EA035649B1 - Применение агента, активирующего рецептор гамк, для получения седативного и анестезирующего лекарственного средства - Google Patents
Применение агента, активирующего рецептор гамк, для получения седативного и анестезирующего лекарственного средства Download PDFInfo
- Publication number
- EA035649B1 EA035649B1 EA201790525A EA201790525A EA035649B1 EA 035649 B1 EA035649 B1 EA 035649B1 EA 201790525 A EA201790525 A EA 201790525A EA 201790525 A EA201790525 A EA 201790525A EA 035649 B1 EA035649 B1 EA 035649B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- pharmaceutical composition
- injection
- added
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 title description 34
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 title description 4
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 title description 4
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 271
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 106
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 47
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 claims abstract description 41
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 186
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 140
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 133
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 133
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 131
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 80
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 80
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 59
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 59
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 claims description 52
- 230000036280 sedation Effects 0.000 claims description 52
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 52
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 51
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 39
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 39
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 36
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 33
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 claims description 29
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 24
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 22
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 22
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 20
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 20
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 19
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 19
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 18
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 13
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 11
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 11
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 claims description 8
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical group CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 8
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 6
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 6
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 5
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 5
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 5
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 4
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 47
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 188
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 166
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 139
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 125
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 122
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 86
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 70
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 66
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 65
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 62
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 60
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 54
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 50
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 45
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 43
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 35
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 35
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 31
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 31
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 30
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- -1 diamine calcium sodium edetate Chemical class 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 23
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000009775 high-speed stirring Methods 0.000 description 16
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 16
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 15
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 15
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 15
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 14
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 14
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 14
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 13
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 12
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002869 intravenous anesthetic agent Substances 0.000 description 12
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 description 12
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- COYWVGVIWOVRBP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-ylphenoxy)oxane Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1OC1OCCCC1 COYWVGVIWOVRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 11
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 11
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 11
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 11
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 11
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YQFWHDDAFGBFCC-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C1CC1)O Chemical compound C1(CC1)C(C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C1CC1)O YQFWHDDAFGBFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 9
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 9
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 8
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 8
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 8
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 8
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 8
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 8
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 8
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 7
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 7
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- HQTFYRYMLZCWML-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol Chemical compound C1(CC1)C(C)(O)C1=C(C=CC=C1)O HQTFYRYMLZCWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CRBJBYGJVIBWIY-UHFFFAOYSA-N 2-isopropylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1O CRBJBYGJVIBWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOFHOQWWHQTUEA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1C(C)C1CC1)C(=O)C1CC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1C(C)C1CC1)C(=O)C1CC1 JOFHOQWWHQTUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LATLWBOBLQWNOK-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(=O)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)O Chemical compound C1(CC1)C(=O)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)O LATLWBOBLQWNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WRBFVKWCTJJUIL-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)(O)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)O Chemical compound C1(CC1)C(C)(O)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)O WRBFVKWCTJJUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YRGHSUSZRXJIGK-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)C(=O)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)O Chemical compound C1(CCC1)C(=O)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)O YRGHSUSZRXJIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVMKLWICWFDUQJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cccc(c1O)C(C)(O)C1CCC1 Chemical compound CC(C)c1cccc(c1O)C(C)(O)C1CCC1 QVMKLWICWFDUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQQFIJMAUHGVOF-UHFFFAOYSA-N CC(C1CC1)c1cccc(Br)c1O Chemical compound CC(C1CC1)c1cccc(Br)c1O GQQFIJMAUHGVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FFMBBJKDNYTOQJ-UHFFFAOYSA-N CC(C1CC1)c1cccc(Br)c1OCc1ccccc1 Chemical compound CC(C1CC1)c1cccc(Br)c1OCc1ccccc1 FFMBBJKDNYTOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHWUOIZUQLCUNQ-UHFFFAOYSA-N CC(C=C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)CC)O Chemical compound CC(C=C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)CC)O UHWUOIZUQLCUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 6
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 6
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 6
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 6
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 6
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 6
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 6
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RAQIWTUIEYPNRC-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1C(C)C1CC1)C(C)(O)C1CC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1C(C)C1CC1)C(C)(O)C1CC1 RAQIWTUIEYPNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KSALLVFDZLOYTJ-UHFFFAOYSA-N C(C=CC)OC1=C(C=CC=C1)C(C)CC Chemical compound C(C=CC)OC1=C(C=CC=C1)C(C)CC KSALLVFDZLOYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LOCWSPRMOIISPN-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(=O)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)OC1OCCCC1 Chemical compound C1(CC1)C(=O)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)OC1OCCCC1 LOCWSPRMOIISPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMEARIQHWSVDBS-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cccc(C(C)C2CC2)c1O Chemical compound CC(C)c1cccc(C(C)C2CC2)c1O BMEARIQHWSVDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMEARIQHWSVDBS-JTQLQIEISA-N CC(C)c1cccc([C@@H](C)C2CC2)c1O Chemical compound CC(C)c1cccc([C@@H](C)C2CC2)c1O BMEARIQHWSVDBS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- HVNIWWXJMJEYRW-UHFFFAOYSA-N CC(C1CC1)c1cccc(c1O)C(C)(O)C1CC1 Chemical compound CC(C1CC1)c1cccc(c1O)C(C)(O)C1CC1 HVNIWWXJMJEYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBZMFTHTKJEWOH-UHFFFAOYSA-N CC(O)(C1CC1)c1cccc(Br)c1O Chemical compound CC(O)(C1CC1)c1cccc(Br)c1O XBZMFTHTKJEWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 5
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 5
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 5
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 5
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 5
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 229960003682 rocuronium bromide Drugs 0.000 description 5
- OYTJKRAYGYRUJK-FMCCZJBLSA-M rocuronium bromide Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(CC=C)CCCC2)CCOCC1 OYTJKRAYGYRUJK-FMCCZJBLSA-M 0.000 description 5
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 5
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 5
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 5
- 229960004298 vecuronium bromide Drugs 0.000 description 5
- VEPSYABRBFXYIB-PWXDFCLTSA-M vecuronium bromide Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 VEPSYABRBFXYIB-PWXDFCLTSA-M 0.000 description 5
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N Articaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC=1C(C)=CSC=1C(=O)OC QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OEJXAVKHSLOXHB-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cccc(C(C)C2CCC2)c1O Chemical compound CC(C)c1cccc(C(C)C2CCC2)c1O OEJXAVKHSLOXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 4
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 4
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fernenol Chemical compound CC1(C)C(O)CCC2(C)C3=CCC4(C)C5CCC(C(C)C)C5(C)CCC4(C)C3CCC21 VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 229960003831 articaine Drugs 0.000 description 4
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 4
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 4
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 4
- 229960003928 sodium oxybate Drugs 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N Atracurium Dibesylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 3
- WDUFRPFWUQIKSY-UHFFFAOYSA-N CCC(C)c1cccc(C(C)C2CC2)c1O Chemical compound CCC(C)c1cccc(C(C)C2CC2)c1O WDUFRPFWUQIKSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMSYWJSZGVOIJW-ONUALHDOSA-L Mivacurium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC[N+]1(C)CCCOC(=O)CC/C=C/CCC(=O)OCCC[N+]1(CCC=2C=C(C(=CC=2[C@H]1CC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)OC)OC)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WMSYWJSZGVOIJW-ONUALHDOSA-L 0.000 description 3
- RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N Nefopam Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CCOC1C1=CC=CC=C1 RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 3
- 229960001862 atracurium Drugs 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 3
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 3
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 3
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004651 chloromethoxy group Chemical group ClCO* 0.000 description 3
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 3
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 3
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 3
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 3
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 3
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229960002972 glutethimide Drugs 0.000 description 3
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 3
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 3
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 3
- 229960001437 mivacurium chloride Drugs 0.000 description 3
- 229960000751 nefopam Drugs 0.000 description 3
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 3
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 description 3
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMEARIQHWSVDBS-SNVBAGLBSA-N 2-[(1r)-1-cyclopropylethyl]-6-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC([C@H](C)C2CC2)=C1O BMEARIQHWSVDBS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- NGFPWHGISWUQOI-UHFFFAOYSA-N 2-sec-butylphenol Chemical compound CCC(C)C1=CC=CC=C1O NGFPWHGISWUQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N C.[Na] Chemical compound C.[Na] CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDUFRPFWUQIKSY-QWRGUYRKSA-N C1(CC1)[C@H](C)C1=C(C(=CC=C1)[C@H](CC)C)O Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)C1=C(C(=CC=C1)[C@H](CC)C)O WDUFRPFWUQIKSY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- GQQFIJMAUHGVOF-SSDOTTSWSA-N C[C@H](C1CC1)c1cccc(Br)c1O Chemical compound C[C@H](C1CC1)c1cccc(Br)c1O GQQFIJMAUHGVOF-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJQIZOKNUKRKTP-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-5-methoxykynuramine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(=O)CCNC(C)=O)=C1 RJQIZOKNUKRKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 2
- 229960003537 desflurane Drugs 0.000 description 2
- DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N desflurane Chemical compound FC(F)OC(F)C(F)(F)F DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 description 2
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 description 2
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229960003753 nitric oxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 description 2
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 description 2
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 229940124629 β-receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCXNVMIINTAOG-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1(C)CC1 HLCXNVMIINTAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NSENZNPLAVRFMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=CC(O)=C1CCCC NSENZNPLAVRFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQUCRYDCHATEKI-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)-3-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound C(C)(C)C=1C(=C(C=CC=1)C=O)OC1OCCCC1 ZQUCRYDCHATEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002970 Calcium lactobionate Substances 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 241000282418 Hominidae Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010063181 Propofol infusion syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000030555 Pygmy Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N alphaprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(OC(=O)CC)CCN(C)C[C@@H]1C UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000002643 anesthesia adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 1
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- VTMPYKRCBKYPJR-UHFFFAOYSA-N benzoyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 VTMPYKRCBKYPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- KPELUWXFTIISFM-UHFFFAOYSA-N bis[2-(hydroxymethyl)phenyl]methanone Chemical compound OCC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1CO KPELUWXFTIISFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019307 calcium lactobionate Nutrition 0.000 description 1
- 229940050954 calcium lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- RHEMCSSAABKPLI-SQCCMBKESA-L calcium;(2r,3r,4r,5r)-2,3,5,6-tetrahydroxy-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RHEMCSSAABKPLI-SQCCMBKESA-L 0.000 description 1
- UEAVLBXLOZNDHT-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Ca+2].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEAVLBXLOZNDHT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010495 camellia oil Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N dimepheptanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(O)CC)C1=CC=CC=C1 QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N dimethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)C)C1=CC=CS1 CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005563 dimethylthiambutene Drugs 0.000 description 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000006397 emotional response Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N ethylmethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)CC)C1=CC=CS1 MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006111 ethylmethylthiambutene Drugs 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- PXDBZSCGSQSKST-UHFFFAOYSA-N etonitazene Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=NC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N1CCN(CC)CC PXDBZSCGSQSKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004538 etonitazene Drugs 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940025300 lidocaine injection Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- HKNFUJIVKFTWJB-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylcyclobutanecarboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1CCC1 HKNFUJIVKFTWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 description 1
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000037325 pain tolerance Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003379 pancuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N phenazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=CC=C1 ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N 0.000 description 1
- 229960000897 phenazocine Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N properidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OC(C)C)CCN(C)CC1 XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004345 properidine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000009153 reflex inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000012501 relaxation of skeletal muscle Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009489 vacuum treatment Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
- A61J1/14—Details; Accessories therefor
- A61J1/18—Arrangements for indicating condition of container contents, e.g. sterile condition
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
- C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтическому препарату соединения формулы (I) или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства и к новому способу обеспечения общего наркоза или седативного эффекта у млекопитающих. Также изобретение относится к наборам и промышленным продуктам лекарственного средства и к фармацевтической композиции и способу применения лекарственного средства и фармацевтической композиции. R, Rи n имеют определения, представленные в описании.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему производное фенола, фармацевтической композиции и их применению в области, связанной с центральной нервной системой, в частности, для использования для достижения седативного эффекта и в анестезии. Настоящее изобретение также относится к способу достижения седативного эффекта и анестезии с использованием производного фенола.
Уровень техники
Рецептор Г АМКА (рецептор γ-аминомасляной кислоты типа А) является рецептором главного ингибирующего нейромедиатора в центральной нервной системе. Рецептор ГАМКА участвует в патогенезе, диагностике и лечении различных состояний, таких как анестезия, депрессия, тревога, эпилепсия, нарушения памяти и наркотическая зависимость, и соответственно является фармакологически и клинически важной мишенью для лекарственных средств. Пропофол является ГАМКА-нацеливающим соединением и представляет собой относительно новое внутривенное анестезирующее средство короткого действия, оказывающее быстрый эффект, пригодное для индукции анестезии, поддержания анестезии или седативного эффекта пациентов с ICU, находящихся в критическом состоянии.
Пропофол может улучшить активацию многих подтипов рецептора ГАМКА и является клинически сложным внутривенным анестезирующим средством, широко используемым для индукции и поддержания общего наркоза. Пропофол является выгодным в том отношении, что он быстро вызывает анестезию у пациента, который затем в скором времени приходит в сознание и полностью выздоравливает с низкой частотой послеоперационной тошноты и рвоты. Однако его применение в различных клинических сценариях было ограничено его неблагоприятными побочными эффектами, вызванными терапевтической или подобной дозой, такими как угнетение дыхания, синдром инфузии пропофола, боль при инъекции и гемодинамические эффекты. В отношении гемодинамических эффектов введение пропофола, особенно в виде болюса, часто понижает кровяное давление, в то время как частота сердечных сокращений не увеличивается для компенсации. Из-за этих неблагоприятных эффектов и возможно неблагоприятных гемодинамических эффектов пропофола его применение несовместимо с различными клиническими состояниями, включая сердечно-сосудистые заболевания (например, заболевание коронарных артерий, кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, приобретенный порок сердца и врожденный порок сердца), хроническую гипертензию, травму головного мозга, геморрагический шок и т.п.
Внутривенные анестетики, используемые в настоящее время для индукции и поддержания общего наркоза или седативного эффекта в клинических условиях, включают пропофол, мидазолам, кетамин, тиопентал натрия, оксибат натрия и этомидат. Однако все еще существует спрос на новые внутривенные анестетики и способы введения таких внутривенных анестетиков для индукции и поддержания анестезии или седативного эффекта.
Пропофол имеет очевидные ограничения и недостатки. Сообщалось, что приблизительно 70% пациентов, получающих инъекции пропофола, испытывают некоторую боль или дискомфорт (Pascale Picard (2000), Anesthesia & Analgesia, 90, 963-969). Несмотря на то, что также сообщалось, что предварительное лечение другими лекарственными средствами или комбинированное введение лекарственных средств может снизить уровень и серьезность боли, вызванной инъекциями пропофола (С.Н. Tan, et al., (1998), Anaesthesia, 53, 302-305), такая боль все еще неизбежна. Пропофол обычно вводят в дозировке от 2,0 до 2,5 мг/кг, часто в комбинации с болеутоляющим средством. Инъекции пропофола для индукции анестезии могут быть смешаны с 0,5- или 1%-нойй инъекцией лидокаина в отношении более чем 20:1 для облегчения боли во время инъекции. Оказалось, что пропофол снижает систолическое давление, диастолическое давление и среднее артериальное давление и, таким образом, может клинически вызывать гипотензию. Кроме того, угнетение дыхания является также значительным риском после использования пропофола. Эти неблагоприятные эффекты в значительной степени препятствовали применению пропофола в некоторых клинических случаях, таких как сердечно-сосудистые заболевания, травма головного мозга и хроническая гипотензия.
Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к аналогу пропофола, который является сильно жирорастворимым веществом, может быть введен непосредственно в кровоток и быстро вызывает анестезию.
Целью настоящего изобретения является получение стабильного, эффективного, дозоэффективного, безопасного, экономически эффективного фармацевтического состава, содержащего производное фенола, уменьшающего боль во время инъекции, обеспечивающего хороший комплаенс пациента и не требующего использования других лекарственных агентов в комбинации; а также разработка применения фармацевтического состава для получения лекарственного средства для стимуляции и поддержания анестезии у животного или человека, промотирования седативного гипноза у животного или человека или для лечения и/или предотвращения тревоги, депрессии, бессонницы, тошноты, рвоты, мигрени, шизофрении, судорог и эпилепсии.
Варианты осуществления настоящего изобретения также относятся к способу достижения седативного эффекта и анестезии, к фармацевтической композиции и ее применению для достижения седативного эффекта и анестезии.
- 1 035649
Соединение (I) имеет более высокую ГАМКА-усиливающую активность, чем пропофол, показывает больший терапевтический индекс, более высокую безопасность и более широкое терапевтическое окно во время экспериментов на животных, имеет низкую свободную концентрацию в водной фазе соответствующего состава и, как ожидается, будет иметь эффект предотвращения боли во время инъекции, будучи многообещающим в клинических применениях.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, включающему в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство:
R1 ОН ϊ (и в которой R1 и R2, каждый независимо, выбраны из С1-4алкила или С3-6циклоалкила;
n=1 или 2.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению активный ингредиент является соединением общей формулы (I) или его стереоизомером, фармацевтически приемлемой солью или пролекарством, в котором R1 выбран из метила, этила или изопропила; R2 выбран из метила, этила, изопропила или циклопропила; n=1 или 2.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение общей формулы (I) выбрано из
Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к фармацевтическому составу, включающему от 0,01 до 5% вес./об. активного ингредиента, который является соединением общей формулы (I) или его стереоизомером, фармацевтически приемлемой солью или пролекарством.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению фармацевтический состав является водным раствором, включающим:
1) соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство в количестве от 0,01 до 5% вес./об., предпочтительно от 0,05 до 3% вес./об., более предпочтительно от 0,1 до 2% вес./об.;
2) солюбилизирующий агент в количестве 0,1% вес./об. к 20% вес./об., предпочтительно 0,1% вес./об. к 15% вес./об., более предпочтительно 0,2% вес./об. к 10% вес./об.;
3) совместный растворитель в количестве от 0 до 30% вес./об., предпочтительно от 0,1 до 20% вес./об., более предпочтительно от 0,1 до 10% вес./об.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению солюбилизирующий агент представляет собой одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): Tween-80, Tween-20, ПЭГ-35 касторовое масло, ПЭГ-40 гидрированное касторовое масло, ПЭГ-15 гидроксистеарат (т.е. солютол HS15) или полоксамер; предпочтительно Tween-80, Tween-20 или ПЭГ-15 гидроксистеарат (т.е. солютол HS15); совместный растворитель представляет собой одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): этанол, глицерин, пропиленгликоль или ПЭГ.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению фармацевтический состав является лиофилизированным составом, включающим:
1) соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство;
2) солюбилизирующий агент;
- 2 035649
3) совместный растворитель;
4) наполнитель.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению фармацевтический состав является лиофилизированным составом, полученным путем лиофилизации раствора, включающего:
1) соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство в количестве от 0,01 до 5% вес./об., предпочтительно от 0,05 до 3% вес./об., более предпочтительно от 0,1 до 2% вес./об.;
2) солюбилизирующий агент в количестве от 0,1 до 20% вес./об., предпочтительно от 0,1 до 15% вес./об., более предпочтительно от 0,2 до 10% вес./об.;
3) совместный растворитель в количестве от 0 до 30% вес./об., предпочтительно от 0,1 до 20% вес./об., более предпочтительно от 0,1 до 10% вес./об.;
4) наполнитель в количестве от 1 до 30% вес./об., предпочтительно от 3 до 15% вес./об., более предпочтительно от 5 до 10% вес./об.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению фармацевтический состав включает:
1) соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство в количестве от 0,01 до 5% вес./об., предпочтительно от 0,05 до 3% вес./об., более предпочтительно от 0,1 до 2% вес./об.;
2) солюбилизирующий агент в количестве от 0,1 до 20% вес./об., предпочтительно от 0,1 до 15% вес./об., более предпочтительно от 0,2 до 10% вес./об.;
3) совместный растворитель в количестве от 0 до 30% вес./об., предпочтительно от 0,1 до 20% вес./об., более предпочтительно от 0,1 до 10% вес./об.;
4) наполнитель в количестве от 1 до 30% вес./об., предпочтительно от 3 до 15% вес./об., более предпочтительно от 5 до 10% вес./об.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению раствор для фармацевтического состава лиофилизируют после получения.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению солюбилизирующий агент представляет собой одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): Tween-80, Tween-20, ПЭГ-35 касторовое масло, ПЭГ-40 гидрированное касторовое масло, ПЭГ-15 гидроксистеарат или полоксамер; совместный растворитель представляет собой одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): этанол, глицерин, пропиленгликоль или ПЭГ; и наполнитель представляет собой одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, дигидрофосфат натрия, фосфат натрия, хлорид натрия, гидрофосфат динатрия, цистеин, глицин, сорбит, лактобионат кальция, декстран или поливинилпирролидон.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению лиофилизированный состав или состав водного раствора дополнительно содержит, по меньшей мере, регулирующий рН агент в количестве от 0 до 10% вес./об., предпочтительно от 0 до 5% вес./об.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению регулирующий рН агент представляет собой один или любой из следующих: гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин, соляная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота и яблочная кислота; предпочтительно одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин, фосфорная кислота, лимонная кислота или соляная кислота; более предпочтительно одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): гидроксид натрия или соляная кислота.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению лиофилизированный состав или состав водного раствора дополнительно содержит, по меньшей мере, изоосмотический регулирующий агент в количестве от 0 до 5% вес./об., предпочтительно от 0 до 2% вес./об.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению изоосмотический регулирующий агент представляет собой одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): глицерин, сахариды или сахарные спирты; предпочтительно одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): глицерин, глюкоза, фруктоза, мальтоза, полиэтиленгликоль, сорбит, пропиленгликоль, ксилит или маннит; более предпочтительно одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): глицерин, сорбит, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или маннит; еще более предпочтительно одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): глицерин, полиэтиленгликоль или маннит и далее предпочтительно глицерин.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению фармацевтический состав является жирной эмульсией, включающей:
1) соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство;
- 3 035649
2) масляный компонент.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению масляный компонент представляет собой одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): натуральные и/или синтетические биологически совместимые жиры, которые могут метаболизироваться в организме человека; предпочтительно одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): соевое масло, льняное масло, среднецепочечные триглицериды, структурные триглицериды, оливковое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, рапсовое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, кокосовое масло, касторовое масло, рыбий жир, кунжутное масло или масло из семян чая; более предпочтительно одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): соевое масло, оливковое масло, рыбий жир, структурные триглицериды, льняное масло или среднецепочечные триглицериды; еще более предпочтительно одно из следующих веществ или смесь обоих (в любом соотношении): соевое масло и среднецепочечные триглицериды.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению жирная эмульсия дополнительно содержит, по меньшей мере, эмульгирующий агент.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению эмульгирующий агент представляет собой одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): глицерин моноолеат, Tween-80, Tween-20, полоксамер, ПЭГ-35 касторовое масло, ПЭГ-40 гидрированное касторовое масло, полиэтиленгликоль глицерин, ПЭГ-15 гидрокси стеаратов, лецитин яичного желтка, фосфатидилхолин яичного желтка, лецитин сои, фосфатидилхолин сои, гидрированный лецитин яичного желтка, гидрированный фосфатидилхолин яичного желтка, гидрированный лецитин сои, гидрированный фосфатидилхолин сои, дипальмитоил фосфатидилхолин, димиристоил фосфатидилхолин, дистеароил фосфатидилхолин, диолеоил фосфатидилхолин, дипальмитоил фосфатидилглицерин, димиристоил фосфатидилглицерин, дистеароил фосфатидилглицерин, дипальмитоил фосфатидилэтаноламин, димиристоил фосфатидилэтаноламин, дистеароил фосфатидилэтаноламин или диолеоил фосфатидилэтаноламин; предпочтительно одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): полоксамер, Tween-80, ПЭГ-15 гидроксистеарат, ПЭГ-35 касторовое масло, ПЭГ-40 гидрированное касторовое масло, лецитин яичного желтка или лецитин сои; более предпочтительно одно из следующих веществ или смесь обоих (в любом соотношении): лецитин яичного желтка и лецитин сои.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению жирная эмульсия включает:
1) соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство в количестве от 0,01 до 5% вес./об., предпочтительно от 0,05 до 3% вес./об., более предпочтительно от 0,1 до 2% вес./об.;
2) масляный компонент в количестве от 5 до 30% вес./об., предпочтительно от 5 до 20% вес./об., более предпочтительно от 5 до 15% вес./об.; и
3) эмульгирующий агент в количестве от 0,5 до 5% вес./об., предпочтительно от 0,5 до 3% вес./об., более предпочтительно от 0,5 до 2% вес./об.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению жирная эмульсия дополнительно содержит, по меньшей мере, совместное эмульгирующий агент в количестве от 0 до 0,2% вес./об.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению совместный эмульгирующий агент представляет собой одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): олеат натрия, холат натрия, дезоксихолат натрия, олеиновая кислота, желчная кислота, дезоксихолевая кислота или холестерин; предпочтительно одно из следующих веществ или смесь обоих (в любом соотношении): олеиновая кислота или олеат натрия.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению жирная эмульсия дополнительно содержит, по меньшей мере, изоосмотический регулирующий агент в количестве от 0 до 5% вес./об.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению изоосмотический регулирующий агент представляет собой одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): глицерин, сахариды или сахарные спирты; предпочтительно одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): глицерин, глюкоза, фруктоза, мальтоза, полиэтиленгликоль, сорбит, пропиленгликоль, ксилит или маннит; более предпочтительно одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): глицерин, сорбит, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или маннит; еще более предпочтительно одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): глицерин, полиэтиленгликоль или маннит; и еще более предпочтительно глицерин.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению жирная эмульсия дополнительно содержит, по меньшей мере, регулирующий рН агент в количестве от 0 до 10% вес./об., и регулирующий рН агент представляет собой один или любой из следующих: гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин, соляная кислота, фосфорная кислота, фосфат, лимонная кисло- 4 035649 та, цитрат, уксусная кислота, ацетат и яблочная кислота; предпочтительно одно из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин или соляная кислота; более предпочтительно одно из следующих веществ или смесь обоих (в любом соотношении): гидроксид натрия и соляная кислота.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению жирная эмульсия включает:
1) соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство в количестве от 0,1 до 2% вес./об.;
2) одно из, или смесь в любом соотношении двух из, следующих веществ: соевое масло и среднецепочечные триглицериды, в количестве от 5 до 15% вес./об.;
3) лецитин яичного желтка в количестве от 0 до 2% вес./об.;
4) глицерин в количестве от 0 до 5% вес./об.; и
5) олеат натрия в количестве от 0 до 0,2% вес./об.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению жирная эмульсия имеет рН от 3,0 до 10,0, предпочтительно от 4,0 до 9,0, более предпочтительно от 6,0 до 9,0.
В предпочтительном варианте фармацевтического состава согласно настоящему изобретению фармацевтический состав может дополнительно содержать другие добавки включая, но не ограничиваясь ими, любое из следующих веществ или смесь более одного из них (в любом соотношении): антиоксиданты и антибактериальные агенты.
Антибактериальные агенты включают, но не ограничены ими, один или более из метилбензоата, пиросульфита натрия, динатрий эдетата и кальций натрий эдетата.
Антиоксиданты включают, но не ограничены ими, один или более из пиросульфита натрия, сульфита натрия, бисульфита натрия, пиросульфита калия, тиосульфата натрия, дибутилфенола, бутилгидроксианизола (ВНА), трет-бутил гидрохинона (TBHQ), дибутилгидрокситолуола (ВНТ), динатрий этилендиаминтетраацетата или кальций натрий эдетата.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению фармацевтического состава согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для стимуляции и поддержания анестезии у животного или человека, промотирования седативного гипноза у животного или человека или лечения и/или предотвращения тревоги, депрессии, бессонницы, тошноты, рвоты, мигрени, шизофрении, судорог и эпилепсии, где активный ингредиент является соединением общей формулы (I) или его стереоизомером, фармацевтически приемлемой солью или пролекарством.
Способ получения состава согласно настоящему изобретению
Способ 1. Способ получения жирной эмульсии.
Получение масляной фазы: взвешивание масляного компонента, добавление к масляному компоненту эмульгирующего агента и соединения общей формулы (I) при быстром перемешивании и в атмосфере инертного газа, интенсивное перемешивание смеси для получения масляной фазы, поддержание температуры масляной фазы от 50 до 80°C.
Получение водной фазы: в атмосфере инертного газа добавление изоосмотического регулирующего агента и стабилизирующего агента к соответствующему количеству воды для инъекции, интенсивное перемешивание смеси для получения водной фазы, поддержание температуры водной фазы от 50 до 80°C.
