TW202221720A - 確定異丙酚及其衍生物群體藥代動力學模型的方法及系統 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了一種確定異丙酚及其衍生物群體藥代動力學模型的方法及系統。所述方法包括確定如下公式作為式（I）化合物或異丙酚的群體藥代動力學模型：其中，式（1）化合物的群體藥代動力學模型中藥動學參數公式包括：
異丙酚群體藥代動力學模型中藥動學參數公式包括：
；
Description
本發明關於醫藥領域，具體的說，本發明關於確定異丙酚及其衍生物群體藥代動力學模型的方法及系統。
異丙酚衍生物乳狀注射液（下文簡稱異丙酚衍生物，化學名為2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯酚）是四川海思科製藥有限公司開發的全新的具有獨立智慧財產權的靜脈麻醉藥物，擬用於各類診斷性檢查或治療的鎮靜/麻醉、全身麻醉誘導和維持、重症監護受試者受機械通氣時鎮靜（ICU 鎮靜），其活性成分異丙酚衍生物是與異丙酚類似的化學實體，為單一的非對映異構物，具兩個R型掌性中心；藥物化學設計上的策略是系統化的改善藥物與受體結合的藥理和物化特性，得到優於異丙酚的化合物異丙酚衍生物。異丙酚衍生物 主要作用機制是通過增強γ-氨基丁酸A 型(GABAA) 受體介導的離子通道，使氯離子內流，從而實現中樞神經抑制，該通道也是異丙酚作用的主要靶點。異丙酚衍生物具有起效快速，甦醒平穩迅速的藥效學特徵；同時，異丙酚衍生物對靶點的選擇性和體內外活性更高，效價為異丙酚的4~5 倍；在動物試驗中表現出更穩定血流動力學；另外，在相同條件及濃度下，採用「超濾法」測得異丙酚衍生物較異丙酚（竟安®）水相中游離的藥物濃度更低，提示可能降低或消除注射部位痛。
本發明的目的在於提供一種確定異丙酚衍生物藥物群體藥代動力學模型的方法。
本發明的目的在於本發明的方法能夠定量評估內在和外在因素對兩者PK 的影響。依據本發明建立的群體藥代動力學模型(Population Pharmacokinetics, PopPK) ，可以估算個體暴露量，用於暴露-反應(Exposure-Response, E-R) 研究。E-R 分析對於瞭解藥物安全性和有效性至關重要。儘管劑量是臨床試驗中常用的藥物暴露的直接指標，但血清/血漿的藥物濃度是與藥物作用靶點的暴露量更加直接的指標，進而與臨床的有效性與安全性相關。
本發明的另一目的在於提供一種確定式（I）化合物或異丙酚的臨床個體給藥參數的系統。
為達上述目的，一方面，本發明提供了一種確定式（I）所示化合物（異丙酚衍生物）的藥物群體藥代動力學模型的方法，其中，所述方法包括確定如下公式作為式（I）化合物的藥物群體藥代動力學模型：
式（I）
其中，式（1）化合物群體藥代動力學模型中藥動學參數公式包括：
其中，CL
i表示第i個受試者的中央室清除率，採血部位為靜脈採血時SITE=0，採血部位為動脈採血時SITE=1；WT表示體重；TP表示總蛋白；η
CL,i為第i個受試者的CL的個體間變異，η服從均值為0，變異數為ω2的常態分佈，ω2值是個體間變異的變異數-共變異數矩陣(Ω)對角線上的元素。
本發明提供了一種確定異丙酚的藥物群體藥代動力學模型的方法，其中，所述方法包括確定如下公式作為異丙酚的藥物群體藥代動力學模型：
異丙酚群體藥代動力學模型中藥動學參數公式包括：
其中，CL
i表示第i個受試者的中央室清除率，η
CL,i為第i個受試者的CL的個體間變異，η服從均值為0，變異數為ω2的常態分佈，ω2值是個體間變異的變異數-共變異數矩陣(Ω)對角線上的元素。
上述模型顯示了藥物清除率與相關共變量（covariate，體重、總蛋白和給藥部位）的關係。臨床通過模型可評估共變量對PK參數（主要為藥物暴露量）的影響從而指導臨床給藥。首先基於本研究建立的PopPK模型，採用貝氏post-hoc方法估算受試者的個體PK參數，根據實際給藥劑量類比靜脈輸注異丙酚衍生物或異丙酚的藥時曲線，從而計算出不同時間段的藥時曲線下面積（暴露量），同時需要結合暴露量與藥效和安全性的相關性資料分析，給出合理的給藥方案。
本發明的上述群體藥代動力學模型（PopPK 模型）最終均選擇具有零級吸收和中央室一級線性消除的三室模型（如圖1所示），PopPK 模型是由以下參數組成：中央室清除率(CL)，中央室分佈容積(V1)，外周室分佈容積(V2, V3)，室間清除率(Q2, Q3)。
根據本發明一些具體實施方案，其中，式（1）化合物群體藥代動力學模型中藥動學參數公式進一步包括：
其中，V
1i表示第i個受試者的中央室分佈容積，
V
2i表示第i個受試者的外周室1分佈容積，
V
3i表示第i個受試者的外周室2分佈容積，
Q
2i表示第i個受試者的外周室1與中央室間清除率，
Q
3i分別表示第i個受試者的外周室2與中央室間清除率，
AGE表示年齡；η表示對應參數的個體間變異。
根據本發明一些具體實施方案，其中，異丙酚群體藥代動力學模型中藥動學參數公式進一步包括：
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述確定式（I）所示化合物和異丙酚的藥物群體藥代動力學模型的方法包括利用共變量對式（I）化合物和異丙酚的群體藥代動力學模型中的藥代動力學參數的影響來得到群體藥代動力學模型。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述確定式（I）所示化合物和異丙酚的藥物群體藥代動力學模型的方法分別包括如下步驟（式（I）所示化合物和異丙酚的藥物群體藥代動力學模型均可由包括如下步驟的方法確定得到）：
（1）資料的獲取；
（2）確定納入分析的資料；
（3）資料的處理；
（4）群體藥代動力學初始基礎模型的建立；
（5）群體藥代動力學最終基礎模型的建立；
（6）群體藥代動力學模型的建立；
（7）群體藥代動力學模型的評估。
可以理解的是，本發明上述步驟前的序號（1）、（2）、（3）、……等等應當理解為各步驟的編號，而不應理解為對各步驟順序的限定。
而根據本發明一些具體實施方案，上述步驟可以按照上面所敘述的順序依序進行。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟（1）資料來源臨床試驗資料。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟（2）包括通過對納入的臨床試驗資料進行評估確定納入分析的藥代動力學資料集。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟（2）納入分析的資料包括血藥濃度資料、基線人口學特徵資料、血液生化指標資料和採血部位。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述的基線人口學特徵資料包括種族、年齡、身高、體重和性別中的任意兩種或兩種以上的組合；血液生化指標資料包括血液總蛋白含量、肌酐清除率、麩草轉胺酶、麩丙轉胺酶、鹼性磷酸酶和總膽紅素中的任意兩種或兩種以上的組合。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟（2）包括通過對納入的臨床試驗資料的評估來確定納入分析的藥代動力學資料集。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟（3）包括對低於檢測下限的觀測值、異常值資料、離群值和缺失共變量中的一種或多種的組合資料的確定和處理。
根據本發明一些具體實施方案，其中，
對低於檢測下限觀測值的確定和處理包括：由檢測儀器確定檢測下限，低於檢測下限的觀測值不用於群體藥代動力學分析，且當低於檢測下限的觀測值比例大於15%，採用似然函數法考察低於檢測下限的觀測值對模型擬合及模型化參數的影響；
對異常值資料的確定和處理包括：通過受試者的給藥時間和相應的血漿濃度曲線圖檢查樣本中有無異常值，並將異常值排除；
