BRPI0613540A2 - formulações de imatinib mesilato nanoparticuladas - Google Patents

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Gary G Liversidge
Scott Jenkins
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Abstract

FORMULAçõES DE IMATINIB MESILATO NANOPARTICULADAS. A presente invenção refere-se à uma composição nanoparticulada de imatinib mesilato, ou um sal ou derivado deste, tendo perfis farmacocinéticos melhorados e variabilidade em alimentado/em jejum reduzida. As partículas nanoparticuladas de imatinib mesilato da composição possuem um tamanho médio de partícula efetivo de menos do que cerca de 2000 nm e são úteis no tratamento de leucemina mielóide crónica, tumores estromais gastrointestinais e doenças relacionadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES DE IMATINlB MESILATO NANOPARTICULADAS".
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. § 119(e) do pe-dido provisório U.S. N5 60/687.146, depositado em 03 de junho de 2005, queé aqui incorporado por referência em sua totalidade.
CAMPO
A presente invenção refere-se, de uma forma geral, aos compos-tos e composições úteis no tratamento de leucemia mielóide crônica, tumo-res estromais gastrointestinais e doenças relacionadas. Mais especificamen-te, a invenção se refere às composições de imatinib mesilato nanoparticula-das. As composições de imatinib mesilato nanoparticuladas possuem umtamanho médio de partícula efetivo de menos do cerca de 2000 nm.
FUNDAMENTOS
A. Fundamentos Quanto ao Imatinib Mesilato
O imatinib mesilato, quimicamente conhecido como metanossul-fonato de 4-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimi-dinil]amino]-fenil]benzamida, possui uma fórmula molecular de C29H31N70 *CH4SO3 , e um peso molecular de 589,7.
O imatinib mesilato possui a estrutura química mostrada abaixo:
O imatmib mesilato é um pó cristalino colorido de esbranquiçadoa acastanhado ou amarelado. O imatmib mesilato é solúvel em tamponantesaquosos < pH 5,5 e ligeiramente solúvel a insolúvel em tamponantes aquo-sos neutros a alcalinos. Em solventes não-aquosos, o imatimb mesilato élivremente solúvel a muito ligeiramente solúvel em sulfóxido de dimetila, me-tanol e etanol, mas é insolível em n-octanol, acetona e acetonitrila.
O imatimb mesilato é comercialmente disponível sob o nomecomercial Gleevec® como comprimidos revestidos com película, fabricadopela Novartis Pharma Stein AG (Stein, Switzerland), e distribuído pela No-vartis Pharmaceuticals Corporation (East Hanover, New Jersey). Gleevec® édisponível em concentrações contendo imatmib mesilato em quantidadesequivalentes a 100 mg ou 400 mg de base livre de imatinib. Gleevec® con-tém ingredientes ativos que incluem dióxido de silício coloidal; crospovidona;hidroxipropil metilcelulose; estearato de magnésio e celulose microcristalinacom revestimentos de comprimido tendo óxido férrico, vermelho; óxido férri-co, amarelo; hidroxipropil metilcelulose; polietileno glicol e talco.
O imatimb mesilato é indicado para o tratamento de leucemiamielocítica crônica positiva ao cromossoma Philadelphia (CML) e tumoresestromais gastrointestinais (GIST) malignos não-ressecáveis e/ou metastáti-cos positivos ao Kit (CDI 17).
O Gleevec® é geralmente prescrito em dosagens de 400 mg/diapara pacientes adultos em CML de fase crônica e 600 mg/dia para pacientesadultos em fase acelerada ou crise blástica. Adicionalmente o Gleevec® érecomendado em dosagens de 400 mg/dia ou 600 mg/dia para pacientesadultos com GIST malignos não-ressecáveis e/ou metastáticos. O Gleevec®é geralmente prescrito para ser administrado oralmente, com uma refeição eum copo grande de água, com doses de 400 mg ou 600 mg administradasuma vez ao dia, e dosagens de 800 mg administradas como 400 mg duasvezes ao dia.
Os compostos de imatmib mesilato foram descritos, por exem-plo, na Patente dos Estados Unidos ne 5.521.184 de Zimmermann para "P-yrimidine Derivatives and Processes for the Preparation Thereof" e Pedidode Patente dos Estados Unidos No. 2004/0127571 de Bhalla et al. para "Me-thod of Treating Leukemia with a Combination of Suberoylanilide HydromaxicAcid and Imatinib Mesylate". Ambas destas referências são por meio destaincorporadas por referência.
O imatmib mesilato possui valor terapêutico elevado no trata-mento de leucemia mielóide crônica, tumores estromais gastrointestinais edoenças relacionadas. No entanto, pela razão dos comprimidos de imatmibmesilato não-nanoparticulados convencionais serem apenas muito ligeira-mente solúvel em água a 37°C, a dissolução dos comprimidos de imatmibmesilato convencionais é reduzida no estado em jejum quando comparadocom o estado alimentado. Assim, o imatmib mesilato possui biodisponibilida-de limitada no estado em jejum quando comparado com o estado alimenta-do, que limita o resultado terapêutico de todos os tratamentos que requeremo imatmib mesilato.
B. Fundamentos Quanto às Composições de Agente Ativo NanoparticuIadas
As composições de agente ativo nanoparticuladas, primeiro des-crito na Patente U.S. n2 5.145.684 ("a patente '684"), são partículas consis-tindo em um agente terapêutico ou de diagnóstico fracamente solúvel tendoadsorvido sobre a sua superfície um estabilizante de superfície não reticula-do. A patente '684 não descreve as composições nanoparticuladas de imat-mib mesilato.
Os métodosde produção de composições de agente ativo nano-particuladas são descritos nas, por exemplo, Patentes U.S. nos. 5.518.187 e5.862.999, ambas para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances;"Patente U.S. N9 5.718.388, para "Continuous Method of Grinding Pharma-ceutical Substances;" e Patente U.S. Ne 5.510.118 para "Process of Prepa-ring Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles".
As composições de agente ativo nanoparticuladas são tambémdescritas, por exemplo, nas Patentes U.S. nos. 5.298.262 para "Use of IonicCloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization";5.302.401 para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilizati-on"; 5.318.767 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medicai Ima-ging"; 5.326.552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray BloodPool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants";5.328.404 para "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propa-nedioates"; 5.336.507 para "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nano-particle Aggregation"; 5.340.564 para "Formulations Comprising Olin 10-G toPrevent Partiele Aggregation and Inerease Stability"; 5.346.702 para "Use ofNon-Ionie Cloud Point Modifiers to Minimize Nanopartieulate AggregationDuring Sterilization"; 5.349.957 para "Preparation and Magnetie Properties ofVery Small Magnetie-Dextran Particles"; 5.352.459 para "Use of Purified Sur-face Modifiers to Prevent Partiele Aggregation During Sterilization";5.399.363 e 5.494.683, ambos para "Surface Modified Antieaneer Nanoparti-cles"; 5.401.492 para "Water Insoluble Non- Magnetie Manganese Particlesas Magnetie Resonance Enhancement Agents"; 5.429.824 para "Use of T-yloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5.447.710 para "Method for MakingNanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High MolecularWeight Non-ionic Surfactants"; 5.451.393 para "X-Ray Contrast Compositi-ons Useful in Medicai Imaging"; 5.466.440 para "Formulations of Oral Gas-trointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharma-ceutically Acceptable Clays"; 5.470.583 para "Method of Preparing Nanopar-ticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregati-on"; 5.472.683 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydridesas X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging";5.500.204 para "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast A-gents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5.518.738 para "Na-noparticulate NSAID Formulations"; 5.521.218 para "Nanoparticulate Iododi-pamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5.525.328 para "Na-noparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for BloodPool and Lymphatic System Imaging"; 5,543,133 for "Process of PreparingX-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5.552.160 para"Surface Modified NSAED Nanoparticles"; 5.560.931 para "Formulations ofCompounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty A-cids"; 5.565.188 para "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiersfor Nanoparticles"; 5.569.448 para "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Sur-factant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5.571.536 pa-ra "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in DigestibleOils or Fatty Acids"; 5.573.749 for "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Car-boxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and LymphaticSystem Imaging"; 5.573.750 para "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast A-gents"; 5.573.783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matriees WithProteetive Overcoats"; 5.580.579 para "Site-specific Adhesion Within the GlTraet Using Nanopartieles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Polye-thylene Oxide) Polymers"; 5.585.108 para "Formulations of Oral Gastrointes-tinal Therapeutie Agents in Combination with PharmaeeuticaIIy AeceptableClays"; 5.587.143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block CopolymersSurfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions";5.591.456 para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as DispersionStabilizer"; 5.593.657 para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized byNon-ionic and Anionic Stabilizers"; 5.622.938 para "Sugar Based Surfaetantfor Nanocrystals"; 5.628.981 para "Improved Formulations of Oral Gastroin-testinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Thera-peutic Agents"; 5.643.552 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed CarbonicAnhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic SystemImaging"; 5.718.388 para "Continuous Method of Grinding PharmaceuticalSubstances"; 5.718.919 para "Nanoparticles Containing the R(-)Enanfiomerof Ibuprofen"; 5.747.001 para "Aerosols Containing Beclomethasone Nano-particle Dispersions"; 5.834.025 para "Reduction of Intravenously Administe-red Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions";6.045.829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6.068.858para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunòde-ficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers";6.153.225 para "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen";6.165.506 para "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen";6.221.400 para "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline For-mulations of Human Immunodeficiency Vírus (HIV) Protease Inhibitors";6.264.922 para "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions";6.267.989 para "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggre-gation in Nanoparticle Compositions"; 6.270.806 para "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surfaee Stabilizers for Nanopartieulate Compositions";
6.316.029 para "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form," 6.375.986para "Solid Dose Nanopartieulate Compositions Comprising a SynergistieCombination of a Polymerie Surfaee Stabilizer and Dioetyl Sodium Sulfosuc-cinate"; 6.428.814 para "Bioadhesive Nanopartieulate Compositions HavingCationie Surfaee Stabilizers"; 6.431.478 para "Small Seale Mill"; e 6.432.381para "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gas-trointestinal Tract," 6.592.903 para "Nanoparticulate Dispersions Comprisinga Synergistie Combination of a Polymerie Surfaee Stabilizer and Dioetyl So-dium Sulfosuccinate," 6.582.285 para "Apparatus for sanitary wet milling";6.656.504 para "Nanopartieulate Compositions Comprising Amorphous Cy-closporine"; 6.742.734 para "System and Method for Milling Materials";6.745.962 para "Small Seale Mill and Method Thereof"; 6.811.767 para "Li-quid droplet aerosols of nanoparticulate drugs"; e 6.908.626 para "Composi-tions having a combination of immediate release and controlled release cha-raeteristies"; 6.969.529 para "Nanoparticulate compositions comprising co-polymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers";6.976.647 para "System and Method for Milling MateYiaIs1" todas das quaissão especificamente incorporadas por referência. Além disso, Publicação daPatente U.S. Ne 20020012675 Al, para "Controlled Release NanoparticulateCompositions"; Publicação da Patente U.S. N5 20050276974 para "Nanopar-ticulate Fibrate Formulations"; Publicação da Patente U.S. N9 20050238725para "Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer";Publicação da Patente U.S. N9 20050233001 para "Nanoparticulate meges-trol formulations"; Publicação da Patente U.S. Nq 20050147664 para "Com-positions comprising antibodies and methods of using the same for targetingnanoparticulate active agent delivery"; Publicação da Patente U.S. N920050063913 para "Novel metaxalone compositions"; Publicação da PatenteU.S. N9 20050042177 para "Novel compositions of sildenafil free base"; Pu-blicação da Patente U.S. N9 20050031691 para "Gel stabilized nanoparticu-Iate active agent compositions"; Publicação da Patente U.S. Ne20050019412 para "Novel glipizide compositions"; Publicação da PatenteU.S. Nq 20050004049 para "Novel griseofulvin compositions"; Publicação daPatente U.S. N9 20040258758 para "Nanoparticulate topiramate formulati-ons"; Publicação da Patente U.S. N9 20040258757 para "Liquid dosagecompositions of stable nanoparticulate active agents"; Publicação da PatenteU.S. N9 20040229038 para "Nanoparticulate meloxicam formulations"; Publi-cação da Patente U.S. N9 20040208833 para "Novel fluticasone formulati-ons"; Publicação da Patente U.S. N9 20040195413 para "Compositions andmethod for milling materiais"; Publicação da Patente U.S. N9 20040156895para "Solid dosage forms comprising pullulan"; Publicação da Patente U.S.N9 20040156872 para "Novel nimesulide compositions"; Publicação da Pa-tente U.S. N9 20040141925 para "Novel triamcinolone compositions"; Publi-cação da Patente U.S. N9 20040115134 para "Novel nifedipine compositi-ons"; Publicação da Patente U.S. N9 20040105889 para "Low viscosity liquiddosage forms"; Publicação da Patente U.S. N9 20040105778 para "Gammairradiation of solid nanoparticulate active agents"; Publicação da PatenteU.S. N9 20040101566 para "Novel benzoyl peroxide compositions"; Publica-ção da Patente U.S. N9 20040057905 para "Nanoparticulate beclomethasonedipropionate compositions"; Publicação da Patente U.S. N9 20040033267para "Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors"; Publicaçãoda Patente U.S. N9 20040033202 para "Nanoparticulate sterol formulationsand novel sterol combinations"; Publicação da Patente U.S. N9 20040018242para "Nanoparticulate nystatin formulations"; Publicação da Patente U.S. N920040015134 para "Drug delivery systems and methods"; Publicação da Pa-tente U.S. N9 20030232796 para "Nanoparticulate polycosanol formulations& novel polycosanol combinations"; Publicação da Patente U.S. N920030215502 para "Fast dissolving dosage forms having reduced friability";Publicação da Patente U.S. N9 20030185869 para "Nanoparticulate composi-tions having Iysozyme as a surface stabilizer"; Publicação da Patente U.S. N920030181411 para "Nanoparticulate compositions of mitogen-activated pro-tein (MAP) kinase inhibitors"; Publicação da Patente U.S. Ne 20030137067para "Compositions having a combination of immediate release and control-Ied release characteristics"; Publicação da Patente U.S. Nq 20030108616para "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrroli-done and vinyl acetate as surface stabilizers"; Publicação da Patente U.S. N220030095928 para "Nanoparticulate insulin"; Publicação da Patente U.S. Nq20030087308 para "Method for high through put screening using a small sca-Ie mill or microfluidics"; Publicação da Patente U.S. Ne 20030023203 para"Drug delivery systems & methods"; Publicação da Patente U.S. Ne20020179758 para "System and method for milling materiais"; e Publicaçãoda Patente U.S. Ne 20010053664 para "Apparatus for sanitary wet milling,"descrevem as composições de agente ativo nanoparticuladas e são especifi-camente incorporados por referência.
