SK284809B6 - Nimesulidové farmaceutické prostriedky vo forme gélových systémov na miestne použitie a spôsob ich prípravy - Google Patents

Abstract

Nimesulidové farmaceutické prostriedky vo forme gélových systémov na miestne použitie, zahŕňajúce karboxyvinylpolymér neutralizovaný ako gélotvorné činidlo alebo polyakrylamid- izoparafín a rozpúšťadlo vybraté zo skupiny pozostávajúcej z etanolu, izopropanolu a dietylénglykolmonoetyléteru a spôsob ich prípravy.

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nimesulidových farmaceutických prostriedkov na miestne použitie založených na gólových systémoch a spôsobu ich prípravy.

Doterajší stav techniky

Nimesulid je známe protizápalové činidlo, ktorého terapeutická účinnosť je už nejaký čas dokázaná, ale jeho nevýhodou sú nepriaznivé chemicko-fyzikálne charakteristiky; hlavnou prekážkou pri použití nimesulidu v prostriedkoch na miestne použitie je v podstate jeho nerozpustnosť vo vode a na druhej strane jeho slabá rozpustnosť v rozpúšťadlách/surovinách zvyčajne používaných v takýchto prostriedkoch.

Niektoré farmaceutické prostriedky nimesulidu určené na externé použitie sú opísané v patente WO 96/11002; tieto prostriedky pozostávajú z disperzie častíc aktívnej zložky po celej zmesi, ktorá v prípade krémov zahŕňa hydrofilný polymér, olejovitú substanciu, povrchovoaktívne činidlo, základnú substanciu a vodu.

Tento patent sa nezmieňuje o gólových systémoch, obzvlášť tých, kde aktívna zložka je rozptýlená v rozpúšťadlách rôznych ako voda, navyše prostriedky navrhované v patente WO 96/11002 neriešia niektoré problémy týkajúce sa stability systému a bioúčinnosť aktívnej zložky.

Zistilo sa, že kombinácia gélu založeného na karboxyvinylpolymére alebo iných vhodných gélotvomých činidiel s disperziou nimesulidu v rozpúšťadlách, vybratých spomedzi etanolu, izopropanolu alebo dietylénglykolmonoetyléteru poskytuje zjavné vylepšenia, čo sa týka stability systému a uvoľnenia a absorpcie aktívnej zložky, čím sa zároveň zlepšuje bioschopnosť.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú nimesulidové farmaceutické prostriedky na miestne použitie vo forme gólových systémov, zahrnujúce karboxyvinylpolymér zneutralizovaný vodnými roztokmi slabých zásad alebo polyakrylamidizoparafmom a rozpúšťadlo vybraté zo skupiny, pozostávajúcej z etanolu, izopropanolu, dietylén-glykolmonoetyléteru s obsahom vody v rozmedzí od 40 do 95 % hmotn.

Gélotvomý efekt sa výhodne získa neutralizáciou karboxyvinylpolymérovej živice v kyselinovej forme, ktorá sa chemicky správa ako slabá kyselina. Čo sa týka zásady použitej pri neutralizácii, obzvlášť úspešné sa ukázali slabé zásady ako trietanolamín alebo diizopropanolamín v pomere kyselina/zásada 1:1.

Karboxyvinylpolymér použitý v gélovacom procese, napríklad karbomér, sa získa z kyseliny akrylovej/metakrylovej a používa sa v množstvách od 0,1 % hmotn. do 5 % hmotn., výhodne od 0,5 % hmotn. do 2,5 % hmotn. Ako gélotvomé činidlo sa tiež môže použiť polyakrylamidizoparafín známy pod obchodným názvom Sepigel (Sépie), a to v množstvách od 0,5 do 10 % hmotn. Pri použití bezvodných rozpúšťadiel v príprave gólových systémov podľa vynálezu sa využívajú nepopierateľné výhody chemicko-fyzikálnych charakteristík a uvoľňovacích a absorpčných vlastností nimesulidu. Vynález sa predovšetkým týka použitia rozpúšťadiel ako etanol, izopropanol a dietylénglykolmonoetyléter, pričom posledné uvedené rozpúšťadlo sa ukázalo byť obzvlášť účinné pri zvyšovaní absorpcie aktív nej zložky vďaka jeho rozpúšťaciemu účinku v tukovej kožnej bariére.

Rozpúšťači efekt, ktorý hoci zvyšuje absorpciu nimesulidu, môže na druhej strane negatívne pôsobiť na hydratáciu kože, je kompenzovaný vlastnosťami kontaktného gólového filmu založeného na karboxyvinylpolyméri.