對離群值的確定和處理包括：根據初始建模結果的殘差分析確定離群值，並將離群值排除；
對缺失共變量的處理：受試者共變量缺失率＜15%，對於連續共變量，用資料集中的中位數補值，對於分類共變量，用最常見的類別補值；受試者共變量缺失率＞15%：不予補值，並且給予具有完整共變量資訊的受試者用貝氏推論對PK參數進行探索性分析。
根據本發明一些具體實施方案，其中，藥動學樣本中低於LLOQ的資料僅占6.8%(167/2463)，所以不需要採用M3 方法。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述異常值資料包括：
1）在同一時間點有重複濃度記錄，同一時間點的動脈和靜脈濃度除外；
2）最低濃度大於相應的尖峰濃度；
3）給藥時間發生在尖峰濃度之後；
4）給藥時間發生在最低濃度之前；
5）靜脈給藥結束後、尖峰濃度之前的濃度記錄；
6）無法解釋的濃度驟降或驟升。
根據本發明一些具體實施方案，其中，確認離群值的詳細資訊的方法參見標準PopPK 指南（美國食品和藥品管理局(FDA) 頒佈的關於行業群體藥代動力學指南和人類用產品委員會(CHMP) 發佈的關於報告群體藥代動力學分析結果的指南）。
根據本發明一些具體實施方案，其中，離群值是資料集規範範圍外的資料點，根據初始建模結果的殘差分析來確定。
根據本發明一些具體實施方案，其中，如果條件加權殘差(CWRES) 的絕對值超過5，則將該資料點視為離群值，並從PopPK 建模中刪除。最終群體藥代動力學模型確定後，離群值會加入分析資料中進行模型再建，以此評估離群值對模型有無影響。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟（4）包括基於血藥濃度和時間曲線，對多種結構模型進行比較，選擇最佳的作為初始結構模型，並與殘差模型組成初始基礎模型。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述的初始結構模型是具有零級吸收和中央室一級線性消除的三室模型（如圖1所示），所述初始結構模型的參數包括：
中央室清除率CL，中央室分佈容積V
1，外周室1分佈容積V
2、外周室2的分佈容積V
3，外周室1與中央室間清除率Q
2，外周室2與中央室間清除率Q
3，輸注速度R
0，以及消除速率常數k。
根據本發明一些具體實施方案，其中，初始基礎模型包括利用如下公式來描述PK參數的個體間差異：
其中
θi表示第i 個受試者的PK 參數；
θ
T 表示PK 參數的群體典型值的自然對數；
η
i 表示個體間變異，是服從均值為0、變異數為ω
2的常態分佈的隨機變數，其中，ω
2值表示個體間變異的變異數-共變異數矩陣對角線上的元素。
根據本發明一些具體實施方案，其中，初始基礎模型包括利用如下公式來描述殘差的變異性：
其中
y
ij 表示第i 個受試者的第j個觀測濃度，
ŷ
ij 表示第i 個受試者的第j個模型預測濃度，ε
ij 表示第 i 個受試者的第j 個觀測濃度的比例型殘差，觀測濃度和預測濃度相互獨立並分別服從均值為0、變異數為σ2 的常態分佈。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟（4）包括基於血藥濃度和時間曲線，對選自如下結構模型中的任意兩種或兩種以上進行比較，選擇最佳的初始結構模型：一房室模型、二房室模型、和三房室模型。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟（4）包括通過比較兩個巢套模型的目標函數下降值是否顯著來對多種結構模型進行比較，並選擇最佳的初始結構模型。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟（5）包括基於臨床知識、和藥物作用機制確定納入評估的共變量，並基於納入評估的共變量建立群體藥代動力學最終基礎模型。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述的納入評估的共變量包括基線人口學特徵共變量、血液生化指標共變量和採血部位。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述的基線人口學特徵共變量包括年齡基線值、性別、體重和種族中的任意兩種或兩種以上的組合；血液生化指標共變量包括肌酐清除率、總蛋白、麩草轉胺酶、麩丙轉胺酶、鹼性磷酸酶和總膽紅素中的任意兩種或兩種以上的組合。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟（6）包括：
a）共變量預篩選；
b）使用前進法和後退法對共變量最終篩選並建立群體藥代動力學模型。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述的共變量預篩選包括：
通過圖形法分析PK參數和各個共變量之間的相關性，連續型共變量採用線性回歸，分類型共變量採用變異數分析檢驗，基於模型評估資料集，採用貝氏推論估算最終基礎模型中受試者的參數，並估計共變量對PK參數的影響。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述的共變量的預篩選包括，
利用如下公式來分析連續型共變量和PK參數的相關性：
；
利用如下公式來分析分類型共變量和PK參數的相關性：
其中
θ
i 表示第i個受試者的PK參數；
θ
pop 表示PK參數的受試群體典型值；
Cov
i 表示第i個受試者的連續型共變量值；
Cov
pop 表示該受試群體中連續變數的中位數；
X
i 表示第i個受試者的分類變數指標，其中0 值表示具有最常見類別的共變量的類別，而其他整數值表示其他類別；
k
cov 表示描述共變量影響大小的係數。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述的共變量最終篩選包括：
在最終基礎模型的基礎上使用前進法建立全量模型，然後在全量模型的基礎上使用後退法，建立群體藥代動力學模型；
所述前進法包括：將每個共變量依次加到步驟（5）的最終基礎模型的初始結構模型中基於對數似然比檢驗，當添加1個共變量時，基於p＜0.01 的標準，目標函數值下降超過 6.63，則認為這個新添加的共變量是顯著的；在初始結構模型基礎上，首先加入影響最顯著的共變量（目標函數值下降越多影響越顯著，影響最顯著即為目標函數值下降最多的共變量），形成改進的模型，然後在改進的模型上測試上一步篩選出的統計顯著的共變量，重複該過程直到無法發現任何顯著的共變量為止；
所述後退法包括：全量模型的基礎上逐一刪除共變量的過程，刪除 1 個共變量後，目標函數值增加超過10.83，則認為這個刪除的共變量在p＜0.001 的標準上顯著。
前進法：為了建立全量模型，使用逐步向前添加法，將每個共變量依次加到基礎模型中。在結構模型基礎上，首先加入最顯著影響的共變量，形成改進的模型，然後在改進的模型上測試上一步篩選出的統計顯著的共變量。重複該過程直到無法發現任何顯著的共變量為止。在前進法中，如存在高度相關的共變量，將結合實際情況，優先考察具有臨床意義的共變量，將與其高度相關的共變量放在最後一步考查。
後退法：此法是在全量模型的基礎上逐一刪除共變量的過程。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟（7）包括利用如下方法的一種或多種的組合對群體藥代動力學模型進行評估：模型擬合診斷圖
(GOF)、視覺化預測檢驗(pcVPC)、自舉法(Bootstrap)和收縮法(Shrinkage)。
自舉法是評估模型的穩定性的一種重採樣技術，即非參數Bootstrap。
根據本發明一些具體實施方案，其中，
模型擬合診斷圖包括如下圖形中的一種或多種的組合：群體預測濃度(PRED)與觀測濃度(DV)關係圖、個體預測濃度(IPRED)與觀測濃度關係圖、條件加權殘差(CWRES)與群體預測濃度關係圖、和條件加權殘差與第一次給藥後時間關係圖；