As nanopartículas modificadas na superfície e suas composi-ções úteis para o tratamento de câncer e outras doenças neoplásticas foramdescritas, por exemplo, nas Patentes U.S. nos. 5.399.363 e 5.494.683, am-bas para "Surface Modified Anticancer Nanoparticles".
As composições de partícula pequena amorfa são descritas, porexemplo, nas Patentes U.S. nos. 4.783.484 para "Particulate Compositionand Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4.826.689 para "Method for MakingUniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds";4,997,454 para "Method for Making Uniformly-Sized Partieles From InsolubleCompounds"; 5,741,522 para "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particlesof Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; e5.776.496, para "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound BackScatter".
Existe uma necessidade na técnica para formulações de imatinibmesilato que superem a variabilidade de absorção com alimento/em jejum,junto de outros problemas, observados com as formas de dosagem de imati-nib mesilato convencionais. A presente invenção, que supera tais problemas,se refere a uma composição nanoparticulada compreendendo imatinib mesi-lato, ou um sal ou derivado deste para o tratamento de leucemia mielóidecrônica, tumores estromais gastrointestinais e doenças relacionadas.
SUMÁRIO
As composições aqui apresentadas tipicamente incluem imatinibmesilato nanoparticulado, ou um sal ou derivado deste, tendo um tamanhomédio de partícula efetivo de menos do que cerca de 2000 nm e pelo menosum estabilizante de superfície. O estabilizante de superfície é tipicamenteadsorvido ou associado com a superfície das partículas de imatinib mesilatonanoparticuladas. Opcionalmente, as composições podem incluir um porta-dor farmaceuticamente aceitável e quaisquer excipientes adequados.
As composições nanoparticuladas de imatinib mesilato, ou umsal ou derivado deste, aqui apresentadas podem ser eficazes no tratamentode várias doenças ou condições, incluindo, mas não limitada a elas, leuce-mia mielóide crônica, tumores estromais gastrointestinais e doenças relacionadas.
Uma forma de dosagem preferida da invenção é uma forma dedosagem sólida, embora qualquer forma de dosagem farmaceuticamenteaceitável possa ser utilizada.
Um outro aspecto da invenção é direcionado às composiçõesfarmacêuticas compreendendo partículas de um imatinib mesilato nanoparti-culado, ou um sal ou derivado deste, pelo menos um estabilizante de super-fície, e um portador farmaceuticamente aceitável, assim como quaisquer ex-cipientes desejados.
Uma modalidade da invenção abrange uma composição de ima-tinib mesilato nanoparticulada, em que o perfil farmacocinético do imatinibmesilato nanoparticulado não é afetado pelo estado alimentado ou em jejumde um indivíduo que ingere a composição.
Em mais uma outra modalidade, a invenção abrange uma com-posição de imatinib mesilato nanoparticulada, em que a administração dacomposição a um indivíduo em um estado em jejum é bioequivalente à ad-ministração da composição a um indivíduo em um estado alimentado.
Uma outra modalidade da invenção é direcionada às composi-ções de imatinib mesilato nanoparticuladas compreendendo um ou maiscompostos adicionais úteis no tratamento de leucemia mielóide crônica, tu-mores estromais gastrointestinais, e doenças relacionadas.
Esta invenção ainda apresenta um método de fabricação dacomposição de imatinib mesilato nanoparticulada. Um tal método compreen-de o contato do imatinib mesilato nanoparticulado, ou um sal ou derivadodeste, com pelo menos um estabilizante de superfície durante um tempo esob condições suficientes para fornecer uma composição de imatinib mesila-to nanoparticulada tendo um tamanho médio de partícula efetivo de menosdo que cerca de 2000 nm. O um ou mais estabilizante de superfícies podemser colocados em contato com um imatinib mesilato nanoparticulado, antes,durante ou após a redução do tamanho da partícula de imatinib mesilato.
A presente invenção é também direcionada aos métodos de tra-tamento incluindo, mas não limitados eles, o tratamento de leucemia mielói-de crônica, tumores estromais gastrointestinais e doenças relacionadas, u-sando as novas composições de imatinib mesilato nanoparticuladas aquidescritas. Tais métodos compreendem a administração a um indivíduo deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um imatinib mesilato nanoparti-culado, ou um sal ou derivado deste. Outros métodos de tratamento usandoas composições nanoparticuladas da invenção são conhecidos daqueles deversados na técnica.
Tanto a descrição geral anterior quanto a seguinte descrição de-talhada são exemplares e explanatórias e são destinadas a fornecer outraexplicação da invenção como reivindicada. Outros objetivos, vantagens enovos aspectos serão facilmente evidentes para aqueles versados na técni-ca a partir da seguinte descrição detalhada da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS
A presente invenção é direcionada às composições nanoparticu-ladas compreendendo um imatinib mesilato, ou um sal ou derivado deste. Ascomposições compreendem um imatinib mesilato, ou um sal ou derivadodeste, e preferivelmente pelo menos um estabilizante de superfície adsorvi-do ou associado com a superfície do fármaco. As partículas de imatinib me-silato, ou um sal ou derivado deste, possuem um tamanho médio de partícu-la efetivo de menos do que cerca de 2000 nm.
As vantagens das composições de imatinib mesilato nanoparti-culadas da invenção quando comparadas com uma composição não-nanoparticulada convencional da mesma formulação de imatinib mesilato,incluem, mas não são limitados a elas: (1) tamanho menor de comprimido ououtro tamanho de forma de dosagem sólida; (2) doses menores de fármacorequerido para obter o mesmo efeito farmacolôgico; (3) biodisponibilidadeaumentada; (4) perfis farmacocinéticos substancialmente similares das com-posições de imatinib mesilato quando administradas no estado alimentadoversus em jejum; (5) bioequivalência das composições de imatinib mesilato;(6) uma taxa aumentada de dissolução para as composições de imatinibmesilato; (7) as nanopartículas de imatinib mesilato da presente invenção sere-dispersam após a sua adição a uma solução; e (8) as composições deimatinib mesilato podem ser usadas em conjunto com outros agentes ativosúteis no tratamento de leucemia mielóide crônica, tumores estromais gastro-intestinais e doenças relacionadas.
A presente invenção também inclui composições de imatinibmesilato nanoparticuladas, ou um sal ou derivado deste, juntamente com umou mais portadores, adjuvantes ou veículos não-tóxicos fisiologicamente a-ceitáveis, coletivamente referidos como portadores. As composições podemser formuladas para injeção parenteral (por exemplo, intravenosa, intramus-cular ou subcutânea), administração oral na forma sólida, líquida, ou aeros-sol, vaginal, nasal, retal, ocular, local (pós, ungüentos ou gotas), bucal, intra-cisternal, intraperitoneal ou administração tópica, e outros mais.
Uma forma de dosagem preferida da invenção é uma forma dedosagem sólida, embora qualquer forma de dosagem farmaceuticamenteaceitável possa ser utilizada. As formas de dosagem sólidas exemplares in-cluem, mas não são limitadas a elas, comprimidos, cápsulas, sachês, Iozan-gos, pós, pílulas ou grânulos, e a forma de dosagem sólida pode ser, porexemplo, uma forma de dosagem de fusão rápida, forma de dosagem deliberação controlada, forma de dosagem liofilizada, forma de dosagem deliberação retardada, forma de dosagem de liberação prolongada, forma dedosagem de liberação pulsátil, forma de dosagem de liberação imediata eforma de dosagem de liberação controlada misturadas, ou uma combinaçãodestes. Uma formulação de comprimido de dose sólida é preferível.
A presente invenção é aqui descrita usando várias definições,como apresentada abaixo e através do pedido.
A expressão "tamanho médio de partícula efetivo de menos doque cerca de 2000 nm", como aqui usada, significa que pelo menos cerca de50% das partículas de imatinib mesilato nanoparticuladas possuem um ta-manho de menos do que cerca de 2000 nm, em peso (ou por outra técnicade medição adequada, tal como por número, volume, etc.) quando medidaspela, por exemplo, fracionamento de fluxo de sedimentação, espectroscopiade correlação de fóton, dispersão da luz, centrifugação de disco, e outrastécnicas conhecidas por aqueles versados na técnica.
Como aqui usado, "cerca de" será entendido pelas pessoas deversados na técnica e variará até certo ponto no contexto em que é usado.Se existirem usos do termo que não são claros para as pessoas versados natécnica dado o contexto em que é usado, "cerca de" significará até 10% amais ou a menos do termo particular.