Viskozita a pH prostriedku podľa tohto vynálezu sa môže meniť v širokom rozsahu od niekoľko cps až po vyše 100 000 čo sa týka viskozity, zatiaľ čo výhodný rozsah pH je od 5 do 7. Množstvo vody sa môže meniť od 40 % hmotn. do 95 % hmotn., pričom množstvo rozpúšťadla, závislé aj od podielu odparenia kvapalnej fázy, je v rozmedzí od 5 % hmotn. do 20 % hmotn. pre etanol a izopropanol, výhodne okolo 10 % hmotn.; na druhej strane, v prípade dietylénglykol-monoetyléteru, difúzne a permeačné vlastnosti sú späté s koncentráciami od 5 % hmotn. do 40 % hmotn., výhodne 15 % hmotn..

Aktívna zložka nimesulidu sa môže rozptýliť v širokom rozsahu koncentrácií, výhodne od 0,5 % hmotn. do 7 % hmotn.

Prostriedky podľa vynálezu môžu rovnako obsahovať aj lipofilické excipienty, ako napríklad kaprylové alebo kaprínové estery, alebo glyceryl (8) OE, ktorý je schopný vylepšiť absorpciu, zároveň konečnú rozšíriteľnosť a vylepšiť pocitové charakteristiky pokožky.

Ďalej sa môžu použiť vhodné konzervačné systémy a lipofilické suroviny vhodné na obmedzenie akýchkoľvek neželaných účinkov spôsobených delipidizáciou rozpúšťadla na povrchovej úrovni.

Konzervačné systémy poskytujú mikrobiologickú ochranu prostredníctvom širokého spektra antimikrobiologických látok, ako je imidazolidinylmočovina a rovnovážna parabensová zmes; ďalším garantom stability je prítomnosť sekvestračného činidla ako napríklad EDTA, ktoré je schopné tvoriť cheláty so všetkými nebezpečnými iónmi, aby sa udržal vhodný viskozitný index.

Vzhľadom na vysoké zastúpenie vody by sa malo pripomenúť, že EDTA zaručuje zvýšenú účinnosť na konzervačný systém proti mikroorganizmom.

Prostriedok podľa vynálezu môže ďalej zahŕňať zmäkčovadlá/zmáčadlá, ako cetyl-estery (1 až 15 % hmotn.), cholesterol (0,3 až 0,5 % hmotn.), glycerín (1 až 30 % hmotn.), izopropylmyristát (1 až 10 % hmotn.), izopropylplamitan (0,05 až 5,5 % hmotn.), lecitín (1 až 20 % hmotn.), lanolínové alkoholy (0,5 až 15 % hmotn.), vazelínu (4 až 95 % hmotn.), sójové lipidy (1 až 20 % hmotn.), rovnako ako aj dermálne absorpčné aktivátory, ako 2-pyrolidón (0,1 až 10 % hmotn.), propylén-glykol (5 až 50 % hmotn.) a deriváty pyrolidónu (0,1 až 10 % hmotn.).

Prostriedky podľa vynálezu sa môžu pripraviť spôsobom zahrnujúcim:

- prípravu dispergovanej fázy, obsahujúcej karboxyvinylpolymérové gélotvomé činidlo,

- pridanie alkoholického rozpúšťadla, disperzia aktívnej zložky nimesulidu, pridanie konzervačných látok a stabilizačných činidiel,

- neutralizácia živice vybratou zásadou.

V prípade systémov, v ktorých rozpúšťadlom je dietylénglykolmonoetyléter, spôsob prípravy zmesi sa môže pozmeniť nasledovne:

- príprava vodnej fázy, obsahujúcej vo vode rozpustné konzervačné látky a homogénne rozptýlený karboxyvinylpolymér,

- príprava fázy, obsahujúcej konzervačné látky (parabens) v dietylénglykolmono-etyléteri a disperzia aktívnej zložky, pridanie fázy, pozostávajúcej z kaprylových/kaprínových esterov a glycerylu (8) OE,

- príprava disperzie, suspendovanie fázy, obsahujúcej aktívne činidlo vo vodnej fáze, obsahujúcej karboxyvinylpolymér,

- príprava stabilizátorov vhodne rozpustiteľných vo vodnej fáze,

- neutralizácia živice vybratou zásadou.

Zmesi podľa vynálezu majú nasledujúce výhody:

- schopnosť rozpustenia nimesulidu,

- rýchlosť a uvoľnenie mechanizmu gélového nosiča,

- schopnosť zvýšiť absorpciu,

- redukcia fenoménu indukovanej dehydratácie.