視覺化預測檢驗（預測值校正的視覺化預測檢驗）包括通過最終模型參數、共變量和實際給藥劑量，模擬1000次試驗，將預測的結果和實測值作圖比較，以評估群體藥代動力學模型是否可以很好描述異丙酚衍生物的藥時曲線；
自舉法包括將群體藥代動力學模型重複擬合到1000個資料集進行自舉複製，並隨機抽取受試者資料和共變量（包括濃度、時間點、給藥歷史和所有共變量）進行替換來複製（每個資料集受試者數量與原資料集相同）；
收縮法包括根據群體藥代動力學模型採用貝氏推論估算受試者個體參數值，由模型預測值和觀測值計算個體間變異和個體殘差。
視覺化預測檢驗可以比較觀測值和模型預測的藥時曲線的中位數以及分佈範圍(2.5th ~97.5th 分位元數)的相符情況。
收縮法用於評估最終模型的個體間變異(Ω) 和殘差(ε)，將個體參數值及隨機誤差的估算定量化。若ω和ε收縮值較大，比如＞30%，那麼貝氏推論應謹慎考慮。
根據本發明一些具體實施方案，其中，收縮法包括利用如下公式來評估藥代動力學參數的個體間變異和殘差，並將個體參數值及隨機誤差估算定量化：
其中，
η
shrinkage 為個體間變異，
ε
shrinkage 為個體殘差，ω為群體藥代動力學模型估算的個體參數值的個體間變異大小，
η
ph 為所有個體該參數的
η值，IWRES為個體加權殘差，SD表示標準差。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟（7）還包括採用貝氏post-hoc方法估算受試者的個體PK 參數，根據實際給藥劑量類比靜脈輸注的藥時曲線，計算0 至1分鐘的藥時曲線下面積(AUC0-1 min)、0至2分鐘的藥時曲線下面積(AUC0-2 min)、0至4分鐘的藥時曲線下面積(AUC0-4 min)、0至10分鐘的藥時曲線下面積(AUC0-10 min)、0至24小時的藥時曲線下面積(AUC0-24 h) 和尖峰濃度(Cmax)。
根據本發明一些具體實施方案，其中，納入本發明分析的臨床實驗包括：
異丙酚衍生物 SAD：在澳洲健康受試者中進行的安慰劑和陽性藥物對照，單次靜脈注射的I 期爬坡試驗；
異丙酚衍生物 SAD_02：在澳洲健康受試者中進行的陽性藥物對照，單次靜脈注射的I 期爬坡試驗；
異丙酚衍生物 SAD_03：在澳洲受試者中進行的單次靜脈注射追加30 分鐘持續靜脈輸注的安全性和耐受性試驗；
異丙酚衍生物-101：在中國健康受試者中評價異丙酚衍生物 乳狀注射液單次靜脈注射的單中心、開放、無對照的I 期爬坡試驗；
異丙酚衍生物-103：在中國健康受試者者中評價異丙酚衍生物 乳狀注射液與利福平膠囊相互作用(DDI) 的單中心、開放、隨機、兩階段、交叉研究；
異丙酚衍生物-202：一項在擇期手術受試者中評價異丙酚衍生物 乳狀注射液用於全身麻醉誘導的耐受性、有效性和安全性的多中心、開放、非隨機、陽性對照、劑量爬坡的Ⅱa 期臨床研究
異丙酚衍生物-302：為一項Ⅲ期，多中心、隨機、雙盲、異丙酚平行對照研究，用於評價異丙酚衍生物 與異丙酚相比，在中國擇期手術受試者全麻誘導中的有效性和安全性。
根據本發明一些具體實施方案，其中，當受試者在給藥後至少收集一個充分記錄的給藥時間和相應的血漿濃度，該受試者即可納入群體藥動學分析。
根據本發明一些具體實施方案，其中，本發明所述方法為確定異丙酚衍生物乳狀注射液的群體藥物動力學模型的方法。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述異丙酚衍生物乳狀注射液組分包括：大豆油、甘油、甘油三脂、蛋黃卵磷脂、油酸鈉和氫氧化鈉（參見WO/2016/034079）。
根據本發明一些具體實施方案，其中，PopPK分析方法基於美國食品和藥品管理局(FDA) 頒佈的關於行業群體藥代動力學指南和人類用產品委員會(CHMP) 發佈的關於報告群體藥代動力學分析結果的指南。
根據本發明一些具體實施方案，其中，PopPK分析方法採用非線性混合效應模型(NONMEM) 方法，以估計參數的典型值和其變異。
根據本發明一些具體實施方案，其中，本發明使用的PopPK分析軟體為NONMEM7，版本7.4.0(ICON Development Solutions. Ellicott City, Maryland, USA)；Perl Speaks NONMEM(PsN)，版本3.2.12（瑞典烏普薩拉大學）。
本發明的結構模型最終均選擇具有零級吸收和中央室一級線性消除的三室模型，如圖1所示。PopPK 模型是由以下參數組成：中央室清除率(CL)，中央室分佈容積(V1)，外周室分佈容積(V2, V3)，室間清除率(Q2, Q3)。
R
0=輸注速率
k=消除速率常數k=CL/V
1k
12=中央室與外周室1間速率常數k
12=Q
2/V
1k
21=外周室1與中央室間速率常數k
21=Q
2/V
2k
13=中央室與外周室1間速率常數k
13=Q
3/V
1k
31=外周室1與中央室間速率常數k
31=Q
3/V
3X
1=中央室藥量
X
2=外周室1藥量
X
3=外周室2藥量
CL=中央室清除率
V
1=中央室分布容積
Q
2，Q
3=室間清除率
V
2，V
3=外周室分布容積
使用 NONMEM的FOCEI 方法估計參數。使用對角線Ω 矩陣估計基礎PK 模型中隨機效應之間的相關性。基於模型診斷，選擇比例模型為殘差模型。
根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟（5）的預篩查結果顯示：
以下共變量對PK參數均有顯著影響(p＜0.01)，均納入共變量模型篩選過程，採用前進後退法進行共變量考察：
（1） 中央室清除率CL：肌酐清除率(CLCR)，總蛋白(TP)，總膽紅素(TBIL)，體重(WT)，年齡(AGE)，種族(RACE)和採血部位(SITE)；
（2） 中央室分佈容積 V1：年齡(AGE)，種族(RACE)和採血部位(SITE)。
根據本發明一些具體實施方案，其中，在NONMEM中對PopPK模型使用逐步前向加入法（前進法），結果表明WT、TP 和SITE 對CL 有顯著影響(p＜0.01)，AGE 對V1有顯著影響(p＜0.01)，在此基礎上對RACE 進行考察，未發現其對CL 或V1 有顯著影響。使用逐步向後剔除法（後退法），沒有影響因素被剔除(Δ-2LL＞10.83)。
另一方面，本發明還提供了確定式（I）化合物或異丙酚的個體給藥參數的系統。
其中，所述的給藥參數可以包括個體給藥資料；具體地，譬如給藥劑量；其中，更具體地，所述給藥劑量可以包括個體的單次給藥劑量、每日給藥劑量、給藥時間、給藥次數等等。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述確定式（I）化合物的個體給藥參數的系統包括資料獲取裝置、資料處理裝置和結果輸出裝置，
式（I）
所述資料包括基線人口學特徵資料、血液生化指標資料和採血部位資訊資料；所述資料處理裝置包括利用如下公式獲得式（I）化合物個體給藥參數結果：
；
CL
i表示第i個受試者的中央室清除率，採血部位為靜脈採血時SITE=0，採血部位為動脈採血時SITE=1；WT表示體重；TP表示總蛋白；η
CL,i為第i個受試者的CL的個體間變異，η服從均值為0，變異數為ω2的常態分佈，ω2值是個體間變異的變異數-共變異數矩陣Ω對角線上的元素。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述結果輸出裝置用於輸出個體給藥參數結果。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述資料處理裝置包括利用如下公式獲得式（I）化合物個體給藥參數結果：
；
V
1i表示第i個受試者的中央室分佈容積，
V
2i表示第i個受試者的外周室1分佈容積，
V
3i表示第i個受試者的外周室2分佈容積，
Q
2i表示第i個受試者的外周室1與中央室間清除率，