Como aqui usado com referência às partículas nanoparticuladasde imatinib mesilato estáveis, "estável" conota, mas não é limitado a um oumais dos seguintes parâmetros: (1) as partículas não apreciavelmente flocu-Iam ou aglomeram devido às forças atrativas interpartículas ou de outra ma-neira significativamente aumentam no tamanho de partícula durante umtempo; (2) que a estrutura física das partículas não é alterada durante umtempo, tal como pela conversão de uma fase amorfa para uma fase cristali-na; (3) que as partículas são quimicamente estáveis; e/ou (4) onde o imatinibmesilato não foi submetido a uma etapa de aquecimento no ou acima doponto de fusão do imatinib mesilato na preparação das nanopartículas dapresente invenção.
O termo "convencional" ou "agente ativo não-nanoparticulado"significará um agente ativo que é solubilizado ou que possui um tamanhomédio de partícula efetivo de mais do que cerca de 2000 nm. Os agentesativos nanoparticulados como aqui definidos possuem um tamanho médio departícula efetivo de menos do que cerca de 2000 nm.'
A frase "fármacos fracamente solúveis em água" como aqui u-sada se refere àqueles fármacos que possuem uma solubilidade em água demenos do que cerca de 30 mg/ml, menos do que cerca de 20 mg/ml, menos doque cerca de 10 mg/ml, ou menos do que cerca de 1 mg/ml.
Como aqui usada, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz"significará que a dosagem de fármaco que fornece a resposta farmacológicaespecífica para a qual o fármaco é administrado é um número significativode indivíduos com necessidade deste tratamento. É enfatizado que umaquantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco, que é administrado aum indivíduo particular em um exemplo particular nem sempre será eficaz notratamento das condições/doenças aqui descritas, mesmo assim tal dosa-gem é julgada ser uma quantidade terapeuticamente eficaz por aqueles dehabilidade na técnica.
A. Características Preferidas das Composições de Imatinib MesilatoNanoparticuladas da Invenção
1. Biodisponibilidade Aumentada
As formulações de imatinib mesilato nanoparticulado, ou um salou derivado deste, da invenção são propostas para apresentar a biodisponi-bilidade aumentada, e requere doses menores quando comparadas às for-mulações de imatinib mesilato convencionais anteriores.
Em uma modalidade da invenção, a composição de imatinib me-silato nanoparticulada, após a administração a um mamífero, produz resulta-dos terapêuticos em uma dosagem que é menor do que aquela de uma for-ma de dosagem não particulada da mesma composição de imatinib mesilato.
2. Perfis de Pk Melhorados
A invenção da mesma forma preferivelmente fornece composi-ções compreendendo imatinib mesilato nanoparticulado, ou um derivado ousal deste, tendo um perfil farmacocinético desejável quando administradasaos indivíduos mamíferos. O perfil farmacocinético desejável das composi-ções compreendendo imatinib mesilato, ou um sal ou derivado deste, prefe-rivelmente inclui, mas não são limitados a eles: (1) um Cmax para imatinibmesilato, quando avaliado no plasma de um indivíduo mamífero seguinte aadministração, que é preferivelmente maior do que o Cmax para uma formu-lação não-nanoparticulada do mesmo imatinib mesilato, administrada namesma dosagem; e/ou (2) um AUC para imatinib mesilato, quando avaliadono plasma de um indivíduo mamífero seguinte a administração, que é prefe-rivelmente maior do que o AUC para uma formulação não-nanoparticuladado mesmo imatinib mesilato, administrada na mesma dosagem; e/ou (3) umTmax para imatinib mesilato, quando avaliado no plasma de um indivíduomamífero seguinte a administração, que é preferivelmente menor do que oTmax para uma formulação não-nanoparticulada do mesmo imatinib mesilato,administrado na mesma dosagem.
Em uma modalidade, uma composição, compreendendo umimatinib mesilato nanoparticulado apresenta em teste farmacocinético com-parativo com uma formulação não-nanoparticulada do mesmo imatinib mesi-lato, administrada na mesma dosagem, um Tm3x não maior do que cerca de90%, não maior do que cerca de 80%, não maior do que cerca de 70%, nãomaior do que cerca de 60%, não maio do que cerca de 50%, não maior doque cerca de 30%, não maior do que cerca de 25%, não maior do que cercade 20%, não maior do que cerca de 15%, não maior do que cerca de 10%,ou não maior do que cerca de 5% do Tmax apresentado pela formulação deimatinib mesilato não-nanoparticulada.
Em outra modalidade, a composição compreendendo um imati-nib mesilato nanoparticulado apresenta em teste farmacocinétio comparativocom uma formulação não-nanoparticulada do mesmo imatinib mesilato, ad-ministrada na mesma dosagem, um Cmax que é pelo menos cerca de 50%,pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de 200%, pelo menos cercade 300%, pelo menos cerca de 400%, pelo menos cerca de 500%, pelo me-nos cerca de 600%, pelo menos cerca de 700%, pelo menos cerca de 800%,pelo menos cerca de 900%, pelo menos cerca de 1000%, pelo menos cercade 1100%, pelo menos cerca de 1200%, pelo menos cerca de 1300%, pelomenos cerca de 1400%, pelo menos cerca de 1500%, pelo menos cerca de1600%, pelo menos cerca de 1700%, pelo menos cerca de 1800%, ou pelomenos cerca de 1900% maior do que o Cmax apresentado pela formulaçãode imatinib mesilato não-nanoparticulada.
Em mais uma outra modalidade, a composição compreendendoum imatinib mesilato nanoparticulado apresenta em teste farmacocináticocomparativo com uma formulação nao nanoparticulada do mesmo imatinibmesilato, administrada na mesma dosagem, um AUC que é pelo menos cer-ca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 75%, pelo me-nos cerca de 100%, pelo menos cerca de 125%, pelo menos cerca de 150%,pelo menos cerca de 175%, pelo menos cerca de 200%, pelo menos cercade 225%, pelo menos cerca de 250%, pelo menos cerca de 275%, pelo me-nos cerca de 300%, pelo menos cerca de 350%, pelo menos cerca de 400%,pelo menos cerca de 450%, pelo menos cerca de 500%, pelo menos cercade 550%, pelo menos cerca de 600%, pelo menos cerca de 750%, pelo me-nos cerca de 700%, pelo menos cerca de 750%, pelo menos cerca de 800%,pelo menos cerca de 850%, pelo menos cerca de 900%, pelo menos cercade 950%, pelo menos cerca de 1000%, pelo menos cerca de 1050%, pelomenos cerca de 1100%, pelo menos cerca de 1150%, ou pelo menos cercade 1200% maior do que o AUC apresentado pela formulação de imatinibmesilato não-nanoparticulada.
Em uma modalidade da invenção, o Tmax de imatinib mesilato,quando avaliado no plasma do indivíduo mamífero, é menor do que cerca de6 a cerca de 8 horas. Em outras modalidades da invenção, o Tmax de imatinibmesilato é menor do que cerca de 6 horas, menor do que cerca de 5 horas,menor do que cerca de 4 horas, menor do que cerca de 3 horas, menor doque cerca de 2 horas, menor do que cerca de 1 hora, ou menor do que cercade 30 minutos após a administração.
O perfil farmacocinético desejável, como aqui usado, é o perfilfarmacocinético medido após a dose inicial de imatinib mesilato ou um sal ouderivado deste. As composições podem ser formuladas de qualquer maneiracomo aqui descrito e como conhecido por aqueles versados na técnica.
3. Os Perfis Farmacocinéticos das Composições de ImatinibMesilato da Invenção não são Afetados pelo Estado Alimentado ou emJejum do Indivíduo que Ingere as Composições
A invenção abrange as composições de imatinib mesilato emque o perfil farmacocinático de imatinib mesilato não é substancialmente afe-tado pelo estado alimentado ou em jejum de um indivíduo que ingere a com-posição. Isto significa que não existe nenhuma diferença substancial naquantidade de fármaco absorvido ou na taxa de absorção de fármaco quan-do as composições de imatinib mesilato nanoparticuladas forem administra-das no estado alimentado versus em jejum.
Para as formulações de imatinib mesilato convencionais, isto é,GLEEVEC®, a absorção de imatinib mesilato é aumentada quando adminis-trado com alimento. Esta diferença na absorção observada com formulaçõesde imatinib mesilato convencionais é indesejável. As formulações de imatinibmesilato da invenção supera este problema, visto que as formulações deimatinib mesilato reduzem ou preferivelmente de uma forma substancial eli-minam significativamente diferentes níveis de absorção quando administra-das sob alimento quando comparado com as condições em jejum.
Os benefícios de uma forma de dosagem que substancialmenteelimina o efeito do alimento incluem um aumento na conveniência do indiví-duo, desse modo aumentando a submissão do indivíduo, visto que o indiví-duo não necessita garantir que ele está" tomando uma dose com ou sem ali-mento. Isto é significativo, quando com a submissão do indivíduo um aumen-to na condição médica para a qual o fármaco está sendo prescrito pode serobservado.
4. Bioequivalência das Composições de imatinib mesilato da InvençãoQuando Administradas no Estado Alimentado Versus em Jejum
A invenção também fornece uma composição de imatinib mesila-to nanoparticulada em que a administração da composição a um indivíduoem um estado de jejum é bioequivalente à administração da composição aum indivíduo em um estado alimentado.
A diferença na absorção das composições de imatinib mesilatoda invenção, quando administradas no estado alimentado versus em jejum,preferivelmente é menor do que cerca de 60%, menor do que cerca de 55%,menor do que cerca de 50%, menor do que cerca de 45%, menor do quecerca de 40%, menor do que cerca de 35%, menor do que cerca de 30%,menor do que cerca de 25%, menor do que cerca de 20%, menor do quecerca de 15%, menor do que cerca de 10%, menor do que cerca de 5%, oumenor do que cerca de 3%.
Em uma modalidade da invenção, a invenção abrange as com-posições compreendendo pelo menos uma composição de imatinib mesilatonanoparticulada, em que a administração da composição a um indivíduo emum estado em jejum é bioequivalente à administração da composição a umindivíduo em um estado alimentado, em particular como definido pelas nor-mas de procedimento de Cmax e AUC dadas pela U.S. Food and Drug Admi-nistration and the corresponding European regulatory agency (EMEA). Sobas normas de procedimentos da U.S. FDA, dois produtos ou métodos sãobioequivalentes se os Intervalos de Confidência a 90% (Cl) com relação aoAUC e Cmax estiverem entre 0,80 a 1,25 (medições Tmax não são relevantesà bioequivalência para propositos reguladores). Para mostrar a bioequiva-lência entre dois compostos ou as condições de administração conforme asnormas de procedimento da Europe1S EMEA, os Cl a 90% para AUC estari-am entre 0,80 a 1,25 e os Cl a 90% para Cmax estariam entre 0,70 a 1,43.5. Perfis de Dissolução das Composições de imatinib mesilato da In-venção
As composições de imatinib mesilato nanoparticuladas, ou umsal ou derivado deste, da invenção são propostas de terem perfis de dissolu-ção inesperadamente dramáticas. A dissolução rápida de um agente ativoadministrado é preferível, quanto mais rápida a dissolução geralmente levaao início mais rápido de ação e maior biodisponibilidade. Para melhorar operfil de dissolução e a biodisponibilidade do imatinib mesilato, ele deve serútil para aumentar a dissolução do fármaco de modo que possa alcançar umnível próximo a 100%.