Zmesi podľa vynálezu sa ukázali byť dobre tolerovateľnými tak pri zvieratách (králik a morča), ako aj v klinických štúdiách.

Účinnosť zmesí podľa vynálezu sa testovala pomocou známych farmaceutických testov, ako UV indukovaný erytém pri morčatách, krotónovým olejom indukovaný zápal ucha morčaťa, karagénom indukovaný granulóm pri potkanovi.

Dermálna adsorpcia sa skúmala použitím ^l4C nimesulidu tak na potkanoch, ako aj na ľudských dobrovoľníkoch, no žiadne zjavné systemické koncentrácie nimesulidu sa nespozorovali.

Zmesi podľa vynálezu sa taktiež klinicky testovali na 200 pacientoch postihnutých tendinitidou horných končatín alebo vyvrtnutým členkom podľa kontrolovaného dvojitého slepého experimentálneho postupu.

Zmesi podľa vynálezu sa v porovnaní s placebo ukázali efektívnymi štatisticky dôležitým spôsobom.

Nasledujú príklady niektorých preparátov získaných spôsobom podľa vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Fáza	Zložka	% hmotn.
Fáza A	Purifikovaná voda Imidazolidinyl močoviny Štvorsodná soľ EDTA	q.s 0,20 0,10
Fáza B	Karbomér (CARBOPOL 1382)	1,20
Fáza C	Parabensová zmes Vazelína	0,20 1,00
Fáza D	Izopropanol	10,00
Fáza E	Nimesulid	-
Fáza F	Purifikovaná voda Trietanolamín	10,00 0,60

Prostriedky sa pripravili pri štyroch koncentráciách nimesulidu, t. j. 2, 3, 4, 5 % hmotn. a každá koncentrácia sa pripravila v 3 rôznych 5 kg dávkach.

Fázy A a B, t. j. dizperzia Carbopolu v roztoku vody a konzervačných látok sa získali napučiavaním gélu počas dvoch dní pri izbovej teplote, až kým sa nedosiahla homogénna disperzia. Fáza C sa pripravila v Gianke & Kunkel Type PM43 lopatkovom miešadle zahriatom na vodnom kúpeli.

Po pridaní izopropanolu sa homogenizácia vykonala Guamiero Mantelli Type F43CV2 homogenizátorom.

Celá príprava sa môže alternatívne uskutočniť rozptýlením Carbopolu vo vode pomocou vákuovej turbíny, premiešaním lopatkami po pridaní fázy C a opätovnou homogenizáciou vákuovou turbínou po pridaní izopropanolu.

Paracombin, prášková zmes metylu, etylu, propylu a butyl p-hydroxybenzoátov sa použila ako konzervačná látka. Metyl, etyl a propyl p-hydroxybenzoáty sú uvedené v Italian Pharmacopoeia XI ed. Butyl p-hydroxybenzoát je uvcdcný v USP XXIII.

Do tejto zmesi sa pridala konzervačná látka imidazolidinylmočovina.

Príklad 2

	% hmotn.
Voda	83,40
Etanol	10,00
Nimesulid	3,00
Karbomér (CARBOPOL 1382)	1,40
Vazelína	1,00
Trietanolamín	0,70
Imidazolidinyl močoviny	0,20
Metyl, etyl, propyl parabcns	0,20
Štvorsodná soľ EDTA	0,10

Chemicko-fyzikálne charakteristiky	Pri príprave	Po 45 dňoch pri izbovej teplote	Po 45 dňoch pri teplote 40 °C
Aspekt	Nepriesvitný biely gél	Nepriesvitný biely gél	Nepriesvitný biely gél

pH __________________| 5,00_____________________| 5,03________________________________| 4,98

Žiadne známky separácie alebo poklesu viskozity sa nespozorovali.

Príklad 3

	% hmotn.
Voda	83,40
Izopropanol	10,00
Nimesulid	3,00
Karbomér (CARBOPOL 1382)	1,40
Vazelína	1,00
Trietanolamin	0,60
Imidazolidinyl močoviny	0,20
Metyl, etyl, propyl parabens	0,20
Štvorsodná soľ BDTA	0,10

Chemicko-fyzikálne charakteristiky	Pri príprave	Po 45 dňoch pri izbovej teplote	Po 45 dňoch pri teplote 40 °C
Aspekt	Nepriesvitný biely gél	Nepriesvitný biely gél	Nepriesvitný biely gél
2»	5,00	5,03	5,01

Žiadne známky separácie alebo poklesu viskozity sa nespozorovali.

Príklad 4

Fáza	Zložka	% hmotn.
Fáza A	Purifikovaná voda Glyceryl (8) OE Kaprylan/kaprinát Imidazolidinyl močoviny Štvorsodná soľ EDTA	q.s 2,00 0,20 0,10
Fáza B	Karbomér (CARBOPOL 940)	1,00
Fáza C	Parabensová zmes Dictylcnglykol Monoetyléter Nimesulid	0,20 15,00
Fáza D	Purifikovaná voda Trietanolamin	10,00 0,50

Prostriedky sa pripravili pri štyroch koncentráciách nimesulidu, t. j. 2, 3,4, 5 % hmotn. a každá koncentrácia sa pripravila v 3 rôznych 5 kg dávkach.

Príklad 5

	% hmotn.
Voda	83,40
Dietylénglykolmonoetyléter	15,00
Nimesulid	3,00
Karbomér (CARBOPOL 940)	1,00
PEG-8 Kaprýlové/kaprínové estery	2,00
Trietanolamin	0,50
Imidazolidinyl močoviny	0,20
Metyl, etyl, propyl parabens	0,20
Štvorsodná soľ EDTA	0,10

Chemicko-fyzikálne charakteristiky	Pri príprave	Po 45 dňoch pri izbovej teplote	Po 45 dňoch pri teplote 40 °C
Aspekt	Nepriesvitný biely gél	Nepriesvitný biely gél	Nepriesvitný biely gél
PH	5,00	5,18	5,21

Žiadne známky separácie alebo poklesu viskozity sa nespozorovali.

Claims (11)

1. Nimesulidové farmaceutické prostriedky vo forme gélových systémov na miestne použitie, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú karboxyvinylpolymér zneutralizovaný vodnými roztokmi slabých zásad alebo polyakrylamidizoparafinom a rozpúšťadlo vybraté zo skupiny, pozostávajúcej z etanolu, izopropanolu, dietylénglykolmonoetyléteru a s obsahom vody v rozmedzí od 40 do 95 % hmotn.

2. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 1, vy značujúce sa tým, že etanol a izopropanol sú použité v koncentráciách od 5 % hmotn. do 20 % hmotn.

3. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že etanol a izopropanol je použitý v koncentrácii 10 % hmotn..

4. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že dietylénglykolmonoetyléter je použitý v koncentrácii v rozmedzí od 5 % do 40 %.

5. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že koncentrácia dietylénglykolmonoetyléteruje 15 %.

6. Farmaceutické prostriedky podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že slabá zásada použitá pri neutralizácii karboxyvinylpolyméru je trietanolamín alebo diizopropanolamin.

7. Farmaceutické prostriedky podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúce sa tým, že aktívna zložka nimesulidu je rozptýlená v koncentrácii od 0,5 do 7 % hmotn,

8. Farmaceutické prostriedky podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa t ý m , že obsahujú aditíva vybraté spomedzi zmäkčovadiel, zmáčadiel, absorpčných aktivátorov a konzervačných látok.

9. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 8, v y značujúce sa tým, že konzervačné látky sú imidazolidinylmočoviny, parabens a EDTA.

10. Spôsob prípravy farmaceutických prostriedkov podľa nárokov laž 3, vyznačujúce sa tým, že zahŕňa:

- prípravu dispergovanej fázy obsahujúcej karboxyvinylpolymérové gélotvomé činidlo,

- pridanie alkoholického rozpúšťadla, disperzia aktívnej zložky nimesulidu, pridanie konzervačných látok a stabilizačných činidiel,

- neutralizácia živice vybratou zásadou.

11. Spôsob prípravy farmaceutických prostriedkov podľa nárokov 4až 5, vyznačujúce sa tým, že zahŕňa:

- prípravu vodnej fázy obsahujúcej vo vode rozpustné konzervačné látky a homogénne rozptýlený karboxyvinylpolymér,

- prípravu fázy, obsahujúcej konzervačné látky (parabens) v dietylénglykolmono-ctyléteri a disperzia aktívnej zložky, pridanie fázy, pozostávajúcej z kaprylových/kaprínových esterov a glycerylu (8) OE,

- prípravu disperzie, suspendovanie fázy, obsahujúcej aktívne činidlo vo vodnej fáze obsahujúcej karboxyvinylpolymér,

- prípravu stabilizátorov vhodne rozpustiteľných vo vodnej fáze,

- neutralizáciu živice vybratou zásadou.