Получение эмульсии: в атмосфере инертного газа и при быстром перемешивании медленное добавление масляной фазы к водной фазе с последующим смешиванием для получения начальной эмульсии при температуре, которая может составлять от 50 до 80°C, гомогенизация начальной эмульсии в гомогенизаторе высокого давления до получения частиц эмульсии приемлемого размера с последующей фильтрацией, закупориванием в контейнере, стерилизацией и охлаждением для получения эмульсии для инъекции соединения общей формулы (I).
Фармацевтический состав согласно настоящему изобретению может иметь рН обычно от 6,0 до 9,0. В способе получения, описанном выше, вид, скорость вращения и продолжительность перемешивания контролируют согласно требованиям. При получении начальной эмульсии предпочтителен эмульгатор смеси с высоким усилием сдвига, но может быть выбран согласно потребностям. При гомогенизации высокоскоростным гомогенизатором условия и продолжительность гомогенизации известны специалисту и могут быть выбраны так, чтобы средний размер гомогенизированных частиц эмульсии был не больше чем 350 нм, 95% частиц имели размер частиц не больше чем 1,5 мкм и никакие частицы не имели бы размер частиц больше чем 5 мкм. Стерилизация может быть осуществлена путем автоклавирования, использования горячей водяной бани, распыления и т.п., предпочтительно путем автоклавирования (например, при 121°C в течение 12 мин) как пример способов стерилизации.
В способе получения согласно настоящему изобретению инертный газ может представлять собой, но не ограничен им, азот.
Способ получения, используемый согласно настоящему изобретению, включает однородное диспергирование соединения общей формулы (I) в масле для инъекции и эмульгирующем агенте таким образом, что оно оказывается обернуто в масляную фазу, и затем добавление к этому водной фазы. Полу- 5 035649 ченная жирная эмульсия масло-в-воде имеет хорошую стабильность и меньшее число клинических побочных эффектов и показывает стабильное качество после ускоренного и долгосрочного теста стабильности, подходящего для крупномасштабного производства.
Способ 2. Способ получения водного раствора.
Способ смешивания компонентов не ограничен и может быть осуществлен с использованием обычных процессов с получением прозрачного жидкого состава. Например, соединение согласно настоящему изобретению, солюбилизирующий агент и другие растворимые в масле дополнительные компоненты взвешивают и тщательно смешивают при контролируемой температуре от 20 до 80°C для получения смешанного раствора (1); изоосмотический регулирующий агент и другие водорастворимые дополнительные компоненты взвешивают и растворяют в объеме воды для инъекции, который составляет от 50 до 80% общего объема воды, требуемого для состава, для получения смешанного раствора (2); совместный растворитель может быть добавлен к (1) или (2) при необходимости, и (1) и (2) смешивают при перемешивании до однородности с получением прозрачной жидкости; подходящее количество совместимого с иглой для инъекции активированного угля добавляют к жидкости с последующим перемешиванием в течение от 5 до 30 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляют фильтрацией, доводят рН до величины от 4 до 9, добавляют объем воды для инъекции для составления общего объема воды, требуемого для состава, с последующим тщательным перемешиванием, фильтрацией через фильтр 0,22 мкм, закупориванием в контейнере и автоклавированием для получения состава в форме водного раствора.
Способ 3. Способ получения лиофилизированного состава.
Способ составления раствора для лиофилизации и способ лиофилизации не ограничены и могут быть осуществлены с использованием обычных процессов с получением приемлемого лиофилизированного состава. Например, соединение согласно настоящему изобретению, солюбилизирующий агент и другие растворимые в масле дополнительные компоненты взвешивают и тщательно перемешивают при контролируемой температуре от 20 до 80°C для получения смешанного раствора (1); изоосмотический регулирующий агент, наполнитель и другие водорастворимые дополнительные компоненты взвешивают и растворяют в объеме воды для инъекции, который составляет от 50 до 80% общего объема воды, требуемого для состава, для получения смешанного раствора (2); совместный растворитель может быть добавлен к (1) или (2) при необходимости, и (1) и (2) смешивают при перемешивании до однородности с получением прозрачной жидкости; подходящее количество совместимого с иглой для инъекции активированного угля добавляют к жидкости с последующим перемешиванием в течение от 5 до 30 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляют фильтрацией, рН доводят до величины от 4 до 9, объем воды для инъекции добавляют для составления общего объема воды, требуемого для состава, с последующим тщательным перемешиванием, фильтрацией через фильтр 0,22 мкм; полученный раствор разливают в ампулы для пенициллина в предписанном количестве, и ампулу свободно закупоривают, предварительно замораживают в лиофилизаторе и затем лиофилизируют; пробку плотно затыкают в вакууме или подходящем количестве инертного газа, и ампулу извлекают из лиофилизатора и запечатывают прессованием.
Способ получения лиофилизированного состава согласно настоящему изобретению характеризуется тем, что он является простым в осуществлении, более подходящим для долгосрочного хранения и удобной транспортировки продукта и подходящим для крупномасштабного производства.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу общей анестезии или достижения седативного эффекта у млекопитающего, включающему введение млекопитающему эффективной дозы соединения общей формулы (I) или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или пролекарства,
в которой R1 и R2, каждый независимо, выбраны из С-4алкила или С3-6циклоалкила;
n=1 или 2.
В предпочтительном варианте осуществления способа общей анестезии или достижения седативного эффекта у млекопитающего согласно настоящему изобретению в соединении общей формулы (I) R1 выбран из метила, этила или изопропила; R2 выбран из метила, этила, изопропила или циклопропила; n=1 или 2.
В предпочтительном варианте осуществления способа общей анестезии или достижения седативного эффекта у млекопитающего согласно настоящему изобретению соединение общей формулы (I) выбирают из
- 6 035649
В предпочтительном варианте осуществления способа общей анестезии или достижения седативного эффекта у млекопитающего согласно настоящему изобретению соединение общей формулы (I) выбирают из
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу стимуляции или поддержания общего наркоза или седативного эффекта у млекопитающего, включающему введение млекопитающему эффективной дозы соединения общей формулы (I) или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, где эффективная доза является нагрузочной дозой и/или поддерживающей дозой, где нагрузочная доза соединения общей формулы (I) составляет от 0,01 до 15,0 мг/кг и поддерживающая доза соединения общей формулы (I) составляет от 0,01 до 20,0 мг/кг-ч; нагрузочная доза пролекарства соединения общей формулы (I) составляет от 0,1 до 30,0 мг/кг.
В предпочтительном варианте осуществления способа общей анестезии или достижения седативного эффекта у млекопитающего согласно настоящему изобретению пролекарство соединения общей формулы (I) выбирают из соединений общей формулы (II)
в которой R1, R2 и n имеют те же определения, как в общей формуле (I);
Z+ каждый независимо выбран из Н+, иона щелочного металла или иона аммония, где ион щелочного металла выбран из Na+ или K+, предпочтительно Na+.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения эффективная доза включает нагрузочную дозу и/или поддерживающую дозу.
Специалисту понятно, что нагрузочная доза и/или поддерживающая доза для введения лекарственного средства зависят от многих факторов. Например, доза для индукции или поддержания общего наркоза или седативного эффекта у пациента может зависеть от того, является ли пациент человеком или не являющимся человеком млекопитающим, и также может быть связана с возрастом, массой тела, полом, диетой, состоянием здоровья или психическим статусом пациента. На практике нагрузочная доза и/или поддерживающая доза могут быть выбраны и приспособлены анестезиологами, ветеринарами или другими практиками в медицине или здравоохранении согласно вышеупомянутым факторам и реакции пациентов для достижения относительно стабильного уровня лекарственного средства в крови, стабильной глубины и хорошей контролируемости анестезии, хорошего качества пробуждения от анестезии и стабильного состояния организма после анестезии.
Доза может быть выбрана из серии доз, в основном в зависимости от уровня и глубины общего наркоза или седативного эффекта, который должен быть достигнут.
В модифицированном варианте осуществления способа общей анестезии или достижения седативного эффекта у млекопитающего согласно настоящему изобретению нагрузочная доза соединения общей формулы (I) для общей анестезии или достижения седативного эффекта может быть выбрана из диапазо- 7 035649 на от 0,01 до 15,0 мг/кг, от 0,05 до 15,0 мг/кг, от 0,05 до 10,0 мг/кг, от 0,1 до 12,0 мг/кг, от 0,1 до
10,0 мг/кг, от 0,1 до 8,0 мг/кг, от 0,1 до 6,0 мг/кг, от 0,1 до 5,0 мг/кг, от 0,1 до 4,0 мг/кг, от 0,1 до 3,0 мг/кг, от 0,1 до 2,0 мг/кг, от 0,1 до 1,0 мг/кг, от 0,1 до 0,8 мг/кг, от 0,1 до 0,6 мг/кг, от 0,1 до 0,5 мг/кг, от 0,1 до
0,3 мг/кг или от 0,1 до 0,2 мг/кг.
В модифицированном варианте осуществления способа общей анестезии или достижения седативного эффекта у млекопитающего согласно настоящему изобретению нагрузочная доза пролекарства соединения общей формулы (I) для общей анестезии или достижения седативного эффекта может быть выбрана из диапазона от 0,1 до 30,0 мг/кг, от 0,5 до 15,0 мг/кг, от 1,0 до 12,0 мг/кг, от 1,0 до 10,0 мг/кг, от 1,0 до 8,0 мг/кг, от 1,0 до 7,0 мг/кг, от 1,0 до 6,0 мг/кг или от 1,0 до 5,0 мг/кг.
В модифицированном варианте осуществления способа общей анестезии или достижения седативного эффекта у млекопитающего согласно настоящему изобретению поддерживающая доза соединения общей формулы (I) для общей анестезии или достижения седативного эффекта может быть выбрана из диапазона от 0,01 до 20,0 мг/кг-ч, от 0,01 до 15,0 мг/кг-ч, от 0,01 до 10,0 мг/кг-ч, от 0,02 до 6,0 мг/кг-ч, от 0,05 до 6,0 мг/кг-ч, от 0, 05 до 5,0 мг/кг-ч, от 0,05 до 4,0 мг/кг-ч, от 0,1 до 4,0 мг/ кг-ч, от 0,1 до 3,0 мг/кг-ч, от 0,1 до 2,0 мг/кг-ч или от 0, 1 до 1,0 мг/кг-ч.
В модифицированном варианте осуществления способа общей анестезии или достижения седативного эффекта у млекопитающего согласно настоящему изобретению нагрузочную дозу соединения общей формулы (I) или его пролекарства вводят за период не дольше чем 10 мин, предпочтительно не дольше чем 2 мин. Период, за который вводят поддерживающую дозу, зависит от периода, требуемого для поддержания общего наркоза или седативного эффекта у млекопитающего. Кроме того, соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство могут быть введены в режиме, выбранном из одного или более однократных введений, многократных введений, непрерывного введения и инфузии по целевой концентрации, предпочтительно инфузией по целевой концентрации.
В зависимости от природы клинического лечения, нагрузочную дозу для стимуляции общего наркоза или седативного эффекта часто вводят единственной инъекцией. Поддерживающая доза для поддержания общего наркоза или седативного эффекта может быть введена многократными инъекциями, которые могут, однако, приводить к зигзагообразному колебанию в уровне лекарственного средства в крови и поэтому колебанию в глубине анестезии у пациента. Следовательно, в клинической практике поддерживающую дозу часто вводят непрерывной инфузией или инфузией по целевой концентрации для предотвращения значительного колебания между пиками и провалами уровня лекарственного средства в крови, являющегося следствием дискретных введений, так, чтобы глубину анестезии можно было легко контролировать и курс анестезии был стабилен.
Соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство используются в способе стимуляции или поддержания общего наркоза или седативного эффекта у млекопитающего и могут быть введены множеством путей введения, включая, но не ограничиваясь ими, выбранные из внутривенной инъекции, внутриартериальной инъекции, внутримышечной инъекции, чрескожной, щечной, парентеральной внутрибрюшинной, ректальной, трансбуккальной, внутриносовой, ингаляцией, топическим, подкожным, внутрижировым, внутрисуставным, внутрибрюшинным и внутриоболочковым введением. В частном модифицированном варианте осуществления его вводят внутривенной инъекцией.
Соединение общей формулы (I) является агонистом рецептора ГАМКА. При активации рецептор ГАМКА претерпевает конформационные изменения на клеточной мембране и открывает канал рецептора, через который хлоридные анионы могут проводить напряжение и градиент концентрации и гиперполяризовать клетку так, чтобы эффект деполяризации возбудительных нейромедиаторов и возможность генерации потенциала действия были уменьшены. Поэтому этот рецептор в основном проявляет ингибирующее действие и уменьшает активность нейронов. Агонист рецептора Г АМКА может обычно генерировать анксиолитический, противосудорожный, амнестический, седативный, снотворный, анестезирующий, эйфорический и миорелаксирующий эффекты и т.п. В частном модифицированном варианте осуществления его вводят для стимуляции или поддержания общего наркоза или седативного эффекта у млекопитающего.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу стимуляции или поддержания общего наркоза или седативного эффекта у млекопитающего, включающему сопутствующее введение млекопитающему эффективной дозы соединения общей формулы (I) и одного или более дополнительных активных ингредиентов, отличных от соединения общей формулы (I), где дополнительные активные ингредиенты выбраны из лекарственных средств, имеющих седативную снотворную активность, или анестезирующих адъювантных лекарственных средств, где эффективная доза включает нагрузочную дозу и/или поддерживающую дозу. В модифицированном варианте осуществления нагрузочная доза соединения общей формулы (I) может быть выбрана из диапазона от 0,01 до 15,0 мг/кг, от 0,05 до 15,0 мг/кг, от 0,05 до 10,0 мг/кг, от 0,1 до 12,0 мг/кг, от 0,1 до 10,0 мг/кг, от 0,1 до 8,0 мг/кг, от 0,1 до 6,0 мг/кг, от 0,1 до 5,0 мг/кг, от 0,1 до 4,0 мг/кг, от 0,1 до 3,0 мг/кг, от 0,1 до 2,0 мг/кг, от 0,1 до 1,0 мг/кг,
- 8 035649 от 0,1 до 0,8 мг/кг, от 0,1 до 0,6 мг/кг, от 0,1 до 0,5 мг/кг, от 0,1 до 0,3 мг/кг или от 0,1 до 0,2 мг/кг и поддерживающая доза соединения общей формулы (I) может быть выбрана из от 0,01 до 20,0 мг/кг-ч, от 0,01 до 15,0 мг/кг-ч, от 0,01 до 10,0 мг/ кг-ч, от 0,02 до 6,0 мг/кг-ч, от 0,05 до 6,0 мг/кг-ч, от 0,05 до 5,0 мг/кг-ч, от 0,05 до 4,0 мг/кг-ч, от 0,1 до 4,0 мг/кг-ч, от 0, 1 до 3,0 мг/кг-ч, от 0,1 до 2,0 мг/кг-ч или от 0,1 до
1,0 мг/кг-ч.
В модифицированном варианте осуществления способа общей анестезии или достижения седативного эффекта у млекопитающего согласно настоящему изобретению способ дополнительно включает введение млекопитающему одного или более дополнительных активных ингредиентов, отличных от соединения общей формулы (I), где дополнительные активные ингредиенты выбраны из лекарственных средств, имеющих седативную снотворную активность, или анестезирующих адъювантных лекарственных средств.
В модифицированном варианте осуществления способа общей анестезии или достижения седативного эффекта у млекопитающего согласно настоящему изобретению дополнительные активные ингредиенты выбраны из агониста рецептора γ-аминомасляной кислоты, активатора рецептора γ-аминомасляной кислоты, антагониста М-рецептора, антагониста ^-рецептора, антагониста рецептора 5-гидрокситриптофан-3(5-НТ3), антагониста Na+ канала или агониста опиоидного рецептора.
В модифицированном варианте осуществления способа общей анестезии или достижения седативного эффекта у млекопитающего согласно настоящему изобретению, дополнительные активные ингредиенты выбраны из внутривенных анестетиков, ингаляционных анестетиков или анестезирующих адъювантных агентов.
В частном модифицированном варианте осуществления способа общей анестезии или достижения седативного эффекта у млекопитающего согласно настоящему изобретению внутривенные анестетики могут быть выбраны из пропофола, фоспропофола натрия, мидазолама, кетамина, тиопентала натрия, оксибата натрия или этомидата, включая их фармацевтически приемлемые соли;
ингаляционные анестетики могут быть выбраны из севофлюрана, изофлюрана, энфлюрана, десфлюрана, метоксифлюрана или оксида азота;
анестезирующие адъювантные агенты могут быть выбраны из седативных снотворных средств, антихолинергических средств, миорелаксантов, противорвотных средств, местных обезболивающих или аналгезирующих средств.
В частном модифицированном варианте осуществления способа общей анестезии или достижения седативного эффекта у млекопитающего согласно настоящему изобретению седативные снотворные средства могут быть выбраны из диазепама, флуазепама, хлордиазепоксида, эстазолама, клоназепама, глутетимида, мепробамата, буспирона, мидазолама, дексмедетомидина, дроперидола, прометазина, хлорпромазина, веронала, фенобарбитала, пентобарбитала, амобарбитала, секобарбитала или натрий тиопентала, включая их фармацевтически приемлемые соли; предпочтительно диазепама, флуазепама, мидазолама, дексмедетомидина, прометазина или хлорпромазина, включая их фармацевтически приемлемые соли;
антихолинергические средства могут быть выбраны из атропина или скополамина, включая их фармацевтически приемлемые соли;
миорелаксанты могут быть выбраны из векуроний бромида, рокуроний бромида, панкуроний бромида, пипекуроний бромида, мивакурий хлорида, атракурия или сукцинилхолина, включая их фармацевтически приемлемые соли; предпочтительно векуроний бромида, рокуроний бромида, ранкуроний бромида или пипурония, включая их фармацевтически приемлемые соли;
противорвотные средства могут быть выбраны из трописетрона, палоносетрона, гранисетрона, доласетрона, скополамина, циклизина или метоклопрамида, включая их фармацевтически приемлемые соли; предпочтительно трописетрона или скополамина, включая их фармацевтически приемлемые соли;
местные анестетики могут быть выбраны из лидокаина, ропивакаина, прилокаина, бупивакаина, артикаина или диклонина, включая их фармацевтически приемлемые соли; предпочтительно лидокаина или ропивакаина, включая их фармацевтически приемлемые соли;
анальгетики могут быть выбраны из фентанила, ремифентанила, суфентанила, алфентанила, морфия, петидина, дезоцина, буторфанола, оксикодона или нефопама, включая их фармацевтически приемлемые соли; предпочтительно фентанила, ремифентанила, суфентанила, алфентанила или петидина, включая их фармацевтически приемлемые соли; более предпочтительно фентанила или ремифентанила, включая их фармацевтически приемлемые соли.
В модифицированном варианте осуществления способа общей анестезии или достижения седативного эффекта у млекопитающего согласно настоящему изобретению соединение общей формулы (I) вводят в комбинации с алфентанилом, фентанилом или ремифентанилом, включая их фармацевтически приемлемые соли.
В каждом из описанных выше вариантов осуществления, предпочтительных вариантов осуществления или модифицированных вариантов осуществления, относящихся к способу общей анестезии или
- 9 035649 достижения седативного эффекта у млекопитающего, фармацевтически приемлемые соли соединения общей формулы (I) выбраны из солей щелочного металла или солей щелочноземельного металла, где щелочной металл выбран из Na, K или Li, и щелочноземельный металл выбран из Са.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, получаемой в форме жидкого состава или лиофилизированного состава, в которой жидкий состав или лиофилизированный состав включают соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство в концентрации в жидком составе или в растворе для лиофилизации в лиофилизированный состав от 0,1 до 50,0 мг/мл, в случае необходимости 0,1 до 40,0 мг/мл, в случае необходимости от 0,5 до 40,0 мг/мл, в случае необходимости от 0,5 до 30,0 мг/мл, в случае необходимости от 1,0 до 20,0 мг/мл, в случае необходимости от 2,0 до 20,0 мг/мл, в случае необходимости от 3,0 до 20,0 мг/мл, в случае необходимости от 4,0 до 20,0 мг/мл, в случае необходимости от 5,0 до 20,0 мг/мл, в случае необходимости от 5,0 до 15,0 мг/мл и в случае необходимости от 5,0 до 10,0 мг/мл.
В частном варианте осуществления фармацевтическую композицию получают как жидкий состав или лиофилизированный состав, и жидкий состав или лиофилизированный состав включают соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство в концентрации в жидком составе или в растворе для лиофилизации в лиофилизированный состав 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 11,0, 12,0, 13,0, 14,0, 15,0, 16,0, 17,0, 18,0, 19,0 или 20,0 мг/мл.
Соединение общей формулы (I) в комбинации с одним или более внутривенными анестезирующими агентами и/или анестезирующими адъювантными агентами, отличными от соединения формулы (I), генерирует превосходные эффекты, такие как улучшенное качество анестезии, сниженная доза соединения формулы (I) в периоперационный период, повышенный уровень безопасности, хороший комплаенс пациентов, сниженные неблагоприятные эффекты, сокращенное число введений анестетиков и более удобная индукция наркоза.
В модифицированном варианте осуществления фармацевтическую композицию получают как жидкий состав или лиофилизированный состав, и жидкий состав или лиофилизированный состав дополнительно включают один или несколько дополнительных активных ингредиентов, отличных от соединения общей формулы (I), где дополнительные активные ингредиенты выбраны из лекарственных средств, имеющих седативную снотворную активность, или анестезирующих адъювантных лекарственных средств.
В варианте осуществления в фармацевтической композиции, полученной как жидкий состав или лиофилизированный состав, дополнительные активные ингредиенты выбраны из агониста рецептора γ-аминомасляной кислоты, активатора рецептора γ-аминомасляной кислоты, антагониста М-рецептора, антагониста ^-рецептора, антагониста рецептора 5-гидрокситриптофана-3, антагониста Na+ каналов или агониста опиоидного рецептора.
В варианте осуществления в фармацевтической композиции, полученной как жидкий состав или лиофилизированный состав, дополнительные активные ингредиенты выбраны из внутривенных анестетиков и/или анестезирующих адъювантных агентов.
В варианте осуществления фармацевтическая композиция, полученная как жидкий состав или лиофилизированный состав, включает соединение общей формулы (I) и один или более внутривенных анестетиков и/или анестезирующих адъювантных агентов, отличных от соединения общей формулы (I). В жидком составе или в растворе для лиофилизации в лиофилизированный состав соединение общей формулы (I) содержится в концентрации от 0,1 до 50,0 мг/мл, в случае необходимости от 0,1 до 40,0 мг/мл, в случае необходимости от 0,5 до 40,0 мг/мл, в случае необходимости от 0,5 до 30,0 мг/мл, в случае необходимости от 1,0 до 20,0 мг/мл, в случае необходимости от 2,0 до 20,0 мг/мл, в случае необходимости от 3,0 до 20,0 мг/мл, в случае необходимости от 4,0 до 20,0 мг/мл, в случае необходимости от 5,0 до 20,0 мг/мл, в случае необходимости от 5,0 до 15,0 мг/мл и в случае необходимости от 5,0 до 10,0 мг/мл. В частном варианте фармацевтической композиции, полученной как жидкий состав или лиофилизированный состав, в жидком составе или в растворе для лиофилизации в лиофилизированный состав соединение общей формулы (I) содержится в концентрации 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 11,0, 12,0, 13,0, 14,0, 15,0, 16,0, 17,0, 18,0, 19,0 или 20,0 мг/мл.
В модифицированном варианте осуществления в каждом из описанных вариантов осуществления, относящихся к фармацевтической композиции, внутривенные анестетики могут быть выбраны из пропофола, фоспропофола натрия, мидазолама, кетамина, тиопентала натрия, оксибата натрия или этомидата, включая их фармацевтически приемлемые соли; предпочтительно мидазолама или этомидата, включая их фармацевтически приемлемые соли.
В модифицированном варианте осуществления в каждом из описанных выше вариантов осуществления, относящихся к фармацевтической композиции, анестезирующие адъювантные агенты могут быть выбраны из седативных снотворных средств, антихолинергических средств, миорелаксантов, противорвотных средств, местных обезболивающих или аналгезирующих средств.
- 10 035649
В модифицированном варианте осуществления в каждом из описанных выше вариантов осуществления, относящихся к фармацевтической композиции седативные снотворные средства могут быть выбраны из диазепама, флуазепама, хлордиазэпоксида, эстазолама, клоназепама, глутетимида, мепробамата, буспирона, мидазолама, дексмедетомидина, дроперидола, прометазина, хлорпромазина, веронала, фенобарбитала, пентобарбитала, амобарбитала, секобарбитала или натрий тиопентала, включая их фармацевтически приемлемые соли; предпочтительно диазепама, флуазепама, мидазолама, дексмедетомидина, прометазина или хлорпромазина, включая их фармацевтически приемлемые соли;
антихолинергические средства могут быть выбраны из атропина или скополамина, включая их фармацевтически приемлемые соли;
миорелаксанты могут быть выбраны из векуроний бромида, рокуроний бромида, ранкуроний бромида, пипекуроний бромида, мивакурий хлорида, атракурия или сукцинилхолина, включая их фармацевтически приемлемые соли; предпочтительно векуроний бромида, рокуроний бромида, ранкуроний бромида или пипекуроний бромида, включая их фармацевтически приемлемые соли;
противорвотные средства могут быть выбраны из трописетрона, палоносетрона, гранисетрона, доласетрона, скополамина, циклизина или метоклопрамида, включая их фармацевтически приемлемые соли; предпочтительно трописетрона или скополамина, включая их фармацевтически приемлемые соли;
местные анестетики могут быть выбраны из лидокаина, ропивакаина, прилокаина, бупивакаина, артикаина или диклонина, включая их фармацевтически приемлемые соли; предпочтительно лидокаина или ропивакаина, включая их фармацевтически приемлемые соли; и анальгетики могут быть выбраны из фентанила, ремифентанила, суфентанила, алфентанила, морфия, петидина, дезоцина, буторфанола, оксикодона и нефопама, включая их фармацевтически приемлемые соли; предпочтительно фентанила, ремифентанила, суфентанила, алфентанила или петидина, включая их фармацевтически приемлемые соли; более предпочтительно фентанила или ремифентанила, включая их фармацевтически приемлемые соли.
В частном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит местный анестетик(и) и соединение общей формулы (I), где местный анестетик(и) может быть выбран из одного или более средств из числа лидокаина, ропивакаина, прилокаина, бупивакаина, артикаина или диклонина, включая их фармацевтически приемлемые соли, и предпочтительно лидокаина или ропивакаина, включая их фармацевтически приемлемые соли; и соединение общей формулы (I) включает свой стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.
В частном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит опиоидное анальтезирующее средство(а) и соединение общей формулы (I), где опиоидное анальтезирующее средство(а) может быть выбрано из одного или более средств из числа фентанила, ремифентанила, суфентанила, алфентанила, морфия, дезоцина, буторфанола и оксикодона, включая их фармацевтически приемлемые соли; предпочтительно фентанила, ремифентанила, суфентанила, алфентанила или петидина, включая их фармацевтически приемлемые соли; более предпочтительно фентанила или ремифентанила, включая их фармацевтически приемлемые соли; и соединение общей формулы (I) включает свой стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.
В каждом из описанных выше вариантов осуществления и их модифицированных вариантов осуществления, относящихся к фармацевтической композиции, жидкий состав или лиофилизированный состав может подходить для введения внутривенной инъекцией.
В каждом из описанных выше вариантов осуществления и их модифицированных вариантов осуществления, относящихся к фармацевтической композиции, жидкий состав может быть водным раствором, подходящим для внутривенной инъекции, или жирной эмульсией, подходящей для внутривенной инъекции.
Кроме того, в каждом из описанных выше вариантов осуществления и их модифицированных вариантов осуществления, относящихся к фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция содержит соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство. В частном модифицированном варианте осуществления фармацевтически приемлемые соли соединения общей формулы (I) выбраны из солей щелочного металла или солей щелочноземельного металла, где щелочной металл выбран из Na, K или Li и щелочноземельный металл выбран из Са. В другом частном модифицированном варианте осуществления пролекарство соединения общей формулы (I) является соединением общей формулы (II), приведенной ниже:
Г. _
О' О Ϊ
(II) в которой R1, R2 и n имеют те же определения, как в общей формуле (I);
Z+ каждый независимо выбран из Н+, иона щелочного металла или иона аммония; где ион щелочно- 11 035649 го металла выбран из Na+ или K+, предпочтительно Na+.
Кроме того, в каждом из описанных выше вариантов осуществления и их модифицированных вариантов осуществления, относящихся к фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция может использоваться для фармакологического действия, осуществляемого агонистами рецептора ГАМКА, например, для стимуляции или поддержания общего наркоза или седативного эффекта у млекопитающего и/или для получения анксиолитического, противосудорожного, амнестического, седативного, снотворного, анестезирующего, эйфорического и/или миорелаксирующего эффекта. В частном модифицированном варианте осуществления фармацевтическая композиция может использоваться для стимуляции или поддержания общего наркоза или седативного эффекта у млекопитающего.