As composições de imatinib mesilato da invenção preferivelmen-te possuem um perfil de dissolução em que dentro de cerca de 5 minutospelo menos cerca de 20% da composição seja dissolvida. Em outras modali-dades da invenção, pelo menos cerca de 30% ou pelo menos cerca de 40%da composição de imatinib mesilato é dissolvida dentro de cerca de 5 minu-tos. Em mais outras modalidades da invenção, pelo menos cerca de 40%,pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de70%, ou pelo menos cerca de 80% da composição de imatinib mesilato édissolvida dentro de cerca de 10 minutos. Finalmente, em uma outra modali-dade da invenção, preferivelmente pelo menos cerca de 70%, pelo menoscerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 100% dacomposição de imatinib mesilato é dissolvida dentro de cerca de 20 minutos.
A dissolução é preferivelmente medida em um meio que é minu-cioso. Um tal meio de dissolução produzirá duas curvas de dissolução muitodiferentes para dois produtos tendo perfis de dissolução muito diferentes nossucos gástricos; isto é, o meio de dissolução é predizível da dissolução invivo de uma composição. Um meio de dissolução exemplar é um meio a-quoso contendo tensoativo Iauril sulfato de sódio a 0,025 Μ. A determinaçãoda quantidade dissolvida pode ser realizada por espectrofotometria. O méto-do de lâminas rotativas (European Pharmacopoeia) pode ser usado paramedir a dissolução.
6. Perfis da Capacidade de Redispersão das Composições de ImatinibMesilato da Invenção
Um aspecto adicional das composições de imatinib mesilato, ouum sal ou derivado deste, da invenção é que as composições se re-dispersam tais que o tamanho médio de partícula efetivo das partículas deimatinib mesilato redispersadas é menor do que cerca de 2 mícrons. Isto ésignificativo, como se após a administração das composições de imatinibmesilato da invenção não se redispersam em um tamanho substancialmentenanoparticulado, depois a forma de dosagem pode perder os benefícios pro-porcionados pela formulação do imatinib mesilato em um tamanho de parti-cuia nanoparticulada.
Isto é porque as composições de agente ativo nanoparticuladasse beneficiam do pequeno tamanho de partícula do agente ativo; se o agen-te ativo não redispersa nos tamanhos pequenos de partícula após a adminis-tração, então "grumos" ou partículas de agente ativo aglomeradas são for-madas, devido à energia livre superficial extremamente elevada do sistemananoparticulado e da força motora termodinâmica para obter uma reduçãototal na energia livre. Gom a formação de tais partículas aglomeradas, a bio-disponibilidade da forma de dosagem pode cair.
Além do mais, as composições de imatinib mesilato nanoparticu-ladas da invenção apresentam redispersão dramática das partículas decomposição de imatinib mesilato nanoparticulada após a administração a ummamífero, tal como um ser humano ou animal, como demonstrado pela re-constituição/redispersão em um meio aquoso biorrelevante tal que o tama-nho médio de partícula efetivo das partículas de composição de imatinib me-silato redispersadas é menor do que cerca de 2 mícrons. Tal meio aquosobiorrelevante pode ser qualquer meio aquoso que apresenta a força iônicadesejada e pH, que formam a fase para a biorrelevância do meio. O pH e aforça iônica desejadas são aquelas que são representativas das condiçõesfisiológicas observadas no corpo humano. Tal meio aquoso biorrelevantepode ser, por exemplo, soluções aquosas eletrólitas e soluções aquosas dequalquer sal, ácido, ou base, ou um combinação destes, que apresentam opH e a força iônica desejadas.
O pH biorrelevante é bem conhecido na técnica. Por exemplo,no estômago, o pH varia de ligeiramente menor do que 2 (mas tipicamentemaior do que 1) até 4 ou 5. No intestino delgado o pH pode variar de 4 a 6, eno cólon pode variar de 6 a 8. A força iônica biorrelevante é também bem-conhecida na técnica. O fluido gástrico em estado de jejum possui uma forçaiônica de cerca de 0,1 M enquanto o fluido intestinal em estado de jejumpossui uma força iônica de cerca de 0,14. Ver, por exemplo, Lindahl et al.,"Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Menand Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997).
É suposto que o pH e a força iônica da solução de teste sejammais críticos do que o conteúdo químico específico. Conseqüentemente, osvalores apropriados de pH e força iônica podem ser obtidos através de nu-merosas combinações de ácidos fortes, bases fortes, sais, pares de ácido-base conjugados isolados ou múltiplos (isto é, ácidos fracos e sais corres-pondentes deste ácido), eletrólitos monopróticos e polipróticos, etc.
As soluções de eletrólito representativas podem ser, mas nãosão limitadas a elas, soluções de HCI, variando na concentração de cerca de0,001 a cerca de 0,1 N, e soluções de NaCI, variando na concentração decerca de 0,001 a cerca de 0,1 M, e misturas destes. Por exemplo, as solu-ções de eletrólito podem ser, mas não são limitadas a elas, cerca de 0,1 NHCI ou menos, cerca de 0,01 N HCI ou menos, cerca de 0,001 N HCI oumenos, cerca de 0,1 M NaCI ou menos, cerca de 0,01 M NaCI ou menos,cerca de 0,001 M NaCI ou menos, e misturas destes. Destas soluções deeletrólito, 0,01 M HCI e/ou 0,1 M NaCI1 são as mais representativas das con-dições fisiológicas humanas em jejum, devido às condições de pH e de forçaiônica do trato gastrointestinal proximal.
As concentrações de eletrólito de 0,001 N HCI, 0,01 N HCI e 0,1N HCI correspondem aos pH 3, pH 2, e pH 1, respectivamente. Assim, umasolução de 0,01 N HCI simula as condições acídicas típicas observadas noestômago. Uma solução de 0,1 M NaCI fornece uma aproximação razoáveldas condições de força iônica observadas em todo o corpo, incluindo os flui-dos gastrointestinais, embora as concentrações mais elevadas do que 0,1 Mpodem ser empregadas para simular as condições alimentadas dentro dotrato Gl humano.
As soluções exemplares de sais, ácidos, bases ou combinaçõesdestes, que apresentam o pH e a força iônica desejadas, incluem, mas nãosão limitados a eles, ácido fosfórico/sais de fosfato + sódio, sais de potássioe cálcio de cloreto, ácido acético/sais de acetato + sais de sódio, potássio ecálcio de cloreto, ácido carbônico/sais de bicarbonato + sais de sódio, potás-sio e cálcio de cloreto e ácido cítrico/sais de citrato + sais de sódio, potássioe cálcio de cloreto.
Em outras modalidades da invenção, as partículas redispersasde imatmib mesilato, ou um sal ou derivado deste, (redispersado em água,um meio biorrelevante, ou qualquer outro meio adequado) possuem um ta-manho médio de partícula efetivo de menos do que cerca de 1900 nm, me-nos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos doque cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cer-ca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000nm, menos do que cerca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menosdo que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 650 nm, menos do quecerca de 600 nm, menos do que cerca de 550 nm, menos do que cerca de500 nm, menos do que cerca de 450, menos do que cerca de 400 nm, me-nos do que cerca de 350 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos do quecerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do que cerca de150 nm, menos do que cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75 nm, oumenos do que cerca de 50 nm, como medido pelos métodos de dispersão daluz, microscopia, ou outros métodos apropriados. Tais métodos adequadospara medir o tamanho médio de partícula efetivo são conhecidos de umapessoa de habilidade usual na técnica.
A capacidade de redispersão pode ser testada usando quaisquermeios adequados conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, as seções deexemplo da Patente U.S. Nq 6.375.986 para "Solid Dose NanoparticulateCompositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric SurfaceStabilizerand Dioctyl Sodium Sulfosuccinate".
7. Composições de Imatinib Mesilato Usadas em Conjunto comOutros Agentes Ativos
As composições de imatinib mesilato, ou um sal ou derivadodeste, da invenção podem adicionalmente compreender um ou mais com-postos úteis no tratamento de leucemia mielóide crônica, tumores estromaisgastrointestinais e doenças relacionadas, ou as composições de imatinibmesilato podem ser administradas em conjunto com um tal composto. E-xemplos de tais compostos incluem, mas não são limitados a eles, agentesanticâncer tais como inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabó-litos, antibióticos de intercalação, inibidores do fator de crescimento, inibido-res do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores daresposta biológica, anti-hormônios, e antiandrogênios. Por exemplo, os com-postos adicionais podem incluir gefitinib, pertuzamib, paclitaxel, cisplatin,carboplatin, gencitabina, bevacizumab, temozolomida, sutent, leflunomida,docetaxel, imatinib, laptinib, canertinib, doxorrubicina, vatalanib, sorafenib,leucovorin, capecitabina, cetixuimab e combinações destes.
B. Composições de Imatinib Mesilato Nanoparticuladas
A invenção fornece composições compreendendo partículas deimatinib mesilato, ou um sal ou derivado deste, e pelo menos um estabilizan-te de superfície. Os estabilizantes de superfície preferivelmente são adsorvi-dos na, ou associados com a, superfície das partículas de imatinib mesilato.Os estabilizantes de superfície especialmente úteis aqui preferivelmente deforma física se aderem na, ou se associam com a, superfície das partículasde imatinib mesilato nanoparticuladas, mas não quimicamente reagem comas partículas de imatinib mesilato ou consigo mesmo. As moléculas individu-almente adsorvidas do estabilizante de superfície são essencialmente livresde reticulações intermoleculares.
A presente invenção também inclui composições de imatinibmesilato, ou um sal ou derivado deste, juntamente com um ou mais portado-res adjuvantes ou veículos não tóxicos fisiologicamente aceitáveis, coletiva-mente referidos como portadores. As composições podem ser formuladaspara injeção parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcu-tânea), administração oral em forma sólida, líquida ou de aerossol, adminis-tração vaginal, nasal, retal, ocular, local (pós, ungüentos ou gotas), bucal,intracisternal, intraperitoneal ou tópica, e outras mais.
1. Derivados de Imatinib Mesilato
As composições da invenção compreendem imatinib mesilato,um derivado de imatinib mesilato ou um sal deste. As partículas de imatinibmesilato, ou um sal ou derivado deste, podem estar em uma fase cristalina,uma fase semi-cristalina, uma fase amorfa, um fase semi-amorfa, ou umacombinação destas.
O imatinib mesilato possui a fórmula molecular (fórmula I):<formula>formula see original document page 24</formula>
Os derivados de imatinib mesilato podem incluir qualquer com-posto de formula II:
<formula>formula see original document page 24</formula>
Em algumas modalidades, os derivados de imatinib mesilato po-dem incluir um composto tendo a fórmula II1 onde cada substituinte R1 - R23,pode ser o mesmo ou diferente, e é selecionado, independentemente um dooutro, de um grupo consistindo em -H; -OH; -F; - Cl; -Br; -I; -NH2; alquil-e dialquilamino; C1^ alquila linear ou ramificada, C2-6 alquenila e alquinila;aralquila; Ci-6 alcóxi linear ou ramificado; arilóxi; aralcóxi; -(alquileno) óxi(alquil); -CN; -NO2; -COOH; -COO(alquil); -COO(arila); -C(0)NH(Ci-6 alquil);-C(0)NH(arila); sulfonila; (Ci-6 alquil)sulfonila; arilsulfonila; sulfamoíla, (Ci 6alquil) sulfamoíla; (C'1-6 alquil)tio; (Ci-β alquil)sulfonamida; arilsulfonamida;-NHNH2; -NHOH; arila; e heteroarila; e onde cada componente de alquila,alquenila, alquinila, arila e heteroarila pode ser opcionalmente substituídopor um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consis-tindo em -OH; -F; -Cl; -Br; -I; -NH2; alquil- e dialquilamino; Ci-6 alquila, C2.6alquenila e alquinila linear ou ramificada; aralquila; Ci-6 alcóxi linear ou rami-ficada, arilóxi; aralcóxi; -(alquileno)óxi(alquil); -CN, -NO2, - COOH, -COO(al-quil); -COO(arila); -C(0)NH(Ci-6 alquila); -C(0)NH(arila); sulfonila; (Ci-6 al-quil) sulfonila; arilsulfonila; sulfamoíla, (Ci-6 alquil)sulfamoíla; (Ci-6 alquil)tio;(Ci-6 alquil)sulfonamida; arilsulfonamida; -NHNH2 e -NHOH.