Q
3i分別表示第i個受試者的外周室2與中央室間清除率，
AGE表示年齡；η表示對應參數的個體間變異。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述確定異丙酚的個體給藥參數的系統包括資料獲取裝置、資料處理裝置和結果輸出裝置；所述資料包括基線人口學特徵資料、血液生化指標資料和採血部位資訊資料；所述資料處理裝置包括利用如下公式獲得異丙酚個體給藥參數結果：
其中，CL
i表示第i個受試者的中央室清除率；η
CL,i為第i個受試者的CL的個體間變異，η服從均值為0，變異數為ω2的常態分佈，ω2值是個體間變異的變異數-共變異數矩陣Ω對角線上的元素。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述資料處理裝置包括利用如下公式獲得異丙酚個體給藥參數結果：
其中，V
1i表示第i個受試者的中央室分佈容積，
V
2i表示第i個受試者的外周室1分佈容積，
V
3i表示第i個受試者的外周室2分佈容積，
Q
2i表示第i個受試者的外周室1與中央室間清除率，
Q
3i分別表示第i個受試者的外周室2與中央室間清除率，
AGE表示年齡；η表示對應參數的個體間變異。
根據本發明一些具體實施方案，其中，所述結果輸出裝置用於輸出個體給藥參數結果。
本申請未詳細註明的方法可以參照領域中的例行方法操作。
綜上所述，本發明提供了一種確定異丙酚衍生物和異丙酚的藥物群體藥代動力學模型的方法及系統。本發明的方法具有如下優點：
三室線性藥動學模型可以很好的描述本研究中給藥劑量範圍內的藥動學特徵。經過模型評估，表明最終模型具有較好的穩定性、精確性和良好的預測性能，診斷圖中沒有觀察到明顯的偏差，pcVPC結果顯示模型可充分重現原資料的集中趨勢和變異性。本發明的方法確立的異丙酚衍生物和異丙酚的藥物群體藥代動力學模型可以用於指導進一步的臨床實驗（I期、II期或III期）中的給藥方案。
體重和總蛋白對藥物的CL有顯著影響，體重45 kg 和90 kg 範圍影響程度較小（相對中位數變化分別為-11.6%和12.7%），總蛋白的影響（相對中位數變化分別為6.8%和-6.3%）預期沒有臨床意義。模型估算的CL也受到採血部位不同的顯著影響；年齡對藥物的V1有顯著影響，在試驗中結果顯示在19.8 ~ 53 歲這一年齡範圍內對AUC0-24無影響，對Cmax有影響，但預期無臨床意義。
以下結合附圖及實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
實施例1
本實施例提供了一種確定異丙酚衍生物藥物群體藥代動力學模型的方法，包括：
1、資料的獲取：臨床實驗
異丙酚衍生物 SAD：在澳洲健康受試者中進行的安慰劑和陽性藥物對照，單次靜脈注射的I 期爬坡試驗；
異丙酚衍生物 SAD_02：在澳洲健康受試者中進行的陽性藥物對照，單次靜脈注射的I 期爬坡試驗；
異丙酚衍生物 SAD_03：在澳洲受試者中進行的單次靜脈注射追加30 分鐘持續靜脈輸注的安全性和耐受性試驗；
異丙酚衍生物-101：在中國健康受試者中評價異丙酚衍生物 乳狀注射液單次靜脈注射的單中心、開放、無對照的I 期爬坡試驗；
異丙酚衍生物-103：在中國健康受試者者中評價異丙酚衍生物 乳狀注射液與利福平膠囊相互作用(DDI) 的單中心、開放、隨機、兩階段、交叉研究；
異丙酚衍生物-202：一項在擇期手術受試者中評價異丙酚衍生物 乳狀注射液用於全身麻醉誘導的耐受性、有效性和安全性的多中心、開放、非隨機、陽性對照、劑量爬坡的Ⅱa 期臨床研究
異丙酚衍生物-302：為一項Ⅲ期，多中心、隨機、雙盲、異丙酚平行對照研究，用於評價異丙酚衍生物 與異丙酚相比，在中國擇期手術受試者全麻誘導中的有效性和安全性。
2、確定納入分析的資料：
採樣方案如下表1所示：
表1、採樣方案
| 方案號 | 劑量 | 計畫採樣設計 |
| 異丙酚衍生物SAD | 0.128 mg/kg 0.192 mg/kg 0.288 mg/kg 0.432 mg/kg 0.54 mg/kg 0.648 mg/kg 0.81 mg/kg | 注射前30 min內 (0 min)、注射開始 後 0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、12、15、30、60、90 min 以及 2、3、4 hr 採集動脈血樣；6、8、24 hr 採集靜脈血樣。 |
| 異丙酚衍生物SAD_02 | 0.288 mg/kg 0.432 mg/kg 0.54 mg/kg 0.648 mg/kg 0.81 mg/kg | 注射前30 min內 (0 min)、注射開始後 0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、12、15、30、60、90min 以及 2、3、4 hr 採集動脈血樣；6、8、24 hr 採集靜脈血樣。 |
| 異丙酚衍生物SAD_03 | 0.288 mg/kg + 1 mg/kg/h 0.540 mg/kg + 2 mg/kg/h | 注射前30 min 內(0 min)、首次注射開始後 0.5、1、1.5、 2、2.5、3、3.5、4、5、8、11、21、25、31、32、34、36、40、50、60、90 min以及 2、3、4 hr 採集動脈血樣；6、8、24 hr 採集靜脈血樣 |
| 異丙酚衍生物-101 | 0.15 mg/kg 0.4 mg/kg 0.6 mg/kg 0.9 mg/kg | 注射前30 min內 (0 min)、注射開始後 0.5、1、2、3、5、8、15、30、60、90 min 以及 2、3、4、6、8、24hr、對言語反應消失和恢復時採集靜脈血樣。 |
| 異丙酚衍生物-103 | 0.4 mg/kg 0.4 mg/kg+利福平 | 注射前30 min內 (0 min)、注射開始後 1、2、4、8、15、30、60 min採集動脈血樣；2、3、4、6、8、12、24 hr採集靜脈血樣 |
| 異丙酚衍生物-202 | 0.3 mg/kg 0.4 mg/kg 0.5 mg/kg | 注射前30min內（0 min）、注射開始後 0.5、1、2、3 min，除4例同時採集動脈和靜脈血樣外，其餘採集靜脈血樣 |
| 異丙酚衍生物-302 | 異丙酚衍生物： 0.4 mg/kg（首次） 0.2 mg/kg（如需追加） | 注射前30 min內 (0 min)、注射開始後5、15、60 min採集靜脈血樣 |
原始資料集包括來自219個受試者（其中81個人均有動脈採血和靜脈採血，當受試者接受另一種採血方式時，將視為新的個體，即300個個體納入群體分析）的 2609個可測量的血藥濃度資料。
對納入的臨床試驗資料進行評估確定納入分析的藥代動力學資料集：
血藥濃度資料（參見圖7）；
基線人口學特徵資料：種族、年齡、身高、體重和性別；
血液生化指標資料：血液總蛋白含量、肌酐清除率、麩草轉胺酶和麩丙轉胺酶；
採血部位。
3、資料的處理：
對步驟2的資料進行處理，其中包括：
對低於檢測下限觀測值的確定和處理包括：由檢測儀器確定檢測下限，低於檢測下限的觀測值不用於群體藥代動力學分析，且當低於檢測下限的觀測值比例大於15%，採用似然函數法考察低於檢測下限的觀測值對模型擬合及模型化參數的影響；
對異常值資料的確定和處理包括：通過受試者的給藥時間和相應的血漿濃度曲線圖檢查樣本中有無異常值，並將異常值排除；
對離群值的確定和處理包括：根據初始建模結果的殘差分析確定離群值，並將離群值排除；
對缺失共變量的處理：受試者共變量缺失率＜15%，對於連續共變量，用資料集中的中位數補值，對於分類共變量，用最常見的類別補值；受試者共變量缺失率＞15%：不予補值，並且給予具有完整共變量資訊的受試者用貝氏推論對PK參數進行探索性分析。
4、群體藥代動力學初始基礎模型的建立：
基於步驟3經過處理的資料建立初始基礎模型，其中包括：
（1）利用如下公式來描述PK參數的個體間差異：
；
（2）利用如下公式來描述殘差的變異性：
；
（3）基於血藥濃度和時間曲線，通過比較兩個巢套模型的目標函數下降值是否顯著，對一房室模型、二房室模型、和三房室模型進行比較，選擇例如圖1所示的三室模型作為初始基礎模型，其中，CL表示中央室清除率，V1表示中央室分佈容積，V2表示外周室1分佈容積、V3表示外周室2的分佈容積，Q2表示外周室1與中央室間清除率，Q3表示外周室2與中央室間清除率，R0表示輸注速度，以及K表示消除速率常數。
5、群體藥代動力學最終基礎模型的建立：
基於步驟4的初始基礎模型建立最終基礎模型，其中包括：
（1）基於臨床知識、和藥物作用機制確定納入評估的共變量：
基線人口學特徵共變量：年齡基線值、性別、體重和種族；
血液生化指標共變量：肌酐清除率、總蛋白、麩草轉胺酶、麩丙轉胺酶、鹼性磷酸酶和總膽紅素；
採血部位。
（2）基於納入評估的共變量建立群體藥代動力學最終基礎模型。
6、群體藥代動力學模型的建立：
基於步驟5的最終基礎模型，並加入經過篩選的共變量，建立群體藥代動力學模型，其中包括：
（1）共變量預篩選：
利用如下公式來分析連續型共變量和PK參數的相關性：
；
利用如下公式來分析分類型共變量和PK參數的相關性：
（2）使用前進法和後退法對共變量最終篩選並建立群體藥代動力學模型：
前進法：將每個共變量依次加到步驟（5）的最終基礎模型的初始結構模型中基於對數似然比檢驗，當添加1個共變量時，基於p＜0.01 的標準，目標函數值下降超過 6.63，則認為這個新添加的共變量是顯著的；在初始結構模型基礎上，首先加入最顯著影響的共變量，形成改進的模型，然後在改進的模型上測試上一步篩選出的統計顯著的共變量，重複該過程直到無法發現任何顯著的共變量為止，得到全量模型；
後退法：全量模型的基礎上逐一刪除共變量的過程，刪除 1 個共變量後，目標函數值增加超過10.83，則認為這個刪除的共變量在p＜0.001 的標準上顯著。
在NONMEM中對異丙酚衍生物PopPK模型使用逐步前向加入法，結果表明WT、TP和SITE對CL有顯著影響 (p＜0.01)，AGE對V
1有顯著影響 (p＜0.01)，在此基礎上對RACE進行考察，未發現其對CL或V
1有顯著影響。使用逐步向後剔除法， 沒有影響因素被剔除 (∆
-2LL＞10.83)。在 NONMEM 中對異丙酚PopPK 模型使用逐步前向加入法，結果表明WT 對CL 有顯著影響(p＜0.01)。使用逐步向後剔除法， WT 對異丙酚衍生物 的CL 的影響被剔除(Δ-2LL=8.691)
（3）模型的建立
異丙酚衍生物最終PopPK模型中，體重和總蛋白對CL有顯著影響，模型估算的CL也受到採血部位不同的顯著影響；年齡對V
1有影響。
7、群體藥代動力學模型的評估：
對步驟6建立的藥代動力學模型進行評估，其中包括：
（1）模型擬合診斷圖
(GOF)
藥物最終PopPK模型的診斷圖如圖2所示，結果表明，觀察濃度值與預測濃度之間存在良好的一致性，在隨時間和預測濃度的條件權重殘差圖中間沒有觀察到明顯的偏差。其中，圖2的左上圖為藥物最終模型的觀測值與個體預測值診斷圖，右上圖為藥物最終模型的觀測值與群體預測值診斷圖，左下圖為條件權重殘差(CWRES) 與時間診斷圖，右下圖為CWRES 與群體預測值診斷圖，中間實線為0 的標準線，虛線為|CWRES|=5的輔助線。
（2）藥物PopPK最終模型的個體間隨機效應(ETA) 的分佈見圖3所示。結果表明，ETA 基本在0 左右對稱分佈。其中，圖3的縱坐標為頻率，etaCL 為CL的個體間變異，etaV1 為V1 的個體間變異，etaQ2 為Q2 的個體間變異，etaQ3 為Q3 的個體間變異，etaV3 為V3 的個體間變異，中間加粗線為0 的標準線。
（3）預測值校正的視覺化預測檢驗
(pcVPC)
pcVPC用於評價模型重現資料分佈的能力。使用觀察到的每個受試者的共變量資訊和最終的群體藥代動力學模型參數估計值以及隨機效應和殘餘誤差，模擬重現1000 個試驗。藥物血漿濃度-時間曲線的pcVPC 見圖4所示，圖4顯示觀測到所有受試者的濃度（點），模型預測的中位數的95%信賴區間（中間陰影區）和模型預測的2.5th 和97.5th 分位數的95%信賴區間（上、下陰影區）。結果表明最終群體藥代動力學模型可充分預測臨床研究中所有受試者藥物濃度的集中趨勢和變異性。其中圖4的圓圈為觀測值，中間實線為觀測值中位數，上下兩條虛線分別對應 97.5th 和2.5th 分位元數，中間陰影區域為模型預測的中位數的95%信賴區間，上、下陰影區域為1000 次類比資料的中位元線和2.5th 和97.5th 分位數線的95%信賴區間，低於檢測下限的資料未顯示在本圖中。
（4）自舉法
(Bootstrap)
最終模型的估計參數和Bootstrap 估計參數比較見下表2，Bootstrap 參數估計中位數和最終PopPK 模型的估計參數中位數相似，最終PopPK 模型的估計參數95% CI 與Bootstrap 估計參數95% CI（由2.5th~97.5th 分位數區間表示）高度重疊，表明最終模型具有較好的穩定性和精確性。
表2、最終模型估計參數和Bootstrap 估計參數
| 參數 | 參數描述 | 群體模型參數典型值(95% CI) | Bootstrap群體模型參數中位數 (2.5 th–97.5 th分位數) |
| exp(θ 1) | 清除率，CL (L/hr) | 66.4 (63.5~69.2) | 66.4 (63.7~69.4) |
| exp(θ 2) | 中央室分佈容積，V 1(L) | 2.48 (2.25~2.71) | 2.48 (2.27~2.74) |
| exp(θ 3) | 中央室與外周室1間清除率，Q 2(L/hr) | 58 (50.8~65.1) | 57.9 (51.5~65.6) |
| exp(θ 4) | 外周室1分佈容積，V 2(L) | 5.77 (4.96~6.58) | 5.74 (5.07~6.7) |
| exp(θ 5) | 中央室與外周室2清除率，Q 3(L/hr) | 59.0 (54.5~63.5) | 59.1 (54.6~63.6) |
| exp(θ 6) | 外周室2分佈容積，V 3(L) | 78.3 (72.8~83.8) | 78.4 (73~83.9) |
| θ 7 | 體重對清除率的影響，WT on CL | 0.349 (0.21~0.488) | 0.348 (0.206~0.489) |
| θ 8 | 年齡對中央室分佈容積的影響，AGE on V 1 | 0.426 (0.194~0.659) | 0.441 (0.172~0.66) |
| θ 9 | 總蛋白對清除率的影響，TP on CL | -0.749 (-1.21~-0.285) | -0.743 (-1.22~-0.259) |
| exp(θ 10) | 動脈採血對清除率的影響，SITE on CL | 1.27 (1.2~1.34) | 1.27 (1.2~1.33) |
| ω CL | 清除率個體間變異，CL% | 14.5 (12~16.9) | 14.3 (11.9~17) |
| ω V1 | 中央室分佈容積個體間變異， V 1% | 41.4 (28~54.9) | 40.4 (27.7~54.5) |
| ω Q2 | 中央室與外周室1清除率個體間變異，Q 2% | 28.9 (23.1~34.7) | 29.0 (23.1~35.5) |
| ω Q3 | 中央室與外周室2清除率個體間變異，Q 3% | 29.1 (23.1~35.1) | 28.8 (22.8~36.3) |
| ω V3 | 外周室2分佈容積個體間變異，V 3% | 30.7 (25.6~35.8) | 30.5 (25.3~35.7) |
| σ 1 | 靜脈採血的殘差 (%) | 30.6 (26.6~34.5) | 30.5 (26.3~34.6) |