Кроме того, в каждом из описанных выше вариантов осуществления и их модифицированных вариантов осуществления, относящихся к фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция может быть введена путями введения, включая, но не ограничиваясь ими, выбранными из внутривенной инъекции, внутриартериальной инъекции, внутримышечной инъекции, чрескожным, щечным, парентеральным внутрибрюшинным, ректальным, трансбуккальным, интраназальным, ингаляционным, топическим, подкожным, внутрижировым, внутрисуставным, внутрибрюшинным и внутриоболочковым введения. В частном модифицированном варианте осуществления ее вводят внутривенной инъекцией.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к набору, включающему единственную дозу или множество доз фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению и вкладыш, показывающий информацию в одной или более формах, где информация выбрана из показания(й) для введения фармацевтической композиции, информации о хранении и информации о дозировании фармацевтической композиции и инструкции о том, как вводить фармацевтическую композицию.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к изделию, включающему единственную дозу или множество доз фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению и упаковочный материал.
В модифицированном варианте осуществления изделие дополнительно включает упаковочный материал, такой как контейнер(ы) для размещения единственной дозы или множества доз фармацевтической композиции и/или метку(и), где метка(и) показывает одно или более из показания(й) для введения фармацевтической композиции, информации о хранении, информации о дозах и/или инструкции о том, как вводить фармацевтическую композицию.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения общей формулы (I) или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для получения лекарственного средства для получения анксиолитического, противосудорожного, амнестического, седативного, снотворного, анестезирующего, эйфорического и/или миорелаксирующего эффекта. Модифицированный вариант осуществления относится к применению соединения общей формулы (I) или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для получения лекарственного средства для стимуляции или поддержания общего наркоза или седативного эффекта у млекопитающего.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения общей формулы (I) в комбинации с одним или более дополнительными активными ингредиентами, отличными от соединения общей формулы (I), для получения лекарственного средства для получения анксиолитического, противосудорожного, амнестического, седативного, снотворного, анестезирующего, эйфорического и/или миорелаксирующего эффекта, где дополнительные активные ингредиенты имеют седативный снотворный эффект или анестезирующий адъювантный эффект. Модифицированный вариант осуществления относится к применению соединения общей формулы (I) в комбинации с одним или более внутривенными анестезирующими средствами и/или анестезирующими адъювантами, отличными от соединения общей формулы (I), для получения лекарственного средства для стимуляции или поддержания общего наркоза или аналгезии у млекопитающего.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения общей формулы (I) для получения фармацевтической композиции для стимуляции или поддержания общего наркоза или аналгезии у млекопитающего, где фармацевтическая композиция включает соединение общей формулы (I) и один или более дополнительных активных ингредиентов, отличных от соединения общей формулы (I), имеющих седативный снотворный эффект или анестезирующий адъювантный эффект.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению одного или более дополнительных активных ингредиентов, отличных от соединения общей формулы (I), для получения лекарственного средства для общей анестезии или аналгезии у млекопитающего, где лекарственное средство включает соединение общей формулы (I) в комбинации с одним или более дополнительных активных ингредиентов.
В каждом из описанных выше вариантов осуществления или модифицированных вариантов осуществления, относящихся к применению, дополнительные активные ингредиенты выбраны из внутривенных анестетиков и/или анестезирующих адъювантных агентов.
В модифицированном варианте осуществления, относящемся к вышеупомянутому применению, фармацевтически приемлемые соли соединения общей формулы (I) выбраны из солей щелочного металла или солей щелочноземельного металла, где щелочной металл выбран из Na, K или Li и щелочнозе- 12 035649 мельный металл выбран из Ca.
В модифицированном варианте осуществления, относящемся к вышеупомянутому применению, пролекарство соединения общей формулы (I) является соединением общей формулы (II)
(II) в которой R1, R2 и n имеют те же определения, как в общей формуле (I);
Z+, каждый независимо, выбран из Н+, иона щелочного металла или иона аммония, где ион щелочного металла выбран из Na+ или K+, предпочтительно Na+.
Относительно всех описанных выше вариантов осуществления и модифицированных вариантов осуществления, нужно понимать, что эти варианты осуществления и модифицированные варианты осуществления должны быть истолкованы как открытые, например способ может включать дополнительные стадии, отличные от описанных, включая введение пациенту других фармацевтически активных веществ. Точно так же, если не указано иное, фармацевтическая композиция, набор и изделие могут дополнительно включать другие материалы, включая другие фармацевтически активные вещества.
Далее приведено подробное описание вариантов осуществления настоящего изобретения.
Если не указано иное, соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению представляет собой
в которой R1 и R2, каждый независимо, выбраны из ^^алкила или ^-щиклоалкила;
n=1 или 2.
В более предпочтительном варианте соединения общей формулы (I) R1 выбран из метила, этила или изопропила; R2 выбран из метила, этила, изопропила или циклопропила; n=1 или 2.
Соединение общей формулы (I) более предпочтительно выбрано из
Соединение общей формулы (I) особенно предпочтительно выбрано из
Если не указано иное, термины, использованные по всему описанию и формуле изобретения, имеют следующие определения.
Общий наркоз относится к временному ингибированию центральной нервной системы после того, как лекарственное средство поступит в организм через дыхательные пути или после внутривенной или внутримышечной инъекцией, и будет клинически проявляться как бессознательное состояние, общая аналгезия, амнезия, рефлекторное торможение и релаксация скелетных мышц. Степень ингибирования центральной нервной системы связана с уровнем лекарственного средства в крови и может контролироваться и регулироваться. Такое ингибирование абсолютно обратимо. После того, как лекарственное средство метаболизируется или экскретируется организмом, сознание и различные рефлексы пациента постепенно восстанавливаются.
- 13 035649
Седативный эффект относится к погашению ментального волнения и сокращению физиологических функций после введения лекарственного средства.
Млекопитающее относится к имеющим тело, покрытое мехом, относительно проворным, гомойотермным и живородящим позвоночным, имеющим диафрагму, представляет собой виды высших животных с самой сложной анатомической структурой, функциями и поведениями среди позвоночных и названо в силу их способности к кормлению потомства молоком, секретированным из их молочных желез. Млекопитающие включают, но не ограничены ими, мышей, крыс, коров, свиньей, овец, буйволов, собак, кошек, лошадей, обезьян, человекообразных обезьян, горилл и человека, предпочтительно человека.
Эффективная доза относится к дозе лекарственного средства, которая достаточна, чтобы вызывать или поддерживать анестезию или седативный эффект после введения.
Нагрузочная доза относится к дозе лекарственного средства, позволяющей, после однократного введения, анестезии или седативному эффекту быстро достигать его амплитудного значения.
Поддерживающая доза относится к дозе лекарственного средства, требуемой для поддержания анестезированное или седатированное состояния, и выражается как скорость введения в мг/кг-ч или мг/м-ч.
Однократное введение относится к введению определенной дозы лекарственного средства так, чтобы адекватная глубина анестезии или седативного эффекта была быстро достигнута, и обычно используется для стимуляции анестезии или седативного эффекта в хирургии малых разрезов и быстрых хирургических операциях.
Многократные введения относятся к начальному введению определенной дозы лекарственного средства внутривенной инъекцией таким образом, что достигается адекватная глубина анестезии или седативного эффекта, с последующим дополнительным введением(ями) лекарственного средства в зависимости от реакции пациента, находящегося под анестезией или седативным эффектом, и хирургических требований для поддержания определенной глубины анестезии или седативного эффекта.
Непрерывное введение относится к непрерывному капанию или накачиванию лекарственного средства с различными скоростями после того, как анестезия или седативный эффект вызваны у пациента, для поддержания глубины анестезии или седативного эффекта. Скорость введения может регулироваться вручную или с помощью компьютера. С помощью фармакокинетических моделей и теорий можно вычислить дозу лекарственного средства для введения, необходимую для достижения удовлетворительного и желаемого уровня лекарственного крови за определенный период.
Инфузия по целевой концентрации относится к внутривенной инфузии лекарственного средства, при которой курс и эффекты лекарственного средства в организме моделируются на компьютере на основе фармакокинетических и фармакодинамических теорий для нахождения наиболее обоснованного режима введения и контроля насоса для инъекции лекарственного средства таким образом, чтобы уровень лекарственного средства в крови или концентрация лекарственного средства в месте осуществления стабилизировались на ожидаемом уровне (целевая концентрация), и глубину анестезии или седативного эффекта можно было контролировать, и система для введения могла быть отрегулирована в любое время согласно клиническим потребностям.
Внутривенные анестетики относятся к лекарственным средствам, внутривенно вводимым в организм и действующим на центральную нервную систему через кровоток для осуществления общего наркоза. Неограничивающие примеры включают пропофол, натрий фоспропофол, мидазолам, кетамин, натрий тиопентал, пропофол, натрий оксибат и этомидат, включая их фармацевтически приемлемые соли.
Ингаляционные анестетики относятся к лекарственным средствам, вдыхаемым через дыхательные пути и подавляющим центральную нервную систему через кровоток для осуществления общего наркоза. Неограничивающие примеры включают севофлюран, изофлюран, энфлюран, десфлюран, метоксифлюран и оксид азота.
Анестезирующие адъювантные агенты являются лекарственными средствами, используемыми для смешанной анестезии для помощи общим анестезирующим средствам в проявлении лучшего эффекта. Неограничивающие примеры включают седативные снотворные средства, антихолинергические средства, миорелаксанты, противорвотные средства, местные анестетики и анальгетики.
Седативные снотворные средства относятся к лекарственным средствам, способным вызывать седативный эффект или подобный физиологический сон. С малой дозой они вызывают седативный эффект, в то время как с большой дозой они могут вызывать гипноз. Неограничивающие примеры включают диазепам, флуазепам, хлордиазепоксид, эстазолам, клоназепам, глутетимид, мепробамат, буспирон, мидазолам, дексмедетомидин, дроперидол, веронал, фенобарбитал, пентобарбитал, амобарбитал, секобарбитал или натрий тиопентал, включая их фармацевтически приемлемые соли.
Антихолинергические средства относятся к лекарственным средствам, блокирующим холиноцепторы, препятствуя связыванию медиатора ацетилхолина, таким образом оказывая противоположный холиномиметикам эффект. Неограничивающие примеры включают атропин, скополамин, пенегиклидин и
- 14 035649 гликопирролат, включая их фармацевтически приемлемые соли.
Миорелаксанты относятся к лекарственным средствам, способным к селективному действию на рецепторы N2 на телолемме двигательных нервов для порождения обратимой релаксации скелетных мышц. Неограничивающие примеры включают векуроний бромид, рокуроний бромид, ранкуроний бромид, пипекуроний бромид, мивакурий хлорид, атракурий и сукцинилхолин, включая их фармацевтически приемлемые соли.
Противорвотные средства относятся к лекарственным средствам, предотвращающим или облегчающим тошноту или рвоту. Неограничивающие примеры включают трописетрон, палоносетрон, гранисетрон, доласетрон, скополамин, циклизин и метоклопрамид, включая их фармацевтически приемлемые соли.
Местные анестетики относятся к лекарственным средствам, обратимо останавливающим генерацию и передачу импульсов сенсорного нерва в месте введения лекарственного средства. Неограничивающие примеры включают новокаин, хлорпрокаин, тетракаин, бензокаин, лидокаин, ропивакаин, прилокаин, бупивакаин, иктикаин, мепивакаин и артикаин, включая их фармацевтически приемлемые соли.
Анальгетики относятся к лекарственным средствам, действующим в основном на центральную нервную систему, селективно устраняющим или облегчающим боль, незначительно влияют на другие чувства (например, слуховое восприятие, зрительные и тактильные ощущения) и сохраняют сознание. Неограничивающие примеры могут быть выбраны из фентанила, ремифентанила, суфентанила, алфентанила, морфия, петидина, дезоцина, буторфанола, оксикодона и нефопама, включая их фармацевтически приемлемые соли.
Опиоидные анальгетики относятся к лекарственным средствам, способным к активации опиоидных рецепторов для устранения или облегчения боли и изменения эмоциональной реакции на боль. Неограничивающие примеры выбраны из альфапродина, фентанила, ремифентанила, суфентанила, алфентанила, петидина, морфия, дезоцина, буторфанола, оксикодона, аллилпродина, анилеридина, бензил морфия, бупренорфина, буторфанола, клонитазена, циклазоцина, дезоморфина, декстроморамида, дезоцина, диампромида, диаморфина, дигидрокодеина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетил бутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этил морфия, этонитазена, героина, гидроморфона, гидроксипетидина, мептазинола, метазоцина, метадона, метопона, мирофина, налбуфина, никоморфина, норлеворфанола, норметадона, налорфина, норморфина, оксиморфона, пентазоцина, феназоцина, трамадола, тилидина, декстропропоксифена и проперидина, включая их фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтическая композиция относится к смеси, сформированной соединением(ями) общей формулы (I) или его стереоизомером, фармацевтически приемлемой солью или пролекарством согласно настоящему изобретению и дополнительными химическими компонентами, в которой дополнительные химические компоненты относятся к фармацевтически приемлемым носителям, эксципиентам и/или одному или более других лекарственных средств.
Под носителем имеется в виду материал, не вызывающий значительной стимуляции организма и не устраняющий биологическую активность и характеристики вводимого соединения.
Эксципиент означает инертное вещество, добавленное в фармацевтическую композицию для облегчения введения соединения. Неограничивающие примеры включают карбонат кальция, фосфат кальция, сахар, крахмал, производные целлюлозы (включая микрокристаллическую целлюлозу), желатин, растительные масла, полиэтиленгликоли, разбавитель, гранулирующий агент, лубрикант, связующее и разрыхлитель.
Фармацевтически приемлемая соль относится к безопасной, нетоксичной соли, которая не является нежелательной в биологическом или других аспектах, и включает соли, которые приемлемы для лечения в ветеринарии или медицине и имеют ожидаемую фармацевтическую активность. Такие соли включают, но не ограничены ими, соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; или соли присоединения кислоты, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, энантовая кислота, циклопентанпропионовая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, О-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкуроновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, додецилсерная кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, лимонная кислота, лизин, аргинин, аспарагиновая кислота, 2-гидроксипропионовая кислота, щавелевая кислота и муконовая кислота.
- 15 035649
Фармацевтически приемлемые соли также включают, но не ограничены ими, соли присоединения основания, которые могут быть образованы, когда доступные кислотные протоны могут реагировать с органическим или неорганическим основанием, и могут быть выбраны из солей Al, Ca, Li, Mg, K, Na и Zn. Приемлемые неорганические основания включают, но не ограничены ими, гидроксид натрия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, бикарбонат калия, карбонат калия, гидроксид лития, карбонат лития, фосфат калия, фосфат натрия, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат дикалия, гидроксид кальция и гидроксид алюминия. Приемлемые органические основания включают, но не ограничены ими, аммиак, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, тетраметиламин, диэтаноламин, этаноламин, диметилэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, кофеин, новокаин, холин, бетаин, бенетамин пенициллин, этилендиамин, глюкозамин, N-метилглюкамин, теобромин, триэтаноламин, трометамин, пурин, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин и полиаминовые смолы.
Пролекарство означает соединение, которое может превращаться в результате метаболизма in vivo в биологически активную форму соединения согласно настоящему изобретению. Пролекарство согласно настоящему изобретению получают модификацией фенольной группы(групп) соединения согласно настоящему изобретению. Такая модификация может удаляться in vivo или стандартными операциями с получением родительского соединения. Когда пролекарство согласно настоящему изобретению вводят млекопитающему, оно расщепляется с высвобождением свободного гидроксила(ов).
Стереоизомер относится к изомеру молекулы, имеющему ее атомы в различном пространственном расположении, включая транс-цис-изомер, энантиомер и конформер.
Термин может быть или в случае необходимости означает, что событие или ситуация, обозначаемые этим термином, могут происходить, но необязательно происходят, включая случай, где событие или ситуация происходят, и случай, где они не происходят. Например, гетероциклическая группа, которая может быть замещена алкилом, подразумевает, что алкил может присутствовать, но необязательно присутствует, включая случай, где гетероциклическая группа замещена алкилом, и случай, где гетероциклическая группа не замещена алкилом.
ED50 (средняя эффективная доза): доза, требуемая для того, чтобы 50% животных утратили их рефлекс переворачивания в тесте.
ED95 (95%-ная эффективная доза): доза, требуемая для того, чтобы 95% животных утратили их рефлекс переворачивания в тесте.
LD50 (средняя летальная доза): доза, требуемая для того, чтобы 50% животных умерли в тесте.
LD5 (5%-ная летальная доза): доза, требуемая для того, чтобы 5% животных умерли в тесте.
Время индукции анестезии и время поддержания анестезии: запись времени начинали с введения лекарственного средства и общие симптомы и изменения в местах введения и дыхание животных внимательно наблюдали. Если нормальное животное смогло немедленно выпрямиться, будучи перевернутым или положенным на спину, такой рефлекс определяли как рефлекс переворачивания. В ином случае утрату рефлекса переворачивания и время потери регистрировали и время восстановления рефлекса регистрировали, когда животное восстановило рефлекс переворачивания. Период от окончания введения лекарственного средства до утраты рефлекса переворачивания регистрировали как время индукции анестезии и период от утраты рефлекса переворачивания до восстановления рефлекса переворачивания регистрировали как время поддержания анестезии.
TI (терапевтический индекс, т.е. LD50/ED50), SI (индекс безопасности, т.е. LD5/ED95).
MTD (максимальная переносимая доза): максимальная доза, которая в состоянии вызвать у 100% животных утрату рефлекса переворачивания без смерти.
% вес./об. относится к массе каждого компонента (г)/объем состава (100 мл).
Описание чертежей
Фигура является спектром соединения 7С в рентгеноструктурном анализе.
Подробные варианты осуществления
Технические решения настоящего изобретения будут описаны ниже подробно в комбинации с чертежом и примерами. Однако объем охраны настоящего изобретения включает их, но не ограничен ими.
Структуры соединений определяли ядерным магнитным резонансом (ЯМР) и/или массспектрометрией (MS). Изменения ЯМР (δ) показаны в единице 10-6 (ppm). Для измерения ЯМР использовали ЯМР спектрометры (Bruker Avance III 400 и Bruker Avance 300), замещенный дейтерием диметилсульфоксид (ДМСОД6), замещенный дейтерием хлороформ (CDCl3) и замещенный дейтерием метанол (CD3OD) использовали в качестве растворителей и тетраметилсилан (TMS) использовали в качестве внутреннего стандарта.
Для измерения MS использовались Agilent 6120B (ESI) и Agilent 6120B (APCI).
Для измерения ВЭЖХ использовали жидкофазный хроматограф высокого давления Agilent 1260DA (SB-C18 Zorbax 100x4,6 мм, 3,5 мкм).
В качестве силикагелевого планшета для тонкослойной хроматографии (TLC) использовали силикагелевый планшет HSGF254 (Yantai Yellow sea) или GF254 (Qingdao). Силикагелевый планшет, исполь- 16 035649 зуемый для TLC, имел спецификацию от 0,15 до 0,20 мм, в то время как TLC для разделения продукта и очистки использовал спецификацию от 0,4 до 0,5 мм.
Для колоночной хроматографии в качестве носителя обычно использовали силикагель от 200 до
300 меш от Yantai Yellow sea.
Известные исходные материалы в связи с настоящим изобретением могут быть синтезированы с использованием способов, известных в данной области техники, или могут быть приобретены у таких компаний, как Titansci, Energy Chemical, Demochem (Шанхай), Kelong Chemical (Ченду), Accela ChemBio и J&K Scientific.
Атмосфера N2 означает, что сосуд с реагентом соединен с баллоном N2 объемом приблизительно 1 л.
Атмосфера Н2 означает, что сосуд с реагентом соединен с баллоном Н2 объемом приблизительно 1 л.
Реакции гидрирования обычно включают обработку вакуумом и операцию наполнения Н2, повторяемую 3 раза.
В примере, если специально не определено, реакции осуществляли в атмосфере N2.
В примере, если специально не определено, растворы относятся к водным растворам.
В примере, если специально не определено, температуры реакции являются комнатной температурой, самая подходящая комнатная температура как температура реакции составляет от 20 до 30°C.
ВНА: бутилгидроксианизол;
ВНТ: дибутилгидрокситолуол;
EDTA-2Na: динатрий этилендиаминтетраацетат.
Промежуточное соединение 1. 2-(1-Циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (1b)
При защите азота 2-гидроксиметилфенилкетон 1а (15,00 г, 0,11 моль, энергия) и тетрагидрофуран (200 мл) последовательно добавляли в реакционную колбу, затем 1 М раствор циклопропил магний бромида в тетрагидрофуране (440 мл, 0,44 моль) медленно добавляли по каплям с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч и реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) в ванне со льдом. Реакционную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном (2x125 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат (об./об.)=50:1) с получением коричневого масла, представляющего собой 2-(1-циклопропил-1гидроксиэтил)фенол (1b) (18,10 г, выход: 92%).
MS m/z (ESI): 177,1 [M-1].
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,10 (s, 1H, Ar-OH), 7,22-7,14 (m, 2H, Ar-H), 6,91-6,80 (m, 2H, Ar-H), 1,50 (s, 3H, CH3), 1,36-1,45 (m, 1H, CH), 0,36-0,68 (m, 4H, 2CH2).
Промежуточное соединение 2. 2-Бром-6-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (1c)
2-(1-Циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (1b) (12,72 г, 71,37 ммоль, Промежуточное соединение 1), дихлорметан (125 мл) и диизопропиламин (0,73 г, 7,14 ммоль) последовательно добавляли в реакционную колбу в ванне со льдом, затем добавляли N-бромсукцинимид (12,70 г, 71,37 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 15 ч в ванне со льдом и реакцию останавливали. Реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл) и органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат (об./об.)=50:1) с получением твердого вещества белого цвета, представляющего собой 2-бром-6-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (1с) (7,52 г, выход: 41%, ВЭЖХ: 98,26%).
MS m/z (ESI): 254,9 [M-1], 257,9 [M+1].
- 17 035649 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,53 (s, 1H, Ar-OH), 7,43 (dd, 1H, Ar-H), 7,20 (dd, 1H, Ar-H), 6,72 (t, 1H,
Ar-H), 1,48 (s, 3H, CH), 1,41-1,38 (m, 1H, CH), 0,67 (m, 2H, CH), 0,54-0,42 (m, 2H, CH).
Промежуточное соединение 3. 2-Бром-6-(1-циклопропилэтил)фенол (1d)
При защите азота 2-бром-6-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (1c) (0,25 г, 0,97 ммоль), дихлорметан (15 мл) и триэтилсилан (0,57 г, 4,86 ммоль) последовательно добавляли в реакционную колбу. В ванне со льдом трифторуксусную кислоту (1,11 г, 9,72 ммоль) добавляли по каплям к колбе с последующим перемешиванием в течение 15 ч при комнатной температуре и затем реакцию останавливали. Реакционный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1x30 мл) и затем насыщенным солевым раствором (3x30 мл) и органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат (об./об.)=50:1), получая бесцветное масло, представляющее собой 2-бром-6-(1-циклопропилэтил)фенол (1d) (0,16 г, выход: 69%, ВЭЖХ: 96,89%).
MS m/z (ESI): 240,9 [M-1], 241,9 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,29 (dd, 1H, Ar-H), 7,25 (dd, 1H, Ar-H), 6,79 (t, 1H, Ar-H), 5,58 (s, 1H, OH), 2,48-2,40 (m, 1H, CH), 1,29 (d, 3H, CH3), 1,07-0,98 (m, 1H, CH), 0,61-0,43 (m, 2H, CH), 0,26-0,16 (m, 2H, CH).
Промежуточное соединение 4. S-2-Бром-6-(1-цuклопропилэтил)фенол (1е) OH J Зг-..,Л;..,/-,
Д] V
Промежуточное соединение 5. R-2-Бром-6-(1-циклопропилэтил)фенол (1f)
ОН &, ХД 77
Получение Промежуточных соединений 4 и 5.
Соединение 1d (600 мг) использовали для разделения при следующих условиях:
аппарат: Agilent 1260/LH-Y-J0371 (4-1) (4-1);
хроматографическая колонка: CHIRALPAK AD-H (4,6x250 мм, 5 мкм), номер: AD-H-44B; подвижная фаза: н-гексан;
скорость потока: 1,0 мл/мин;
обратное давление: 100 бар;
температура колонки: 35°C;
длина волны: 210 нм;
продолжительность: 10 мин.
Два оптических изомера получали после разделения:
Пик 1 (время удерживания: 5,57 мин, 300 мг, светло-желтая жидкость, энантиомерный избыток % = 99%),
Пик 2 (время удерживания: 5,83 мин, 270 мг, светло-желтая жидкость, энантиомерный избыток % = 99%).
Пик 1: MS m/z (ESI): 240,9 [M-1], 241,9 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,29 (dd, 1H, Ar-H), 7,25 (dd, 1H, Ar-H), 6,79 (t, 1H, Ar-H), 5,58 (s, 1H, OH), 2,48-2,40 (m, 1H, CH), 1,29 (d, 3H, CH3), 1,07-0,98 (m, 1H, CH), 0,61-0,43 (m, 2H, CH2), 0,26-0,16 (m, 2H, CH2).
Пик 2: MS m/z (ESI): 240,9 [M-1], 241,9 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,29 (dd, 1H, Ar-H), 7,25 (dd, 1H, Ar-H), 6,79 (t, 1H, Ar-H), 5,58 (s, 1H, OH), 2,48-2,40 (m, 1H, CH), 1,29 (d, 3H, CH3), 1,07-0,98 (m, 1H, CH), 0,61-0,43 (m, 2H, CH2), 0,26-0,16 (m, 2H, CH).
- 18 035649
Пример 1.
2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенол (Соединение 1)
Стадия 1. 2-(2-Изопропилфенокси)тетрагидропиран (1В)
2-Изопропилфенол (1А) (10,00 г, 73,40 ммоль), 3,4-2Н-дигидропиран (18,60 г, 220,20 ммоль) и дихлорметан (50 мл) добавляли в реакционную колбу и тщательно перемешивали и затем добавляли пиридин п-толуолсульфонат (1,86 г, 7,40 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли воду (30 мл) и реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (3x30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=500:1), получая бесцветную жидкость, представляющую собой 2-(2-изопропилфенокси)тетрагидропиран (1В) (13,4 г, выход: 82,71%, ВЭЖХ: 99,15%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,25-7,20 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,97-6,93 (m, 1H), 5,44-5,42 (m, 1H), 3,94-3,88 (m, 1H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,39-3,22 (m, 1H), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,60-1,54 (m, 3H), 1,25 (t, 6H).
Стадия 2. Циклопропил-(3-изопропил-2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)метанон (1С)
При защите азота 2-(2-изопропилфенокси)тетрагидропиран (1В) (10,00 г, 45,40 ммоль) и сухой тетрагидрофуран (30 мл) добавляли в реакционную колбу и охлаждали до -20°C с ванной с сухим льдом. Добавляли 2,5 М н-бутиллития (20,00 мл, 50,00 ммоль) с последующим нагреванием до комнатной температуры, перемешиванием в течение 1 ч и охлаждением до -20°C с использованием ванны с сухим льдом. Добавляли №метокси-Ы-метилциклопропионамид (7,00 г, 54,20 ммоль) с последующим нагреванием до комнатной температуры и перемешиванием в течение 2 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного хлорида аммония (30 мл) и смесь перемешивали в течение нескольких минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (3x30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения красной жидкости, представляющей собой циклопропил-(3изопропил-2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)метанон (1С) (17,4 г, сырой продукт, ВЭЖХ: 68,00%), который непосредственно использовали для следующей стадии реакции.
Стадия 3. Циклопропил-(2-гидрокси-3-изопропилфенил)метанон (1D)
ОН О
(3-Изопропил-2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)метанон (1С) (17,4 г, сырой продукт) и метанол (50 мл) добавляли в реакционную колбу и охлаждали до 0°C в ванне со льдом. Добавляли 2 М водный раствор соляной кислоты (35 мл, 70,00 ммоль) с последующим нагреванием до комнатной температуры и перемешиванием в течение 0,5 ча. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли для по
- 19 035649 лучения рН 6 и метанол удаляли ротационным высушиванием. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл x 3) и промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=300:1) с получением бесцветной жидкости, представляющей собой циклопропил-(2-гидрокси-3изопропилфенил)метанон (1D) (7,23 г, выход за две стадии: 78,26%, ВЭЖХ: 96,29%).