2. Estabilizantes de superfície
Combinações de mais do que um estabilizante de superfície po-dem ser usadas na invenção. Os estabilizantes de superfície úteis que po-dem ser empregados na invenção incluem, mas não são limitados a eles,excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipi-entes incluem vários polímeros, oligômeros de peso molecular baixo, produ-tos naturais e tensoativos. Os estabilizantes de superfície exemplares inclu-em compostos ou tensoativos não-iônicos, iônicos, aniônicos, catiônicos ezwiteriônicos.
Exemplos representativos de estabilizantes de superfície inclu-em hidroxipropil metílcelulose (agora conhecido como hipromelose), hidroxi-propilcelulose, polivinilpirrolidona, Iauril sulfato de sódio, dioctilsulfossaucci-nato, gelatina, caseína, Iecitina (fosfatídeos), dextrano, goma~ acácia, coles-terol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cál-cio, monoestearato de glicerol, álcool cetoestearílico, cera emulsificante ce-tomacrogol, ésteres de sorbitano, éteres polioxietileno alquílicos (por exem-pio, éteres de macrogol tal como cetomacrogol 1000), derivados de óleo derícino polioxietileno, ésteres de ácido graxo polioxietileno sorbitano (por e-xemplo, os produtos Tween® comercialmente disponíveis tais como, por e-xemplo, Tween® 20 e Tween® 80 (ICI Speciality Chemicals)); polietileno gli-cóis (por exemplo, Carbowax® 3550 e 934 (Union Carbide)), estearatos depolioxietileno, dióxido de silício coloidáis, fosfatos, carboximetilcelulose cál-cio, carboximetilcelulose sódio, metílcelulose, hidroxietilcelulose, hipromelo-se ftalato, celulose não-cristalina, alumíniossilicato de magnésio, trietanola-mina, álcool polivinílico (PVA), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenolcom oxido de etileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol, su-perione e triton), poloxâmeros (por exemplo, Pluronic® F68 e F108, que sãocopolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno); poloxaminas(por exemplo, Tetronic® 908, também conhecido como Poloxamina® 908,que é um copolímero de bloco tetrafuncional derivado da adição seqüencialde óxido de propileno e óxido de etileno em etilenodiamina (BASF Wyandot-te Corporation, Parsippany, NJ.)); Tetronic® 1508 (T-1508) (BASF WyandotteCorporation), Triton® X-200, que é um alquil aril sulfonato de poliéter (Rohmand Haas); Crodesta® F-110, que é uma mistura de estearato de sacarose ediestearato de sacarose (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), tambémconhecido como 0lin®-10G ou Surfactant® 10-G (Olin Chemicals, Stamford,CT); Crodestas® SL-40 (Croda, Inc.); e SA90HC0, que éC18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); deca-noil-N-metilglucamida; n-decil β-D-glucopiranosídeo; n-decil β-D-malto-piranosídeo; n-dodecil β-D-glucopiranosídeo; n-dodecil β-D-maltosídeo; hep-tanoil-N-metilglucamida; n-heptil- β-D-glucopiranosídeo; n-heptil β-D-tioglicosídeo; n-hexil β-D-glucopiranosídeo; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil β-D-glucopiranosídeo; octanoil-N-metilglucamida; n-octil^-D-glucopi-ranosídeo; octil β-D-tioglucopiranosídeo; PEG-fosfolipídeo, PEG-colesterol,derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina-A, PEG-vitamina E, lisozima, co-polímeros aleatórios de vinil pirrolidona e acetato de vinila, tal como Plasdo-ne® S630 e outros mais.
Exemplos de estabilizantes de superfície catiônicos úteis inclu-em, mas não são limitados a eles, polímeros, biopolímeros, polissacarídeos,celulósicos, alginatos, fosfolipídeos e compostos não-poliméricos, tais comoestabilizantes zwiteriônicos, poli-n-metilpiridínio, cloreto e cloreto de antriulpiridínio, fosfolipídeos catiônicos, quitosano, polilisina, polivinilimidazol, poli-breno, brometo de polimetilmetacrilato trimetilamoniobrometo (PMMTMABr),brometo de hexildesiltrimetilamônio (HDMAB) e sulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil metacrilato dimetila.
Outros estabilizantes catiônicos úteis incluem, mas não são Iimi-tados a eles, lipídeos catiônicos, sulfônio, fosfônio, e compostos de amônioquaternários, tais como cloreto de esteariltrimetilamônio, brometo de benzil-di(2-cloroetil)etilamônio, cloreto ou brometo de coco trimetil amônio, cloretoou brometo de coco metil diidroxietil amônio, cloreto de decil trietil amônio,cloreto ou brometo de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo deC12-15dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo de coco dimetil hidroxietilamônio, sulfato de miristil trimetil amônio metila, cloreto ou brometo de Iaurildimetil benzil amônio, cloreto ou brometo de Iauril dimetil (etenóxi)4 amônio,cloreto de N-alquil (Ci2-i8)dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil (Ci4--I8)dimetil-benzil amônio, cloreto monoidrato de N-tetradecildimetilbenzil amô-nio, cloreto de dimetil dodecil amônio, cloreto de N-alquil e (C12-14) dimetil 1-naptilmetil amônio, haleto de trimetilamônio, sais de alquil-trimetilamônio esais de dialquil-dimetilamônio, cloreto de Iauril trimetil amônio, sal de alqui-lamidoalquildialquilamônio etoxilado e/ou um sal de trialquil amônio etoxila-do, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloreto de N-didecildimetil a-mônio, cloreto monoidrato de N-tetradecildimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil(Ci2-i4) dimetil 1-naftilmetil amônio e cloreto de dodecildimetilbenzil a-mônio, cloreto de dialquil benzenoalquil amônio, cloreto de Iauril trimetil a-mônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, brometo de alquil benzil dimetilamônio, brometos de C12, C15, C17 trimetil amônio, cloreto de dodecilbenziltrietil amônio, cloreto de poli-dialildimetilamônio (DADMAC), cloretos de di-metil amônio, halogenetos de alquildimetilamônio, cloreto de tricetil metilamônio, brometo de deciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, bro-meto de tetradeciltrimetilamônio, cloreto de metil trioctilamônio (ALIQUAT336®), POLYQUAT 10®, brometo de tetrabutilamônio, brometo de benziltrimetilamônio, ésteres de colina (tais como ésteres de colina de ácidos gra-xos), cloreto de benzalcônio, compostos de cloreto de estearalcônio (taiscomo cloreto de esteariltrimônio e cloreto de Di-estearildimônio), brometo oucloreto de cetil piridínio, sais de haleto de polioxietilalquilaminas quaterniza-das, MIRAPOL® e ALKAQUAT® (Alkaril Chemical Company), sais de alquilpiridínio; aminas, tais como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, po-lietilenopoliaminas, acrilatos de Ν,Ν-dialquilaminoalquila, e vinil piridina, saisde amina, tais como acetato de Iauril amina, acetato de estearil amina, sal dealquilpiridínio e sal de alquilimidazólio, e óxidos de amina; sais de imida azo-línio; acrilamidas quaternárias protonadas; polímeros quaternários metilados,tais como poli[cloreto de dialil dimetilamônio] e poli-[cloreto de N-metil vinilpiridínio]; e guar catiônico.
Tais estabilizantes de superfície catiônicos exemplares e outrosestabilizantes de superfície catiônicos úteis são descritos J. Cross and E.Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (MareeiDekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: PhysicalChemistry (Mareei Dekker, 1991); and J. Richmond, Cationic Surfactants:Organic Chemistry, (Mareei Dekker, 1990).
Os estabilizantes de superfície não-poliméricos são qualquercomposto não-polimérico, tal como cloreto de benzalcônio, um composto decarbônio, um composto de fosfônio, um composto de oxônio, um compostode halônio, um composto catiônico organometálico, um composto de fósforoquaternário, um composto de piridínio, um composto de anilínio, um compos-to de amônio, um composto de hidroxilamônio, um composto de amônio pri-mário, um composto amônio secundário, um composto de amônio terciário, ecompostos de amônio quaternário da fórmula NRiR2RaR^+*. Para os com-postos da fórmula NR1 R2R3Riw:
(i) nenhum de R-i a R4 são CH3;
(ii) um de Ri a R4 é CH3;
(iii) três de Ri a R4 são CH3;
(iv) todos de Ri a R4 são CH3;
(v) dois de Ri a R4 são CH3, um de Ri a R4 é C6H5CH2, e umde R1 a R4 é uma cadeia de alquila de sete átomos de car-bono ou menos;
(vi) dois de R1 a R4 são CH3, um de R1 a R4 é CeHsCH2, e umde R1 a R4 é uma cadeia de alquila de dezenove átomosde carbono ou mais;
(vii) dois de R1 a R4 são CH3 e um de R1 a R4 é o grupoC6H5(CH2)n, onde η > 1;(viii) dois de Ri a R4 são CH3, um de Ri a R4 é C6H5CH2, e umde Ri a R4 compreendem pelo menos um heteroátomo;
(ix) dois de Ri a R4 são CH3, um de R1 a R4 é C6H5CH2, e umde Ri a R4 compreendem pelo menos um halogêneo;
(x) dois de Ri a R4 são CH3, um de R1 a R4 é C6H5CH2, e umde R1 a R4 compreendem pelo menos um fragmento cícli-co;
(xi) dois de R1 a R4 são CH3 e um de R1 a R4 é um anel de feni-la; ou
(xii) dois de R1 a R4 são CH3 e dois de R1 a R4 são fragmentospuramente alifáticos.
Tais compostos incluem, mas não são limitados a eles, cloretode bezalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de be-entrimônio, cloreto de lauralcônio, cloreto de cetalcônio, brometo de cetrimô-nio, cloreto de cetrimônio, hidrofluoreto de cetilamina, cloreto de cloralilme-tenamina (Quaternium-15), cloreto de distearildimônio (Quaternium-5), clore-to de dodecil dimetil etilbenzil amônio (Quaternium-14), Quaternium-22, Qua-ternium-26, Quaternium-18 hectorite, cloridrato de dimetilaminoetilcloreto,cloridrato de cisteína, fosfato de éter dietanolamônio POE (10) oleílico, fosfa-to de éter dietanolamônio POE (3) oleílico, cloreto de sebo alcônio, dimetildioctadecilamoniobentonita, cloreto de estearalcônio, brometo de domifen,benzoato de denatônio, cloreto de miristalcônio, cloreto de laurtrimônio, di-cloridrato de etilenodiamina, cloridrato de guanidina, piridoxina HCI, cloridra-to de iofetamina, cloridrato de meglumina, cloreto de metilbenzetônio, bro-meto de mirtrimônio, cloreto de oleiltrimônio, poliquaternium-1, procainaclori-drato, cocobetaína, bentonita de estearalcônio, estearalconioectonita, diidro-fluoreto de estearil triidroxietil propilenodiamina, cloreto de sebo trimônio ebrometo de hexadeciltrimetil amônio.
Os estabilizantes de superfície são comercialmente disponíveise/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas na arte. A maioria des-tes estabilizantes de superfície são excipientes farmacêuticos conhecidos esão descritos com detalhes no Handbook of Pharmaceutical Excipients1 pu-blicado conjuntamente pela American Pharmaceutical Association and ThePharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000),especificamente incorporado por referência.
