学结构式：
Figure BDA0001391845980000011
丁酸氯维地平不溶于水，因其结构中含有酯基，所以容易发生水解作用，在血液和组织中酯酶的作用下能够迅速代谢成无活性的代谢产物。目前氯维地平作为活性成分的组合物中已经鉴定了多种杂质，一些杂质来自于用于制造氯维地平的过程，而另一些则是由于活性成分的逐步降解。如CN102186351A公开了丁酸氯维地平可能的降解途径：
Figure BDA0001391845980000012
丁酸氯维地平化合物专利已到期，国内外仿制药企业已针对丁酸氯维地注射乳剂开展了大量的研究，如CN101766568公开了一种含有氯维地平的乳剂及其制备工艺和用途，以氯维地平为活性成分，其所用辅料包括1～35％油相，乳化剂，40～99％水相，乳化剂含量为油相的0.01～200％。乳化剂包括但不限于磷脂(包括蛋黄磷脂和大豆磷脂)及其氢化衍生物、合成和纯化的磷脂酰胆碱及其氢化衍生物、非离子表面活性剂(如泊洛沙姆188和407)、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、离子型表面活性剂(如胆酸，脱氧胆酸)及其表面活性剂衍生物及其盐。
CN101791311公开了一种具有短效降压作用的药物组合物，其包含：1)一种具有短期降压作用的二氢吡啶药物丁酸氯维地平；2)α-DL-维生素E；3)一种或多种注射用油；4)一种或多种乳化剂；5)注射用水或缓冲液。α-维生素E能够很好地发挥抗氧化作用，以克服乳剂中多不饱和脂肪酸带来的副作用。与丁酸氯维地平二者相互配合，另外，α-维生素E还可以增加丁酸氯维地平的溶解性和稳定性。
CN102228434公开了丁酸氯维地平乳剂及其制备方法和用途，该乳剂包含：丁酸氯维地平；脂质相；乳化剂；和水或缓冲剂。脂质相可选自各种中链甘油三酯；乳化剂可为磷脂、聚氧乙烯蓖麻油。脂质相与乳化剂的组合可提供所意图的丁酸氯维地平释放要求。
CN102335134公开了一种丁酸氯维地平液态脂质体制剂，包括：0.05％(重量)～0.1％(重量)的丁酸氯维地平、40％(重量)～70％(重量)的磷脂酰胆碱、10％(重量)～40％(重量)的磷脂酰甘油、10％(重量)～30％(重量)的甾醇和0.55％(重量)～3.3％(重量)的稳定剂；其中，稳定剂为组分A和组分B组成的混合物，组分A选自油酸、油酸钠、亚油酸、亚油酸钠中的一种或多种；组分B选自维生素E、辅酶Q10、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种。解决了以往丁酸氯维地平乳剂中因使用中、长链甘油三酯所带来的安全性隐患；另一方面解决了液态脂质体在长期保存过程中的稳定性问题，省去了冻干步骤。
CN102525918公开了一种丁酸氯维地平的脂肪乳注射液及其制备工艺，以丁酸氯维地平为活性成分，以注射用大豆油和注射用中链甘油三酯按一定的重量比组成的混合物作为注射用油，其他辅料包括乳化剂、等渗调节剂、pH值调节剂和注射用水。以中链甘油三酯和大豆油按照重量比1∶1混合作为注射用油，在保证相同药物浓度的前提下，降低了注射用油的用量，也相应的降低了乳化剂的用量，能够减少由于高用量的注射用油和高用量的乳化剂所产生的毒副作用。
CN102805727公开了一种具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂，含有油性成分、水、乳化剂和渗透压调节剂，该脂肪乳剂中含金属离子螯合剂但不含抗氧化剂，不需要再加入VE等其他抗氧剂，仅使用金属离子螯合剂就可以实现抗氧化，还能够大幅降低甲氧基苯胺值。
CN103169672公开了一种丁酸氯维地平冻干乳剂，该冻干乳剂由丁酸氯维地平、甘油、酸度调节剂、稳定剂、冻干保护剂、注射用油、水相表面活性剂、油相表面活性剂制备而成。相表面活性剂优选为油酸钠、吐温-80或泊洛沙姆；油相表面活性剂优选为卵磷脂、固醇类、甘油酯类的一种或多种。减少了脂肪乳的不稳定性问题，以及在长期贮存或温度变化可引起粒子聚集增大的问题。
CN103211760公开了一种丁酸氯维地平脂肪乳剂及其制备方法，该脂肪乳剂包括丁酸氯维地平活性成分、注射用油、乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂及注射用水，并且还包括稳定剂，所述的稳定剂为荷负电性磷脂类化合物二硬脂酰磷脂酰甘油。加入荷负电性磷脂类化合物作为稳定剂，提高了所制备的丁酸氯维地平脂肪乳剂的zeta电位，从而有效阻止了乳滴的聚合，显著提高了脂肪乳剂的物理稳定性和药物活性成分的化学稳定性。
CN103417539公开了一种丁酸氯维地平药物组合物乳剂，含有丁酸氯维地平药物组合物，乳化剂，油，所述丁酸氯维地平药物组合物含有丁酸氯维地平和式(I)所示的丁酸氯维地平水解产物
Figure BDA0001391845980000031
丁酸氯维地平水解产物占丁酸氯维地平的重量百分比为0.12～0.28％。与现有的丁酸氯维地平及其制剂相比，显著减少了杂质C和D的含量，具有更高的稳定性，降低了安全性隐患。
CN103520104公开了丁酸氯维地平脂肪乳注射液及其制备方法，含有丁酸氯维地平，注射用油，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺。磷脂酰乙醇胺与丁酸氯维地平重量比低于1.6，灭菌后杂质B的含量超过0.2％。磷脂酰乙醇胺与丁酸氯维地平重量比高于4.8，会导致杂质A含量显著增大。由于丁酸氯维地平与杂质A之间存在水解平衡，杂质A与杂质B之间也存在化学平衡，因此，无论杂质A或者杂质B的含量发生变化，都会引起另一种杂质的量发生变化。与现有的丁酸氯维地平及其制剂相比，本发明所制备的丁酸氯维地平脂肪乳注射液，降低了杂质A和B的含量。
CN104706586公开了一种丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液，其包含：主药：丁酸氯维地平，注射用油：大豆油，助溶剂：1,2-丙二醇，低HLB值表面活性剂：磷脂，和高HLB值表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油；可选地，所述油还包含中链脂肪酸甘油酯；可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯；可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80。产品遇水形成丁酸氯维地平脂肪乳体系过程中，无需均质处理，仅需要轻微振荡即能自发乳化。
氯维地平曾由阿斯利康公司作为围手术期出现高血压短期控制药物进行开发，但开发曾一度中止。2002年Medicines公司从阿斯利康公司获得了该产品的授权，并于2008年经美国FDA批准在美国上市，商品名为Cleviprex。Medicines Company在原来的脂肪乳制剂的基础上做了一系列改进。
US2012088804公开了一种药物制剂，其包含氯维地平，抗微生物剂，脂质，乳化剂，渗透压调节剂和水，乳剂的渗透压用甘油调节并且还包含在意外外来污染的情况下足以抑制制剂中的微生物生长的量的EDTA，氯维地平分散或溶解在脂质，如大豆油中，其又被用蛋黄磷脂在水中乳化，并且其中该乳剂还通过辅助乳化剂油酸被稳定化。该制剂减少了微生物污染倾向。
US2010113534公开了治疗或预防高血压的药物组合物，包含氯维地平或其盐，组合物保存在有效温度从而使降解物H168/79
Figure BDA0001391845980000041
的水平约≤1.5％。减少组合物中杂质的方法，包括将油加热到约70～82℃间，将氯维地平加入到加热的油中并将混合物加热到约78℃，将蛋黄磷脂加入到混合物中，加入水相，调pH约为6～8.8，均质化乳剂。另外通过减少或抑制制造组合物过程和最后制剂的乳化过程中的水量而减缓或抑制氯维地平的水解途径。
US2012322836公开了一种用作乳剂的药物制剂，包含：a)氯维地平或其药用盐；b)液相；c)乳化剂；和d)水或缓冲剂；其中氯维地平或其药用盐、液相、乳化剂和水或缓冲剂在制备所述乳剂的过程中被惰性气体覆盖。该制剂减少或抑制氧化反应，减少杂质的产生。
虽然目前的氯维地平脂肪乳注射剂在一定程度上了提高了药物的稳定性，但主要解决的是丁酸氯维地平的水解不稳定问题，而US2012322836等解决氧化的问题主要通过包装、充入惰性气体或者加入抗氧化剂来解决，由于包装、充入惰性气体的成本较高，且在临床应用需稀释、重新配置，这些保护措施在这过程中很难发挥保护作用，尤其当加入其它注射液稀释配伍后，可能加剧丁酸氯维地平的水解以及进一步被氧化。因而，如何采用更加有效的方法来抑制氯维地平的降解包括水解和氧化仍是目前需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供了一种稳定的丁酸氯维地平乳剂注射液，能有效减少丁酸氯维地平水解以及氧化降解产物的产生，能长期稳定保存，且具有均匀的粒径分布，在长期贮存过程中也能有效抑制乳滴的聚集，并且具有较高的包封率，不易泄漏。
本发明解决该技术问题的技术方案是：
一种丁酸氯维地平注射液，所述注射液包含丁酸氯维地平以及丁酸氯维地平氧化降解产物A，其中丁酸氯维地平氧化降解产物A占丁酸氯维地平的重量百分比为0.01％-0.1％，所述丁酸氯维地平氧化降解产物A为：
Figure BDA0001391845980000051
所述注射液为脂肪乳剂，优选微乳。
所述脂肪乳剂还包含注射用油、乳化剂、稳定剂和助乳化剂，所述稳定剂A为蔗糖硬脂酸酯，助乳化剂为油酸或油酸钠。