MS m/z (ESI): 205,1 (M-1).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 12,98 (s, 1Н), 8,08 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 6,98 (t, 1H), 3,34-3,26 (m, 1H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,52-2,50 (m, 1H), 1,19-1,12 (m, 11H).
Стадия 4. 2-(1-Циклопропил-1-гидроксиэтил)-6-изопропилфенол (1E)
При защите азота циклопропил-(2-гидрокси-3-изопропилфенил)метанон (1D) (10 г, 48,80 ммоль) и сухой толуол (50 мл) добавляли в реакционную колбу и охлаждали до -30°C с использованием ванны с сухим льдом. Добавляли 3 М раствор метилмагний бромида в н-гексане (49,00 мл, 146,30 ммоль) с последующим нагреванием до комнатной температуры и перемешиванием в течение 2 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного хлорида аммония (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат (об./об.)=50:1) с получением светло-желтой жидкости, представляющей собой 2-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)-6изопропилфенол (1E) (10,2 г, выход: 95,17%, ВЭЖХ: 97,96%).
MS m/z (ESI): 219,1 (M-1).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,32 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,13 (t, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,43-3,36 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,37-1,31 (m, 1H), 1,27 (d, 6H), 0,54-0,39 (m, 4H).
Стадия 5. 2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенол (Соединение 1)
2-(1-Циклопропил-1-гидроксиэтил)-6-изопропилфенол (1E) (3 г, 13,80 ммоль), триэтилсилан (6,42 г, 55,21 ммоль) и дихлорметан (25 мл) добавляли в реакционную колбу и охлаждали до -30°C с использованием ванны с сухим льдом. Медленно добавляли трифторуксусную кислоту (12,59 г, 110,40 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при температуре ниже 0°C для реакции и затем реакцию останавливали. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=100:1) с получением бесцветной жидкости, представляющей собой 2-(1-циклопропилэтил)-6-изопропилфенол (Соединение 1) (2,02 г, выход: 71,63%, ВЭЖХ: 98,58%).
MS m/z (ESI): 203,1 (M-1).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,13 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,90 (t, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,20-3,13 (m, 1H), 2,53-2,46 (m, 1H), 1,29 (d, 3H), 1,26 (d, 6H), 1,07-1,05 (m, 1H), 0,58-0,45 (m, 2H), 0,24-0,16 (m, 2H).
Пример 2.
2-втор-Бутил-6-(1-циклопропилэтил)фенол (Соединение 2)
Стадия 1. 1-(Бут-2-енилокси)-2-втор-бутилбензол (2В)
2-втор-Бутилфенол (2 А) (20,00 г, 0,13 моль), сухой диэтиловый эфир (100 мл), кротоновый спирт (14,42 г, 0,20 моль) и трифенилфосфин (52,46 г, 0,20 моль) последовательно добавляли в реакционную колбу и диизопропилазодикарбоксилат (40,44 г, 0,20 моль) добавляли медленно по каплям в ванне со льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь
- 20 035649 фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат (об./об.)=300:1) с получением светло-желтого масла, представляющего собой 1-(бут-2-енилокси)-2-втор-бутилбензол (2В) (20,40 г, выход: 76,8%).
MS m/z (ESI):205,1 [M+1].
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,16 (dd, 1Н, Ar-H), 7,11 (dd, 1H, Ar-H), 6,94-6,90 (m, 1H, Ar-H), 6,84 (d, 1H, Ar-H), 5,90-5,69 (m, 3H, 2CH=), 4,44 (t, 2H, OCH2), 3,15-3,00 (m, 1H, CH), 1,75 (dd, 3H, =CHCH3), 1,681,50 (m, 2H, CH2), 1,17 (d, 3H, CHCH3), 0, 85 (t, 3H, CH2CH3).
Стадия 2. 2-(Бут-3-ен-2-ил)-6-втор-бутилфенол (2С)
I OH I
В реакционную колбу добавляли 1-(бут-2-енилокси)-2-втор-бутилбензол (2В) (10,00 г, 0,05 моль) и нагревали при 200°C для реакции в течение 4 ч. Смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан) с получением светло-желтого масла, представляющего собой 2-(бут-3-ен-2-ил)-6-вторбутилфенол (2С) (1,74 г, 17,4%, ВЭЖХ: 96,50%).
MS m/z (ESI): 203,1 [M-1].
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,06 (dd, 1Н, Ar-H), 6,99 (dd, 1H, Ar-H), 6,89 (t, 1H, Ar-H), 6,14-6,02 (m, 1H, CH=), 5,30-5,16 (m, 2H, =CH2 и OH), 3,70-3,57 (m, 1H, CHCH=), 3,05-2,92 (m, 1H, CHCH2), 1,72-1,50 (m, 2H, CH), 1,42 (d, 3H, CH3), 1,22 (d, 3H, CH3CH), 0,87 (t, 3H, CH2CH3).
Стадия 3. 2-втор-Бутил-6-(1-циклопропилэтил)фенол (Соединение 2)
I 0H I
При защите азота в реакционную колбу добавляли дихлорметан (10 мл) и диэтилцинк (1,21 г, 9,80 ммоль) и трифторуксусную кислоту (1,12 г, 9,80 ммоль) медленно добавляли по каплям в ванне со льдом с последующим перемешиванием в течение 30 мин. В ванне со льдом добавляли дийодметан (2,63 г, 9,80 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 30 мин, затем добавляли 2-(бут-3-ен-2ил)-6-втор-бутилфенол (2С) (1,00 г, 4,90 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч и 1 М соляной кислоты (30 мл) добавляли для остановки реакции. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (3x30 мл). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан), получая светло-желтое масло, представляющее собой 2-втор-бутил-6-(1циклопропилэтил)фенол (Соединение 2) (0,60 г, выход: 5 6,6%, ВЭЖХ: 96,87%).
MS m/z (ESI):217,1 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,14-7,08 (m, 1H, Ar-H), 7,02 (dd, 1H, Ar-H), 6,89 (t, 1H, Ar-H), 2,97-2,84 (m, 1H, CHCH2), 2,57-2,44 (m, 1H, CH), 1,74-1,51 (m, 2H, CH), 1,30 (d, 3H, CH3), 1,24 (d, 3H, CH3), 1,101,00 (m, 1H, CH), 0,89 (t, 3H, CH3), 0,62-0,40 (m, 2H, CH), 0,27-0,10 (m, 2H, CH).
Пример 3.
2-(1-Циклобутилэтил)-6-изопропилфенол (Соединение 3)
- 21 035649
Стадия 1. 2-(2-Изопропилфенокси)тетрагидропиран (1В)
2-Изопропилфенол (1А) (1,5 кг, 11,01 моль) и дихлорметан (6 л) добавляли в реакционную колбу и тщательно перемешивали, затем добавляли пиридин п-толуолсульфонат (276,78 г, 1,10 моль), затем в ванне со льдом добавляли по каплям 3,4-2Н-дигидропиран (1,39 кг, 16,52 моль) с последующим нагреванием до комнатной температуры и перемешиванием в течение ночи. Реакционный раствор промывали водой (3x2 л), раствором гидроксида натрия (4x2 л), водой (2x2 л) и затем насыщенным солевым раствором (2x2 л ), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали отсасыванием и концентрировали при пониженном давлении для получения сырого продукта 2-(2-изопропилфенокси)тетрагидропирана (1В), который непосредственно использовали для следующей ступени реакции.
Стадия 2. Циклобутил(3-изопропил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)метанон (3С)
При защите азота 2-(2-изопропилфенокси)тетрагидропиран (1В) (33,00 г, сырой продукт) и тетрагидрофуран (150 мл) добавляли в реакционную колбу, тщательно перемешивали и охлаждали до -35°C сухим льдом. N-Бутиллитий (72 мл, 2,5 М) добавляли медленно по каплям с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. №Метокси-Ы-метилциклобутанкарбоксамид (30,00 г, 210,00 ммоль) медленно добавляли при -35°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. В ванне со льдом реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x150 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (2x100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, для получения красной маслянистой жидкости, представляющей собой циклобутил(3-изопропил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)метанон (3C) как сырой продукт, непосредственно использовавшийся на следующей стадии реакции.
Стадия 3. Циклобутил(2-гидрокси-3-изопропилфенил)метанон (3D)
Циклобутил(3-изопропил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)метанон (3С) (50,00 г, сырой продукт) добавляли в реакционную колбу и в ванне со льдом добавляли 1 М раствор соляной кислоты в метаноле (120 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин, чтобы обеспечить продолжение реакции. Реакционный раствор доводили до рН от 6 до 7 насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаточный раствор экстрагировали этилацетатом (2x120 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (2x100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с получением желтого масла, представляющего собой циклобутил(2-гидрокси-3-изопропилфенил) метанон (3D) (15,00 г, выход: 45,9%).
MS m/z (ESI): 217,1 [M-1].
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 12,84 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 6,83 (t, 1H), 4,09-4,00 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 2H), 2,34-2,26 (m, 2H), 2,15-2,03 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,24 (d, 6H).
Стадия 4. 2-(1-Циклобутил-1-гидроксиэтил)-6-изопропилфенол (3Е)
При защите азота циклобутил(2-гидрокси-3-изопропилфенил) метанон (3D) (12,00 г, 54,97 ммоль) и тетрагидрофуран (36 мл) добавляли в реакционную колбу и в ванне со льдом медленно добавляли метилмагний бромид (46 мл, 3 М) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл). Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x120 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (2x100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=50:1) с получением твердого вещества белого цвета, представляющего собой 2(1-циклобутил-1-гидроксиэтил)-6-изопропилфенол (3Е) (11,20 г, выход: 86,8%).
MS m/z (ESI): 233,2 [M-1].
- 22 035649
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,11 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,40-3,33 (m, 1H), 2,99-2,91 (m,
1H), 1,99-1,89 (m, 6H), 1,70-1,63 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,23 (d, 6H).
Стадия 5. 2-(1-Циклобутилэтил)-6-изопропилфенол (Соединение 3)
ОН
2-(1-Циклобутил-1-гидроксиэтил)-6-изопропилфенол (3Е) (10,40 г, 44,40 ммоль) и дихлорметан (100 мл) добавляли в реакционную колбу и перемешивали до однородности. Добавляли триэтилсилан (10,30 г, 88,80 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 10 мин. После охлаждения до -35°C сухим льдом медленно добавляли трифторуксусную кислоту (40,50 г, 355,20 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 40 мин, чтобы обеспечить продолжение реакции. Затем рН доводили до 7 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой собирали, добавляли тетрабутиламмоний фторид (11,60 г, 44,40 ммоль) и реакции давали продолжиться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с получением светло-желтой жидкости, представляющей собой 2-(1-циклобутилэтил)-6-изопропилфенол (Соединение 3) (8,20 г, выход: 84,5%, ВЭЖХ: 98%).
MS m/z (ESI): 217,2 [M-1].
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,03 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,86 (t, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,16-2,13 (m, 1H), 1,82-1,75 (m, 4H), 1,70-1,49 (m, 1H), 1,26 (d, 6H), 1,14 (d, 3H).
Пример 4.
2,6-бис-(1-Циклопропилэтил)фенол (Соединение 4)
Стадия 1. 2-Бензилокси-1-бром-3-(1-циклопропилэтил)бензол (4В)
ОЕп
Вг
2-Бром-6-(1-циклопропилэтил)фенол (1d) (100 г, 414,72 ммоль) и ацетон (500 мл) добавляли в реакционную колбу и перемешивали до однородности. Затем добавляли последовательно карбонат калия (57,32 г, 414,72 ммоль) и бензил бромид (57,75 г, 456,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=100:1) с получением желтого масла, представляющего собой 2-бензилокси-1-бром-3-(1циклопропилэтил)бензол (4В) как сырой продукт (128 г, выход: 92,2%), который непосредственно использовали на следующей стадии реакции.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 7,44-7,34 (m, 7-й) 7,03-6,99 (t, 1Н), 4,95-4,85 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,24 (d,3H), 0,95-0,90 (m, 1H), 0,54-0,51 (m, 1H), 0,35-0,32 (m, 1H), 0,17-0,07 (m, 2H).
Стадия 2. [2-Бензилокси-3-(1-циклопропилэтил)фенил]циклопропилметанон (4С)
При защите азота сырой продукт 2-бензилокси-1-бром-3-(1-циклопропилэтил)бензол (4В) (128 г, 386,42 ммоль) и тетрагидрофуран (500 мл) добавляли в реакционную колбу, температуру поддерживали при -78°C в ванне сухой лед-ацетон. N-Бутиллитий (37,13 г, 579,63 ммоль) медленно добавляли по каплям с последующим перемешиванием в течение 1 ч при -78°C. Добавляли Н-метокси-Н- 23 035649 метилциклопропанкарбоксамид (74,86 г, 579,63 ммоль, от Asta Tech) с последующей реакцией при перемешивании в течение 4 ч при -78°C. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (4x500 мл) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (2x200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла, представляющего собой [2-бензилокси-3-(1-циклопропилэтил)фенил]циклопропилметанон (4С) как сырой продукт (144 г), который непосредственно использовали на следующей стадии реакции.
Стадия 3. 1-[2-Бензилокси-3-(1-циклопропилэтил)фенил]-1-циклопропилэтанол (4D)
При защите азота сырой продукт [2-бензилокси-3-(1-циклопропилэтил)фенил]циклопропилметанон (4С) (144 г, 449,4 ммоль) и тетрагидрофуран (500 мл) добавляли в реакционную колбу. В ванне со льдом метилмагний бромид (69,66 г, 584,22 ммоль) добавляли по каплям, затем температуре давали спонтанно повыситься до комнатной температуры, при которой реакции давали продолжиться в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x500 мл) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=10:1) с получением желтого масла, представляющего собой 1-[2-бензилокси-3-(1-циклопропилэтил)фенил]-1-циклопропилэтанол (4D) (80 г, выход: 57%, ВЭЖХ: 95,7%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,43-7,13 (m, 8H), 4,99-4,89 (m, 2Н), 4,6 (d, 1Н), 2,53-2,49 (m, 1H), 1,591,56 (m, 3H), 1,36-1,24 (m,3H), 0,95-0,96 (m, 1H), 0,35-0,18 (m, 8H).
Стадия 4. 2-(1-Циклопропилэтил)-6-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (4Е)
1-[2-Бензилокси-3-(1-циклопропилэтил)фенил]-1-циклопропилэтанол (4D) (80 г, 237 ммоль), этанол (200 мл) и Pd/C (4 г, 10%Pd (вес./вес.)) добавляли в реакционную колбу. Колбу очищали азотом три раза и водородом три раза. Реакционную смесь нагревали до 50°C, чтобы обеспечить продолжение реакции в течение 12 ч, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=50:1) с получением бесцветного масла, представляющего собой 2-(1-циклопропилэтил)-6-(1-циклопропил-1гидроксиэтил)фенол (4Е) (3,6 г, выход: 71,43%, ВЭЖХ: 97,8%).
MS m/z (ESI): 245 [M-1].
1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 10,24 (d, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 7,02-7,00 (dd, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,50 (d, 1H), 2,43-2,27 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,28-1,19 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 1,03-1,01 (m,1H), 0,37-0,05 (m, 8H) .
Стадия 5. 2,6-бис-(1-Циклопропилэтил)фенол (Соединение 4)
2-(1-Циклопропилэтил)-6-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (4Е) (120 г, 407,12 ммоль) и дихлорметан (500 мл) добавляли в реакционную колбу и триэтилсилан (113,28 г, 974,24 ммоль) добавляли по каплям при 0°C с последующим перемешиванием в течение 15 мин. Трифторуксусную кислоту (222,17 г, 1,95 моль) добавляли по каплям периодически в ванне с водой со льдом. После добавления по каплям реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (500 мл) с последующим перемешиванием в течение 5 мин. Смеси давали отстояться и разделиться. Органическую фазу собирали, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3x500 мл). Органическую фазу собирали и переносили в реакционную колбу, к которой добавляли тетрабутиламмоний фторид (127,16 г, 487,12 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 12 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (300 мл) и смеси давали отстояться и разделиться. Органическую фазу промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (2x100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан) с получением светло-желтого масла, представляющего собой 2,6-бис-(1-циклопропилэтил)фенол (Соединение 4) (70 г, выход: 62,5%, ВЭЖХ: 96,78%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,15 (t, 2H), 6,91 (t, 1H), 4,85 (s, 1H), 2,54-2,19 (m, 2H), 1,31 (d, 6H), 1,08-1,04 (m, 2H), 0,53-0,43 (m,4H), 0,21-0,17 (m, 4H).
- 24 035649
Пример 5.
2-[(1К)-1-Циклобутилэтил|-6-изопропилфенол (Соединение 5)
Пример 6.
2-[(Щ)-1-Циклобутилэтил|-6-изопропилфенол (Соединение 6)
2-(1-Циклобутилэтил)-6-изопропилфенол (Соединение 3) (800 мг) использовали для разделения при следующих условиях:
аппарат: Agilent 1260/LH-Y-J0371(4-1);
хроматография: CHIRALPAK AD-H (4,6x250 мм, 5 мкм), номер: AD-H-44B;
подвижная фаза: н-гексан;
скорость потока: 1,0 мл/мин;
обратное давление: 100 бар;
температура колонки: 35°C;
длина волны: 210 нм;
продолжительность: 10 мин.
Два оптических изомера были получены после разделения:
Пик 1 (время удерживания: 12,93 с, 340 мг, светло-желтая жидкость, энантиомерный избыток % = 9%),
Пик 2 (время удерживания: 15,55 с, 360 мг, светло-желтая жидкость, энантиомерный избыток % = 99%).
Пик 1: MS m/z (ESI): 217,1 [M-1].
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,05 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,88 (t, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,22-3,12 (m, 1H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,93-1,73 (m, 4H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,28 (d, 6H), 1,16 (d, 3H).
Пик 2: MS m/z (ESI): 217,1 [M-1].
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,05 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,88 (t, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 1H), 2,59-2,57 (m, 1H), 2,17-2,16 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 4H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,28 (d, 6H), 1,16 (d, 3H).
Пример 7.
2-[(Ш)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенол (Соединение 7) I OH =
Стадия 1. [2-[(1-Циклопропилэтил)]-6-изопропилфенил]-Ы-[(Ш)-1-фенилэтил]карбамат (7В)
Λ UN
Хо фХ
2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенол (Соединение 1) (150 г, 0,71 моль) и тетрагидрофуран (750 мл) добавляли в реакционную колбу, триэтиламин (208 г, 2,06 моль) добавляли по каплям с последующим тщательным перемешиванием, затем добавляли (Ш)-1-фенетилизоцианат (162 г, 1,10 моль), смесь нагревали до 63°C и перемешивали в течение ночи и затем реакцию останавливали. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (260 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого целевого продукта, представляющего собой
- 25 035649
[2-[(1-циклопропилэтил)|-6-изопропилфенил|-Н-[(1В)-1-фенилэтил|карбамат (7В) (270, 00 г).
MS m/z (ESI): 352,5 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,37-7,11 (m, 8H), 5,27-5,06 (m, 1Н), 4,94-4,87 (m, 1H), 3,00-2,98 (m,
1H), 2,11-2,07 (m, 1H), 1,55 (d, 3H), 1,23-1,13 (m, 9H), 0,90-0,98 (m, 1H), 0,44-0,44 (m, 1H), 0,26-0,36 (m,
1H), 0,01-0,12 (m, 2H).
Стадия 2. [2-[(1В)-1-Циклопропилэтил|-6-изопропилфенил|-Н-[(1В)-1-фенилэтил|карбамат (7С)
[2-[(1-Циклопроиилэтил)]-6-изопроиилфенил]-Н-[(Ш)-1-фенилэтил]карбамат (7В) (270 г, сырой продукт) перекристаллизовывали 5 раз в н-гексане и фильтровали с получением белого порошкообразного целевого продукта, представляющего собой [2-[(1R)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенил]-N-[(1R)1-фенилэтил|карбамат (7С) (60 г, выход: 23,26%, хиральная ВЭЖХ: 99,7%).
'11 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46-7,08 (m, 8H), 5,28 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,12-2,87 (m, 1H), 2,06 (d, 1H), 1,55 (d, 3H), 1,32-0,88 (m, 10H), 0,49 (s, 1H), 0,31 (s, 1H), 0,18-0,03 (m, 2H).
Стадия 3. 2-[(1R)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенол
[2-[(1R)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенил]-N-[(1R)-1-фенилэтил]карбамат (7С) (60 г,
170,71 ммоль) растворяли в тетрагидро(уране (600 мл) добавляли и 1 М раствор гидроксида натрия (290 мл, 290 ммоль). При защите азота смесь нагревали до 70°C в течение 4 ч и затем давали осесть и разделиться. Органический слой собирали и водный слой подкисляли до pH 7 1 М соляной кислотой. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x250 мл) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (2x300 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=100:1) с получением светло-желтого жидкого целевого продукта, представляющего собой 2-[(1R)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенол (Соединение 7) (32,3 г, выход: 92,29%, ВЭЖХ: 98,43%, хиральная ВЭЖХ: 99,79%).
MS m/z (ESI): 203,1 [M-1|.
'11 ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,14 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,91 (t, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,22-3,14 (m, 1H), 2,55-2,48 (m, 1H), 1,33 (d, 6H), 1,28 (d, 3H), 1,10-1,05 (m, 1H), 0,60-0,58 (m, 1H), 0,49-0,46 (m, 1H), 0,250,18 (m, 2H).
Пример 8.
2-[(1S)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенол (Соединение 8)
I OH .
Стадия 1. [2-[1-Циклопропилэтил)]-6-изопропилфенил]-N-[(1S)-1-фенилэтил]карбамат (8В) 0
I θ ϊ v
2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенол (Соединение 1) (42,00 г, 205,57 ммоль) и тетрагидрофуран (200 мл) добавляли в реакционную колбу, триэтиламин (58,00 г, 573,18 ммоль) добавляли по каплям с последующим тщательным перемешиванием, затем добавляли (Ъ)-(-)-1-фенетилизоцианат (45,00 г,
- 26 035649
308,36 ммоль), смесь нагревали до 63°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, растворяли в этилацетате (200 мл) и фильтровали отсасыванием при пониженном давлении. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого целевого продукта, представляющего собой [2-[1-циклопропилэтил)]-6-изопропилфенил]-Ы[(18)-1-фенилэтил]карбамат (8В) (80,00 г).
MS m/z (ESI): 352,5 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 7,38-7,11 (m, 8H), 5,27-5,08 (m, 1Н), 4,94-4,87 (m, 1H), 3,00-2,97 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,55 (d, 3H), 1,23-1,13 (m, 9H), 0,95 (s, 1H), 0,49 (s, 1H), 0,31 (s, 1H), 0,05 (s, 1H).
Стадия 2. [2-[(^)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенил]-Ы-[(^)-1-фенилэтил]карбамат (8С)
)
UN
Xo
[2-[1-циклопропилэтил)]-6-изопропилфенил]-Ы-[(^)-1-фенилэтил]карбамат (8В) (80,00 г), полученный на вышеописанной стадии, перекристаллизовывали 4 раза в н-гексане и фильтровали и остаток после фильтрации высушивали в термостате с получением белого порошкообразного целевого продукта, представляющего собой [2-[(^)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенил]-Ы-[(^)-1-фенилэтил]карбамат (8С) (39 г, выход: 54,93%, ВЭЖХ: 97,62%, хиральная ВЭЖХ: 99,84%).
Соединение 1 является рацематом, имеющим только один хиральный центр, и может быть разделено только на два изомера, т.е. Соединения 7 и 8. Соединение 8С имеет два хиральных центра, один из которых вводится ^)-(-)-1-фенетилизоцианатом, и хиральный атом углерода, к которому присоединен циклопропил, имеет ту же хиральность, как Соединение 8, и поэтому имеет конфигурацию S.
Стадия 3. 2-[(^)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенол (Соединение 8)
[2-[(^)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенил]-Ы-[(^)-1-фенилэтил]карбамат (8С) (39,00 г, 110,96 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (390 мл) и добавляли водный раствор 1,0 М гидроксида натрия (190 мл, 190 ммоль). При защите азота смесь нагревали до 70°C в течение 4 ч и затем ей давали осесть и разделиться. Органический слой собирали и водный слой подкисляли до pH 7 1 М соляной кислотой. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (32x50 мл) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=100:1) с получением светло-желтого жидкого целевого продукта, представляющего собой 2-[(^)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенол (Соединение 8) (17,2 г, выход: 75,80%, ВЭЖХ: 97,67%, хиральная ВЭЖХ: 99,86%).
Соединение 1 является рацематом, имеющим только один хиральный центр, и может быть разделено только на два изомера, т.е. Соединения 7 и 8.
MS m/z (ESI): 203,1 [M-1].
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,14 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,93 (t, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,22-3,15 (m, 1H), 2,55-2,48 (m, 1H), 1,32 (d, 6H), 1,28 (d, 3H), 1,10-1,04 (m, 1H), 0,60-0,58 (m, 1H), 0,49-0,46 (m, 1H), 0,250,18 (m, 2H).
Пример 9.
2-[(1S)-1 -Циклопропилэтил] -6-|(1К)-1-циклопропилэтил| фенол (Соединение 9)
Пример 10.
2,6-бис-[(^)-1-Циклопропилэтил]фенол (Соединение 10)
Пример 11.
2,6-бис-[(^)-1-Циклопропилэтил]фенол (Соединение 11)
Получение примеров 9-11.
- 27 035649
2,6-бис-(1-Циклопропилэтил)фенол (Соединение 4) (4,8 г, 14,2 ммоль) разделяли хиральной ВЭЖХ с препаративным аппаратом и хиральной колонкой (условия: Хиральная колонка CHIRALPAK OZ-H.
Подвижная фаза: н-гексан/изопропанол (об./об.) = 100:0, скорость потока: 1,0 мл/мин, УФ=214 нм, температура колонки: 35°C). Три фракции собирали в 15,7, 16,8 и 21,3 мин соответственно и концентрировали при пониженном давлении с получением
Пика 1 (твердое вещество белого цвета, 710 мг, выход: 59,1%, ВЭЖХ: 96,89%, хиральная ВЭЖХ: 97,92%),
Пика 2 (желтое масло, 1,3 г, выход: 54,16%, ВЭЖХ:97,50%, хиральная ВЭЖХ: 99,33%),
Пика 3 (твердое вещество белого цвета, 720 мг, выход: 60%, ВЭЖХ: 95,55%, хиральная ВЭЖХ: 98,48%).
Пик 1: MS m/z (ESI): 229,2 [M-1].
1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3): δ 7,13 (d, 2H), 6,90 (t, 1H), 5,06 (s, 1H), 2,52-2,48 (m, 2H), 1,29 (d, 6H), 1,06-1,02 (m, 2H), 0,55-0,42 (m,4H), 0,22-0,16 (m, 4H).
Пик 2: MS m/z (ESI): 229 [M-1].
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,13 (d, 2H), 6,89 (t, 1H), 5,04 (s, 1H), 2,54-2,47 (m, 2H), 1,30 (d, 6H), 1,06-1,03 (m, 2H), 0,53-0,42 (m,4H), 0,20-0,15 (m, 4H).
Пик 3: MS m/z (ESI): 229,2 [M-1].
1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3): δ 7,13 (d, 2H), 6,89 (t, 1H), 5,05 (s, 1H), 2,53-2,46 (m, 2H), 1,29 (d, 6H), 1,05-1,01 (m, 2H), 0,56-0,42 (m,4H), 0,20-0,14 (m, 4H).
Пример 12.
2-[(^)-1-Циклопропилэтил]-6-втор-бутил-фенол (Соединение 12) I OH :
Стадия 1. 2-[(^)-1-Циклопропилэтил]-6-(1-гидрокси-1-метилпропил)фенол (12В) он он ,
2-Бром-6-(^)-1-циклопропилэтил)фенол (1f) (10,0 г, 0,04 моль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (50 мл). При защите азота раствор 50 мл н-бутиллития (2,5 М в н-гексане, 0,12 моль) добавляли по каплям при 0°C или ниже с последующей реакцией в течение 40 мин при 0°C или ниже. Бутанон (4,5 г, 0,06 моль) добавляли по каплям с последующей реакцией в течение 30 мин при -10°C. Смеси затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), добавляемой медленно при 0-5°C, и давали отстояться и разделиться. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x40 мл) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (1x50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия в течение 10 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат (об./об.) = от 100:1 до 50:1) с получением светло-желтого масла, представляющего собой 2-[(^)-1-циклопропилэтил]-6-(1-гидрокси-1-метил-пропил)фенол (12В) (6,8 г, выход: 70%).