A composição de imatinib mesilato e o estabilizante de superfíciepodem estar presentes nas composições farmacêuticas aqui descritas emqualquer relação adequada (p/p). Por exemplo, em algumas modalidades ascomposições farmacêuticas incluem a composição de imatinib mesilato e oestabilizante de superfície em uma relação de cerca de 20:1, 15:1, 10:1, 8:1,7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 (p/p), ou qualquer faixa definida por ditas relações(por exemplo, mas não limitada a elas, cerca de 20:1 - 2:1, cerca de 10:1 -4:1, e cerca de 8:1 - 5:1).
3. Outros Excipientes Farmacêuticos
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po-dem também compreender um ou mais agentes de ligação, agentes de car-ga, agentes de lubrificação, agentes de suspensão, adoçantes, agentes fla-vorizantes, conservantes, tamponantes, agentes umectantes, desintegran-tes, agentes efervescentes, e outros excipientes. Tais excipientes são co-nhecidos na técnica.
Exemplos de agentes de carga são monoidrato de lactose, Iac-tose anidria, e vários amidos; exemplos de agentes de ligação são váriasceluloses e polivinilpirrolidona reticulada, celulose microcristalina, tal comoAvicel® PH101 e Avicel® PH102, celulose microcristalina, e celulose micro-cristalina salificada (ProSoIv SMCC®).
Os lubrificantes adequados, incluindo os agentes que atuam nacapacidade de circulação do pó a ser comprimido, são dióxido de silício co-loidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio,estearato de cálcio, e sílica gel.
Exemplos de adoçantes são qualquer adoçante natural ou artifi-cial, tal como sacarose, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartame e ac-sulfame. Exemplos de agentes flavorizantes são Magnasweet® (nome co-mercial da MAFCO), sabor de chiclete de bola, e sabores de fruta, e outrosmais.Exemplos de conservantes são sorbato de potássio, metilpara-beno, propilparabeno, ácido benzóico e seus sais, outros ésteres de ácidoparaidroxibenzóico tais como butilparabeno, álcoois tais como álcool etílcoou benzílico, compostos fenólicos tais como fenol, ou compostos quaterná-rios tais como cloreto de benzalcônio.
Os diluentes adequados incluem as cargas inertes farmaceuti-camente aceitáveis, tais como celulose microcristalina, lactose, fosfato decálcio dibásico, sacarídeos, e/ou misturas de qualquer um dos anteriores.Exemplos de diluentes incluem celulose microcristalina, tal como Avicel®PH101 e Avicel® PH102; lactose tal como monoidrato de lactose, lactoseanídrica, e Pharmatose® DCL21; fosfato de cálcio dibásico tal como Emcom-press®; manitol; amido; sorbitol; sacarose; e glicose.
Os desintegrantes adequados incluem polivinil pirrolidona leve-mente reticulda, amido de trigo, amido de batata, amido de milho e amidosmodificados, croscarmelose sódio, crospovidona, glicolato de amido de só-dio, e misturas destes.
Exemplos de agentes efervescentes são pares efervescentestais como um ácido orgânico e um carbonato ou bicarbonato. Ácidos orgâni-cos adequados incluem, por exemplo, ácidos cítrico, tartárico, málico, fumá-rico, adípico, succínico e algínico e sais de anidrido e ácidos. Os carbonatose bicarbonatos incluem, por exemplo, carbonato de sódio, bicarbonato desódio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de magnésio,glicina carbonato de sódio, L-Iisina carbonato, e arginina carbonato. Alterna-tivamente, apenas o componente de bicarbonato de sódio do par eferves-cente pode estar presente.
4. Tamanho de Partícula de Imatinib Mesilato Nanoparticulado
As composições da invenção compreendem imatinib mesilatonanoparticulado, ou um sal ou derivado deste, partículas que possuem umtamanho médio de partícula efetivo de menos do que cerca de 2000 nm (istoé, 2 mícrons), menos do que cerca de 1900 nm, menos do que cerca de1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos do que cerca de 1600 nm,menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca de 1400 nm, menosdo que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de 1200 nm, menos do quecerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000 nm, menos do que cerca de900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menos do que cerca de 700 nm,menos do que cerca de 600 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos doque cerca de 400 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos do que cercade 250 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do que cerca de 150 nm,menos do que cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75 nm, ou menosdo que cerca de 50 nm, como medido pelos métodos de dispersão da luz,microscopia ou outros métodos apropriados.
Por "um tamanho médio de partícula efetivo de menos do quecerca de 2000 nm" significa que pelo menos 50% das partículas de imatinibmesilato possuem um tamanho de partícula de menos do que a média efeti-va, em peso (ou por outra técnica de medição adequada, tal como em volu-me, numérico etc.), isto é, menos do que cerca de 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, etc., quando medido pelas técnicas observadas acima. Em outras moda-lidades da invenção, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%,pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de95%, ou pelo menos cerca de 99% das partículas de imatinib mesilato pos-suem um tamanho de partícula de menos do que a média efetiva, isto é,menos do que cerca de 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc.
Na presente invenção, o valor para D50 de uma composição deimatinib mesilato nanoparticulada é o tamanho de partícula abaixo do qual50% das partículas de imatinib mesilato se encontram, em peso (ou por ou-tra técnica de medição adequada, tal como em volume, numérico etc.). Simi-larmente, D90 é o tamanho de partícula abaixo do qual 90% das partículasde imatinib mesilato se encontram, em peso (ou por outra técnica de medi-ção adequada, tal como em volume, numérico etc.).
5. Concentração de Imatinib Mesilato e Estabilizantes de Superfície
As quantidades relativas de imatinib mesilato, ou um sal ou deri-vado deste, e um ou mais estabilizantes de superfície podem variar ampla-mente. A quantidade ideal dos componentes individuais pode depender, porexemplo, após o imatinib mesilato particular selecionado, do equilíbrio hidró-filo lipofílico (HLB)1 ponto de fusão, e da tensão superficial das soluções a-quosas do estabilizante, etc.
A concentração do imatinib mesilato pode variar de cerca de99,5% a cerca de 0,001%, de cerca de 95% a cerca de 0,1%, ou de cerca de90% a cerca de 0,5%, em peso, com base no peso seco combinado total doimatinib mesilato e pelo menos um estabilizante de superfície, não incluindooutros excipientes.
A concentração do pelo menos um estabilizante de superfíciepode variar de cerca de 0,5% a cerca de 99,999%, de cerca de 5,0% a cercade 99,9%, ou de cerca de 10% a cerca de 99,5%, em peso, com base nopeso seco combinado total do imatinib mesilato e pelo menos um estabili-zante de superfície, não incluindo outros excipientes.
6. Formulações Exemplares de Comprimido de Imatinib Mesilato Nano-particulado
Várias formulações de imatinib mesilato exemplares são dadasabaixo. Estes exemplos não são destinados a limitar as reivindicações emqualquer relação, mas de preferência fornecer formulações exemplares decomprimido de imatinib mesilato que podem ser utilizadas nos métodos dainvenção. Tais comprimidos exemplares podem também compreender umagente de revestimento.
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C. Métodos de Produção de Composições de Imatinib Mesilato Nano- particuladas
As composições de imatinib mesilato nanoparticuladas, ou umsal ou derivado deste, podem ser produzidas usando, por exemplo, técnicasde trituração, homogeneização, precipitação, emulsão criogênica ou padrão.
Os métodos exemplares de produção das composições de agente ativo na-noparticulado são descritos na patente '684. Os métodos de produção dascomposições de agente ativo nanoparticulado são também descritos na Pa-tente U.S. N9 5.518.187 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substan-ces"; Patente U.S. Ne 5.718.388 para "Continuous Method of Grinding Phar-maceutical Substances"; Patente U.S. N2 5.862.999 para "Method of Grin-ding Pharmaceutical Substances"; Patente U.S. Nq 5.665.331 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaeeutieal Agents with CrystalGrowth Modifiers"; Patente U.S. N9 5.662.883 para "Co-Microprecipitation ofNanoparticulate Pharmaceutieal Agents with Crystal Growth Modifiers"; Pa-tente U.S. N9 5.560.932 para "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharma-ceutical Agents"; Patente U.S. N9 5.543.133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; Patente U.S. N95.534.270 para "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; PatenteU.S. N9 5.510.118 para "Process of Preparing Therapeutic CompositionsContaining Nanoparticles"; e Patente U.S. N9 5.470.583 para "Method ofPreparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids toReduce Aggregation", todas das quais são especificante incorporadas porreferência.
As composições ou dispersões de imatinib mesilato nanoparticu-ladas resultantes podem ser utilizadas em formulações de dosagem sólidasou líquidas, tais como dispersões líquidas géis, aerossóis, ungüentos, cre-mes, formulações e liberação controlada, formulações de fusão rápida, for-mulações liofilizadas, comprimidos, cápsulas, formulações de liberação re-tardada, formulações de liberação prolongada, formulações e liberação pul-sátil, liberação imediata misturada e formulações de liberação controlada,etc.
1. Trituração para Obter Dispersões de Imatinib mesilato nanoparticu-ladas
A trituração de um imatinib mesilato, ou um sal ou derivado des-te, para obter uma dispersão nanoparticulada compreende dispersar as par-tículas de imatinib mesilato em um meio líquido de dispersão em que o ima-tinib mesilato é fracamente solúvel, seguido pela aplicação de meios mecâ-nicos na presença do meio de trituração para reduzir o tamanho de partículado imatinib mesilato no tamanho médio de partícula efetivo desejado. O meiode dispersão pode ser, por exemplo, água, óleo de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietileno glicol (PEG)1 hexano ou glicol. Um meio de dis-persão preferido é a água.
As partículas de imatinib mesilato podem ser reduzidas de ta-manho na presença de pelo menos um estabilizante de superfície. Alternati-vamente, as partículas de imatinib mesilato podem ser colocadas em contatocom um ou mais estabilizantes de superfície após o atrito. Outros compos-tos, tais como um diluente, podem ser adicionados à composição de imatinibmesilato/estabilizante de superfície durante o processo de redução do tama-nho. As dispersões podem ser fabricadas continuamente ou em um modo debatelada.
2. Precipitação para Obter Composições de Imatinib Mesilato Nanopar-ticuladas
Um outro método de formação da composição de imatinib mesi-lato nanoparticulada desejada, ou um sal ou derivado deste, é pela micro-precipitação. Este é um método de preparação de dispersões estáveis deagentes ativos fracamente solúveis na presença de um ou mais estabilizan-tes de superfície e um ou mais agentes tensoativos intensificadores da esta-bilidade coloidal livres de qualquer traço de solventes tóxicos ou impurezasde metal pesado solubilizados: Um tal método compreende, por exemplo: (1)dissolver o imatinib mesilato em um solvente adequado; (2) adicionar a for-mulação da etapa (1) a uma solução compreendendo pelo menos um estabi-lizante de superfície; e (3) precipitar a formulação da etapa (2) usando umnão solvente apropriado. O método pode ser seguido pela remoção de qual-quer sal formado, se presente, mediante a diálise ou diafiltração e concen-tração da dispersão por meios convencionais.
3. Homogeneização para Obter Composições de Imatinib Mesilato Na-noparticuladas
Os métodos exemplares de homogeneização para preparaçãode composições nanoparticuladas de agente ativo são descritos na PatenteU.S. Nq 5.510.118, para "Process of Preparing Therapeutic CompositionsContaining Nanoparticles". Um tal método compreende a dispersão de partí-culas de um imatinib mesilato, ou um sal ou derivado deste, em um meio dedispersão líquido, seguido por submeter a dispersão à homogeneização parareduzir o tamanho de partícula de um imatinib mesilato no tamanho médiode partícula efetivo desejado. As partículas de imatinib mesilato podem serreduzidas no tamanho na presença de pelo menos um estabilizante de su-perfície. Alternativamente, as partículas de imatinib mesilato podem ser co-locadas em contato com um ou mais estabilizantes de superfície antes ouapós o atrito. Outros compostos, tais como um diluente, podem ser adicio-nados à composição de imatinib mesilato/estabilizante de superfície antes,durante ou após o processo de redução do tamanho. As dispersões podemser fabricadas continuamente ou em um modo de batelada.