所述乳化剂为磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸，优选磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸的重量比为(10-20)：(1-5)。
磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸以及稳定剂的重量比为(10-20)：(1-5)：(0.1-2)，优选(10-15)：(1-2)：(0.1-1)。
所述注射液还包括甘油和葡萄糖，优选甘油和葡萄糖的重量比为10:1。
所述注射用油选自大豆油、花生油、橄榄油、麻油、蓖麻油、红花油、中链甘油三酯、中链甘油单酯、中链甘油双酯中的一种或多种，优选大豆油和中链甘油三酯，优选大豆油和中链甘油三酯的重量比为1:1。
所述注射液不包含抗氧剂。
所述注射液20℃下放置1-12个月，丁酸氯维地平氧化降解产物A占丁酸氯维地平的重量百分比小于0.1％；优选20℃下放置6个月，丁酸氯维地平氧化降解产物A占丁酸氯维地平的重量百分比小于0.1％；优选20℃下放置3个月，丁酸氯维地平氧化降解产物A占丁酸氯维地平的重量百分比小于0.08％。
本发明注射液乳剂的包封率大于95％。
本发明注射液乳剂优选包含丁酸氯维地平、丁酸氯维地平氧化降解产物A、注射用油、乳化剂、稳定剂、助乳化剂、甘油、葡萄糖、EDTA和注射用水；进一步优选丁酸氯维地平、丁酸氯维地平氧化降解产物A、大豆油、中链甘油三酯、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、蔗糖硬脂酸酯、油酸、甘油、葡萄糖、EDTA和注射用水。
每1000ml注射液中，含有丁酸氯维地平0.1-1g、磷脂酰胆碱10-20g，磷脂酰丝氨酸0.5-2g，蔗糖硬脂酸酯0.1-1g，大豆油50-200g，中链甘油三酯50-200g，油酸0.1-0.5g，甘油15-30g，葡萄糖1-5g，EDTA0.1-0.2g，注射用水加至1000ml。
本发明还进一步提供一种丁酸氯维地平乳剂注射液的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将丁酸氯维地平、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、蔗糖硬脂酸酯加入到大豆油和中链甘油三酯中搅匀溶解，然后再加入油酸继续搅拌，形成油相；
(2)将甘油、葡萄糖和EDTA加入注射用水中形成水相；
(3)将油相缓慢加入水相中，形成初乳；
(4)将初乳补加注射用水至全量后，高压匀质；
(5)灌装后、加热灭菌。
其中步骤(1)在高剪切分散乳化机下搅拌，高速剪切分散1-30分钟，优选10、15、20、25分钟，形成油相；
步骤(2)在高剪切分散乳化机下搅拌，剪切分散1-20分钟，优选10、15、20分钟，形成水相；
步骤(3)在高剪切分散乳化机下搅拌，剪切分散1-30分钟，优选10、15、20、25分钟，形成初乳；
步骤(4)中高压均质3次。
本发明的有益效果：
1、本发明的注射液能有效减少丁酸氯维地平氧化降解产物的生成，并在长期贮存中仍能抑制丁酸氯维地平氧化降解产物的产生。
2、本发明的注射液为纳米乳，平均粒径在100-140纳米之间，更加稳定，具有均一而且稳定的粒径分布。
6、本发明的乳剂注射液具有较高的包封率，与临床常规的注射液稀释后仍能稳定保持有效成分。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1：乳剂注射液处方筛选
按表1的处方，分别按处方称取各原料，将丁酸氯维地平、磷脂或蔗糖硬脂酸酯、油酸等脂溶性成分加入到大豆油、中链甘油三酯中，然后在高剪切分散乳化机下高速剪切形成油相。将甘油、葡萄糖以及其它水溶性物质EDTA加入注射用水中，在高剪切分散乳化机下剪切分散形成水相。在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，形成初乳。将初乳补加注射用水至全量后，高压匀质3次，灌装，并在121℃下灭菌10分钟。
表1不同注射液处方配伍
处方1 处方2 处方3 处方4 处方5
丁酸氯维地平 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g
磷脂酰胆碱 12g 12g 12g 12g 12g
磷脂酰乙醇胺 - 2g - 1.5g -
磷脂酰丝氨酸 1.5g - - - -
磷脂酰甘油 - - 2g - 1.5g
蔗糖硬脂酸酯 0.5g - - 0.5g 0.5g
大豆油 100g 100g 100g 100g 100g
中链甘油三酯 100g 100g 100g 100g 100g
油酸 0.3 0.3 0.3 0.3
油酸钠 - - - - 0.3
甘油 20g 20g 20g 20g 20g
葡萄糖 2g - - 2g -
EDTA 0.15g 0.15g 0.15g 0.15g 0.15g
注射用水 加至1000ml 加至1000ml 加至1000ml 加至1000ml 加至1000ml
加速稳定性实验
将处方1-5的样品分别放置在温度20℃左右条件下放置6个月，分别于实验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察包封率、氧化降解产物A的含量以及粒径的多分散指数等指标。
粒径以及多分散指数的测定：采用LS230激光粒径分析仪测定乳剂的粒径及粒度分布,其原理是利用粒子被光照射时发生光散射以及光发生衍射的特征,并且光的散射强度和衍射强度与粒子大小以及光学特征有关的原理来测定粒子大小及粒度分布。其中多分散指数用来衡量乳剂粒径分布的均一程度，数值越小，表示粒径分布越均一越集中，粒径的大小差异就越小。
包封率的测定：分别取丁酸氯维地平对照品溶液20ul注入色谱仪,作为对照；另取丁酸氯维地平注射液1ml,置5ml棕色量瓶中,以水定容,摇匀。取上述溶液1ml加入超滤管(膜截留分子量50KDa),于4000*g，4℃下离心超滤45min,取滤液20ul注入色谱仪,记录峰面积,并按外标法计算游离药物的量(W)；另取丁酸氯维地平乳剂注射液1ml,置5ml棕色量瓶中,甲醇定容,摇匀,取20ul注入色谱仪,记录峰面积,并按外标法计算总药量(W0)，按下列公式计算包封率:
EE％＝(1-W/W0)*100％；其中EE表示包封率。
氧化降解产物A含量测定：本发明的氧化降解产物A为
Figure BDA0001391845980000081
该产物是水解产物
Figure BDA0001391845980000082
进一步氧化降解的物质，因而，氧化降解产物A既反映了丁酸氯维地平被氧化的情况，也一定程度上反应了丁酸氯维地平水解降解的情况。
色谱条件：采用正相高效液相色谱法，检测波长220nm，色谱柱：PVA二氧化硅柱4.6毫米x150毫米，柱温：35-40℃，流速：1ml/min，流动相：庚烷∶乙醇＝89:11，注射体积：20ul，运行时间40min。记录丁酸氯维地平以及氧化降解产物A的峰面积，比值A＝氧化降解产物A/丁酸氯维地平*100％的重量百分比
表2加速稳定性实验结果
Figure BDA0001391845980000083
Figure BDA0001391845980000091
上述实验效果表明通过改变水相的组成以及油相的组成，能够提高药物稳定性以及乳滴长期保持均一性。这可能该乳剂抑制了氧气在水相的分布，并且抑制了水相中的氧进一步渗透至油相中，进而减少了丁酸氯维地平的氧化降解。
实施例2
处方：
Figure BDA0001391845980000092
制备方法：分别按处方称取各原料，将丁酸氯维地平、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、蔗糖硬脂酸酯加入到橄榄油和中链甘油三酯中，然后高剪切分散乳化10分钟，然后再加入油酸钠继续高剪切分散乳化5分钟，形成油相。将甘油、葡萄糖和EDTA加入注射用水中，搅拌溶解，形成水相。在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散25分钟，形成初乳。将初乳补加注射用水至全量后，高压匀质3次，灌装，并在121℃下灭菌15分钟即得。经测定，所制备注射液乳剂的平均粒径为126.3nm，比值A(％)为0.048％，包封率为96.3％
实施例3
处方：
Figure BDA0001391845980000093
Figure BDA0001391845980000101
制备方法：分别按处方称取各原料，将丁酸氯维地平、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、蔗糖硬脂酸酯加入到大豆油和中链甘油三酯中，然后高剪切分散乳化15分钟，然后再加入油酸继续高剪切分散乳化5分钟，形成油相。将甘油、葡萄糖和EDTA加入注射用水中，搅拌溶解，形成水相。在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散25分钟，形成初乳。将初乳补加注射用水至全量后，高压匀质3次，灌装，并在121℃下灭菌10分钟即得。经测定，所制备注射液乳剂的平均粒径为132.4nm，比值A(％)为0.053％，包封率为97.8％。
实施例4
处方：
Figure BDA0001391845980000102
制备方法：分别按处方称取各原料，将丁酸氯维地平、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、蔗糖硬脂酸酯加入到大豆油和中链甘油三酯中，然后高剪切分散乳化15分钟，然后再加入油酸继续高剪切分散乳化5分钟，形成油相。将甘油、葡萄糖和EDTA加入注射用水中，搅拌溶解，形成水相。在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散20分钟，形成初乳。将初乳补加注射用水至全量后，高压匀质3次，灌装，并在121℃下灭菌15分钟即得。经测定，所制备注射液乳剂的平均粒径为128.7nm，比值A(％)为0.051％，包封率为97.3％。
实施例5
处方：
Figure BDA0001391845980000111
制备方法：分别按处方称取各原料，将丁酸氯维地平、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、蔗糖硬脂酸酯加入到大豆油和中链甘油三酯中，然后高剪切分散乳化10分钟，然后再加入油酸钠继续高剪切分散乳化5分钟，形成油相。将甘油、葡萄糖和EDTA加入注射用水中，搅拌溶解，形成水相。在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散20分钟，形成初乳。将初乳补加注射用水至全量后，高压匀质3次，灌装，并在121℃下灭菌10分钟即得。经测定，所制备注射液乳剂的平均粒径为122.5nm，比值A(％)为0.047％，包封率为98.1％。
实施例6
处方：
Figure BDA0001391845980000112
Figure BDA0001391845980000121
制备方法：分别按处方称取各原料，将丁酸氯维地平、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、蔗糖硬脂酸酯加入到花生油和中链甘油三酯中，然后高剪切分散乳化15分钟，然后再加入油酸继续高剪切分散乳化5分钟，形成油相。将甘油、葡萄糖和EDTA加入注射用水中，搅拌溶解，形成水相。在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散25分钟，形成初乳。将初乳补加注射用水至全量后，高压匀质3次，灌装，并在121℃下灭菌10分钟即得。
实施例7
处方：
Figure BDA0001391845980000122
制备方法：分别按处方称取各原料，将丁酸氯维地平、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、蔗糖硬脂酸酯加入到玉米油和中链甘油三酯中，然后高剪切分散乳化10分钟，然后再加入油酸继续高剪切分散乳化5分钟，形成油相。将甘油、葡萄糖和EDTA加入注射用水中，搅拌溶解，形成水相。在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散20分钟，形成初乳。将初乳补加注射用水至全量后，高压匀质3次，灌装，并在121℃下灭菌15分钟即得。
实验例1
与其它输液制剂配伍后的氧化降解产物的情况(比值A)
取上述实施例2-4的样品分别与适量的0.9％氯化钠、5％葡萄糖输液配伍后，于1、2、6、8、12小时后取样，按上述方法测定其比值A。
表3微乳制剂配伍后比值A(％)实验结果
Figure BDA0001391845980000131
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (4)

1.一种丁酸氯维地平注射液乳剂，其特征在于，每1000ml注射液中，含有丁酸氯维地平0.1-1g、磷脂酰胆碱10-20g，磷脂酰丝氨酸 0.5-2g，蔗糖硬脂酸酯0.1-1g，大豆油50-200g，中链甘油三酯50-200g，油酸0.1-0.5g，甘油15-30g，葡萄糖1-5g，EDTA0.1-0.2g，注射用水加至1000ml；
其包括如下步骤：
(1)将丁酸氯维地平、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、蔗糖硬脂酸酯加入到大豆油和中链甘油三酯中搅匀溶解，然后再加入油酸继续搅拌，形成油相；
(2)将甘油、葡萄糖和EDTA加入注射用水中形成水相；
(3)将油相缓慢加入水相中，形成初乳；
(4)将初乳补加注射用水至全量后，高压匀质；
(5)灌装后、加热灭菌。
2.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平注射液乳剂，其特征在于，其中步骤(1)在高剪切分散乳化机下搅拌，高速剪切分散1-30分钟。
3.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平注射液乳剂，其特征在于，步骤(2)在高剪切分散乳化机下搅拌，剪切分散1-20分钟。
4.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平注射液乳剂，其特征在于，步骤(3)在高剪切分散乳化机下搅拌，剪切分散1-30分钟。
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