Стадия 2. 2-[(^)-1-Циклопропилэтил]-6-втор-бутилфенол (Соединение 12)
2-[(^)-1-Циклопропилэтил]-6-(1-гидрокси-1-метилпропил)фенол (12В) (6,0 г, 0,026 моль) растворяли в дихлорметане (30 мл). При защите азота добавляли триэтилсилан (6,0 г, 0,05 моль). После охлаждения до -30°C или ниже добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (11,7 г, 0,1 моль). После добавления по каплям реакции давали продолжиться в течение 3 ч при 5°C или ниже. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и давали осесть и разделиться. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл) и органические фазы объединяли, добавляли тетрабутиламмоний фторид тригидрат (4 г, 0,013 моль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли воду (20 мл) с последующим перемешиванием в течение 3 мин и смеси давали отстояться и разделиться. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (1x30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия в течение 10 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=от 100:1 до 50:1) с получением
- 28 035649 светло-желтой жидкости, представляющей собой 2-[(Щ)-1-циклопропилэтил]-6-втор-бутил-фенол (Соединение 12) (2,8 г, выход: 50%; HPLC: 97,43%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,11 (dt, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,88 (t, 1H), 4,88 (ушир., 1H), 2,91-2,89 (m, 1H), 2,52-2,50 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,30 (d, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,06-1,04 (m, 1H), 0,89 (t, 3H), 0,58-0,53 (m, 1H), 0,48-0,44 (m, 1H), 0,21-0,17 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 217,3 [M-1].
Пример 13.
2-[(Щ)-1-Циклопропилэтил] -6-[(1S)-1 -метилпропил] фенол (Соединение 13) - ОН 7
Пример 14.
2-[(Щ)-1-Циклопропилэтил] -6-[(Щ)-1-метилпропил] фенол (Соединение 14)
ОН 7
Получение примеров 13 и 14.
2-[(Щ)-1-Циклопропилэтил]-6-втор-бутил-фенол (Соединение 12) (1 г) использовали для разделения при следующих условиях:
аппарат: Gilson GX-281/CH-Y-C0630;
хроматографическая колонка: CHIRALPAK OJ-H (4,6x150 мм, 5 мкм);
подвижная фаза: н-гексан:изопропанол (об.:об. = 100:0);
скорость потока: 1 мл/мин;
обратное давление: 100 бар;
температура колонки: 35°C;
длина волны: 210 нм;
продолжительность: 8 мин.
Два оптических изомера были получены после разделения:
Пик 1 (0,35 г, время удерживания: 4,977 мин, светло-желтое жирное вещество, энантиомерный избыток % = 99%),
Пик 2 (0,32 г, время удерживания: 5,820 мин, 270 мг, светло-желтое жирное вещество, энантиомерный избыток % = 98%).
Пример 15.
2-[(Щ)-1-Циклопропилэтил]-6-втор-бутил-фенол (Соединение 15)
Соединение 1е (30,0 г, 0,12 моль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (300 мл). При защите азота раствор 150 мл н-бутиллития (2,5 М в н-гексане, 0,36 моль) добавляли по каплям при 0°C или ниже с последующей реакцией в течение 40 мин при 0°C или ниже. Бутанон (55,7 мл, 0,7 моль) добавляли по каплям с последующей реакцией в течение 30 мин при -10°C. Смеси затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой, добавляемой медленно при 0-5°C, и давали отстояться и разделиться. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x100 мл) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (1x50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия в течение 10 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = от 100:1 до 50:1) с получением сырого продукта (35,5 г). 33,0 г описанного выше сырого продукта растворяли без дальнейшей очистки в 165 мл дихлорметана. При защите азота добавляли триэтилсилан (32,75 г, 0,24 моль). После охлаждения до -30°C или ниже добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (64,23 г, 0,48 моль). После добавления реакции давали продолжиться в течение 3 ч при 5°C или ниже. Реакционную смесь гасили водой (200 мл) и давали осесть и разделиться на слои. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл) и органические фазы объединяли, добавляли тетрабутиламмоний фторид тригидрат (100 г, 0,28 моль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли воду (500 мл) с последующим перемешиванием в течение 3 мин и смеси давали отстояться и разделиться. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл) и органические фазы
- 29 035649 объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (1x200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия в течение 10 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат (об./об.) = от 100:1 до
50:1) с получением светло-желтой жидкости, представляющей собой 2-[(^)-1-циклопропилэтил]-6-вторбутилфенол (Соединение 15) (10,1 г общее количество за две стадии: 37%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,09-7,12 (m, 1H), 7,00-7,02 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 4,88 (s, 1H), 2,87-2,93 (m, 1H), 2,46-2,56 (m, 1H), 1,55-1,69 (m, 2H), 1,29 (d, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,02-1,08 (m, 1H), 0,89 (t, 3H), 0,530,58 (m, 1H), 0,43-0,49 (m, 1H), 0,16-0,23 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 217,3 [M-1].
Пример 16.
2-[(1S)-1 -Циклопропилэтил] -6-[(1S)-1 -метилпропил] фенол (Соединение 16) : I
Пример 17.
2-[(1S)-1 -Циклопропилэтил] -6-[(^)-1-метилпропил] фенол (Соединение 17) . ОН I
Получение примеров 16 и 17.
2-[(^)-1-Циклопропилэтил]-6-втор-бутил-фенол (Соединение 15) (500 мг) использовали для разделения при следующих условиях:
аппарат: Agilent 1260/LH-Y-J0371 (4-1);
хроматографическая колонка: CHIRALPAK OJ-HS (внутр.д. 0,46 см x высота 15 см), номер: AD-H-44B;
подвижная фаза: н-гексан:изопропанол (об.:об. = 100:1);
скорость потока: 1,0 мл/мин;
обратное давление: 100 бар;
температура колонки: 35°C;
длина волны: 214 нм;
продолжительность: 10 мин.
Два оптических изомера были получены после разделения:
Пик 1 (время удерживания: 3,61 мин, 190 мг, светло-желтая жидкость, энантиомерный избыток % = 99%),
Пик 2 (время удерживания: 4,21 мин, 200 мг, светло-желтая жидкость, энантиомерный избыток % = 99%).
Пик 1: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,09-7,12 (m, 1H), 7,00-7,02 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 4,88 (s, 1H), 2,87-2,93 (m, 1H), 2,46-2,56 (m, 1H), 1,55-1,69 (m, 2H), 1,29 (d, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,02-1,08 (m, 1H), 0,89 (t, 3H), 0,53-0,58 (m, 1H), 0,43-0,49 (m, 1H), 0,16-0,23 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 217,3 [M-1].
Пик 2: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,09-7,12 (m, 1H), 7,00-7,02 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 4,88 (s, 1H), 2,87-2,93 (m, 1H), 2,46-2,56 (m, 1H), 1,55-1,69 (m, 2H), 1,29 (d, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,02-1,08 (m, 1H), 0,89 (t, 3H), 0,53-0,58 (m, 1H), 0,43-0,49 (m, 1H), 0,16-0,23 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 217,3 [M-1].
Пример 18.
[[2-[(^)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропил-фенокси]метил-натрийокси-фосфорил]оксинатрий (Соединение 18)
- 30 035649
Стадия 1. 2-(Хлорметокси)-1-[(1В)-1-циклопропилэтил|-3-изопропилбензол (18В)
CI
2-[(1В)-1-Циклопропилэтил|-6-изопропилфенол (Соединение 7) (20,0 г, 0,098 моль), тетрагидрофуран (100 мл) и гидроксид натрия (7,84 г, 0,196 моль) добавляли в реакционную колбу и нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем добавляли бромхлорметан (380 г, 2,94 моль) с последующей реакцией при 70°C в течение 2 ч и затем перемешивание останавливали. Реакционный раствор фильтровали отсасыванием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с получением бесцветной жидкости, представляющей собой 2-(хлорметокси)-1-[(Щ)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (18В) как сырой продукт, непосредственно использовавшийся на следующей стадии реакции.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 7,26-7,24 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 3,34-3,28 (m, 1H), 2,59-2,52 (m, 1H), 1,28 (d, 3H), 1,23 (dd, 6H), 0,95-0,93 (m, 1H), 0,56-0,54 (m, 1H), 0,35-0,33 (m, 1H), 0,240,15 (m, 2H).
Стадия 2. [[2-[(Щ)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропил-фенокси]метил-натрийокси-фосфорил]оксинатрий (Соединение 18)
Фосфорную кислоту (62,7 г, 0,64 моль), триэтиламин (80,9 г, 0,80 моль) и ацетонитрил (400 мл) добавляли в реакционную колбу, нагревали до 65°C и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли 2-(хлорметокси)-1-[(Щ)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (18В) (20,0 г, 0,08 моль). Смесь нагревали до 75°C, перемешивали в течение 3 ч, концентрировали при пониженном давлении, затем растворяли в воде (200 мл) и подкисляли до pH 1 10%-ным раствором соляной кислоты. Смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3x200 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (1x100 мл). Органические фазы объединяли и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (100 мл) и рН доводили приблизительно до 10-11 раствором гидроксида натрия (NaOH: вес./вес. = 20%). Результант промывали трет-бутилметиловым эфиром (3x100 мл), пока органический слой не обесцвечивался. Изопропанол (300 мл) добавляли к остатку и смесь концентрировали при пониженном давлении для получения остатка, который превращали в суспензию с помощью ацетонитрила (70 мл) при нагревании до 50°C, и горячую суспензию фильтровали отсасыванием с получением твердого вещества белого цвета, представляющего собой [[2-[(Щ)-1-циклопропилэтил]-6-изопропил-фенокси]метил-натрийоксифосфорил]оксинатрий (Соединение 18) (20,0 г, выход:70%, ВЭЖХ: 97,6%).
Ή ЯМР (400 МГц, D2O): δ 7,41-7,38 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 5,23-5,17 (m, 2H), 3,47-3,44 (m, 1H), 2,63-2,59 (m, 1H), 1,30 (d, 3H), 1,22 (dd, 6H), 1,04-1,01 (m, 1H), 0,57-0,53 (m, 1H), 0,34-0,29 (m, 2H), 0,140,12 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 313,2 [M-46+1].
Пример 19.
Проверка абсолютной конфигурации Соединения 7.
1. Рентгеноструктурный анализ [2-[(Щ)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенил]-И-[(Щ)-1фенилэтил|карбамата (7С).
[2-[(Щ)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенил]-И-[(Щ)-1-фенилэтил]карбамат (7С) растворяли в метаноле, смесь осветляли после нагревания и давали отстояться в течение нескольких дней для осаждения монокристаллов, фильтровали под вакуумом, промывали и высушивали для монокристаллического теста.
Бесцветные чешуйки монокристалла размером 0,30x0,20x0,20 мм отбирали и прилепляли к стеклянной петле. Кристалл для дифракции был триклинной системой, пространственная группа является Р1, и параметры решетки: а=5.3665 (3), b=10.3493 (11), с=18.750 (2) А, α=97.598 (9)°, β=96.660 (7)°, γ=90.165 (6)°, объем элементарной ячейки V=1025,11 (17) А3 и число асимметричных ячеек Z=2. Данные об интенсивности дифракции были собраны в четырехциклический монокристаллический дифрактомер Xcalibur при 293,15 К с лучом ΜοΚα (λ=0,7107, напряжение: 50 кВ, ток электронной лампы: 40 мА) с расстоянием D между кристаллом и детектором CCD=45 мм и режимом сканирования 2θ (6,.32°<θ<52,744°). Были собраны всего 8385 точек дифракции (-6<h<6, -12<k<12, -21<1<23), включая 5645 независимых точек дифракции [Rint=0,0372, Rsigma=0,0588]. Сбор и извлечение данных об интенсивности дифракции кристаллов осуществляли с использованием программного обеспечения CrysAlisPro, оборудованного дифрактометром.
- 31 035649
Разрешение кристаллической структуры осуществляли с помощью Olex2 и SHE1XS-13 (прямой метод), и координаты всех атомов и анизотропных параметров были уточнены с помощью SHElXL-13 (частичный метод наименьших квадратов). Для заключительных данных о кристаллической структуре, остаточный фактор R1=0,0850, wR2=0,2088 [I >= 2σ (I)], R1=0,1115, wR2=0,2405 [все данные], S=1,064, с 480 уточненными параметрами и 3 ограничительными условиями.
Атом углерода № 16 Соединения 7С имеет свою абсолютную конфигурацию, введенную известным (К)-(+)-1-фенетилизоцианатом, и поэтому его абсолютная конфигурация является известной конфигурацией R. Структура монокристаллической дифракции рентгеновских лучей (фиг. 1) показывает, что абсолютная конфигурация С-7 совпадает с С-16 и, таким образом, является также конфигурацией R. Абсолютной конфигурацией Соединения 7С подтверждается, что абсолютная конфигурация Соединения С-7 7 является конфигурацией R.
2. Тест удержания хиральности.
I ?Н Ξ 85’С, 2 ч | ?Н = || J V NaOH, 1,4-диоксан J V
Соединение 7 Соединение 7
Хиральная чистота Хиральная чистота
99,38% 99,88%
Соединение 7С должно быть подвергнуто щелочному гидролизу для получения Соединения 7. Тест удержания хиральности был осуществлен и подтвердил, что во время щелочного гидролиза Соединение 7С не подвергалось переходу абсолютной конфигурации в С-7.
Процедура теста: Соединение 7, имеющее хиральную чистоту 99,88%, водный раствор гидроксида натрия и 1,4-диоксан, нагревали при 85°C в течение 2 ч (это представляет собой более суровые условия, чем таковые для гидролиза Соединения 7С). Затем снова измеряли хиральную чистоту и подтверждали, что хиральная чистота Соединения 7 составляла все еще 99,88%, так же как перед тестом. Этот результат демонстрирует, что абсолютная конфигурация С-7 в Соединении 7С совпадает с конфигурацией С-7 в конечном продукте Соединении 7.
Пример 20.
Рецептура:
Соединение 7 | 5 г |
Соевое масло | 50 г |
Среднецепочечныи триглицерид | 50 г |
Лецитин яичного желтка | 12 г |
Глицерин | 22, 5 г |
Олеат натрия | 0, 3 г |
Гидроксид натрия | Соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего количества | 1000 мл |
При защите азота соевое масло для инъекции (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) и средне- 32 035649 цепочечный триглицерид (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) смешивали и нагревали до приблизительно 50°C, лецитин яичного желтка (от Lipoid GmbH, Германия) и Соединение 7 добавляли при высокоскоростном перемешивании до однородности и поддерживали температуру от 55 до 60°C для получения масляной фазы; глицерин для инъекции (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) и олеат натрия добавляли к соответствующему количеству воды для инъекции и смешивали, рН водной фазы доводили до 10,0 и поддерживали температуру от 55 до 60°C для получения водной фазы. При высокоскоростном перемешивании (с использованием высокоскоростной эмульгирующей перемешивающей машины от IKA) масляную фазу добавляли к водной фазе для создания начальной эмульсии, которую постоянно гомогенизировали гомогенизатором высокого давления (GEA Niro), пока частицы эмульсии не удовлетворили требованиям при исследовании. Затем эмульсию фильтровали, изолировали в контейнере в атмосфере азота, стерилизовали в автоклаве и охлаждали. После прохождения тестирования получали эмульсию для инъекции Соединения 7.
Пример 21.
Рецептура: __________________________________________________________
Соединение 7 | 10 г |
Соевое масло | 100 г |
Лецитин яичного желтка | 12 г |
Глицерин | 22,5 г |
Олеат натрия | 0,3 г |
Гидроксид натрия | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до 1000 мл общего количества |
азота соевое масло для инъекции (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.)
При защите нагревали до приблизительно 50°C, очищенный лецитин яичного желтка (от Lipoid GmbH, Германия) и Соединение 7 добавляли при высокоскоростном перемешивании до однородности и поддерживали температуру от 60 до 65°C для получения масляной фазы; глицерин для инъекции (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) и олеат натрия добавляли к соответствующему количеству воды для инъекции и смешивали, рН доводили до 9,5 и поддерживали температуру от 60 до 65°C для получения водной фазы. При высокоскоростном перемешивании (с использованием высокоскоростной эмульгирующей перемешивающей машины от IKA) масляную фазу добавляли к водной фазе для получения начальной эмульсии, которую постоянно гомогенизировали гомогенизатором высокого давления, пока частицы эмульсии не удовлетворили требованиям при исследовании. Затем эмульсию фильтровали, изолировали в контейнере в атмосфере азота, стерилизовали в автоклаве и охлаждали. После прохождения тестирования получали эмульсию для инъекции Соединения 7.
Пример 22.
Рецептура:
Соединение 7 | 10 г |
Соевое масло | 50 г |
Среднецепочечный триглицерид | 50 г |
Лецитин яичного желтка | 12 г |
Глицерин | 22, 5 г |
Олеиновая кислота | 0,3 г |
Гидроксид натрия | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего количества | 1000 мл |
При защите азота соевое масло для инъекции (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) и среднецепочечный триглицерид (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) смешивали и нагревали до приблизительно 50°C, лецитин яичного желтка (от Lipoid GmbH, Германия), Соединение 7 и олеиновую кислоту добавляли при высокоскоростном перемешивании до однородности и поддерживали температуру от 65 до 70°C для получения масляной фазы; глицерин для инъекции (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к соответствующему количеству воды для инъекции и смешивали, рН водной фазы доводили до 10,5 и поддерживали температуру от 65 до 70°C для получения водной фазы. При высокоскоростном перемешивании (с использованием высокоскоростной эмульгирующей перемешивающей машины от IKA) масляную фазу добавляли к водной фазе для получения начальной эмульсии, которую
- 33 035649 постоянно гомогенизировали гомогенизатором высокого давления (GEA Niro), пока частицы эмульсии не удовлетворили требованиям при исследовании. Затем эмульсию фильтровали, изолировали в контейнере в атмосфере азота, стерилизовали в автоклаве и охлаждали. После прохождения тестирования получали эмульсию для инъекции Соединения 7.
Пример 23.
Рецептура:
Соединение 7 | 2 г |
Соевое масло | 50 г |
Среднецепочечный триглицерид | 50 г |
Лецитин яичного желтка | 12 г |
Глицерин | 22, 5 г |
Гидроксид натрия | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего количества | 1000 мл |
При защите азота соевое масло для инъекции (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) и среднецепочечный триглицерид (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) смешивали и нагревали до приблизительно 50°C, лецитин яичного желтка (от Lipoid GmbH, Германия) и Соединение 7 добавляли при высокоскоростном перемешивании до однородности и поддерживали температуру от 70 до 75°C для получения масляной фазы; глицерин для инъекции (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к соответствующему количеству воды для инъекции и смешивали, рН водной фазы доводили до 11,0 и поддерживали температуру от 70 до 75°C для получения водной фазы. При высокоскоростном перемешивании (с использованием высокоскоростной эмульгирующей перемешивающей машины от IKA) масляную фазу добавляли к водной фазе для получения начальной эмульсии, которую постоянно гомогенизировали гомогенизатором высокого давления (GEA Niro), пока частицы эмульсии не удовлетворили требованиям при исследовании. Затем эмульсию фильтровали, изолировали в контейнере в атмосфере азота, стерилизовали в автоклаве и охлаждали. После прохождения тестирования получали эмульсию для инъекции Соединения 7.
Пример 24. Рецептура:
Соединение 7 | 5 г |
Соевое масло | 50 г |
Среднецепочечный триглицерид | 50 Г |
Лецитин яичного желтка | 6 г |
Глицерин | 22,5 г |
Олеат натрия | 0,3 г |
Гидроксид натрия | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего количества | 1000 мл |
При защите азота соевое масло для инъекции (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) и среднецепочечный триглицерид (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) смешивали и нагревали до приблизительно 50°C, лецитин яичного желтка (от Lipoid GmbH, Германия) и Соединение 7 добавляли при высокоскоростном перемешивании до однородности и поддерживали температуру от 70 до 75°C для получения масляной фазы; глицерин для инъекции (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) и олеат натрия добавляли к соответствующему количеству воды для инъекции и смешивали, рН водной фазы доводили до 10,0 и поддерживали температуру от 70 до 75°C для получения водной фазы. При высокоскоростном перемешивании (с использованием высокоскоростной эмульгирующей перемешивающей машины от IKA) масляную фазу добавляли к водной фазе для создания начальной эмульсии, которую постоянно гомогенизировали гомогенизатором высокого давления (GEA Niro), пока частицы эмульсии не удовлетворили требованиям при исследовании. Затем эмульсию фильтровали, изолировали в контейнере в атмосфере азота, стерилизовали в автоклаве и охлаждали. После прохождения тестирования получали эмульсию для инъекции Соединения 7.
- 34 035649
Пример 25. Рецептура:
Соединение Ί | 20 г |
Соевое масло | 100 г |
Среднецепочечный триглицерид | 100 г |
Лецитин яичного желтка | 12 г |
Глицерин | 22,5 г |
Олеат натрия | 0,3 г |
Гидроксид натрия | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до 1000 мл общего количества |
При защите азота соевое масло для инъекции (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) и среднецепочечный триглицерид (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) смешивали и нагревали до приблизительно 50°C, лецитин яичного желтка (от Lipoid GmbH, Германия) и Соединение 7 добавляли при высокоскоростном перемешивании до однородности и поддерживали температуру от 55 до 60°C для получения масляной фазы; глицерин для инъекции (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) и олеат натрия добавляли к соответствующему количеству воды для инъекции и смешивали, рН водной фазы доводили до 10,5 и поддерживали температуру от 55 до 60°C для получения водной фазы. При высокоскоростном перемешивании (с использованием высокоскоростной эмульгирующей перемешивающей машины от IKA) масляную фазу добавляли к водной фазе для получения начальной эмульсии, которую постоянно гомогенизировали гомогенизатором высокого давления (GEA Niro), пока частицы эмульсии не удовлетворили требованиям при исследовании. Затем эмульсию фильтровали, изолировали в контейнере в атмосфере азота, стерилизовали в автоклаве и охлаждали. После прохождения тестирования получали эмульсию для инъекции Соединения 7.
Пример 26.
Рецептура:
Соединение 7 | 30 г |
Соевое масло | 150 г |
Среднецепочечный триглицерид | 150 г |
Лецитин яичного желтка | 12 г |
Глицерин | 25 г |
Олеат натрия | 0,3 г |
Гидроксид натрия | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего количества | 1000 мл |
При защите азота соевое масло для инъекции (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) и среднецепочечный триглицерид (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) смешивали и нагревали до приблизительно 50°C, лецитин яичного желтка (от Lipoid GmbH, Германия) и Соединение 7 добавляли при высокоскоростном перемешивании до однородности и поддерживали температуру от 55 до 60°C для получения масляной фазы; глицерин для инъекции (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) и олеат натрия добавляли к соответствующему количеству воды для инъекции и смешивали, рН водной фазы доводили до 11,0 и поддерживали температуру от 55 до 60°C для получения водной фазы. При высокоскоростном перемешивании (с использованием высокоскоростной эмульгирующей перемешивающей машины от IKA) масляную фазу добавляли к водной фазе для получения начальной эмульсии, которую постоянно гомогенизировали гомогенизатором высокого давления (GEA Niro), пока частицы эмульсии не удовлетворили требованиям при исследовании. Затем эмульсию фильтровали, изолировали в контейнере в атмосфере азота, стерилизовали в автоклаве и охлаждали. После прохождения тестирования получали эмульсию для инъекции Соединения 7.
- 35 035649
Пример 27. Рецептура:
Соединение 7 | 10 г |
Соевое масло | 50 г |
Среднецепочечный триглицерид | 50 г |
Лецитин яичного желтка | 12 г |
Глицерин | 22,5 г |
Олеиновая кислота | 0,6 Г |
Гидроксид натрия | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до 1000 мл общего количества |
При защите азота соевое масло для инъекции (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) и среднецепочечный триглицерид (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) смешивали и нагревали до приблизительно 50°C, лецитин яичного желтка (от Lipoid GmbH, Германия), Соединение 7 и олеиновую кислоту добавляли при высокоскоростном перемешивании до однородности и поддерживали температуру от 60 до 65°C для получения масляной фазы; глицерин для инъекции (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к соответствующему количеству воды для инъекции и смешивали, рН водной фазы доводили до 11,0 и поддерживали температуру от 60 до 65°C для получения водной фазы. При высокоскоростном перемешивании (с использованием высокоскоростной эмульгирующей перемешивающей машины от IKA) масляную фазу добавляли к водной фазе для получения начальной эмульсии, которую постоянно гомогенизировали гомогенизатором высокого давления (GEA Niro), пока частицы эмульсии не удовлетворили требованиям при исследовании. Затем эмульсию фильтровали, изолировали в контейнере в атмосфере азота, стерилизовали в автоклаве и охлаждали. После прохождения тестирования получали эмульсию для инъекции Соединения 7.
Пример 28.
Рецептура:
Соединение 7 | 10 г |
Соевое масло | 50 г |
Среднецепочечный триглицерид | 50 г |
Лецитин яичного желтка | 18 г |
Глицерин | 22, 5 г |
Олеат натрия | 1 г |
Гидроксид натрия | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего количества | 1000 мл |
При защите азота соевое масло для инъекции (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) и среднецепочечный триглицерид (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) смешивали и нагревали до приблизительно 50°C, лецитин яичного желтка (от Lipoid GmbH, Германия) и Соединение 7 добавляли при высокоскоростном перемешивании до однородности и поддерживали температуру от 70 до 75°C для получения масляной фазы; глицерин для инъекции (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) и олеат натрия добавляли к соответствующему количеству воды для инъекции и смешивали, рН водной фазы доводили до 10,0 и поддерживали температуру от 70 до 75°C для получения водной фазы. При высокоскоростном перемешивании (с использованием высокоскоростной эмульгирующей перемешивающей машины от IKA) масляную фазу добавляли к водной фазе для получения начальной эмульсии, которую постоянно гомогенизировали гомогенизатором высокого давления (GEA Niro), пока частицы эмульсии не удовлетворили требованиям при исследовании. Затем эмульсию фильтровали, изолировали в контейнере в атмосфере азота, стерилизовали в автоклаве и охлаждали. После прохождения тестирования получали эмульсию для инъекции Соединения 7.
- 36 035649
Пример 29. Рецептура:
Соединение 7 | 10 г |
Solutol HS 15 | 60 г |
Этанол | 50 г |
Гидроксид натрия или соляная кислота | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до 1000 мл общего количества |
Предписанные количества Соединения 7, Solutol HS 15 (от BASF, Германия) и этанола (от Hunan
ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 50 до 55°C растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). При перемешивании смешанный раствор (1) медленно добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 50% общего объема воды, требуемой для состава, с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 6,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для состава, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и изолировали в контейнере в атмосфере азота. После автоклавирования (121°C в течение 12 мин) получали состав в форме водного раствора.
Пример 30. Рецептура:
Предписанные количества Соединения 7, Solutol HS 15 (от BASF, Германия), этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.), BHA (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) и BHT (от Sichuan
Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) при температуре от 60 до 65°C растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). Предписанное количество EDTA-2Na добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 60% общего объема воды, требуемого для состава, и растворяли при перемешивании с последующим тщательным перемешиванием для получения смешанного раствора (2). При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 7,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для состава с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и изолировали в контейнере в атмосфере азота. После автоклавирования (121°C в течение 12 мин) получали состав в форме водного раствора.
Пример 31.
Рецептура:
- 37 035649
Предписанные количества Соединения 7, Solutol HS 15 (от BASF, Германия), ВНА (от Sichuan Ha-
соляная кислота | количество |
Вода для инъекции, до 1000 мл общего количества |
isco Pharmaceutical Co., Ltd.) и ВНТ (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) при температуре от 70 до 75°C растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). Предписанные количества EDTA-2Na и пропиленгликоля (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 70% общего объема воды, требуемого для рецептуры, и рас творяли при перемешивании с последующим тщательным перемешиванием для получения смешанного раствора (2). При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 8,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и изолировали в контейнере в атмосфере азота. После автоклавирования (121°C в течение 12 мин) получали состав в форме водного раствора.
Пример 32.
Рецептура:
Соединение 7 | 20 г |
Solutol HS 15 | 80 г |
Пропиленгликоль | 100 г |
ВНА | 0, 1 |
ВНТ | 0, 1 |
Гидроксид натрия или соляная кислота | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до 1000 шт общего количества |
Предписанные количества Соединения 7, Solutol HS 15 (от BASF, Германия), ВНА (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) и ВНТ (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) при температуре от 75 до 80°C растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). Предписанное количество пропиленгликоля (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 80% общего объема воды, требуемого для рецептуры, и растворяли при перемешивании с последующим тщательным перемешиванием для получения смешанного раствора (2). При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 8,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и изолировали в контейнере в атмосфере азота. После автоклавирования (121°C в течение 12 мин) получали состав в форме водного раствора.
Пример 33.