| σ 2 | 動脈採血的殘差 (%) | 16.9 (15.8~18.1) | 16.9 (15.7~18.2) |
（4）收縮法 (
Shrinkage)
最終模型參數的收縮值如表3所示。
最終群體藥代動力學模型中，ω
V1、ω
Q2、ω
Q3、ω
V3的收縮幅度略高於30%。
表3、最終模型參數收縮值
| 參數 | 參數描述 | 收縮值 (%) |
| ωCL | 清除率，CL% | 29.2% |
| ωV1 | 中央室分佈容積， V1% | 36.5% |
| ωQ2 | 中央室與外周室 1 清除率，Q2% | 44.6% |
| ωQ3 | 中央室與外周室 2 清除率，Q3% | 35.5% |
| ωV3 | 外周室 2 分佈容積，V3% | 32.9% |
| σ1 | 靜脈採血的殘差 (%) | 17.3% |
| σ2 | 動脈採血的殘差 (%) | 13.2% |
結論：
三室線性藥動學模型可以很好的描述本研究中給藥劑量範圍內的異丙酚衍生物藥動學特徵。經過模型評估，表明最終模型具有較好的穩定性、精確性和良好的預測性能。
體重和總蛋白對異丙酚衍生物的CL有顯著影響，體重45 kg和90 kg範圍影響程度較小（相對中位數變化分別為-11.6%和12.7%），總蛋白的影響（相對中位數變化分別為6.8%和-6.3%）預期沒有臨床意義。模型估算的CL也受到採血部位不同的顯著影響；年齡對異丙酚衍生物的V
1有顯著影響，在異丙酚衍生物-302試驗中結果顯示在19.8 ~ 53歲這一年齡範圍內對 AUC
0-24無影響，對Cmax有影響，但預期無臨床意義。
實施例2
本實施例提供了一種確定異丙酚藥物群體藥代動力學模型的方法，包括：
1、資料的獲取：臨床試驗
一項Ⅲ期，多中心、隨機、雙盲、異丙酚平行對照研究，用於評價異丙酚在中國擇期手術受試者全麻誘導中的有效性和安全性。
2、確定納入分析的資料：
採樣方案如下表4所示：
表4、異丙酚採樣方案
| 方案號 | 劑量 | 計畫採樣設計 |
| 異丙酚 | 異丙酚： 2.0 mg/kg（首次） 1.0mg/kg（如需追加） | 注射前30 min內 (0 min)、注射開始後5、15、60 min採集靜脈血樣 |
異丙酚藥動學分析資料集納入了來自28個受試者（試驗中88名異丙酚受試者中 60名受試者因誘導麻醉後又接受了作為其他目的的異丙酚治療，未納入分析）的82個可測量的血藥濃度資料。
對納入的臨床試驗資料進行評估確定納入分析的藥代動力學資料集：
血藥濃度資料：根據採樣方案的實施獲取（參見圖8）；
基線人口學特徵資料：種族、年齡、身高、體重和性別；
血液生化指標資料：血液總蛋白含量、肌酐清除率、麩草轉胺酶和麩丙轉胺酶；
採血部位。
3、資料的處理：
對步驟2的資料進行處理，其中包括：
對低於檢測下限觀測值的確定和處理包括：由檢測儀器確定檢測下限，低於檢測下限的觀測值不用於群體藥代動力學分析，且當低於檢測下限的觀測值比例大於15%，採用似然函數法考察低於檢測下限的觀測值對模型擬合及模型化參數的影響；
對異常值資料的確定和處理包括：通過受試者的給藥時間和相應的血漿濃度曲線圖檢查樣本中有無異常值，並將異常值排除；
對離群值的確定和處理包括：根據初始建模結果的殘差分析確定離群值，並將離群值排除；
對缺失共變量的處理：受試者共變量缺失率＜15%，對於連續共變量，用資料集中的中位數補值，對於分類共變量，用最常見的類別補值；受試者共變量缺失率＞15%：不予補值，並且給予具有完整共變量資訊的受試者用貝氏推論對PK參數進行探索性分析。
4、群體藥代動力學初始基礎模型的建立：
基於步驟3經過處理的資料建立初始基礎模型，其中包括：
（1）利用如下公式來描述PK參數的個體間差異：
；
（2）利用如下公式來描述殘差的變異性：
；
（3）基於血藥濃度和時間曲線，通過比較兩個巢套模型的目標函數下降值是否顯著，對一房室模型、二房室模型、和三房室模型進行比較，選擇立如圖1所示的三室模型作為初始基礎模型，其中，CL表示中央室清除率，V1表示中央室分佈容積，V2表示外周室1分佈容積、V3表示外周室2的分佈容積，Q2表示外周室1與中央室間清除率，Q3表示外周室2與中央室間清除率，R0表示輸注速度，以及K表示消除速率常數。
5、群體藥代動力學最終基礎模型的建立：
基於步驟4的初始基礎模型建立最終基礎模型，其中包括：
（1）基於臨床知識、和藥物作用機制確定納入評估的共變量：
基線人口學特徵共變量：年齡基線值、性別、體重和種族；
血液生化指標共變量：肌酐清除率、總蛋白、麩草轉胺酶、麩丙轉胺酶、鹼性磷酸酶和總膽紅素；
採血部位。
（2）基於納入評估的共變量建立群體藥代動力學最終基礎模型。
6、群體藥代動力學模型的建立：
基於步驟5的最終基礎模型，並加入經過篩選的共變量，建立群體藥代動力學模型，其中包括：
（1）共變量預篩選：
利用如下公式來分析連續型共變量和PK參數的相關性：
；
利用如下公式來分析分類型共變量和PK參數的相關性：
（2）使用前進法和後退法對共變量最終篩選並建立群體藥代動力學模型：
前進法：將每個共變量依次加到步驟（5）的最終基礎模型的初始結構模型中基於對數似然比檢驗，當添加1個共變量時，基於p＜0.01的標準，目標函數值下降超過6.63，則認為這個新添加的共變量是顯著的；在初始結構模型基礎上，首先加入最顯著影響的共變量，形成改進的模型，然後在改進的模型上測試上一步篩選出的統計顯著的共變量，重複該過程直到無法發現任何顯著的共變量為止，得到全量模型；
後退法：全量模型的基礎上逐一刪除共變量的過程，刪除1個共變量後，目標函數值增加超過10.83，則認為這個刪除的共變量在p＜0.001的標準上顯著。
在NONMEM中對異丙酚PopPK模型使用逐步前向加入法，結果表明WT對CL有顯著影響(p＜0.01)。使用逐步向後剔除法，WT對異丙酚的CL的影響被剔除(∆
-2LL=8.691)
共變量篩選中未發現共變量對異丙酚的藥動學PK參數有顯著影響。
7、群體藥代動力學模型的評估：
對步驟6建立的藥代動力學模型進行評估，其中包括：
（1）模型擬合診斷圖
(GOF)
藥物最終PopPK模型的診斷圖如圖5所示，結果表明，觀察濃度值與預測濃度之間存在良好的一致性，在隨時間和預測濃度的條件權重殘差圖中間沒有觀察到明顯的偏差。其中，圖5的左上圖為藥物最終模型的觀測值與個體預測值診斷圖，右上圖為藥物最終模型的觀測值與群體預測值診斷圖，左下圖為條件權重殘差(CWRES) 與時間診斷圖，右下圖為CWRES 與群體預測值診斷圖，中間實線為0 的標準線，虛線為|CWRES|=5的輔助線。
（２）預測值校正的視覺化預測檢驗
(pcVPC)
pcVPC用於評價模型重現資料分佈的能力。使用觀察到的每個受試者的共變量資訊和最終的群體藥代動力學模型參數估計值以及隨機效應和殘餘誤差，模擬重現1000 個試驗。藥物血漿濃度-時間曲線的pcVPC 見圖6所示，圖6顯示觀測到所有受試者的濃度（點），模型預測的中位數的95%信賴區間（中間陰影區）和模型預測的2.5th 和97.5th 分位數的95%信賴區間（上、下陰影區）。結果表明最終群體藥代動力學模型可充分預測臨床研究中所有受試者藥物濃度的集中趨勢和變異性。其中圖6的圓圈為觀測值，中間實線為觀測值中位數，上下兩條虛線分別對應 97.5th 和2.5th 分位元數，中間陰影區域為模型預測的中位數的95%信賴區間，上、下陰影區域為1000 次類比資料的中位元線和2.5th 和97.5th 分位數線的95%信賴區間，低於檢測下限的資料未顯示在本圖中。
（３）自舉法
(Bootstrap)
最終模型的估計參數和Bootstrap 估計參數比較見下表5，Bootstrap 參數估計中位數和最終PopPK 模型的估計參數中位數相似，最終PopPK 模型的估計參數95% CI 與Bootstrap 估計參數95% CI（由2.5th~97.5th 分位數區間表示）高度重疊，表明最終模型具有較好的穩定性和精確性。
表5、最終模型估計參數和Bootstrap 估計參數