4. Metodologias Criogênicas para Obter as Composições de ImatinibMesilato Nanoparticuladas
Outro método para a formação da composição de imatinib mesi-lato nanoparticulada desejada, ou um sal ou derivado deste, é pelo conge-lamento por pulverização em líquido (SFL). Esta tecnologia compreende ouso de uma solução orgânica ou organoaquosa de imatinib mesilato comestabilizantes, que é injetada em um líquido criogênico, tal como nitrogêniolíquido. As gotículas da solução de imatinib mesilato congelam em um taxasuficiente para minimizar a cristalização e o desenvolvimento de partícula,assim formando partículas de imatinib mesilato nanoestruturadas. Depen-dendo da escolha do sistema solvente e condições de processamento, aspartículas de imatinib mesilato nanoparticuladas podem ter morfologia departícula variável. Na etapa de isolamento, o nitrogênio e o solvente são re-movidos sob condições que evitam a aglomeração ou amadurecimento daspartículas de imatinib mesilato.
Como uma tecnologia complementar ao SFL, o congelamentoultra-rápido (URF) pode também ser usado para criar partículas de imatinibmesilato equivalentes nanoestruturadas com a área superficial grandementeacentuada. O URF compreende uma solução orgânica ou organoaquosa deimatinib mesilato com estabilizantes em um substrato criogênico.5. Meodologias de Emulsão para Obter Composições de Imatinib Mesi-Iato Nanoparticuladas
Outro método de formação da composição de imatinib mesilatonanoparticulado desejado, ou um sal ou derivado deste, é pela emulsão pa-drão. A emulsão padrão cria partículas de imatinib mesilato nanoestrutura-das com distribuição de tamanho de partícula controlada e desempenho dedissolução rápida. O método compreende uma emulsão de óleo em águaque é preparada, depois intumescida com uma solução não-aquosa com-preendendo o imatinib mesilato e estabilizantes. A distribuição de tamanhode partícula das partículas de imatinib mesilato é um resultado direto do ta-manho das gotículas de emulsão antes da carga com o imatinib mesilato,uma propriedade que pode ser controlada e otimizada neste processo. Alémdisso, através do uso selecionado de solventes e estabilizantes, a estabili-dade da emulsão é obtida sem maturação ou com maturação de Ostwald ousuprimido. Subseqüentemente, o solvente e a água são removidos, e as par-tículas de imatinib mesilato nanoestruturadas estabilizadas são recuperadas.Várias morfologias de partículas de imatinib mesilato podem ser obtidas pelocontrole apropriado das condições de processamento.
O Pedido de Patente Internacional Publicado No. WO 97/144407de Pace et al., published April 24, 1997, apresenta partículas de compostosbiologicamente ativos insolúveis em água com um tamanho médio de 100'nm a 300 nm que são preparadas pela dissolução do composto em uma so-lução e depois a pulverização da solução em gás, líquido ou fluido supercrí-tico comprimido na presença de modificadores de superfície apropriados.
D. Métodos de Uso das Composições de Imatinib Mesilato Nanoparticu-Iadas da Invenção
A invenção fornece um método de aumentar os níveis no plasmade um imatinib mesilato, ou um sal ou derivado deste, em um indivíduo. Umtal método compreende a administração a um indivíduo de uma quantidadeeficaz de uma composição de acordo com a invenção compreendendo ascomposições de imatinib mesilato nanoparticuladas.
Em uma modalidade da invenção, a composição de imatinib me-silato, de acordo com a prática farmacocinética padrão, preferivelmente pro-duz um perfil de concentração máxima no plasma sangüíneo em menos doque cerca de 6 horas, menos do que cerca de 5 horas, menos do que cercade 4 horas, menos do que cerca de 3 horas, menos do que cerca de 2 horas,menos do que cerca de 1 hora, ou menos do que cerca de 30 minutos apósa dose inicial da composição.
As composições da invenção são úteis no tratamento de leuce-mia mielóide crônica, tumores estromais gastrointestinais e doenças relacio-nadas. Os compostos de imatinib mesilato, ou um sal ou derivado deste, dainvenção podem ser administrados a um indivíduo através de qualquer meioconvencional incluindo, mas não limitado a eles, oral, retal, ótica, ocular, pa-renteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea), intracis-ternal, pulmonar, intravaginal, intraperitoneal, localmente (por exemplo, pós,ungüentos ou gotas), ou como uma pulverização bucal ou nasal. Como aquiusado, o termo "indivíduo" é usado para significar um animal, preferivelmen-te um mamífero, incluindo um ser humano ou não-humano. Os termos paci-ente e indivíduo podem ser usados de modo trocável.
As composições adequadas para a injeção parenteral podemcompreender soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ounão-aquosas estéreis fisiologicamente aceitáveis, e pós estéreis para re-constituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos deportadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não-aquosas ade-quados incluindo água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glice-rol, e outros mais), misturas adequadas destes, óleos vegetais (tais comoóleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis tais como oleato de etila. A pró-pria fluidez pode ser mantida, por exemplo, mediante o uso de um revesti-mento tal como lecitina, mediante a manutenção do tamanho de partícularequerido no caso de dispersões, e mediante o uso de tensoativos.
As composições de imatinib mesilato nanoparticulado, ou um salou derivado deste, podem também compreender adjuvantes tais como agen-tes conservantes, umectantes, emulsificantes e dispersantes. A prevençãodo crescimento de microorganismos pode ser garantida por vários agentesantibacterianos e antifúngicos, tais como parabenos, clorobutanol, fenol, áci-do sórbico, e outros mais. Pode-se também ser desejável incluir agentesisotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e outros mais. A absorçãoprolongada da forma farmacêutica injetável pode ser realizada pelo uso deagentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio egelatina.
As formas de dosagem sólidas para a administração oral inclu-em, mas não são limitadas a elas, cápsulas, comprimidos, pílulas, pós egrânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o agente ativo é misturadocom pelo menos um dos seguintes: (a) um ou mais excipientes inertes (oupotadores, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio; (b) cargas ouproongadores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácidosilícico; (c) aglutinantes, tais como carboximetilcellulose, alignatos, gelatina,polivinilpirrolidona, sacarose, e acácia; (d) umectantes, tais como glicerol; (e)agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido debatata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos complexo, e carbonato desódio; (f) retardantes de solução, tais como parafina; (g) aceleradores daabsorção, tais como compostos de amônio quaternários; (h) agentes umec-tantes, tais como álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (i) adsorventes,tais como caulim e bentonita; e (j) lubricantes, tais como talco, estearato decálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de só-dio, ou misturas destes. Com relção às cápsulas, comprimidos e pílulas, asformas de dosagem podem também empreender agentes tamponantes.
As formas de dosagem líquidas para a administração oral inclu-em emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamenteaceitáveis. Além de um imatinib mesilato, as formas de dosagem líquidaspodem compreender diluentes inertes comumente usados na técnica, taiscomo água ou outros solventes, agentes solubilizantes, e emulsificantes. Osemulsificantes exemplares são álcool etílico, álcool isopropílico, carbonatode etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenogli-col, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos, tais como óleo de sementede algodão, óleo de amendoim, óleo de germe de trigo, óleo de oliva, óleode rícino, e óleo de gergelim, glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietilenogli-cóis, ésteres de ácido graxo de sorbitano, ou misturas destas substâncias, eoutros mais.
Além de tais diluentes inertes, a composição pode também inclu-ir adjuvantes, tais como agentes umectantes, emulsificantes e agentes desuspensão, adoçantes, flavorizantes e agentes perfumantes.
Quantidade terapeuticamente eficaz' como aqui usado com res-peito a uma dosagem de imatinib mesilato, significará aquela dosagem quefornece a resposta farmacológica específica para a qual um imatinib mesilatoé administrado em um número significativo de indivíduos com necessidadede tal tratamento. É enfatizado que a 'quantidade terapeuticamente eficaz'administrada a um indivíduo particular em um exemplo particular nem sem-pre será eficaz no tratamento das doenças aqui descritas, mesmo embora taldosagem seja julgada uma 'quantidade terapeuticamente eficaz' por aquelesversados na técnica. Deve ser ainda compreendido que as dosagens deimatinib mesilato são, nos exemplos particulares, medida como dosagensorais, ou com referência aos níveis de fármaco quando medidos no sangue.
Uma pessoa versada na técnica observará que as quantidadeseficazes de um imatinib mesilato podem ser determinadas empiricamente epodem ser empregadas na forma pura ou, onde tais formas existem, na for-ma de sal, éster ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitável. Os níveis dedosagem reais de um imatinib mesilato nas composições nanoparticuladasda invenção podem ser variadas para obter uma quantidade de um imatinibmesilato que é eficaz para obter uma resposta terapêutica desejada parauma composição e método de administração particulares. O nível de dosa-gem selecionado, portanto, depende do efeito terapêutico desejado, a via deadministração, a potência do imatinib mesilato administrado, a duração de-sejada de tratamento, e outros fatores.
As composições de unidade de dosagem podem conter taisquantidades de tais submúltiplos destas como podem ser usadas para pre-parar a dose diária. Será entendido, no entanto, que o nível de dose especí-fico para qualquer paciente dependerá de uma variedade de fatores: o tipo eo grau da resposta celular ou fisiológica a serem alcançados; atividade doagente ou composição específica empregada; os agentes ou composiçãoespecíficos empregados; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta opaciente; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excre-ção do agente; a duração do tratamento; fármacos usados em combinaçãoou coincidentes com o agente específico; e fatores semelhantes bem conhe-cidos nas técnicas médicas.
O seguinte exemplo profético é dado para ilustrar a presente in-venção. Deve ficar compreendido, no entanto, que o espírito e o escopo dainvenção não devem ser limitados às condições específicas ou detalhesdescritos neste exemplo, mas deve apenas ser limitado pelo escopo das rei-vindicações que se seguem. Todas as referências aqui identificadas, incluin-do as patentes U.S., são por meio desta expressamente incorporadas porreferência.
Exemplo 1
Ό propósito deste exemplo foi preparar uma composição quecompreende um imatinib mesilato não particulado ou um sal ou derivadodeste.
Uma dispersão aquosa de 5% (p/p) de imatinib mesilato, combi-nada com um ou mais estabilizantes de superfície, tais como hidroxipropilcelulose (HPC-SL) e dioctilsulfossuccinato (DOSS), pode ser triturada emuma câmara de 10 ml de um NanoMill® 0,01 (NanoMiII Systems, King ofPrússia, PA; ver, por exemplo, a Patente U.S. N5 6.431.478), junto de 500mícrons de meio de atrito PolyMill® (Dow Chemical Co.) (por exemplo, emuma carga média de 89%). Em um processo exemplar, a mistura pode sertriturada em uma velocidade de 2500 rpm durante 60 minutos.
Seguinte a trituração, o tamanho de partícula das partículas deimatinib mesilato trituradas pode ser medido, em água destilada desionizada,usando um analisador de tamanho de partícula Horiba LA 910. Para umacomposição bem-sucedida, a média inicial e/ou D50 do tamanho de partículade imatinib mesilato triturado é esperado ser menos do que 2000 nm.