Рецептура:
Соединение 7 | 5 г |
Solutol HS 15 | 50 г |
Пропиленгликоль | 100 г |
EDTA-2N3 | 0, 1 |
Гидроксид натрия или соляная кислота | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до 1000 мл общего количества |
Предписанные количества Соединения 7 и Solutol HS 15 (от BASF, Германия) при температуре от 50 до 55°C растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). Предписанные количества EDTA-2Na и пропиленгликоля (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 60% общего объема воды, требуемого для рецептуры, и растворяли при перемешивании с последующим тщательным перемешиванием для получения смешанного раствора (2). При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций акти- 38 035649 вированный уголь в количестве 0,1 вес./об.% с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 5,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и изолировали в контейнере в атмосфере азота. После автоклавирования (121°C в течение 12 мин) получали состав в форме водного раствора.
Пример 34.
Рецептура:
Соединение 7 | 10 г |
TTween-80 | 50 г |
TTween-20 | 5 г |
Этанол | 100 г |
BHA | 0, 1 |
BHT | 0,1 |
EDTA-2N3 | 0, 1 |
Гидроксид натрия или соляная кислота | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до 1000 мл общего количества |
Предписанные количества Соединения 7, Tween-80 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), Tween-20 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), BHA (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.), BHT (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) и этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 40 до 45°C тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). Предписанное количество EDTA-2Na добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 70% общего объема воды, требуемого для рецептуры, и растворяли при перемешивании с последующим тщательным перемешиванием для получения смешанного раствора (2). При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 4,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и изолировали в контейнере в атмосфере азота. После автоклавирования (121°C в течение 8 мин) получали состав в форме водного раствора.
Пример 35.
Рецептура: _________________________________________________________
Соединение 7 | 20 г |
TTween-80 | 80 г |
TTween-20 | 5 г |
Этанол | 100 г |
BHA | о,1 |
BHT | 0, 1 |
Гидроксид натрия или соляная кислота | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего 1000 мл количества |
Предписанные количества Соединения 7, Tween-80 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), Tween-20 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), BHA (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.), BHT (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) и этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 30 до 35°C тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). (1) добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 65% общего объема воды, требуемого для рецептуры, и растворяли при перемешивании с последующим тщательным перемешиванием для получения смешанного раствора (2). При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 9,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и изолировали в контейнере в атмосфере азота.
- 39 035649
После автоклавирования (121°C в течение 8 мин) получали состав в форме водного раствора.
Пример 36.
Рецептура:
Соединение Ί | 0,1г |
TTween-80 | 1 г |
Этанол | 1 г |
В НА | 0, 1 |
ВНТ | 0,1 |
EDTA-2Na | 0, 1 |
Гидроксид натрия или соляная | соответствующее |
кислота | количество |
Вода для инъекции, до общего количества | 1000 мл |
Предписанные количества Соединения 7, Tween-80 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), BHA (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.), BHT (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) и этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 55 до 60°C тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). Предписанное количество EDTA-2Na добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 75% общего объема воды, требуемого для рецептуры, и растворяли при перемешивании с последующим тщательным перемешиванием для получения смешанного раствора (2). При перемешивании (1) медленно добавляли к (2) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 8,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и изолировали в контейнере в атмосфере азота.
После автоклавирования (121°C в течение 12 мин) получали состав в форме водного раствора.
Пример 37.
Рецептура: _______________________________________________________
Соединение 7 | 10 г |
TTween-80 | 50 г |
TTween-20 | 5 г |
Пропиленгликоль | 100 г |
EDTA-2Na | 0, 1 |
Гидроксид натрия или соляная кислота | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего 1000 мл количества |
Предписанные количества Соединения 7, Tween-80 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), Tween-20 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.) и этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 30 до 35°C тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). Предписанные количества EDTA-2Na и пропиленгликоля (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 55% общего объема воды, требуемого для рецептуры, и растворяли при перемешивании с последующим тщательным перемешиванием для получения смешанного раствора (2). При перемешивании (1) медленно добавляли к (2) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 7,0 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и изолировали в контейнере в атмосфере азота. После автоклавирования (121°C в течение 12 мин) получали состав в форме водного раствора.
- 40 035649
Пример 38. Рецептура:
Соединение 7 | 30 г |
Solutol HS 15 | 200 г |
Пропиленгликоль | 300 г |
В НА | 0, 1 |
внт | 0, 1 |
Гидроксид натрия или соляная | соответствующее |
кислота | количество |
Вода для инъекции, до общего количества | 1000 мл |
Предписанные количества Соединения 7, Solutol HS 15 (от BASF, Германия), Tween-80 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), BHA (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.), BHT (от Sichuan Haisco
Pharmaceutical Co., Ltd.) и этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 55 до 60°C тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). Предписанное количество пропиленгликоля (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 80% общего объема воды, требуемого для рецептуры, и растворяли при перемешивании, с последующим тщательным перемешиванием для получения смешанного раствора (2). При перемешивании (1) медленно добавляли к (2) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 8,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и изолировали в контейнере в атмосфере азота. После автоклавирования (121°C в течение 12 мин) получали состав в форме водного раствора.
Пример 39.
Рецептура:
Соединение 7 | 20 г |
Solutol HS 15 | 80 г |
Этанол | 30 г |
Маннит | 160 г |
Гидроксид натрия или соляная кислота | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего 1000 мл количества |
Предписанные количества Соединения 7, Solutol HS 15 (от BASF, Германия) и этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 50 до 55°, растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). Предписанное количество маннита (от Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 60% общего объема воды, требуемого для рецептуры, для получения смешанного раствора (2). При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 8 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и затем помещали в пенициллиновый флакон на 30 мл в количестве 10 мл/флакон. Флакон свободно закупоривали и предварительно замораживали в лиофилизаторе.
Разделяющую поверхность охлаждали до температуры -35°C или ниже, которую поддерживали в течение 2 ч. Затем камеру охлаждали до-50°С или ниже и понижали давление до 20 Па или ниже. Перепускной клапан открывали, чтобы позволить температуре подняться до -5°C за 5 ч, и эту температуру поддерживали в течение дальнейших 10 ч, затем поднимали до 10°C за 4 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 0°C или выше, и повышали до 35°C за 3 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 25°C или выше. Затем перепускной клапан закрывали и температуру поддерживали в течение 2 ч. Пробку уплотняли путем закачки N2 в вакууме и флакон извлекали из лиофилизатора и запечатывали прессованием.
- 41 035649
Пример 40. Рецептура:
Соединение 7 | 10 г |
Solutol HS 15 | 60 г |
Этанол | 15 г |
Маннит | 120 |
ЕНА | 0, 1 |
БИТ | 0, 1 |
Гидроксид натрия или соляная кислота | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до 1000 мл общего количества |
Предписанные количества Соединения 7, Solutol HS 15 (от BASF, Германия), этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.), BHA (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) и BHT (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) при температуре от 60 до 65°, растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). Предписанное количество маннита (от Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 70% общего объема воды, требуемого для рецептуры, для получения смешанного раствора (2). При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 8,0 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и затем помещали в пенициллиновый флакон на 30 мл в количестве 10 мл/флакон. Флакон свободно закупоривали и предварительно замораживали в лиофилизаторе.
Разделяющую поверхность охлаждали до температуры -35°C или ниже, которую поддерживали в течение 2 ч. Затем камеру охлаждали до -50°C или ниже и понижали давление до 20 Па или ниже. Перепускной клапан открывали, чтобы позволить температуре подняться до -5°C за 5 ч, которую поддерживали в течение дальнейших 10 ч, затем поднимали до 10°C более чем 4 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 0°C или выше, и повышали до 35°C за 3 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 25°C или выше. Затем перепускной клапан закрывали и температуру поддерживали в течение 2 ч.
Пробку уплотняли путем закачки N2 в вакууме и флакон извлекали из лиофилизатора и запечатывали прессованием.
Пример 41.
Рецептура:
Соединение | 7 | 2 г | |
TTween-80 | 10 г | ||
TTween-20 | 1 г | ||
Этанол | 2 г | ||
Маннит | 80 | ||
Гидроксид соляная кислота | натрия | или | соответствующее количество |
Вода для инъекции, общего количества | ДО | 1000 мл |
Предписанные количества Соединения 7, Tween-80 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), Tween-20 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.) и этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 40 до 45°C тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). Предписанное количество маннита (от Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 75% общего объема воды, требуемого для рецептуры, растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (2). При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 6,0 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и затем помещали в пенициллиновый флакон на 30 мл в 10 мл/флакон. Флакон свободно заку
- 42 035649 поривали и предварительно замораживали в лиофилизаторе.
Разделяющую поверхность охлаждали до температуры -35°C или ниже, которую поддерживали в течение 2 ч. Затем камеру охлаждали до -50°C или ниже и понижали давление до 20 Па или ниже. Перепускной клапан открывали, чтобы позволить температуре подняться до -5°C за 5 ч, которую поддерживали в течение дальнейших 10 ч, затем повышали до 10°C за 4 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 0°C или выше, и повышали до 35°C за 3 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 25°C или выше. Затем перепускной клапан закрывали и температуру поддерживали в течение 2 ч.
Пробку уплотняли путем закачки N2 в вакууме и флакон извлекали из лиофилизатора и запечатывали прессованием.
Пример 42. Рецептура:
Соединение | 7 | 0,2 г | |
TTween-ΘΟ | 1 г | ||
Этанол | 1 г | ||
Маннит | 80 г | ||
EDTA-2Na | 0, 1 | ||
Гидроксид соляная кислота | натрия | или | соответствующее количество |
Вода для инъекции, общего количества | ДО | 1000 мл |
Предписанные количества Соединения 7, Tween-80 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), Tween-20 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.) и этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 55 до 60°C тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). Предписанные количества маннита (от Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.) и EDTA-2Na добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 65% общего объема воды, требуемого для рецептуры, растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (2). При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 7,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и затем помещали в пенициллиновый флакон на 20 мл в количестве 5 мл/флакон. Флакон свободно закупоривали и предварительно замораживали в лиофилизаторе.
Разделяющую поверхность охлаждали до температуры -35°C или ниже, которую поддерживали в течение от 1 до 2 ч. Затем камеру охлаждали до -50°C или ниже и понижали давление до 20 Па или ниже. Перепускной клапан открывали, чтобы позволить температуре подняться до -5°C за 4 ч, которую поддерживали в течение дальнейших 6 ч, затем повышали до 10°C за 4 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 0°C или выше, и повышали до 35°C за 3 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 25°C или выше. Затем перепускной клапан закрывали и температуру поддерживали в течение 2 ч.
Пробку уплотняли путем закачки N2 в вакууме и флакон извлекали из лиофилизатора и запечатывали прессованием.
Пример 43. Рецептура:
Соединение 10 (или соединение 9) | 11 г |
Соевое масло | 50 г |
Среднецепочечный триглицерид | 50 г |
Лецитин яичного желтка | 12 г |
Глицерин | 22,5 г |
Олеат натрия | 0,3 г |
Гидроксид натрия | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до 1000 мл общего количества |
- 43 035649
При защите азота соевое масло для инъекции (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) и среднецепочечный триглицерид (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) смешивали и нагревали до приблизительно 50°C, лецитин яичного желтка (от Lipoid GmbH, Германия) и Соединение 10 (или Соединение 9) добавляли при высокоскоростном перемешивании до однородности и поддерживали температуру от 70 до 75°C для получения масляной фазы; глицерин для инъекции (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) и олеат натрия добавляли к соответствующему количеству воды для инъекции и смешивали, рН водной фазы доводили до 10,0 и поддерживали температуру от 70 до 75°C для получения водной фазы. При высокоскоростном перемешивании (с использованием высокоскоростной эмульгирующей перемешивающей машины от IKA) масляную фазу добавляли к водной фазе для получения начальной эмульсии, которую постоянно гомогенизировали гомогенизатором высокого давления (GEA Niro), пока частицы эмульсии не удовлетворили требованиям при исследовании. Затем эмульсию фильтровали, изолировали в контейнере в атмосфере азота, стерилизовали в автоклаве и охлаждали. После прохождения тестирования получали эмульсию для инъекции Соединения 10 (или Соединения 9).
Пример 44.
Рецептура:
Соединение 2 | 10, 5 г |
Соевое масло | 50 г |
Среднецепочечный триглицерид | 50 г |
Лецитин яичного желтка | 12 г |
Глицерин | 22,5 г |
Олеат натрия | 0, 3 г |
Гидроксид натрия | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего количества | 1000 мл |
При защите азота соевое масло для инъекции (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) и среднецепочечный триглицерид (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) смешивали и нагревали до приблизительно 50°C, лецитин яичного желтка (от Lipoid GmbH, Германия) и Соединение 2 добавляли при высокоскоростном перемешивании до однородности и поддерживали температуру от 55 до 60°C для получения масляной фазы; глицерин для инъекции (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) и олеат натрия добавляли к соответствующему количеству воды для инъекции и смешивали, рН водной фазы доводили до 9,0 и поддерживали температуру от 55 до 60°C для получения водной фазы. При высокоскоростном перемешивании (с использованием высокоскоростной эмульгирующей перемешивающей машины от IKA) масляную фазу добавляли к водной фазе для получения начальной эмульсии, которую постоянно гомогенизировали гомогенизатором высокого давления (GEA Niro), пока частицы эмульсии не удовлетворили требованиям при исследовании. Затем эмульсию фильтровали, изолировали в контейнере в атмосфере азота, стерилизовали в автоклаве и охлаждали. После прохождения тестирования получали эмульсию для инъекции Соединения 2.
Пример 45.
Рецептура:
Соединение 10 (или соединение 9), | 11 г |
Solutol HS 15 | 60 г |
Этанол | 50 г |
Гидроксид натрия или соляная кислота | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до 1000 мл общего количества |
Предписанные количества Соединения 10 (или Соединения 9), Solutol HS 15 (от BASF, Германия) и этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 60 до 65°C растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). При перемешивании смешанный раствор (1) медленно добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 70% общего объема воды, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 7 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема,
- 44 035649 требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и изолировали в контейнере в атмосфере азота. После автоклавирования (121°C в течение 12 мин) получали состав в форме водного раствора.
Пример 46. Рецептура:
Соединение 2 | 10 г |
Solutol HS 15 | 60 г |
Этанол | 50 г |
Гидроксид натрия или соляная кислота | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до 1000 мл общего количества |
Предписанные количества Соединения 2, Solutol HS 15 (от BASF, Германия) и этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 75 до 80°C растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). При перемешивании смешанный раствор (1) медленно добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 60% общего объема воды, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 9,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и изолировали в контейнере в атмосфере азота. После автоклавирования (121°C в течение 12 мин) получали состав в форме водного раствора.
Пример 47.
Рецептура:
Соединение 10 (или соединение 9) | 11 г |
TTween-80 | 50 г |
TTween-20 | 5 г |
Этанол | 30 г |
Маннит | 120 |
Гидроксид натрия или соляная | соответствующее |
кислота | количество |
Вода для инъекции, до общего | 1000 мл |
количества
Предписанные количества Соединения 10 (или Соединения 9), Tween-80 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), Tween-20 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.) и этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 30 до 35°C тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). Предписанное количество маннита (от Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 65% общего объема воды, требуемого для рецептуры, растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (2). При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 8,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и затем помещали в пенициллиновый флакон на 30 мл в количестве 10 мл/флакон. Флакон свободно закупоривали и предварительно замораживали в лиофилизаторе.
Разделяющую поверхность охлаждали до температуры -35°C или ниже, которую поддерживали в течение 2 ч. Затем камеру охлаждали до -50°C или ниже и понижали давление до 20 Па или ниже. Перепускной клапан открывали, чтобы позволить температуре подняться до -5°C за 5 ч, которую поддерживали в течение дальнейших 10 ч, затем повышали до 10°C за 4 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 0°C или выше, и повышали до 35°C за 3 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 25°C или выше. Затем перепускной клапан закрывали и температуру поддерживали в течение 2 ч.
- 45 035649
Пример 48. Рецептура:
Соединение 2 | 10,5 г |
TTween-80 | 50 г |
TTween-20 | 5 г |
Этанол | 20 г |
Маннит | 120 |
Гидроксид натрия или соляная | соответствующее |
кислота | количество |
Вода для инъекции, до общего | 1000 мл |
количества |
Предписанные количества Соединения 2, Tween-80 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), Tween-20 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.) и этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 35 до 40°C тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). Предписанное количество маннита (от Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 50% общего объема воды, требуемого для рецептуры, растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (2). При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 4,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и затем помещали в пенициллиновый флакон на 30 мл в количестве 10 мл/флакон. Флакон свободно закупоривали и предварительно замораживали в лиофилизаторе.
Разделяющую поверхность охлаждали до температуры -35°C или ниже, которую поддерживали в течение 2 ч. Затем камеру охлаждали до -50°C или ниже и понижали давление до 20 Па или ниже. Перепускной клапан открывали, чтобы позволить температуре подняться до -5°C за 5 ч, которую поддерживали в течение дальнейших 10 ч, затем повышали до 10°C за 4 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 0°C или выше, и повышали до 35°C за 3 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 25°C или выше. Затем перепускной клапан закрывали и температуру поддерживали в течение 2 ч.
Пример 49.
Рецептура:
Соединение 7 | 0, 5 г |
Соевое масло | 25 г |
Среднецепочечный триглицерид | 25 г |
Лецитин яичного желтка | 12 г |
Глицерин | 22, 5 г |
Олеат натрия | 0, 1 г |
Гидроксид натрия | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего 1000 мл количества |
При защите азота соевое масло для инъекции (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) и среднецепочечный триглицерид (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) смешивали и нагревали до приблизительно 50°C, лецитин яичного желтка (от Lipoid GmbH, Германия) и Соединение 7 добавляли при высокоскоростном перемешивании до однородности и поддерживали температуру от 60 до 65°C для получения масляной фазы; глицерин для инъекции (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) и олеат натрия добавляли к соответствующему количеству воды для инъекции и смешивали, рН водной фазы доводили до 9,5 и поддерживали температуру от 60 до 65°C для получения водной фазы. При высокоскоростном перемешивании (с использованием высокоскоростной эмульгирующей перемешивающей машины от IKA) масляную фазу добавляли к водной фазе для получения начальной эмульсии, которую постоянно гомогенизировали гомогенизатором высокого давления (GEA Niro), пока частицы эмульсии не удовлетворили требованиям при исследовании. Затем эмульсию фильтровали, изолировали в контейнере в атмосфере азота, стерилизовали в автоклаве и охлаждали. После прохождения тестирования получали эмульсию для инъекции Соединения 7.
- 46 035649
Пример 50. Рецептура:
Соединение Ί | 0,1г |
Соевое масло | 25 г |
Среднецепочечный триглицерид | 25 г |
Лецитин яичного желтка | 6 г |
Глицерин | 20 г |
Гидроксид натрия | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего 1000 мл количества |
При защите азота соевое масло для инъекции (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) и среднецепочечный триглицерид (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) смешивали и нагревали до приблизительно 50°C, лецитин яичного желтка (от Lipoid GmbH, Германия) и Соединение 7 добавляли при высокоскоростном перемешивании до однородности и поддерживали температуру от 65 до 70°C для получения масляной фазы; глицерин для инъекции (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к соответствующему количеству воды для инъекции и смешивали, рН водной фазы доводили до 11,0 и поддерживали температуру от 65 до 70°C для получения водной фазы. При высокоскоростном перемешивании (с использованием высокоскоростной эмульгирующей перемешивающей машины от IKA) масляную фазу добавляли к водной фазе для получения начальной эмульсии, которую постоянно гомогенизировали гомогенизатором высокого давления (GEA Niro), пока частицы эмульсии не удовлетворили требованиям при исследовании. Затем эмульсию фильтровали, изолировали в контейнере в атмосфере азота, стерилизовали в автоклаве и охлаждали. После прохождения тестирования получали эмульсию для инъекции Соединения 7.
Пример 51. Рецептура:
Соединение 9 | 0,5 г |
Соевое масло | 25 г |
Среднецепочечный триглицерид | 25 г |
Лецитин яичного желтка | 12 г |
Глицерин | 22,5 г |
Олеат натрия | 0,3 г |
Гидроксид натрия | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего 1000 мл количества |
При защите азота соевое масло для инъекции (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) и среднецепочечный триглицерид (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) смешивали и нагревали до приблизительно 50°C, лецитин яичного желтка (от Lipoid GmbH, Германия) и Соединение 9 добавляли при высокоскоростном перемешивании до однородности и поддерживали температуру от 60 до 65°C для получения масляной фазы; глицерин для инъекции (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) и олеат натрия добавляли к соответствующему количеству воды для инъекции и смешивали, рН водной фазы доводили до 9,5 и поддерживали температуру от 60 до 65°C для получения водной фазы. При высокоскоростном перемешивании (с использованием высокоскоростной эмульгирующей перемешивающей машины от IKA) масляную фазу добавляли к водной фазе для получения начальной эмульсии, которую постоянно гомогенизировали гомогенизатором высокого давления (GEA Niro), пока частицы эмульсии не удовлетворили требованиям при исследовании. Затем эмульсию фильтровали, изолировали в контейнере в атмосфере азота, стерилизовали в автоклаве и охлаждали. После прохождения тестирования получали эмульсию для инъекции Соединения 9.
- 47 035649
Пример 52. Рецептура:
Соединение 2 | 0,3 г |
Соевое масло | 30 г |
Среднецепочечный триглицерид | 30 г |
Лецитин яичного желтка | 12 г |
Глицерин | 22, 5 г |
Олеат натрия | 0,3 г |
Гидроксид натрия | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего 1000 мл количества |
При защите азота соевое масло для инъекции (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) и среднецепочечный триглицерид (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) смешивали и нагревали до приблизительно 50°C, лецитин яичного желтка (от Lipoid GmbH, Германия) и Соединение 2 добавляли при высокоскоростном перемешивании до однородности и поддерживали температуру от 60 до 65°C для получения масляной фазы; глицерин для инъекции (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) и олеат натрия добавляли к соответствующему количеству воды для инъекции и смешивали, рН водной фазы доводили до 9,0 и поддерживали температуру от 60 до 65°C для получения водной фазы. При высокоскоростном перемешивании (с использованием высокоскоростной эмульгирующей перемешивающей машины от IKA) масляную фазу добавляли к водной фазе для получения начальной эмульсии, которую постоянно гомогенизировали гомогенизатором высокого давления (GEA Niro), пока частицы эмульсии не удовлетворили требованиям при исследовании. Затем эмульсию фильтровали, изолировали в контейнере в атмосфере азота, стерилизовали в автоклаве и охлаждали. После прохождения тестирования получали эмульсию для инъекции Соединения 2.
Пример 53.
Рецептура:
Соединение 10 | 1 г |
Solutol ΗΞ 15 | 60 г |
Этанол | 10 г |
Гидроксид натрия или соляная кислота | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего 1000 мл количества |
Предписанные количества Соединения 10, Solutol HS 15 (от BASF, Германия) и этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 55 до 60°C растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). При перемешивании смешанный раствор (1) медленно добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 60% общего объема воды, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 8,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и изолировали в контейнере в атмосфере азота. После автоклавирования (121°C в течение 12 мин) получали состав в форме водного раствора.
Пример 54.
Рецептура:
Соединение 9 | 1 г |
Solutol HS 15 | 60 г |
Этанол | 10 г |
Гидроксид натрия или соляная кислота | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего 1000 мл количества |
Предписанные количества Соединения 9, Solutol HS 15 (от BASF, Германия) и этанола (от Hunan
- 48 035649
ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 55 до 60°C растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). При перемешивании смешанный раствор (1) медленно добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 60% общего объема воды, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 8,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и изолировали в контейнере в атмосфере азота. После автоклавирования (121°C в течение 12 мин) получали состав в форме водного раствора.
Пример 55. Рецептура:
Соединение 2 | 0,5 г |
Solutol HS 15 | 60 г |
Этанол | 5 г |
Гидроксид натрия или соляная кислота | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего 1000 мл количества |
Предписанные количества Соединения 2, Solutol HS 15 (от BASF, Германия) и этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 70 до 75°C растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). При перемешивании смешанный раствор (1) медленно добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 65% общего объема воды, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 8,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и изолировали в контейнере в атмосфере азота. После автоклавирования (121°C в течение 12 мин) получали состав в форме водного раствора.
Пример 56.
Рецептура:
Соединение 10 (или 9) , | соединение | 0,5 г | |
TTween-ΘΟ | 50 г | ||
TTween-20 | 5 г | ||
Глицерин | 20 г | ||
Маннит | 80 | ||
Гидроксид кислота | натрия или | соляная | соответствующее количество |
Вода для инъекции, количества | до | общего | 1000 мл |
Предписанные количества Соединения 10 (или Соединения 9), Tween-80 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), Tween-20 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.) и глицерина (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 45 до 50°C тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). Предписанное количество маннита добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 70% общего объема воды, требуемого для рецептуры, и растворяли при перемешивании с последующим тщательным перемешиванием для получения смешанного раствора (2). При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 7,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и затем помещали в пенициллиновый флакон на 3 0 мл в количестве 10 мл/флакон. Флакон свободно закупоривали и предварительно замораживали в лиофилизаторе.
Разделяющую поверхность охлаждали до температуры -35°C или ниже, которую поддерживали в течение 2 ч. Затем камеру охлаждали до -50°C или ниже и понижали давление до 20 Па или ниже. Пере- 49 035649 пускной клапан открывали, чтобы позволить температуре подняться до -5°C за 5 ч, которую поддерживали в течение дальнейших 10 ч, затем повышали до 10°C за 4 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 0°C или выше, и повышали до 35°C за 3 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 25°C или выше. Затем перепускной клапан закрывали и температуру поддерживали в течение 2 ч.
Пример 57. Рецептура:
Соединение 2 | 0,1 г |
TTween-80 | 50 г |
TTween-20 | 5 г |
Пропиленгликоль | 5 г |
Маннит | 120 |
Гидроксид натрия или соляная кислота | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего 1000 мл количества |
Предписанные количества Соединения 2, Tween-80 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), Tween-20 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.) и пропиленгликоля (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 55 до 60°C тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1). Предписанное количество маннита (от Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 55% общего объема воды, требуемого для рецептуры, растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (2). При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием втечение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 6,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и затем помещали в пенициллиновый флакон на 30 мл в количестве 10 мл/флакон. Флакон свободно закупоривали и предварительно замораживали в лиофилизаторе.
Разделяющую поверхность охлаждали до температуры -35°C или ниже, которую поддерживали в течение 2 ч. Затем камеру охлаждали до -50°C или ниже и понижали давление до 20 Па или ниже. Перепускной клапан открывали, чтобы позволить температуре подняться до -5°C за 5 ч, которую поддерживали в течение дальнейших 10 ч, затем повышали до 10°C за 4 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 0°C или выше, и повышали до 35°C за 3 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 25°C или выше. Затем перепускной клапан закрывали и температуру поддерживали в течение 2 ч.
Пример 58.
Рецептура:
Соединение 8 | 10 г |
Соевое масло | 50 г |
Среднецепочечныи триглицерид | 50 г |
Лецитин яичного желтка | 12 г |
Глицерин | 22,5 г |
Олеат натрия | 0,3 г |
Гидроксид натрия | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего количества | 1000 мп |
При защите азота соевое масло для инъекции (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) и среднецепочечный триглицерид (от AVIC (Tieling) Pharmaceutical Co. Ltd.) смешивали и нагревали до приблизительно 50°C, очищенный лецитин яичного желтка (от Lipoid GmbH, Германия) и Соединение 8 добавляли при высокоскоростном перемешивании до однородности и поддерживали температуру от 60 до 65°C для получения масляной фазы; глицерин для инъекции (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) и олеат натрия добавляли к соответствующему количеству воды для инъекции и смешивали, рН водной фазы доводили до 10,5 и поддерживали температуру от 60 до 65°C для получения водной фазы. При высокоскоростном перемешивании (с использованием высокоскоростной эмульгирующей перемешивающей машины от IKA) масляную фазу добавляли к водной фазе для создания начальной эмульсии,
- 50 035649 которую постоянно гомогенизировали гомогенизатором высокого давления, пока частицы эмульсии не удовлетворили требованиям при исследовании. Затем эмульсию фильтровали, изолировали в контейнере в атмосфере азота, стерилизовали в автоклаве и охлаждали. После прохождения тестирования получали эмульсию для инъекции Соединения 8.
Пример 59.
Рецептура:
Соединение 10 | 10 г |
Solutol HS 15 | 60 г |
Этанол | 15 г |
Маннит | 120 г |
BHA | 0, 1 |
BHT | 0, 1 |
Гидроксид натрия или соляная | соответствующее |
кислота | количество |
Вода для инъекции, до общего количества | 1000 мл |
Предписанные количества Соединения 10, Solutol HS 15 (от BASF, Германия), этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.), BHA (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) и ВНТ (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) при температуре от 60 до 65°C растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1).
Предписанное количество маннита (от Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 60% общего объема воды, требуемого для рецептуры, для получения смешанного раствора (2).
При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 6,3 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и затем помещали в пенициллиновый флакон на 30 мл в количестве 10 мл/флакон. Флакон свободно закупоривали и предварительно замораживали в лиофилизаторе.