| 參數 | 參數描述 | 群體模型參數典型值(95%CI) | Bootstrap群體模型參數中位數(2.5 th - 97.5th分位數) |
| exp(θ1) | 清除率，CL(L/hr) | 95.2(76.6~114) | 91.6(25.1~114) |
| exp(θ2) | 中央室分佈容積，V1(L) | 9.46(4.83~14.1) | 8.92(1.15~17.2) |
| exp(θ3) | 中央室與外周室1間清除率，Q 2(L/hr) | 142(88.4~196) | 132(13.0~200) |
| exp(θ4) | 外周室1分佈容積，V 2(L) | 37.6(25.2~50.0) | 35.6(1.64~53.3) |
| exp(θ5) | 中央室與外周室2清除率，Q 3(L/hr) | 48.6, FIX(-) | 48.6, FIX(-) |
| exp(6) | 外周室2分佈容積，V 3(L) | 262, FIX(-) | 262, FIX(-) |
| ω CL | 清除率，CL% | 23.0(14.8~31.1) | 22.5(13.6~30.6) |
| ω V1 | 中央室分佈容積，V 1% | 30.5(8.11~52.9) | 32.4(6.02~49.5) |
| σ 1 | 殘差(%) | 19.2(12.7~25.7) | 17.1(11~23.1) |
（４）收縮法 (
Shrinkage)
異丙酚的最終模型參數的收縮值如表6所示。其中圓圈為觀測值，實線為觀測值中位數，上下兩條虛線分別對應 97.5th 和 2.5th 分位元數，標記為1的陰影區域為模型預測的中位數的95%信賴區間，標記為2的陰影區域為1000次類比資料的中位元線和2.5th和97.5th分位數線的95%信賴區間，低於檢測下限的資料未顯示在本圖中。最終群體藥代動力學模型中，異丙酚最終群體藥代動力學動力學模型中，ω
V1的收縮幅度略高於30%。
表6、異丙酚最終模型參數的收縮值
| 參數 | 參數描述 | 收縮值 (%) |
| ωCL | 清除率，CL% | 13.2% |
| ωV1 | 中央室分佈容積， V1% | 31.3% |
| σ1 | 殘差 (%) | 22.8% |
結論：
三室線性藥動學模型可以很好的描述本研究中給藥劑量範圍內的異丙酚藥動學特徵。經過模型評估，表明最終模型具有較好的穩定性、精確性和良好的預測性能。
未發現共變量對異丙酚的藥動學參數有顯著影響。
實施例3
本實施例提供了一種確定式（I）化合物的臨床個體給藥參數的系統。
所述系統包括資料獲取裝置、資料處理裝置和結果輸出裝置；
所述資料包括基線人口學特徵資料、血液生化指標資料和採血部位；所述資料處理裝置包括利用如下公式獲得式（I）化合物個體給藥參數（劑量）結果：
；
CL
i表示第i個受試者的中央室清除率，採血部位為靜脈採血時SITE=0，採血部位為動脈採血時SITE=1；WT表示體重；TP表示總蛋白；η
CL,i為第i個受試者的CL的個體間變異，η服從均值為0，變異數為ω2的常態分佈，ω2值是個體間變異的變異數-共變異數矩陣Ω對角線上的元素；
V
1i表示第i個受試者的中央室分佈容積，
V
2i表示第i個受試者的外周室1分佈容積，
V
3i表示第i個受試者的外周室2分佈容積，
Q
2i表示第i個受試者的外周室1與中央室間清除率，
Q
3i分別表示第i個受試者的外周室2與中央室間清除率，
AGE表示年齡；η表示對應參數的個體間變異。
實施例4
本實施例提供了一種異丙酚個體給藥參數的系統，所述系統包括資料獲取裝置、資料處理裝置和結果輸出裝置，所述資料處理裝置包括利用如下公式獲得異丙酚個體給藥參數（劑量）結果：
其中，CL
i表示第i個受試者的中央室清除率；η
CL,i為第i個受試者的CL的個體間變異，η服從均值為0，變異數為ω2的常態分佈，ω2值是個體間變異的變異數-共變異數矩陣Ω對角線上的元素；
V
1i表示第i個受試者的中央室分佈容積，
V
2i表示第i個受試者的外周室1分佈容積，
V
3i表示第i個受試者的外周室2分佈容積，
Q
2i表示第i個受試者的外周室1與中央室間清除率，
Q
3i分別表示第i個受試者的外周室2與中央室間清除率，
AGE表示年齡；η表示對應參數的個體間變異。
V
1:中央室分佈容積
V
2:外周室1分佈容積
V
3:外周室2的分佈容積
Q
2:外周室1與中央室間清除率
Q
3:外周室2與中央室間清除率
R
0:輸注速度
k:消除速率常數
圖1為本發明的三室模型結構圖；
圖2為本發明實施例1的藥物最終模型診斷圖；
圖3為本發明實施例1的藥物最終模型的個體間變異（ETA）分佈圖；
圖4為本發明實施例1的藥物預測值校正的視覺化預測檢驗圖（pcVPC）；
圖5為本發明實施例2的藥物最終模型診斷圖；
圖6為本發明實施例2的藥物預測值校正的視覺化預測檢驗圖（pcVPC）；
圖7為本發明實施例1的藥物血藥濃度-時間關係圖；
圖8為本發明實施例2的藥物血藥濃度-時間關係圖。
Claims (27)
- 一種確定式（I）化合物或異丙酚的群體藥代動力學模型的方法，其中，所述方法包括確定如下公式作為式（I）化合物或異丙酚的群體藥代動力學模型：式（I）, 其中，式（1）化合物的群體藥代動力學模型中藥動學參數公式包括：
； 異丙酚群體藥代動力學模型中藥動學參數公式包括：
其中，CL i表示第i個受試者的中央室清除率，採血部位為靜脈採血時SITE=0，採血部位為動脈採血時SITE=1；WT表示體重；TP表示總蛋白；η CL,i為第i個受試者的CL的個體間變異，η服從均值為0，變異數為ω2的常態分佈，ω2值是個體間變異的變異數-共變異數矩陣Ω對角線上的元素。
- 如請求項1所述的方法，其中， 該式（1）化合物群體藥代動力學模型中藥動學參數公式進一步包括：該異丙酚群體藥代動力學模型中藥動學參數公式進一步包括：
其中，V 1i表示第i個受試者的中央室分佈容積， V 2i表示第i個受試者的外周室1分佈容積， V 3i表示第i個受試者的外周室2分佈容積， Q 2i表示第i個受試者的外周室1與中央室間清除率， Q 3i分別表示第i個受試者的外周室2與中央室間清除率， AGE表示年齡；η表示對應參數的個體間變異。
- 如請求項1所述的方法，其中，所述方法包括如下步驟： （1）資料的獲取； （2）確定納入分析的資料； （3）資料的處理； （4）群體藥代動力學初始基礎模型的建立； （5）群體藥代動力學最終基礎模型的建立； （6）群體藥代動力學模型的建立； （7）群體藥代動力學模型的評估。
- 如請求項3所述的方法，其中，該步驟（1）資料來源為臨床試驗資料。
- 如請求項3所述的方法，其中，該步驟（2）包括通過對納入的臨床試驗資料進行評估確定納入分析的藥代動力學資料集。
- 如請求項5所述的方法，其中，所述的納入的臨床試驗資料包括血藥濃度資料、基線人口學特徵資料、血液生化指標資料和採血部位。
- 如請求項6所述的方法，其中，所述的基線人口學特徵資料包括種族、齡、身高、體重和性別中的任意兩種或兩種以上的組合；血液生化指標資料包括血液總蛋白含量、肌酐清除率、麩草轉胺酶、麩丙轉胺酶、鹼性磷酸酶和總膽紅素中的任意兩種或兩種以上的組合。
- 如請求項3所述的方法，其中，該步驟（3）包括對低於檢測下限的觀測值、異常值資料、離群值和缺失共變量中的一種或多種的組合資料的確定和處理。
- 如請求項8所述的方法，其中， 對低於檢測下限觀測值的確定和處理包括：由檢測儀器確定檢測下限，低於檢測下限的觀測值不用於群體藥代動力學分析，且當低於檢測下限的觀測值比例大於15%，採用似然函數法考察低於檢測下限的觀測值對模型擬合及模型化參數的影響； 對異常值資料的確定和處理包括：通過受試者的給藥時間和相應的血漿濃度曲線圖檢查樣本中有無異常值，並將異常值排除； 對離群值的確定和處理包括：根據初始建模結果的殘差分析確定離群值，並將離群值排除； 對缺失共變量的處理：受試者共變量缺失率＜15%，對於連續共變量，用資料集中的中位數補值，對於分類共變量，用最常見的類別補值；受試者共變量缺失率＞15%：不予補值，並且給予具有完整共變量資訊的受試者用貝氏推論對PK參數進行探索性分析。