Será evidente para aqueles versados na técnica que várias mo-dificações e variações podem ser feitas nos métodos e composições da pre-sente invenção sem divergir do espírito ou escopo da invenção. Dessa ma-neira, é pretendido que a presente invenção cubra as modificações e varia-ções desta invenção contanto que elas fiquem dentro do escopo das reivin-dicações anexas e seus equivalentes.

Claims (22)

1. Composição nanoparticulada estável de imatinib mesilato, ouum sal ou derivado deste, que compreende:(a) partículas de imatinib mesilato, ou um sal ou derivado des-te, tendo um tamanho médio de partícula efetivo de menosdo que cerca de 2000 nm; e(b) pelo menos um estabilizante de superfície.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que as par-tículas de imatinib mesilato são selecionadas do grupo consistindo em umafase cristalina, uma fase amorfa, uma fase semi-cristalina, uma fase semi-amorfa, e misturas destas.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação-2, em que o tamanho médio de partícula efetivo das partículas de imatinibmesilato é selecionado do grupo consistindo em menos do que cerca de-1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm,menos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menosdo que cerca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do quecerca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cerca de-1000 nm, menos do que cerca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm,menos do que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos doque cerca de 500 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do que cercade 300 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm,menos do que cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75 nm, e menos doque cerca de 50 nm.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 3, em que a composição é formulada:(a) para administração selecionada do grupo consistindo emadministração oral, pulmonar, retal, colônica, parenteral, in-tracisternal, intravaginal, intraperitoneal, ocular, óptica, Io-cal, bucal, nasal, e tópica;(b) em uma forma de dosagem selecionada do grupo consis-tindo em líquido dispersões, géis, aerossóis, ungüentos,cremes, formulações liofilizadas, comprimidos e cápsulas;(c) em uma forma de dosagem selecionada do grupo consis-tindo em formulações de liberação controlada, formulaçõesde fusão rápida, formulações de liberação retardada, formu-lações de liberação prolongada, formulações de liberaçãopulsátil, e formulções de liberação imediata e de liberaçãocontrolada misturadas; ou(d) qualquer combinação de (a), (b), e (c).
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 4, ainda compreendendo um ou mais excipientes, portadores ou umacombinação destes farmaceuticamente aceitáveis.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, em que:(a) imanitib mesilato, ou um sal ou derivado deste está presen-te em uma quantidade selecionada do grupo consistindo emcerca de 99,5% a cerca de 0,001%, de cerca de 95% a cer-ca de 0,1%, e de cerca de 90% a cerca de 0,5%, em peso,com base no peso seco total combinado de imanitib mesila-to, ou um sal ou derivado deste e pelo menos um estabili-zante de superfície, não incluindo outros excipientes;(b) o estabilizante de superfície está presente em uma quanti-dade selecionada do grupo consistindo em cerca de 0,5% acerca de 99,999% em peso, de cerca de 5,0% a cerca de- 99,9% em peso, e de cerca de 10% a cerca de 99,5% empeso, com base no peso seco total combinado de imanitibmesilato, sal ou derivado deste e pelo menos um estabili-zante de superfície, não incluindo outros excipientes; ou(c) uma combinação destes.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6, ainda compreendendo pelo menos um estabilizante de superfícieprimário e pelo menos um estabilizante de superfície secundário.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 7, em que o estabilizante de superfície é selecionado do grupo con-sistindo em um estabilizante de superfície aniônico, um estabilizante de su-perfície catiônico, um estabilizante de superfície não-iônico, um estabilizantede superfície zwiteriônico, e um estabilizante de superfície iônico.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 8, em que o estabilizante de superfície é selecionado do grupo con-sistindo em cloreto de cetil piridínio, gelatina, caseína, fosfatídeos, dextrano,glicerol, goma acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de ben-zalcônio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, álcool cetoestearíli-co, cetomacrogol cera emulsificante, ésteres de sorbitano, éteres de polio-xietileno alquílico, derivados de óleo de rícino polioxietileno, ésteres de ácidograxo de polioxietileno sorbitano, polietileno glicóis, brometo de dodecil tri-metil amônio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos,dodecilsulfato de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, hidroxipropil celulo-ses, hipromelose, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilce-lulose, ftalato de hipromelose, celulose não cristalina, silicato de magnésioalumínio, trietanolamina, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído, poloxme-rôs; poloxaminas, um fosfolipídeo carregado, dioctilsulfossuccinato, dialqui-lésteres de ácido suIfosuccínico de sódio, Iaurila sulfato de sódio, sulfonatosde alquil aril poliéter, misturas de estearato de sacarose e diestearato desacarose, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoií-N-metilglucamida; n-decil β-D-glicopiranosídeo; n-decil β-D-maltopiranosídeo; n-dodecil β-D-glicopi-ranosídeo; n-dodecil β-D-maltosídeo; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-β-D-glicopiranosídeo; n-heptil β-D-tioglicosídeo; n-hexil β-D-glicopiranosídeo;nonanoil-N-metilglucamida; n-noil β-D-glicopiranosíeo; octanoil-N-metilglu-camida; n-octil^-D-glicopiranosídeo; octil β-D-tioglicopiranosídeo; lisozima,PEG-fosfolipídeo, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vita-mina A, PEG-vitamina E, copolímeros aleatórios de acetato de vinil e pirroli-dona de vinila, um polímero catiônico, um biopolímero catiônico, um polissa-carídeo catiônico, um celulósico catiônico, um alginato catiônico, um com-posto não-polimérico catiônico, um fosfolipídeo catiônico, lipídeos catiônicos,brometo de polimetilmetacrilato trimetilamônio, compostos de sulfônio, sulfa-to de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil metacrilato dimetila, brometo dehexadeciltrimetil amônio, compostos de fosfônio, compostos de amônio quar-ternário, brometo de benzil-di(2-cloroetil)etilamônio, cloreto de trimetil amô-nio de coco, brometo de trimetil amônio de coco, cloreto de metil diidroxietilamônio de coco, brometo de metil diidroxietil amônio de coco, cloreto de de-cil trietil amônio, cloreto de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto brometode decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto de dimetil hidroxietil amônio C12-15,cloreto de dimetil hidroxietil amônio C12-15, dimetil hidroxietil cloreto de amô-nio de coco, brometo de dimetil hidroxietil amônio de coco, sulfato de miristiltrimetil amônio de metila, cloreto de Iauril dimetil benzil amônio, brometo delauril dimetil benzil amônio, cloreto de Iauril dimetil (etenóxi)4 amônio, brome-to de Iauril dimetil (etenóxi)4 amônio, cloreto de N-alquil (Ci2-ie) dimetilbenzilamônio, cloreto de N-alquil (C14-18) dimetil-benzil amônio, cloreto monoidratode N-tetradecilidimetilbenzil amônio, cloreto de dimetil didecil amônio, cloretode N-alquil e (C12-14) dimetil 1-naptilmetil amônio, haleto de trimetilamônio,sais de alquil-trimetilamônio, sais de dialquil-dimetilamônio, cloreto de Iauriltrimetil amônio, sal de alquilamidoalquildialquilamônio etoxilado, um sal detrialquil amônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloretode N-didecildimetil amônio, N-tetradecildimetilbenzil amônio, cloreto monoi-drato, cloreto de N-alquil(Ci2-i4) dimetil 1-naftilmetil amônio, cloreto de dode-cildimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquil amônio, cloreto deIauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, brometo de alquilbenzil dimetil amônio, brometos de C12 trimetil amônio, brometos de C15 tri-metil amônio, brometos de C17 trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietilamônio, cloreto de polidialildimetilamônio, cloretos de dimetil amônio, halo-geneto de alquildimetilamônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometo dedeciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo de tetradecil-trimetilamônio, cloreto de metil trioctilamônio, brometo de tetrabutilamônio,brometo de benzil trimetilamônio, ésteres de colina, cloreto de benzalcônio,compostos de cloreto de estearalcônio, brometo de cetil piridínio, cloreto decetil piridínio, sais de haleto de polioxietilalquilaminas quaternizados, sais dealquil piridínio; aminas, sais de amina, óxidos de amina, sais de imida azolí-nio, acrilamidas quaternárias protonadas, polímeros quaternários metilados eguar catiônico.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções de 1 a 9, em que a composição é bioaderente.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções de 1 a 10, em que a composição não produz níveis de absorção signifi-cativamente diferentes quando administrada na classe de alimentado quan-do comparado com as condições de jejum.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções de 1 a 11, em que a administração da composição a um indivíduo emum estado de jejum é bioequivalente à administração da composição a umindivíduo em um estado alimentado.
13. Composição que compreende imitanib mesilato, ou um salou um derivado deste, em que após a administração a um ser humano acomposição não produz níveis de absorção significativamente diferentesquando administrada na classe de alimentado quando comparado com ascondições em jejum.
14. Composição de acordo com a reivindicação 15, em que aadministração da composição a um indivíduo em um estado em jejum é bio-equivalente à administração da composição a um indivíduo em um estadoalimentado.
15. Composição nanoparticulada estável de imatinib mesilato, ouum sal ou derivado deste, que compreende:(a) partículas de imatinib mesilato, ou um sal ou derivado des-te, tendo um tamanho médio de partícula efetivo de menosdo que cerca de 2000 nm; e(b) pelo menos um estabilizante de superfície, em que após aadministração à um mamífero a composição produz resul-tados terapêuticos em uma dosagem que é menor do queaquela de uma forma de dosagem não-nanoparticulada domesmo imatinib mesilato, ou sal ou derivado deste.
16. Composição de imatinib mesilato, ou um sal ou derivadodeste, que compreende imatinib mesilato ou um sal ou derivado deste emque a composição possui:(a) um Cmax para imatinib mesilato, ou um sal ou derivado des-te, quando avaliado no plasma de um indivíduo mamíferoseguinte a administração que é maior que o Cmax para umaformulação não-nanoparticulada do mesmo imatinib mesila-to, ou um sal ou derivado deste, administrado na mesmadosagem;(b) um AUC para imatinib mesilate, ou um sal ou derivado des-te, quando avaliado no plasma de um indivíduo mamíferoseguinte a administração que é maior do que o AUC parauma formulação não-nanoparticulada do mesmo imatinibmesilato, ou um sal ou derivado deste, administrado namesma dosagem;(c) um Tmax para imatinib mesilato, ou um sal ou derivado des-te, quando avaliado no plasma de um indivíduo mamíferoseguinte a administração que é menor do que o Tmax parauma formula não-nanoparticulada do mesmo imatinib mesi-lato, ou um sal ou derivado deste, administrado na mesmadosagem; ou(d) qualquer combinação de (a), (b) e (c).
17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções de 1 a 16, adicionalmente compreendendo um ou mais agentes ativosúteis para o tratamento de leucemia mielóide crônica, tumores estromaisgastrointestinais e doenças relacionadas.
18. Composição de acordo com a reivindicação 17, em que oagente ativo é selecionado de um grupo consistindo em inibidores mitóticos,agentes de alquilação, anti-metabólitos, antibióticos de intercalação, inibido-res do fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidoresda topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormônios eantiandrogênios.
19. Uso de uma composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 18, para a fabricação de um fármaco.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, em que o fármaco éútil no tratamento de leucemia mielóide crônica, tumores estromais gastroin-testinais e doenças relacionadas.
21. Método para a preparação de imatinib mesilato, ou um sal ouderivado deste, que compreende o contato das partículas de imatinib mesila-to, ou um sal ou derivado deste com pelo menos um estabilizante de super-fície durante um tempo e sob condições suficientes para fornecer uma com-posição de imatinib mesilato nanoparticulada tendo um tamanho médio departícula efetivo de menos do que cerca de 2000 mn.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que o contatocompreende trituração, trituração úmida, homogeneização, congelamento,emulsão padrão, precipitação ou um combinação destes.
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