Разделяющую поверхность охлаждали до температуры -35°C или ниже, которую поддерживали в течение 2 ч. Затем камеру охлаждали до -50°C или ниже и понижали давление до 20 Па или ниже. Перепускной клапан открывали, чтобы позволить температуре подняться до -5°C за 5 ч, которую поддерживали в течение дальнейших 10 ч, затем повышали до 10°C за 4 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 0°C или выше, и повышали до 35°C за 3 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 25°C или выше. Затем перепускной клапан закрывали и температуру поддерживали в течение 2 ч. Пробку уплотняли путем закачки N2 в вакууме и флакон извлекали из лиофилизатора и запечатывали прессованием.
Пример 60.
Рецептура:
Соединение 13 | 0,2 г |
TTween-80 | 2 г |
Этанол | 1 г |
Маннит | 80 г |
Гидроксид натрия или соляная кислота | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего 1000 мл количества |
Предписанные количества Соединения 13, Tween-80 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.) и этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) при температуре от 65 до 70°C растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1).
Предписанное количество маннита (от Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 60% общего объема воды, требуемого для рецептуры, для получения смешанного раствора (2).
При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный
- 51 035649 уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 7,0 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и затем помещали в пенициллиновый флакон на мл в 10 мл/флакон. Флакон свободно закупоривали и предварительно замораживали в лиофилизаторе.
Разделяющую поверхность охлаждали до температуры -35°C или ниже, которую поддерживали в течение 2 ч. Затем камеру охлаждали до -50°C или ниже и понижали давление до 20 Па или ниже. Перепускной клапан открывали, чтобы позволить температуре подняться до -5°C за 5 ч, которую поддерживали в течение дальнейших 8 ч, затем повышали до 10°C за 4 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 0°C или выше, и повышали до 35°C за 3 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 25°C или выше. Затем перепускной клапан закрывали и температуру поддерживали в течение 2 ч. Пробку уплотняли путем закачки N2 в вакууме и флакон извлекали из лиофилизатора и запечатывали прессованием.
Пример 61.
Рецептура:
Соединение 16 | 20 г |
Solutol HS 15 | 80 г |
Пропиленгликоль | 30 г |
Маннит | 160 г |
EDTA-2Na | 0,1 г |
Гидроксид натрия или соляная кислота | соответствующее количество |
Вода для инъекции, до общего 1000 мл количества |
Предписанные количества Соединения 16 и Solutol HS 15 (от BASF, Германия) при температуре от 75 до 80°C растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1).
Предписанные количества пропиленгликоля (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.), маннита (от Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.) и EDTA-2Na добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 60% общего объема воды, требуемого для рецептуры, для получения смешанного раствора (2).
При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 5,4 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и затем помещали в пенициллиновый флакон на 30 мл в количестве 10 мл/флакон. Флакон свободно закупоривали и предварительно замораживали в лиофилизаторе.
Разделяющую поверхность охлаждали до температуры -35°C или ниже, которую поддерживали в течение 2 ч. Затем камеру охлаждали до -50°C или ниже и понижали давление до 20 Па или ниже. Перепускной клапан открывали, чтобы позволить температуре подняться до -5°C за 5 ч, которую поддерживали в течение дальнейших 12 ч, затем повышали до 10°C за 5 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 0°C или выше, и повышали до 35°C за 3 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 25°C или выше. Затем перепускной клапан закрывали и температуру поддерживали в течение 2 ч. Пробку уплотняли путем закачки N2 в вакууме и флакон извлекали из лиофилизатора и запечатывали прессованием.
- 52 035649
Пример 62. Рецептура:
Соединение 14 | 10 г |
TTween-80 | 60 г |
TTween-20 | 6 г |
Этанол | 15 г |
Маннит | 120 г |
ВНА | 0, 1 |
ВНТ | 0, 1 |
Гидроксид натрия или соляная | соответствующее |
кислота | количество |
Вода для инъекции, до общего количества | 1000 мл |
Предписанные количества Соединения 14, Tween-80 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), Tween-20 (от Nanjing Well Chemical Co. Ltd.), этанола (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.), BHA (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) и ВНТ (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) при температуре от 60 до 65°C тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1).
Предписанное количество маннита (от Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 60% общего объема воды, требуемого для рецептуры, для получения смешанного раствора (2).
При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 6,8 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и затем помещали в пенициллиновый флакон на 30 мл в количестве 10 мл/флакон. Флакон свободно закупоривали и предварительно замораживали в лиофилизаторе.
Разделяющую поверхность охлаждали до температуры -35°C или ниже, которую поддерживали в течение 2 ч. Затем камеру охлаждали до -50°C или ниже и понижали давление до 20 Па или ниже. Перепускной клапан открывали, чтобы позволить температуре подняться до -5°C за 5 ч, которую поддерживали в течение дальнейших 10 ч, затем повышали до 10°C за 4 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 0°C или выше, и повышали до 35°C за 3 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 25°C или выше. Затем перепускной клапан закрывали и температуру поддерживали в течение 2 ч. Пробку уплотняли путем закачки N2 в вакууме и флакон извлекали из лиофилизатора и запечатывали прессованием.
Пример 63.
Рецептура:
Соединение 5 | 10 г |
Solutol HS 15 | 60 г |
Пропиленгликоль | 10 г |
Маннит | 120 г |
ВНА | 0, 1 |
ВНТ | 0,1 |
Гидроксид натрия или соляная | соответствующее |
кислота | количество |
Вода для инъекции, до общего количества | 1000 мл |
Предписанные количества Соединения 5, Solutol HS 15 (от BASF, Германия), ВНА (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) и ВНТ (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) при температуре от 65 до 70°C растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1).
Предписанные количества пропиленгликоля (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) и маннита (от Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 60% общего объема воды, требуемого для рецептуры, для получения смешанного раствора (2).
- 53 035649
При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 5,5 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и затем помещали в пенициллиновый флакон на 30 мл в количестве 10 мл/флакон. Флакон свободно закупоривали и предварительно замораживали в лиофилизаторе.
Разделяющую поверхность охлаждали до температуры -35°C или ниже, которую поддерживали в течение 2 ч. Затем камеру охлаждали до -50°C или ниже и понижали давление до 20 Па или ниже. Перепускной клапан открывали, чтобы позволить температуре подняться до -8°C за 4 ч, которую поддерживали в течение дальнейших 10 ч, затем повышали до 5°C за 6 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 0°C или выше, и повышали до 35°C за 3 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 25°C или выше. Затем перепускной клапан закрывали и температуру поддерживали в течение 2 ч. Пробку уплотняли путем закачки N2 в вакууме и флакон извлекали из лиофилизатора и запечатывали прессованием.
Пример 64.
Рецептура:
Соединение 6 | 15 г |
Solutol HS 15 | 70 г |
Пропиленгликоль | 15 г |
Маннит | 120 г |
ВНА | 0,1 |
ВНТ | 0, 1 |
Гидроксид натрия или соляная | соответствующее |
кислота | количество |
Вода для инъекции, до общего количества | 1000 мл |
Предписанные количества Соединения 6, Solutol HS 15 (от BASF, Германия), ВНА (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) и ВНТ (от Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.) при температуре от 65 до 70°C растворяли и тщательно перемешивали для получения смешанного раствора (1).
Предписанные количества пропиленгликоля (от Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co. Ltd.) и маннита (от Guangxi Nanning Chemical Pharmaceutical Co. Ltd.) добавляли к объему воды для инъекции, который составлял 60% общего объема воды, требуемого для рецептуры, для получения смешанного раствора (2).
При перемешивании (2) медленно добавляли к (1) с последующим тщательным перемешиванием для получения прозрачного раствора. Добавляли совместимый с иглой для инъекций активированный уголь в количестве 0,1% вес./об. с последующим перемешиванием в течение 15 мин для обеспечения адсорбции, затем уголь удаляли фильтрацией, рН доводили до 7,8 и объем воды для инъекции добавляли для составления суммарного объема, требуемого для рецептуры, с последующим тщательным перемешиванием. Смесь фильтровали через фильтр 0,22 мкм и затем помещали в пенициллиновый флакон на 30 мл в количестве 10 мл/флакон. Флакон свободно закупоривали и предварительно замораживали в лиофилизаторе.
Разделяющую поверхность охлаждали до температуры -35°C или ниже, которую поддерживали в течение 2 ч. Затем камеру охлаждали до -50°C или ниже и понижали давление до 20 Па или ниже. Перепускной клапан открывали, чтобы позволить температуре подняться до -8°C за 4 ч, которую поддерживали в течение дальнейших 10 ч, затем повышали до 5°C за 6 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 0°C или выше, и повышали до 35°C за 3 ч, которую поддерживали до достижения температуры продукта 25°C или выше. Затем перепускной клапан закрывали и температуру поддерживали в течение 2 ч. Пробку уплотняли путем закачки N2 в вакууме и флакон извлекали из лиофилизатора и запечатывали прессованием.
Образцы следующих примеров получали способом согласно примерам 20-27.
- 54 035649
Ин гредиенты | Пример 65 | Пример 66 | Пример 67 | Пример 68 | Пример 69 |
Активный ингредиент | 2 г Соединен ия 5 | 10 г Соединен ия 10 | 20 г Соединен ия 5 | 20 г Соединен ия 13 | 2 г Соедине ния 1 6 |
Соевое масло | 50 г | -- | 100 г | 100 г | 50 г |
Среднецепочечн ый триглицерид | 50 г | 100 г | 100 г | 100 г | — |
Лецитин яичного желтка | 6 г | 12 г | 12 г | 12 г | 6 г |
Глицерин | 22, 5 г | 22, 5 г | 25 г | 25 г | 22, 5 г |
Олеиновая кислота | — | — | 0, 4 г | — | — |
Олеат натрия | -- | 0,3 г | — | 0,3 г | -- |
Гидроксид натрия | pH водной фазы | pH водной фазы 9, 6 | pH водной фазы 9,7 | рн водной фазы | pH водной фазы |
10, 8 | 10, 4 | 10, 2 | |||
Вода для инъекции, до общего количества | 1000 мл | 1000 мл | 1000 мл | 1000 мл | 1000 мп |
Образцы следующих примеров получали способом согласно примерам 28-35.
Ингредиенты | Пример 7 0 | Пример 65 | Пример 71 | Пример 72 | Пример 73 |
Активный ингредиент | 0, 1 г Соединени я 14 | 20 г Соединени я 6 | 30 г Соединени я 9 | 10 г Соединени я 17 | 5 г Соедине ния 11 |
solutol HS 15 | — | 80 г | 200 г | — | 50 г |
TTween-80 | 1 г | — | -- | 50 г | -- |
TTween-20 | -- | — | -- | 5 г | -- |
Этанол | 1 г | — | -- | 100 г | -- |
Пр опиленглик ОЛЬ | — | 100 г | 300 г | — | 100 г |
В НА | о, 1 | о, 1 | 0, 2 | -- | -- |
ВНТ | 0, 1 | о, 1 | 0, 1 | -- | -- |
EDTA-2Na | -- | о, 1 | -- | 0,2 | о, 1 |
Гидроксид натрия или соляная кислота | pH 5,5 | pH 6, 7 | pH 8, 2 | pH 5, 9 | pH 7, 5 |
Вода для инъекции, до общего количества | 1000 мл | 1000 мл | 1000 мл | 1000 мл | 1000 мл |
- 55 035649
Пример 74.
Измерение концентрации свободного API в водной фазе составов согласно настоящему изобретению.
Эмульсию жира пропофола (коммерческий продукт) и соединение согласно настоящему изобретению помещали в пробирки для ультрафильтрации Millipore Ultra-4 (отсечка по молекулярной массе: 3000) и центрифугировали в течение 15 мин при 25°C. Нижний водный слой забирали для измерения концентрации, которое проводили в трех экземплярах, и результаты были усреднены и показаны в табл. 1.
Таблица 1
Результаты измерения концентрации свободного API в водной фазе составов согласно настоящему изобретению
Соединение | Концентрация свободного API в водной фазе, мкг/мл |
Эмульсия жира пропофола (10 мг/мл) | 2, 20 |
Пример 21 (10 мг/мл) | 0, 95 |
Заключение: концентрация водной фазы примера была в 2-3 раза ниже, чем концентрация эмульсии жира пропофола, и можно ожидать, что это уменьшит боль во время инъекции и улучшит комплаенс пациента.
Пример 75.
Анализ стабильности составов согласно настоящему изобретению.
Пример 19 оставляли при 30±2°C, RH 65±5% в течение 6 месяцев и затем тестировали. Результаты показаны в табл. 2.
Таблица 2
Результаты анализа стабильности составов согласно настоящему изобретению
Время (месяцы) | 0 | 6 |
Внешний вид | Белая однородная эмульсия | Белая однородная эмульсия |
рн | 8,28 | 7, 66 |
Средний диаметр частиц (нм) | 227, 6 | 214,8 |
Изомер (%) | 0, 10 | 0, 10 |
Неизвестная наиболее многочисленная примесь (¾) | Не обнаружено | Не обнаружено |
Все примеси (%) | 0,27 | 0,32 |
Содержание (%) | 103,60 | 100,55 |
Пример 76.
Биологические эксперименты.
1. Эксперимент в отношении рефлекса переворачивания на мышах.
Использовали мышей ICR SPF-класса (SCXY (Сычуань)-2008-24, Chengdu Dashuo Bioscience&Tech Co. Ltd.) массой 18-22 г каждая, половина самцов и половина самок. Известная модель анестезии мышей использовалась для изучения общего анестезирующего эффекта тестируемых соединений (Ratnakumari Lingamaneni, et al., (2001), Anesthesiology, 2001, 94, 1050-7). Для оценки эффективности и безопасности анестезии использовались такие индикаторы, как средняя эффективная доза (ED50), средняя летальная доза (LD50), терапевтический индекс (TI, т.е. LD50/ED50), индекс безопасности (SI, т.е. LD5/ED95), время индукции анестезии, время поддержания анестезии и максимальная переносимая доза (MTD). Желаемую концентрацию тестируемого соединения составляли с растворителем из 10% ДМСО, 15% solutol HS15 и 75% солевого раствора для дальнейшего использования. После адаптации к лабораторной среде лабораторных животных держали без пищи в течение 12 ч. На следующий день введение осуществляли в количестве 10 мг/кг массы тела. После внутривенной инъекции регистрировали время утраты рефлекса переворачивания. Период от окончания введения лекарственного средства до утраты рефлекса переворачивания регистрировали как время индукции анестезии и период от утраты рефлекса переворачивания до восстановления рефлекса переворачивания регистрировали как время поддержания анестезии. Время индукции анестезии и время поддержания анестезии использовали, чтобы указать, насколько сильным был анестезирующий эффект. Между тем дозу, необходимую для индукции анестезии на 7 мин (HD7), измеряли и использовали для оценки относительной эффективности.
- 56 035649
Результаты эксперимента показаны в табл. 3 и 4.
Таблица 3
Данные экспериментов в отношении рефлекса переворачивания на мышах
Соедине | EDjo | LDjo | TI | SI | Время | Время | MTD |
ние No. | (мг/к г) | (мг/кг ) | индукции анестези и | поддержа НИЯ анестези и | (мг/кг ) | ||
Пропофо л | 11,7 | 31, з | 2, 7 | 1, 5 | <15,0 с | 652,5 | 20, 0 |
1 | 3, 7 | 22, 7 | 6, 1 | 1, 7 | <15,0 с | 660,4 | 10, 0 |
2 | 4, 5 | 38, 1 | 8, 4 | 2, 6 | <15, 0 с | 901,7 | 25, 0 |
3 | 7, 1 | 40, 0 | 5, 7 | 2, 7 | <15,0 с | 958,0 | 30, 0 |
4 | 3, 6 | 20, 0 | 5, 5 | 3, 0 | <15, 0 с | 554,4 | 10, 0 |
5 | 6, 6 | 38, 2 | 5, 8 | 3, 7 | <15,0 с | 2235,6 | 35, 0 |
6 | 46, 1 | 107,3 | 2, 3 | 1, 1 | <15, 0 с | 485, 8 | 70, 0 |
7 | 1,5 | 9, 9 | 6, 7 | 4, 1 | <15,0 с | 631,9 | 6, 0 |
8 | 5, 8 | 43, 6 | 7, 5 | 3, 5 | <15, 0 с | 1031,6 | 20, 0 |
10 | 1,5 | 6, 3 | 4, 1 | 3, 8 | <15,0 с | 754,4 | 5, 0 |
11 | 15, 7 | 150, 0 | 9, 6 | 4, 4 | <15, 0 с | 1207,7 | 90, 0 |
13 | 2, 0 | 14, 3 | 7, 1 | 4, 6 | <15,0 с | 1048,0 | 10, 0 |
14 | 1,3 | 8, 3 | 6, 4 | 2, 4 | <15, 0 с | 690,0 | 4, 0 |
16 | 5, 3 | 36, 8 | 6, 9 | 3, 0 | <15, 0 с | 885, 9 | 15, 0 |
17 | 10, 1 | 65, 4 | 6, 4 | 3, 7 | <15,0 с | 1149,5 | 40, 0 |
Заключения: по сравнению с пропофолом соединения согласно настоящему изобретению показали более высокий терапевтический индекс и индекс безопасности и более широкое терапевтическое окно. Большинство соединений согласно настоящему изобретению имеет меньшие значения ED50, чем таковые для пропофола, что показывает, что эти тестируемые соединения имеют более низкую пороговую дозу и более высокую активность, чем пропофол.
Таблица 4
Сравнение HD7 между тестируемыми соединениями и пропофолом.
Соединение No. | HD7 (мг/кг) |
Пропофол | 14,0 |
1 | 6, 0 |
2 | 4, 0 |
4 | 7, 0 |
7 | 3, 5 |
9 | 2, 5 |
13 | 4,0 |
14 | 2, 5 |
16 | 8, 0 |
Заключения: соединения согласно настоящему изобретению требуют значительно более низкой дозы, чем пропофол, для оказания того же анестезирующего действия.
2. Эксперимент в отношении рефлекса переворачивания на мышах с пролекарствами.
Использовали мышей ICR SPF-класса (SCXY (Сычуань)-2008-24, Chengdu Dashuo Bioscience&Tech Co. Ltd.) массой 18-22 г каждая, половина самцов и половина самок. Известная модель анестезии мышей использовалась для изучения общего анестезирующего эффекта тестируемых соединений (Ratnakumari Lingamaneni, et al., (2001), Anesthesiology, 2001, 94, 1050-7). Желаемую концентрацию тестируемого соединения составляли с физиологическим солевым раствором для дальнейшего использования. После адаптации к лабораторной среде мышей ICR SPF-класса держали без пищи в течение 12 ч. На следую
- 57 035649 щий день введение осуществляли в количестве 10 мг/кг массы тела. После внутривенной инъекции регистрировали время утраты рефлекса переворачивания. Период от окончания введения лекарственного средства до утраты рефлекса переворачивания регистрировали как время индукции анестезии и период от утраты рефлекса переворачивания до восстановления рефлекса переворачивания регистрировали как время поддержания анестезии. Время индукции анестезии и время поддержания анестезии использовали, чтобы указать, насколько сильным был анестезирующий эффект. Для оценки эффективности и безопасности анестезии использовались такие индикаторы, как средняя эффективная доза (ED50), средняя летальная доза (LD50), терапевтический индекс (TI, т.е. LD50/ED50), индекс безопасности (SI, т.е. LD5/ED95), время индукции анестезии, время поддержания анестезии и максимальная переносимая доза (MTD).
Результаты эксперимента показаны в табл. 5.
Таблица 5
Данные эксперимента в отношении рефлекса переворачивания на мышах с пролекарствами
Соединен ие No. | EDjo (мг/к г) | LD50 (мг/кг ) | TI | SI | Время индукци и анестез ИИ | Время поддержа ния анестези и | MTD (мг/кг ) |
Пропофол | 11, 7 | 31,3 | 2,7 | 1, 5 | <15, 0 | 652, 5 | 20,0 |
18 | 20, 4 | 86,2 | 4,2 | 3, 3 | 73, 0 | 1830,2 | 60,0 |
Заключения: в эксперименте все пролекарства соединений согласно настоящему изобретению могут быть растворены в физиологическом солевом растворе и введены, таким образом предотвращая потенциальную бактериальную инфекцию, которая может быть легко вызвана при использовании липидной эмульсии. Результаты эксперимента показывают, что пролекарства демонстрируют улучшенную растворимость в воде, могут метаболизироваться in vivo в активную форму и демонстрируют сильный анестезирующий эффект на мышей.
3. Эксперимент в отношении рефлекса переворачивания на крысах с инъекциями эмульсии Соединений 7 и 8.
Тестируемые агенты.
Инъекция эмульсии Соединения 7 была белой однородной жидкой эмульсией, полученной согласно примеру 21. Инъекция эмульсии Соединения 8 была белой однородной жидкой эмульсией, полученной согласно примеру 52. Инъекция эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром была продуктом 16FM0187 (50 мл, 0,5 г) от Fresennius Kabi GmnH, дистрибьютор Fresenius Kabi (Пекин). Раствор 0,9% хлорида натрия: М13060623, производства Sichuan Kelun Pharmaceutical Co. Ltd.
Использовали крыс SD класса SPF (SCKX (Пекин) 2012-0001, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.) массой 180-220 г каждая, половина самцов и половина самок. После выдерживания без пищи в течение 16 ч крысам SD класса SPF вводили инъекции через их хвостовые вены, где дозы инъекции эмульсии Соединения 7 составляли 0,5, 0,75, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 15,0 мл/кг, дозы инъекции эмульсии Соединения 8 составляли 5,0, 6,0, 7,0, 10,0, 15,0, 20,0, 30,0, 40,0, 50,0, 60,0 мг/кг, и дозы инъекции эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром составляли 2,5, 5,0, 7,5, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 30,0, 35,0, 40,0 мг/кг. Таймер включали перед экспериментом и время введения, время утраты рефлекса переворачивания, время восстановления рефлекса переворачивания и время до начала ходьбы регистрировали. Неблагоприятные эффекты, показанные крысами после введения, также регистрировали.
Индексы оценки.
Время утраты рефлекса переворачивания: период от окончания инъекции до утраты рефлекса переворачивания, когда крыса, положенная на спину, может оставаться в лежащем состоянии в течение 60 с.
Время поддержания утраты рефлекса переворачивания: период от утраты рефлекса переворачивания до восстановления рефлекса переворачивания, когда крыса, положенная на спину, переворачивается меньше чем за 2 с (главный индекс).
Время до начала ходьбы: период от восстановления рефлекса переворачивания до возникновения спонтанного перемещения вперед и восстановления ригидности мышц конечностей.
Дозу, необходимую для потери у 50% крыс рефлекса переворачивания (HD50), и дозу, необходимую получения 10-минутной анестезии (HD10 мин), вычисляли от нелинейной адаптации и использовали для оценки относительной эффективности соединений. Терапевтический индекс TI (LD50/HD50) вычисляли для оценки окна безопасности соединений. Результаты показаны в табл. 6.
- 58 035649
Таблица 6
Окно эффективности и безопасности протестированных агентов в отношении утраты рефлекса переворачивания (LORR) у крыс
Тестируемая группа | HD50 (мг/кг) | (мг/кг) | TI | НОюмин (мг/кг) |
Инъекция эмульсии Соединения Ί | 0, 88 | 8, 00 | 9, 1 | 1,84 |
Инъекция эмульсии Соединения 8 | 5, 97 | 53, 67 | 9, 0 | 8,90 |
Инъекция эмульсии пропофола с средне/длинноцепочечны м жиром | 5, 05 | 31, 31 | 6, 2 | 11,50 |
Результаты демонстрируют, что инъекция эмульсии Соединения 7 показала лучшую анестезирующую эффективность, чем инъекция эмульсии Соединения 8 и инъекция эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром, и показала HD50 приблизительно 1/5 от таковой в случае инъекции эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром. HD10 мин инъекции эмульсии Соединения 7 составляла только 1/6 от таковой в случае инъекции эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром. И инъекция эмульсии Соединения 7, и инъекция эмульсии Соединения 8 показали лучший TI (терапевтический индекс), чем инъекция эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром, демонстрируя лучшее окно безопасности.
4. Эксперимент в отношении анестезирующей дозы и эффективности у собак породы бигль.
Тестируемые агенты.
Инъекция эмульсии Соединения 7 была белой однородной жидкой эмульсией, полученной согласно примеру 21. Инъекция эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром была продуктом 16FM0187 (50 мл, 0,5 г) от Fresennius Kabi GmnH, дистрибьютор Fresenius Kabi (Пекин). Раствор 0,9% хлорида натрия: М13060623, производства Sichuan Kelun Pharmaceutical Co. Ltd.
Эксперимент проводили с использованием метода латинских квадратов, шесть здоровых собак породы бигль (SCXK (Сычуань) 2013-24, Chengdu Dashuo Bioscience and Technology Co. Ltd.), каждая весом 8-12 кг, половина самцов и половина самок, были пронумерованы и подвергнуты 2-3-дневному периоду очистки. Каждую собаку взвешивали перед каждым экспериментом и каждой давали различные дозы лекарственного средства в каждом эксперименте. После эксперимента каждой собаке последовательно давали шесть различных доз. В каждом эксперименте каждая собака находилась без доступа к пище в течение 18 ч, и инъекции вводили через головные вены передней конечности (инъекция занимала от 60 до 80 с для окончания), причем дозы инъекции эмульсии Соединения 7 составляли 0,8 мг/кг (низкая доза), 1,2 мг/кг (средняя доза), 2,5 мг/кг (высокая доза) и дозы инъекции эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром составляли 3,0 мг/кг (низкая доза), 5,0 мг/кг (средняя доза), 10,0 мг/кг (высокая доза). Таймер включали с 0:0 перед каждым экспериментом и время старта и окончания введения, время начала анестезии, время начала пробуждения и время начала ходьбы регистрировали в формате минут:секунд. И неблагоприятные эффекты у собак после введения также регистрировали.
Индексы оценки.
Время, необходимое для наступления эффекта: период от времени старта инъекции собаке до времени, когда собака начинает опускать голову и закрывать веки.
Продолжительность анестезии: период со времени, когда собака начинает опускать голову и закрывать веки, до времени начала у собаки пробуждения (например, открывание глаз, поднимание головы) (главный индекс).
Время до ходьбы: период со времени начала у собаки пробуждения вплоть до времени, когда она может ходить.
Средние значения и среднеквадратичные отклонения времени, необходимого для наступления эффекта, продолжительности анестезии и времени до ходьбы для каждой дозы вычисляли и выражали в средних ± SD. И Т-тест проводили для времени, необходимого для наступления эффекта, продолжительности анестезии и времени до ходьбы при той же степени анестезии, вызванной инъекцией эмульсии Соединения 7 и инъекцией эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром. Результаты показаны в табл. 7.
- 59 035649
Таблица 7
Эффективность инъекции эмульсии Соединения 7 и инъекции эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром у собак
Инъекция эмульсии Соединения 7 | Инъекция эмуль сии пропофола с средне/длинноцепочечным жиром | |||||
Доза (мг/кг) | 0,8 | 1,2 | 2, 5 | 3,0 | 5, 0 | 10,0 |
Время, необходимое ДЛЯ наступления эффекта (минут) | 1,33± 0,42 | 1,04± 0,26 | 0, 77± 0, 35 | 1, 49± 0,35 | 1,04± 0,38 | 0, 64± 0,13 |
Продолжител ьность анестезии (минут) | 7,09± 3,41 | 13,14±7 , 02 | 28,14± 5, 26 | 6, 40± 3,01 | 14,29± 5,43 | 23,59 ±8,93 |
Время до ходьбы (минут) | 3,0 6± 2,43 | 2,13± 2,89 | 1, 05± 0, 38 | 3,17± 3, 18 | 1,93± 1,91 | 2,59± 2,73 |
Заключение: И инъекция эмульсии Соединения 7, и инъекция эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром показали дозозависимый анестезирующий эффект. Время, необходимое для наступления эффекта, продолжительность анестезии и время до ходьбы после трех доз инъекции эмульсии Соединения 7 не показали статистического различия от трех доз инъекции эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром, но инъекция эмульсии Соединения 7 показала более низкую дозу, которая составляла приблизительно 1/4 дозы инъекции эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром, требуемой для достижения той же эффективности.
5. Эксперимент в отношении анестезирующей дозы и эффективности на карликовых свиньях.
Тестируемые агенты.
Инъекция эмульсии Соединения 7 была белой однородной жидкой эмульсией, полученной согласно примеру 21. Инъекция эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром была продуктом 16FM0187 (50 мл, 0,5 г), белой однородной жидкой эмульсией от Fresennius Kabi GmnH, дистрибьютор Fresenius Kabi (Пекин), которую хранили при 25°C или ниже в темноте без замораживания. Физиологический солевой раствор: М13060623, производства Sichuan Kelun Pharmaceutical Co. Ltd.