- 如請求項9所述的方法，其中，所述異常值資料包括： 1）在同一時間點有重複濃度記錄，同一時間點的動脈和靜脈濃度除外； 2）最低濃度大於相應的尖峰濃度； 3）給藥時間發生在尖峰濃度之後； 4）給藥時間發生在最低濃度之前； 5）靜脈給藥結束後、尖峰濃度之前的濃度記錄； 6）無法解釋的濃度驟降或驟升。
- 如請求項3所述的方法，其中，該步驟（4）包括基於血藥濃度和時間曲線，對多種結構模型進行比較，選擇最佳的作為初始結構模型，並與殘差模型組成初始基礎模型。
- 如請求項11所述的方法，其中，所述的初始結構模型是具有零級吸收和中央室一級線性消除的三室模型，所述初始結構模型的參數包括：中央室清除率CL，中央室分佈容積V1，外周室1分佈容積V2、外周室2的分佈容積V3，外周室1與中央室間清除率Q2，外周室2與中央室間清除率Q3，輸注速度R0，以及消除速率常數K。
- 如請求項3所述的方法，其中，初始基礎模型包括利用如下公式來描述PK參數的個體間差異：其中 θi表示第i 個受試者的PK 參數； θ T 表示PK 參數的群體典型值的自然對數； η i 表示個體間變異，是服從均值為0、變異數為ω 2的常態分佈的隨機變數，其中，ω 2值表示個體間變異的變異數-共變異數矩陣對角線上的元素。
- 如請求項3所述的方法，其中，初始基礎模型包括利用如下公式來描述殘差的變異性：其中 y ij 表示第i 個受試者的第j個觀測濃度， ŷ ij 表示第i 個受試者的第j個模型預測濃度，ε ij 表示第 i 個受試者的第j 個觀測濃度的比例型殘差，觀測濃度和預測濃度相互獨立並分別服從均值為0、變異數為σ2 的常態分佈。
- 如請求項3所述的方法，其中，該步驟（5）包括基於臨床知識、藥物作用機制確定納入評估的共變量，並基於納入評估的共變量建立群體藥代動力學最終基礎模型。
- 如請求項15所述的方法，其中，所述的納入評估的共變量包括基線人口學特徵共變量、血液生化指標共變量和採血部位。
- 如請求項16所述的方法，其中，所述的基線人口學特徵共變量包括年齡基線值、性別、體重和種族中的任意兩種或兩種以上的組合；血液生化指標共變量包括肌酐清除率、總蛋白、麩草轉胺酶、麩丙轉胺酶、鹼性磷酸酶和總膽紅素中的任意兩種或兩種以上的組合。
- 如請求項3所述的方法，其中，步驟（6）包括 a）共變量預篩選； b）使用前進法和後退法對共變量最終篩選並建立群體藥代動力學模型。
- 如請求項18所述的方法，其中，所述的共變量預篩選包括： 通過圖形法分析PK參數和各個共變量之間的相關性，連續型共變量採用線性回歸，分類型共變量採用變異數分析檢驗，基於模型評估資料集，採用貝氏推論估算最終基礎模型中受試者的參數，並估計共變量對PK參數的影響。
- 如請求項19所述的方法，其中，所述的共變量的預篩選包括， 利用如下公式來分析連續型共變量和PK參數的相關性：； 利用如下公式來分析分類型共變量和PK參數的相關性：
其中 θ i 表示第i個受試者的PK參數； θ pop 表示PK參數的受試群體典型值； Cov i 表示第i個受試者的連續型共變量值； Cov pop 表示該受試群體中連續變數的中位數； X i 表示第i個受試者的分類變數指標，其中0 值表示具有最常見類別的共變量的類別，而其他整數值表示其他類別； k cov 表示描述共變量影響大小的係數。
- 如請求項20所述的方法，其中，所述的共變量最終篩選包括： 在最終基礎模型的基礎上使用前進法建立全量模型，然後在全量模型的基礎上使用後退法，建立群體藥代動力學模型； 所述前進法包括：將每個共變量依次加到步驟（5）的最終基礎模型的初始結構模型中基於對數似然比檢驗，當添加1個共變量時，基於p＜0.01 的標準，目標函數值下降超過 6.63，則認為這個新添加的共變量是顯著的；在初始結構模型基礎上，首先加入影響最顯著的共變量，形成改進的模型，然後在改進的模型上測試上一步篩選出的統計顯著的共變量，重複該過程直到無法發現任何顯著的共變量為止； 所述後退法包括：全量模型的基礎上逐一刪除共變量的過程，刪除 1 個共變量後，目標函數值增加超過10.83，則認為這個刪除的共變量在p＜0.001 的標準上顯著。
- 如請求項3所述的方法，其中，步驟（7）包括利用如下方法的一種或多種的組合對群體藥代動力學模型進行評估：模型擬合診斷圖、視覺化預測檢驗、自舉法和收縮法。
- 如請求項22所述的方法，其中， 模型擬合診斷圖包括如下圖形中的一種或多種的組合：群體預測濃度與觀測濃度關係圖、個體預測濃度與觀測濃度關係圖、條件加權殘差與群體預測濃度關係圖、和條件加權殘差與第一次給藥後時間關係圖； 視覺化預測檢驗包括通過最終模型參數、共變量和實際給藥劑量，將預測的結果和實測值作圖比較，以評估群體藥代動力學模型是否可以很好描述異丙酚衍生物的藥時曲線； 自舉法包括將群體藥代動力學模型重複擬合到1000個資料集進行自舉複製，並隨機抽取受試者資料和共變量進行替換來複製； 收縮法包括根據群體藥代動力學模型採用貝氏推論估算受試者個體參數值，由模型預測值和觀測值計算個體間變異和個體殘差。
- 如請求項23所述的方法，其中，收縮法包括利用如下公式來評估藥代動力學參數的個體間變異和個體殘差，並將個體參數值及隨機誤差估算定量化：
； 其中， η shrinkage 為個體間變異， ε shrinkage 為個體殘差，ω為群體藥代動力學模型估算的個體參數值的個體間變異大小， η ph 為所有個體該參數的 η值，IWRES為個體加權殘差，SD表示標準差。
- 如請求項3所述的方法，其中，步驟（7）還包括採用貝氏post-hoc方法估算受試者的個體PK 參數，根據實際給藥劑量類比靜脈輸注的藥時曲線，計算0 至1 分鐘的藥時曲線下面積、0 至2 分鐘的藥時曲線下面積、0 至4 分鐘的藥時曲線下面積、0 至10 分鐘的藥時曲線下面積、0 至24 小時的藥時曲線下面積和尖峰濃度。
- 一種確定式（I）化合物或異丙酚的個體給藥參數的系統，所述系統包括資料獲取裝置、資料處理裝置和結果輸出裝置，式（I） 其中，所述資料包括基線人口學特徵資料、血液生化指標資料和採血部位資訊資料；所述資料處理裝置包括利用如下公式獲得式（I）化合物個體給藥參數結果：； 或者利用如下公式獲得異丙酚個體給藥參數結果：其中，CL i表示第i個受試者的中央室清除率，採血部位為靜脈採血時SITE=0，採血部位為動脈採血時SITE=1；WT表示體重；TP表示總蛋白；η CL,i為第i個受試者的CL的個體間變異，η服從均值為0，變異數為ω2的常態分佈，ω2值是個體間變異的變異數-共變異數矩陣Ω對角線上的元素。
- 如請求項26所述的系統，其中，所述資料處理裝置包括利用如下公式獲得式（I）化合物個體給藥參數結果：； 或者利用如下公式獲得異丙酚個體給藥參數結果：其中，V 1i表示第i個受試者的中央室分佈容積， V 2i表示第i個受試者的外周室1分佈容積， V 3i表示第i個受試者的外周室2分佈容積， Q 2i表示第i個受試者的外周室1與中央室間清除率， Q 3i分別表示第i個受試者的外周室2與中央室間清除率， AGE表示年齡；η表示對應參數的個體間變異。
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| CN105844112A (zh) * | 2016-04-12 | 2016-08-10 | 北京卓亚医药科技有限公司 | 一种药物个体化剂量调整方法及装置 |
| EP3452145A1 (en) * | 2016-05-02 | 2019-03-13 | Fresenius Vial SAS | Control device for controlling the administration of propofol to a patient |
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