Эксперимент проводили с использованием метода латинских квадратов. Четыре карликовые свиньи, половина самцов и половина самок, были пронумерованы, взвешены перед каждым экспериментом, и каждой давали разные дозы лекарственного средства в каждом эксперименте. После эксперимента каждой карликовой свинье последовательно давали шесть различных доз. Перед экспериментом карликовых свиней держали без доступа к пище в течение 18 ч и инъекции вводили через вены ушной раковины (инъекция занимала от 80 до 120 с для окончания), причем дозы инъекции эмульсии Соединения 7 составляли 0,6 мг/кг (низкая доза), 1,0 мг/кг (средняя доза), 2,0 мг/кг (высокая доза), и дозы инъекции эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром составляли 3,0 мг/кг (низкая доза), 5,0 мг/кг (средняя доза), 10,0 мг/кг (высокая доза). Таймер включали перед каждым экспериментом и регистрировали время старта и окончания введения, время начала анестезии, время начала пробуждения и время начала ходьбы. И неблагоприятные эффекты у карликовых свиней после введения также регистрировали.
Индексы оценки.
Время, необходимое для наступления эффекта: период со времени начала инъекции карликовой свинье до времени, когда карликовая свинья начинала опускать голову и закрывать веки.
Продолжительность анестезии: период со времени, когда карликовая свинья опускала голову и закрывала веки, до времени начала пробуждения (например, открывания глаз, поднимания головы) (главный индекс).
Время до ходьбы: период со времени начала пробуждения вплоть до времени, когда животное может ходить.
Средние значения и среднеквадратичные отклонения времени, необходимого для наступления эффекта, продолжительности анестезии и времени до ходьбы для каждой дозы вычисляли и выражали в
- 60 035649 средних ± SD. И Т-тест проводили для времени, необходимого для наступления эффекта, продолжительности анестезии и времени до ходьбы при той же степени анестезии, вызванной инъекцией эмульсии
Соединения 7 и инъекцией эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром. Результаты показаны в табл. 8.
Результаты показывают, что и инъекция эмульсии Соединения 7, и инъекция эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром показали дозозависимый анестезирующий эффект. Время, необходимое для наступления эффекта, продолжительность анестезии и время до ходьбы после трех доз инъекции эмульсии Соединения 7 не показали статистического различия от трех доз инъекции эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром, за исключением того, что продолжительность анестезии низкой дозы (0,6 мг/кг) Соединения 7 показала статистически значительное увеличение по сравнению с низкой дозой (3,0 мг/кг) пропофола. Кроме того, инъекция эмульсии Соединения 7 показала более низкую дозу, которая составляла приблизительно 1/5 дозы инъекции эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром, требуемой для достижения той же эффективности.
Таблица 8
Эффективность инъекции эмульсии Соединения 7 и инъекции эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром у карликовых свиней
Инъекция эмульсии Соединения 7 | Инъекция эмульсии пропофола с средне/длинноцепочечным жиром | |||||
Доза (мг/кг) | 0, 6 | 1, 0 | 2, 0 | 3, 0 | 5, 0 | 10, 0 |
Время, необходимое ДЛЯ наступления эффекта (минут) | 2,15+ 0,75 | 1, 33± 0, 38 | 0, 90+ 0, 39 | 1, 32+ 0, 83 | 1,44+ 0,24 | 0, 9 0± 0, 10 |
Продолжител ьность анестезии (минут) | 10, 81± 1, 47* | 19,62± 4,31 | 48,56± 7, 45 | 6, 59± 2, 99* | 18, Ί5± 5,29 | 40,73± 6, 74 |
Время до ходьбы (минут) | 3, 2 5± 3, 66 | 3,84± 5, 48 | 5, 12± 3, 35 | 6, 2 3± 4, 31 | 8, 53± 7, 95 | 7, 62± 6, 85 |
*: Указание, что продолжительность анестезии низкой дозы (0,6 мг/кг) Соединения 7 показала статистически значимое увеличение по сравнению с низкой дозой (3,0 мг/кг) пропофола, Р<0,05.
6. Предварительные фармакодинамические исследования со здоровыми людьми.
Экспериментальная процедура.
здоровых волонтера мужского пола были рандомизированы на 8 групп, и им рандомизированно вводили инъекции согласно таблице, приведенной ниже.
Группам 1 и 2 рандомизированно вводили единственные внутривенные инъекции с инъекцией эмульсии Соединения 7 или плацебо, причем первому пациенту в группах 1 и 2 давали Соединение 7, остальная часть пациентов была подвергнута двойному слепому анализу; группам 3-8 рандомизированно вводили, открытым образом, единственные внутривенные инъекции с инъекцией эмульсии Соединения 7 или инъекцией эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром.
- 61 035649
Таблица 9
Исследования дозы Соединения 7
Труп па | Число пациентов на группу (Число на тестируемом лекарственном средстве: Число на контроле*) | Доза соединения 7 (мг/кг) | Плацебо (мл/кг) | Доза пропофола (мг/кг) |
1 | 3 (2:1) | 0, 016 | 0, 0016 | - |
2 | 3 (2:1) | 0, 064 | 0,0064 | - |
3 | 6 (5:1) | 0, 128 | - | 2,5 |
4 | 6 (5:1) | 0, 192 | - | 2,5 |
5 | 6 (5:1) | 0, 288 | - | 2,5 |
6 | 6 (5:1) | 0, 432 | - | 2,5 |
7 | 6 (5:1) | 0, 648 | - | 2,5 |
8 | 6 (5:1) | 0, 972 | - | 2,5 |
* Число на тестируемом лекарственном средстве: число пациентов, которым давали инъекцию эмульсии Соединения 7, полученную способом примера 21.
Число на контроле: число пациентов, которым давали инъекцию эмульсии пропофола со средне/длинноцепочечным жиром (Fresofol 1% пропофола MCT/LCT) или плацебо, причем плацебо представляло собой другие ингредиенты в инъекции эмульсии Соединения 7, исключая активный ингредиент, и было получено тем же способом, как для инъекции эмульсии Соединения 7.
Пациентов держали без пищи в течение ночи в течение 6 ч или дольше. Инъекцию эмульсии Соединения 7 вводили единственной внутривенной инъекцией. Группам 1 и 2 вводили инъекции вручную в течение 2-3 с и группам 3-8 вводили инъекции с помощью насоса постоянного потока в течение более 1 мин.
Индексы фармакодинамики.
Основные индексы включают RASS и терпимость к боли во время инъекции (Словесная шкала оценки (VRS) использовалась, чтобы позволить исследователям оценить степень боли у пациентов); и вторичные индексы включают сердечно-сосудистые индексы и EEG (электроэнцефалограмма) и BIS (биспектральный индекс), связанный с оценкой восстановления когнитивной функции (QoR-40).
Результаты эксперимента.
При дозе 0,128 мг/кг Соединения 7 пациенты начинали показывать легкую анестезию; и доза Соединения 7, составляющая от 1/3 до 1/5 дозы пропофола, оказала то же анестезирующее влияние, как пропофол.
Основной принцип и главные характеристики и преимущества настоящего изобретения были показаны и описаны выше. Специалист должен понимать, что настоящее изобретение не ограничено приведенными выше примерами. Приведенные выше примеры и описание служат только для объяснения принципа настоящего изобретения, и различные модификации и улучшения могут быть внесены в настоящее изобретение без отхода от духа и объема настоящего изобретения, и они также находятся в рамках настоящего изобретения. Объем настоящего изобретения определяется пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.
Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению могут быть получены в большом масштабе, являются стабильными продуктами, имеющими превосходную безопасность, и могут использоваться в качестве анестетиков, седативных средств и т.п.
Claims (32)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтический состав для стимуляции и поддержания анестезии у животного или человека, для промотирования седативного гипноза животного или человека или для лечения и/или профилактики тревоги, депрессии, бессонницы, тошноты, рвоты, мигрени, шизофрении, судорог и эпилепсии, включающий активный ингредиент в количестве от 0,01 до 5% вес./об., где активный ингредиент является соединением общей формулы (I) или его стереоизомером, фармацевтически приемлемой солью или пролекарством:R1 ОН । (I) в которой R1 и R2, каждый независимо, выбраны из О-4алкила или С3-6циклоалкила;n=1 или 2, где фармацевтический состав представляет собой жирную эмульсию, подходящую для внутривенной инъекции, содержащую масляный компонент в количестве от 5 до 30% вес./об. и эмульгирующий агент в количестве от 0,5 до 5 вес./об., где пролекарство соединения общей формулы (I) выбирают из соединений общей формулы (II) Z+Io' о z+R1 О'5 6 7 ι R2 (II), где каждый Z+ независимо выбирают из Н+, Na+ и K+.
- 2. Фармацевтический состав по п.1, в котором R1 выбран из метила, этила или изопропила и R2 выбран из метила, этила, изопропила или циклопропила.
- 3. Фармацевтический состав по п.2, в котором соединение общей формулы (I) выбрано из45% -½% -½% v45% А5%
- 4. Фармацевтический состав по п.3, в котором соединение общей формулы (I) выбрано из45% -¼% -45% А5% а5% А5%
- 5. Фармацевтический состав по любому из пп.1-4, включающий активный ингредиент в количестве от 0,05 до 3% вес./об.;масляный компонент в количестве от 5 до 20% вес./об.;эмульгирующий агент в количестве от 0,5 до 3% вес./об.
- 6. Фармацевтический состав по п.5, включающий активный ингредиент в количестве от 0,1 до 2% вес./об.;масляный компонент в количестве от 5 до 15% вес./об.;эмульгирующий агент в количестве от 0,5 до 2% вес./об.
- 7. Фармацевтический состав по п.6, в котором масляный компонент представляет собой одно из следующих веществ или смесь более одного из них в любом соотношении: соевое масло, оливковое масло, рыбий жир, льняное масло, среднецепочечные триглицериды или структурные триглицериды; и- 63 035649 эмульгирующий агент представляет собой одно из следующих веществ или смесь более одного из них в любом соотношении: полоксамер, Tween-80, ПЭГ-15 гидроксистеарат, ПЭГ-35 касторовое масло,ПЭГ -40 гидрированное касторовое масло, лецитин яичного желтка или лецитин сои.
- 8. Фармацевтический состав по п.7, дополнительно включающий совместный эмульгирующий агент в количестве от 0,1 до 0,2% вес./об.
- 9. Фармацевтический состав по п.8, в котором совместный эмульгирующий агент представляет собой одно из следующих веществ или смесь более одного из них в любом соотношении: олеиновая кислота и олеат натрия.
- 10. Фармацевтический состав по п.9, дополнительно включающий изоосмотический регулирующий агент в количестве от 0 до 5% вес./об.
- 11. Фармацевтический состав по п.10, в котором изоосмотический регулирующий агент представляет собой одно из следующих веществ или смесь более одного из них в любом соотношении: глицерин, сорбит, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или маннит.
- 12. Фармацевтический состав по п.11, включающий активный ингредиент в количестве от 0,1 до 2% вес./об.;одно из следующих веществ или смесь в любом соотношении обоих из следующих веществ: соевое масло и среднецепочечные триглицериды в количестве от 5 до 15% вес./об.;лецитин яичного желтка в количестве от 0,5 до 2% вес./об.;глицерин в количестве до 5% вес./об.;олеат натрия в количестве от 0,1 до 0,2% вес./об.
- 13. Фармацевтический состав по п.12, имеющий рН от 3,0 до 10,0, рН от 4,0 до 9,0 или рН от 6,0 до 9,0.
- 14. Применение фармацевтического состава по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства для стимуляции и поддержания анестезии у животного или человека, для промотирования седативного гипноза животного или человека или для лечения и/или профилактики тревоги, депрессии, бессонницы, тошноты, рвоты, мигрени, шизофрении, судорог и эпилепсии.
- 15. Применение фармацевтического состава по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства для стимуляции или поддержания общего наркоза или седативного эффекта у млекопитающего, где эффективная доза соединения общей формулы (I) или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или пролекарства является нагрузочной дозой и/или поддерживающей дозой, где нагрузочная доза соединения общей формулы (I) составляет от 0,01 до 15,0 мг/кг, поддерживающая доза соединения общей формулы (I) составляет от 0,01 до 20,0 мг/кг-ч и нагрузочная доза пролекарства соединения общей формулы (I) составляет от 0,1 до 30,0 мг/кг:R1 ОН । ' (I) в которой R1 и R2, каждый независимо, выбраны из О^алкила или С3-6циклоалкила;n=1 или 2, где пролекарство соединения общей формулы (I) выбирают из соединений общей формулы (II)О» „О р,'_ d о z+R1 I (II), где каждый Z+ независимо выбирают из Н+, Na+ и K+.
- 16. Применение по п.15, в котором R1 выбран из метила, этила или изопропила и R2 выбран из метила, этила, изопропила или циклопропила.
- 17. Применение по п.16, в котором соединение общей формулы (I) выбрано из- 64 035649 χΖ ΛΖ -\Z AZ AZ
- 18. Применение по любому из пп.15-17, в котором нагрузочная доза соединения общей формулы (I) выбрана из диапазона от 0,05 до 10,0 мг/кг, диапазона от 0,1 до 10,0 мг/кг, диапазона от 0,1 до 5,0 мг/кг, диапазона от 0,1 до 2,0 мг/кг, диапазона от 0,1 до 1,0 мг/кг;нагрузочная доза пролекарства соединения общей формулы (I) выбрана из диапазона от 0,5 до 15,0 мг/кг, диапазона от 1,0 до 12,0 мг/кг, диапазона от 1,0 до 10,0 мг/кг, диапазона от 1,0 до 8,0 мг/кг, диапазона от 1,0 до 6,0 мг/кг или диапазона от 1,0 до 5,0 мг/кг;поддерживающая доза соединения общей формулы (I) выбрана из диапазона от 0,01 до 10,0 мг/кг-ч, диапазона от 0,02 до 6,0 мг/кг-ч, диапазона от 0,05 до 4,0 мг/кг-ч, диапазона от 0,1 до 4,0 мг/кг-ч, диапазона от 0,1 до 2,0 мг/кг-ч или диапазона от 0,1 до 1,0 мг/кг-ч.
- 19. Применение по любому из пп.15-17, в котором нагрузочную дозу соединения общей формулы (I) или его пролекарства вводят за период не дольше чем 10 мин.
- 20. Применение по п.19, в котором нагрузочную дозу соединения общей формулы (I) или его пролекарства вводят за период не дольше чем 2 мин.
- 21. Применение по любому из пп.15-17, в котором введение осуществляют одним или более из единственного введения, многократных введений, непрерывного введения и инфузии по целевой концен трации.
- 22. Применение по любому из пп.15-17, в котором введение осуществляют путем, выбранным из внутривенной инъекции, внутриартериальной инъекции, внутримышечной инъекции, чрескожного, щечного, парентерального внутрибрюшинного, ректального, трансбуккального, интраназального, ингаляционного, топического, подкожного, внутрижирового, внутрисуставного, внутрибрюшинного и внутриобо лочкового введения.
- 23. Применение по п.22, где введение осуществляют внутривенной инъекцией.
- 24. Применение по любому из пп.15-17, дополнительно включающее сопутствующее введение млекопитающему дополнительного активного ингредиента, отличного от соединения общей формулы (I), где дополнительный активный ингредиент представляет собой этомидат.
- 25. Фармацевтический состав, представленный в форме жидкого состава, для стимуляции и поддержания анестезии у животного или человека, для промотирования седативного гипноза животного или человека или для лечения и/или профилактики тревоги, депрессии, бессонницы, тошноты, рвоты, мигрени, шизофрении, судорог и эпилепсии, в котором жидкий состав включает соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, в концентрации в жидком составе от 0,1 до 50,0 мг/мл, где жидкий состав представляет собой жирную эмульсию, подходящую для внутривенной инъекции, содержащую масляный компонент в количестве от 5 до 30% вес./об. и эмульгирующий агент в количестве от 0,5 до 5% вес./об.:R1 СН ।И) в которой R1 и R2, каждый независимо, выбраны из Ц-4алкила или С3-6циклоалкила;n=1 или 2, где пролекарство соединения общей формулы (I) выбирают из соединений общей формулы (II)А ,d z+ РСо о z*R1 (Y । (II), где каждый Z+ независимо выбирают из Н+, Na+ и K+.- 65 035649
- 26. Фармацевтический состав по п.25, где концентрация выбрана из диапазона от 0,1 до 40,0 мг/мл, диапазона от 0,5 до 30,0 мг/мл, диапазона от 1,0 до 20,0 мг/мл или диапазона от 5,0 до 20,0 мг/мл.
- 27. Фармацевтический состав по п.25 или 26, где жидкий состав дополнительно включает дополнительный активный ингредиент, отличный от соединения общей формулы (I), где дополнительный активный ингредиент представляет собой этомидат.
- 28. Набор, включающий единственную дозу или множество доз фармацевтического состава по любому из пп.25-27 и вкладыш, содержащий информацию в одной или более формах, где информация выбрана из показания(й) для введения фармацевтического состава, информации о хранении и информации о дозах фармацевтического состава и инструкции о том, как вводить фармацевтический состав.
- 29. Изделие, включающее единственную дозу или множество доз фармацевтического состава по любому из пп.25-27 и упаковочный материал.
- 30. Изделие по п.29, в котором упаковочный материал включает контейнер(ы) для размещения единственной дозы или множества доз фармацевтического состава.
- 31. Изделие по п.29, в котором контейнер(ы) включает метку(и) и метка(и) показывает одно или более из следующего: показание(я) для введения фармацевтического состава, информация о хранении, информация о дозах и/или инструкция о том, как вводить фармацевтический состав.
- 32. Применение фармацевтического состава по любому из пп.1-13, включающего соединение общей формулы (I), в комбинации с дополнительным активным ингредиентом, отличным от соединения общей формулы (I), для получения лекарственного средства для общей анестезии или аналгезии у млекопитающего, где дополнительный активный ингредиент представляет собой этомидат.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410449571 | 2014-09-04 | ||
CN201410449723 | 2014-09-04 | ||
PCT/CN2015/088341 WO2016034079A1 (zh) | 2014-09-04 | 2015-08-28 | 一种gabaa受体增强剂用于制备镇静麻醉的药物中的用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201790525A1 EA201790525A1 (ru) | 2017-08-31 |
EA035649B1 true EA035649B1 (ru) | 2020-07-21 |
Family
ID=55439127
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201790525A EA035649B1 (ru) | 2014-09-04 | 2015-08-28 | Применение агента, активирующего рецептор гамк, для получения седативного и анестезирующего лекарственного средства |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10729666B2 (ru) |
EP (1) | EP3189834B1 (ru) |
JP (1) | JP6502480B2 (ru) |
KR (1) | KR102056649B1 (ru) |
CN (1) | CN105579034B (ru) |
AU (1) | AU2015311394B2 (ru) |
BR (1) | BR112017004448B1 (ru) |
CA (1) | CA2959812C (ru) |
EA (1) | EA035649B1 (ru) |
ES (1) | ES2973259T3 (ru) |
HK (1) | HK1221897A1 (ru) |
MX (1) | MX2017002896A (ru) |
MY (1) | MY194087A (ru) |
PT (1) | PT3189834T (ru) |
TW (1) | TWI650119B (ru) |
WO (1) | WO2016034079A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201701785B (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2017002896A (es) | 2014-09-04 | 2017-05-30 | Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd | Uso del agente de refuerzo del receptor del acido gamma-aminobutirico tipo a (gabaa) en la preparacion de un sedante y medicamento anestesico. |
CN109071392B (zh) * | 2016-06-08 | 2020-10-02 | 四川海思科制药有限公司 | 苯环衍生物及其制备方法和在医药上的应用 |
CN112245426A (zh) * | 2016-07-22 | 2021-01-22 | 四川海思科制药有限公司 | 一种苯酚衍生物和依托咪酯的药物组合物、药物制剂及其用途 |
CN108017559B (zh) * | 2016-11-04 | 2020-08-04 | 四川海思科制药有限公司 | 苯环衍生物及其在医药上的应用 |
CN108069833B (zh) * | 2016-11-15 | 2020-11-06 | 四川海思科制药有限公司 | 苯并四环衍生物及其制备方法和在医药上的应用 |
EP3498273A1 (en) * | 2017-12-14 | 2019-06-19 | Universität Wien | Pharmaceutical composition for modulating the response of a gaba-a receptor |
CN110063947A (zh) * | 2018-01-24 | 2019-07-30 | 四川海思科制药有限公司 | 苯酚衍生物用于制备麻醉药物中的用途 |
CN108653446B (zh) * | 2018-07-26 | 2019-05-28 | 四川大学华西医院 | 一种表面麻醉药物组合物、微乳及其制备方法和应用 |
US11872237B2 (en) * | 2018-12-28 | 2024-01-16 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and preparation method thereof |
CN109793709A (zh) * | 2019-02-22 | 2019-05-24 | 青岛农业大学 | 一种斑海豹用复方注射剂及其制备方法 |
CN110361472B (zh) * | 2019-07-29 | 2022-04-29 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种米库氯铵中间体miv-g异构体的hplc检测方法 |
WO2021239130A1 (zh) * | 2020-05-29 | 2021-12-02 | 四川海思科制药有限公司 | 一种药物制剂及其制备方法 |
CN111759857A (zh) * | 2020-06-30 | 2020-10-13 | 宁波市微循环与莨菪类药研究所 | Gabrd甲基化靶点在制备抗海洛因复吸药物中的应用 |
TW202221720A (zh) | 2020-08-03 | 2022-06-01 | 大陸商四川海思科製藥有限公司 | 確定異丙酚及其衍生物群體藥代動力學模型的方法及系統 |
US11071739B1 (en) | 2020-09-29 | 2021-07-27 | Genus Lifesciences Inc. | Oral liquid compositions including chlorpromazine |
US11992483B2 (en) | 2021-03-31 | 2024-05-28 | Cali Biosciences Us, Llc | Emulsions for local anesthetics |
CN113081964B (zh) * | 2021-04-14 | 2022-09-02 | 广州市力鑫药业有限公司 | 一种盐酸戊乙奎醚纳米药物及其制备方法 |
CN114129578A (zh) * | 2021-09-28 | 2022-03-04 | 瑞普(天津)生物药业有限公司 | 甲磷丙泊酚钠在制备宠物麻醉、镇静药物中的应用 |
CN114931551B (zh) * | 2022-05-11 | 2023-04-25 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种25℃储存稳定的米库氯铵注射液及其制备方法和用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101199480A (zh) * | 2007-12-11 | 2008-06-18 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 一种含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂及制备方法 |
WO2009140275A1 (en) * | 2008-05-12 | 2009-11-19 | Pharmacofore, Inc. | Analogs of propofol, preparation thereof and use as anesthetics |
WO2014180305A1 (zh) * | 2013-05-09 | 2014-11-13 | 四川海思科制药有限公司 | 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA911845A (en) | 1972-10-10 | G. Breiling Hans | Expanding temperature sensor for medical appliances | |
US3816624A (en) * | 1970-06-17 | 1974-06-11 | Glaxo Lab Ltd | Anaesthetic steroids |
US6254853B1 (en) * | 1998-05-08 | 2001-07-03 | Vyrex Corporation | Water soluble pro-drugs of propofol |
JP2007505095A (ja) * | 2003-09-12 | 2007-03-08 | ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | うつ病及び不安障害の治療のためのアルファ−2−デルタリガンド及びssri及び/又はsnriを含む組み合わせ |
EP2392559A1 (en) * | 2007-05-09 | 2011-12-07 | Pharmacofore, Inc. | Therapeutic compounds |
KR100913600B1 (ko) | 2007-09-28 | 2009-08-26 | 주식회사 한메드 | 근력 측정기 |
GB0822486D0 (en) | 2008-12-10 | 2009-01-14 | Univ Liverpool | Compounds for use in the treatment of pain |
MX2017002896A (es) | 2014-09-04 | 2017-05-30 | Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd | Uso del agente de refuerzo del receptor del acido gamma-aminobutirico tipo a (gabaa) en la preparacion de un sedante y medicamento anestesico. |
-
2015
- 2015-08-28 MX MX2017002896A patent/MX2017002896A/es unknown
- 2015-08-28 ES ES15837862T patent/ES2973259T3/es active Active
- 2015-08-28 EP EP15837862.0A patent/EP3189834B1/en active Active
- 2015-08-28 EA EA201790525A patent/EA035649B1/ru unknown
- 2015-08-28 BR BR112017004448-0A patent/BR112017004448B1/pt active IP Right Grant
- 2015-08-28 US US15/508,677 patent/US10729666B2/en active Active
- 2015-08-28 WO PCT/CN2015/088341 patent/WO2016034079A1/zh active Application Filing
- 2015-08-28 JP JP2017512737A patent/JP6502480B2/ja active Active
- 2015-08-28 CA CA2959812A patent/CA2959812C/en active Active
- 2015-08-28 KR KR1020177009061A patent/KR102056649B1/ko active IP Right Grant
- 2015-08-28 MY MYPI2017700643A patent/MY194087A/en unknown
- 2015-08-28 CN CN201580001777.2A patent/CN105579034B/zh active Active
- 2015-08-28 PT PT158378620T patent/PT3189834T/pt unknown
- 2015-08-28 AU AU2015311394A patent/AU2015311394B2/en active Active
- 2015-09-03 TW TW104129138A patent/TWI650119B/zh active
-
2016
- 2016-08-13 HK HK16109684.4A patent/HK1221897A1/zh unknown
-
2017
- 2017-03-13 ZA ZA2017/01785A patent/ZA201701785B/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101199480A (zh) * | 2007-12-11 | 2008-06-18 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 一种含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂及制备方法 |
WO2009140275A1 (en) * | 2008-05-12 | 2009-11-19 | Pharmacofore, Inc. | Analogs of propofol, preparation thereof and use as anesthetics |
WO2014180305A1 (zh) * | 2013-05-09 | 2014-11-13 | 四川海思科制药有限公司 | 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT3189834T (pt) | 2024-03-15 |
WO2016034079A1 (zh) | 2016-03-10 |
CA2959812A1 (en) | 2016-03-10 |
EP3189834A4 (en) | 2018-06-06 |
AU2015311394A1 (en) | 2017-03-09 |
ES2973259T3 (es) | 2024-06-19 |
US20170290781A1 (en) | 2017-10-12 |
MX2017002896A (es) | 2017-05-30 |
CA2959812C (en) | 2021-11-23 |
AU2015311394B2 (en) | 2018-11-08 |
MY194087A (en) | 2022-11-11 |
TW201613567A (en) | 2016-04-16 |
ZA201701785B (en) | 2018-05-30 |
BR112017004448A2 (pt) | 2018-07-03 |
KR102056649B1 (ko) | 2019-12-17 |
KR20170048543A (ko) | 2017-05-08 |
EP3189834B1 (en) | 2024-01-17 |
EP3189834A1 (en) | 2017-07-12 |
HK1221897A1 (zh) | 2017-06-16 |
JP2017525743A (ja) | 2017-09-07 |
CN105579034B (zh) | 2018-05-15 |
CN105579034A (zh) | 2016-05-11 |
EA201790525A1 (ru) | 2017-08-31 |
TWI650119B (zh) | 2019-02-11 |
BR112017004448B1 (pt) | 2024-01-09 |
US10729666B2 (en) | 2020-08-04 |
JP6502480B2 (ja) | 2019-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA035649B1 (ru) | Применение агента, активирующего рецептор гамк, для получения седативного и анестезирующего лекарственного средства | |
EP2897592B1 (en) | Pharmaceutical compositions having improved storage stability | |
US4812481A (en) | Synergistic combination of amantadiene and selegiline | |
JP6333802B2 (ja) | ベンジルアルコールを含む医薬組成物 | |
JP6471089B2 (ja) | 脂肪酸エステルを含む医薬組成物 | |
JP6219918B2 (ja) | グリセロールエステルを含む医薬組成物 | |
KR101651448B1 (ko) | 체지방을 국소적으로 증가시키는 방법 및 조성물 | |
KR20140099492A (ko) | 삼환식 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 그의 용도 | |
TW202042796A (zh) | K他命雙羥萘酸鹽及其用途 | |
JP2018522941A (ja) | セバコイルジナルブフィンエステルの徐放のための医薬製剤 | |
EP3593801A1 (en) | Acidic emulsion composition containing local anesthetic agent | |
CN110063947A (zh) | 苯酚衍生物用于制备麻醉药物中的用途 | |
JP2018520172A (ja) | 疾患の治療のためのヘテロアリールカルボニトリル | |
CN108143726A (zh) | 大麻二酚与5-ht2a受体拮抗剂及5-ht再摄取抑制剂的药物组合物及其用途 | |
JPWO2016052617A1 (ja) | ナルフラフィン含有局所適用製剤 | |
WO2024026337A1 (en) | Crystalline forms of a neuroactive steroid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment |