KR20080039234A - 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체 - Google Patents

히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히아루론산 단위체와 소수성 폴리 아미노산 단위체를 포함하는 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체에 관한 것이다.
이러한 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체는 체내에서 생분해되는 특성을 가진 물질로서, 단백질, 펩타이드와 뉴클레오타이드를 포함한 유기 분자 등의 약물, 식품 첨가물 및 화장품 등의 활성 성분을 운반하는 데에 사용될 수 있으며, 특히, 약물의 운반에 사용하는 경우 활성 성분의 생물학적 안정성 유지 및 지속적 방출을 유도할 수 있고, 일주일 이상의 장기 지속성을 나타낸다.

Description

히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체 {Hyaluronic Acid and Hydrophobic Poly Amino Acid Copolymer}
본 발명은 히아루론산 단위체와 소수성 폴리 아미노산 단위체를 포함하는 생분해성 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체에 관한 것으로, 단백질, 펩타이드, 뉴클레오타이드 등을 포함하는 유기 분자 등의 약물, 식품 첨가물 및 화장품 성분 등의 활성 성분을 운반하는 데 사용할 수 있으며, 특히 단백질 및 펩타이드와 같은 약물의 운반에 유용하다.
약제학적, 식품영양학적 및 화장학적 활성 성분의 운반에 이용되는 많은 폴리머 중 특히 약물을 활성 성분으로 하여 체내 운반에 사용되는 생분해성 폴리머에 대한 연구는 1970년대에 폴리락트산(PLA)의 연구에서부터 시작되었다.
폴리락트산에 관한 연구가 진행된 이후, 생분해 특성을 나타내 체내에서 소실되기 쉽고, 체내에서 분해되는 경우 분해된 단위 물질이 인체에 무독하고 안전한 폴리머들에 대한 연구가 지속되어 왔다.
예를 들어 폴리락트산-글리콜릭산(PLGA), 천연 다당류(Polysacc haride), 폴리아미노산, 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리락트산-글리콜릭산(PLGA), 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 고분자 등에 대한 개발이 지속되었으며, 현재 이들을 이용한 운반물질들이 상업적으로 시판되고 있다.
그러나, PLGA 등의 합성 고분자는, 에스테르 결합(ester linkage)으로 이루어져 있어서 체내에서 생분해가 잘 일어난다는 장점이 있으나, 에스테르 결합의 수소 이온 배출로 단백질 및 펩타이드 약물의 변성(denaturation)을 유발함으로써 활성 성분의 안정성을 크게 손상시킨다는 문제점이 있어 이를 해결하기 위한 많은 시도들이 행해져오고 있다.
이와 관련하여, 미국 등록특허 제6,946,145호는 아민기를 함유하는 친수성과 친유성의 폴리오르쏘에스테르(Polyorthoester) 공중합체를 항암제와 같은 난용성 약물의 가용화 또는 캡슐화에 사용하여 약물을 운반하는 방법에 관한 기술을 개시하고 있다. 상기 폴리오르쏘에스테르 공중합체는 수용액에서 자발적으로 회합하여 미셀(Micelles)을 이루며, 약물의 서방성 방출에 사용되고 있는 폴리머이다.
미국 등록특허 제5,904,936호는 2 종 이상의 아미노산을 이용한 친수성과 친유성의 폴리아미노산 공중합체를 기재로 하는 폴리머를 약물의 운반체로 사용하는 기술로서, 상기 폴리머는 수용액에서 자발적으로 회합하여 입자를 형성하고 단백질과 같은 약물을 입자내에 담아 체내로 운반하여, 체내에서 서서히 약물이 방출될 수 있도록 하는 기술에 관하여 개시하고 있다.
PCT 국제출원 WO 99/018142는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-폴리락트산(PLA)-글리 콜릭산(PLGA)의 공중합체로, 상온에서는 액상으로 존재하며, 체온 정도로 온도가 상승하면 하이드로젤을 형성하는 온도 감응성 폴리머를 이용한 약물 운반계에 관한 기술을 개시하고 있다.
미국 등록특허 제 6,800,663 호에는 폴리알파하이드록시애시드-글리시딜 메타아크릴레이트와 폴리에틸렌글리콜의 공중합체가 교차 결합(crosslinking)을 통해 하이드로젤을 형성하여 약물을 운반하고, 약물의 방출을 조절하는 약물 전달계에 관한 기술을 개시하고 있다.
또한, Carbohydrate Polymers 69 (2007) p.597-606에는 콜레스테롤(Cholesterol)이 중합된 카르복시메틸 키토산(Carboxymethyl Chitosan)으로서, 상기 폴리머의 친유성 콜레스테롤은 수용액에서 자발적으로 회합하고, 친수성 부분은 음성 전하를 띄는 나노 입자를 이용한 약물 전달계에 관한 기술이 개시되어 있다.
Biomaterials 28 (2007) p.4132-4142에는 폴리에틸렌이민과 폴리카프로락톤의 공중합체를 이용하여 수용액상에서 양성 전하를 띄는 미셀(Micelles)을 제조함으로써 음성 전하를 가지는 뉴클레오타이드와 같은 약물을 체내에 전달하는 방법에 관한 기술이 개시되어 있다.
이상 살펴본 바와 같이, 약물의 체내 운반 및 전달에 사용되는 다양한 폴리머들이 제시되었음에도 불구하고, 분해 산물이 인체에 안전하고, 약물의 안정성을 저해하지 않으면서도, 약물의 지속 방출을 적절하게 조절해야 한다는 운반 물질로서의 필수적인 조건을 만족시키기에는 충분하지 않다.
따라서, 본 발명은 이러한 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
즉, 본 발명의 목적은 약제학적, 식품영양학적 및 화장학적 활성 성분의 운반에 이용되는 고분자로서, 체내 활성 성분을 효과적으로 운반할 수 있고, 체내에서 용이하게 분해될 수 있을 뿐만 아니라, 분해 산물이 인체에 안전하며, 활성 성분의 체내 지속 방출을 가능하게 하는 생체적합성, 생분해성의 신규 물질로서 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체을 제공하는 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 신규 물질은, 히아루론산 단위체와 소수성 폴리 아미노산 단위체를 포함하는 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체에 관한 것이다.
이러한 히아루론산-소수성 폴리 아미노산의 공중합체는 수용액 내에서 미셀을 형성하게 되고, 상기 미셀 중에 소수성 폴리 아미노산과 활성 성분이 물리적으로 결합됨으로써, 체내에서 물(h2o)의 접근을 방해하여 활성 성분의 지속 방출 특성을 크게 증가시킬 수 있다. 또한, 생분해 특성으로 인해 체내에서 용이하게 분해 되며, 단백질, 펩타이드와 뉴클레오타이드를 포함한 유기 분자 등의 약물, 식품 첨가물 및 화장품 성분 등의 활성 성분 특히, 단백질 및 펩타이드와 같은 약물의 체내 운반 및 지속 방출에 유용하게 사용할 수 있다.
상기 공중합체는 다양한 구조의 공중합체, 예를 들어, 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 그라프트 공중합체 등을 형성할 수 있으나, 바람직하게는 블록 공중합체 또는 그라프트 공중합체의 구조일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 그라프트 공중합체일 수 있다.
상기 공중합체의 구성 성분인 히아루론산은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 반복 단위가 선형으로 연결되어 있는 생체 고분자 물질로서, 안구의 유리액, 관절의 활액, 닭벼슬 등 다양한 생물종과 조직으로부터 산 가용화법, 알칼리 가용화법, 중성 가용화법, 효소 가용화법 등으로 추출 및 정제하여 사용할 수 있다. 이러한 히아루론산은 추출 및 정제 방법, 정량(determination) 방법 등에 따라 다양한 분자량으로 제조가 가능한 바, 본 발명의 목적상 이의 분자량은 바람직하게는 500,000 Da 이상, 더욱 바람직하게는 1,000,000 Da 이상, 특히 바람직하게는 1,000,000 내지 3,000,000 Da일 수 있다.
상기 공중합체의 또 다른 구성 성분인 상기 폴리아미노산은 소수성 아미노산으로 구성되어 있는 바, 이러한 소수성 아미노산은 제형의 소수성을 증가시켜 결과적으로 생리적으로 활성인 인슐린 등의 약제의 지속 방출 특성을 증가시킬 수 있다.
본 발명에서 용어 "소수성 아미노산"이라 함은 물에 대한 용해도가 높은 아 미노산(친수성 아미노산) 보다는 상대적으로 용해도가 낮은 아미노산을 의미하는 것으로, 예를 들어, 류신(Leucine), 이소류신(Isoleucine), 메티오닌(Methionine), 알라닌(Alanine), 페닐알라닌(Phenylalanine), 트립토판(Tryptophan), 발린(Valine) 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 그 중에서도, 류신, 이소류신, 페닐알라닌이 특히 바람직하다. 이들 소수성 아미노산은 단독으로 사용될 수도 있고, 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수도 있다.
이러한 소수성 폴리 아미노산은 소수성 아미노산의 N-카르복시 무수물(NCA)로부터 합성될 수 있고, 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체의 소수성 부분을 이룬다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 소수성 폴리 아미노산은, 류신의 N-카르복시 무수물(NCA)로부터 합성한 폴리 류신, 이소류신의 N-카르복시 무수물(NCA)로부터 합성한 폴리 이소류신, 또는 페닐 알라닌의 N-카르복시 무수물(NCA)로부터 합성한 폴리 알라닌일 수 있다.
상기 공중합체에서 히아루론산 단위체와 소수성 폴리 아미노산 단위체의 건조 중량비는 바람직하게는 50: 1 내지 1: 1, 더욱 바람직하게는 30: 1 내지 2: 1이고, 특히 바람직하게는 10: 1 내지 3: 1이다.
상기 공중합체의 합성은 바람직하게는 유기 용매 상에서 이루어질 수 있으며, 이 경우 친수성인 히아루론산을 유기 용매에 용해시키기 위해, 친수성기를 테트라부틸 암모늄(TBA) 염과 같은 유기염으로 치환할 수 있다. 그런 다음, 아미노산의 N-카르복시 무수물(NCA)을 유기 용매에 첨가하여 중합반응을 수행할 수 있다. 이 때, 상기 히아루론산의 하이드록시(-OH)기에 의해 중합반응이 개시된다. 상기 아미노산의 N-카르복시 무수물(NCA)의 중합반응은 당업계에 공지되어 있으므로, 이에 관한 자세한 설명은 이하에서 생략한다 (참조: Kricheldorf, α-Aminoacid-N-carboxyanhydrides and Related Heterocycles, Chap.2, pp.51-157, Springer-Verlag, Paris, 1987).
본 발명은 또한, 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체, 및 하나 또는 둘 이상의 활성 성분을 포함하는 조성물과, 이를 포함하는 약제학적 또는 식품영양학적 또는 화장학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 활성 성분은 체내 운반이 요구되는 것이라면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 단백질, 펩타이드, 뉴클레오타이드, 및 소수성 또는 친수성 작용기를 가지는 유기 소화합물일 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분은 약리학적 유효량의 인슐린일 수 있다.
용어 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 투여되는 물질의 양이 치료를 요하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 양을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요 하는 질병에 대한 공지된 생채내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정 될 수 있다.
상기 인슐린은 반감기가 30분 정도로 매우 짧은 폴리펩타이드로서, 체내에서의 흡수와 소실 속도가 매우 빠르다. 따라서, 당뇨 환자가 인슐린의 혈중 농도를 일정한 수준으로 유지하기 위해서는 하루에 3 번 인슐린을 자가 주사해야 하는 불편함이 있었다.
반면에, 본 발명에 따른 히아루론산-소수성 폴리 아미노산의 공중합체는, 친수성인 히아루론산에 폴리 아미노산에 의해 소수성을 부가하여 수용액 내에서 소수성 부분끼리 자발적으로 미세입자를 형성하게 되고, 이 때, 소수성 폴리 아미노산과 인슐린이 화학 결합이 아닌 물리적으로 결합되어 있어서, 체내에서 물(H2O)의 접근을 억제하여 인슐린 약물의 안정성 및 인슐린의 지속 방출 특성을 크게 증가시킬 수 있다. 따라서, 인슐린 투여로 인한 환자의 불편함을 최소화할 수 있다는 장점이 있다.
상기 미세입자는 구형(spherical), 비구형(non-spherical) 또는 불규칙 형태(irregular shape) 일 수 있으며, 크기는 바람직하게는 주사 가능한 크기로서 1 내지 500 ㎛일 수 있다.
상기 활성 성분의 지속 방출 특성을 향상시키기 위해, 상기 히아루론산-폴리아미노산의 공중합체는 활성 성분이 지속적으로 방출 및 흡수될 수 있을 정도의 양으로 포함할 경우 더욱 향상된 상호 증진적(synergistic) 서방성 효과가 얻어질 수 있다.
여기서 "활성 성분의 지속 방출 및 흡수를 유도할 수 있을 정도의 양"이라 함은, 활성 성분이 혈중으로 방출 및 흡수되는 속도를 저해할 수 있을 정도의 충분한 양을 의미한다. 따라서, 조성물의 총 건조 중량을 기준으로, 히아루론산과 소수성 아미노산의 공중합체는 50 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 70 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 90 내지 95 중량%로 포함될 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 본 발명의 약제 조성물은, i) 분자량 1,000,000의 히아루론산과 류신 N-카르복시 무수물(NCA)의 건조 중량 비율이 10: 1 내지 3: 1인 히아루론산-폴리 류신 공중합체 90 내지 95 중량%, 및 ii) 약리학적 유효량의 인슐린을 포함하고, iii) 활성 성분으로서 인슐린이 수용액 상에서 히아루론산-폴리 류신 공중합체와 물리적으로 결합한 미세입자 제형일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물이 식품영양학적 조성물 또는 화장학적 조성물로 사용되는 경우, 식품영양학적으로 허용되는 담체 또는 화장학적으로 허용되는 담체가 추가로 포함될 수 있다.
식품영양학적 허용 담체를 포함하는 조성물은, 예를 들어, 건강 식품으로 사용되거나 그것에 첨가될 수 있다. 여기서, "건강 식품"이란 일반 식품에 본 발명에 따른 조성물을 첨가함으로써 일반 식품의 기능을 향상시킨 식품을 의미한다. 본 발명에 따른 조성물을 일반식품에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조할 수 있다. 이와 같이 본 발명에 따른 조성물을 함유하는 건강식품을 섭취할 경우, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하였기 때문에 장기간 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다.
식품 첨가물로서 본 발명에 따른 조성물을 사용할 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그것의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적절하게 결정될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 금속-산성아미노산 킬레이트를 첨가할 수 있는 식품의 예로는, 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류 등을 포함하는 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있다.
본 발명에 따른 조성물은 여러 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명에서 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며 본 발명 조성물의 투여 경로는 약물이 표적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 경비 투여, 눈 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있도록 주사용, 경피용 또는 경구용 등의 형태로 제형화할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 그러나, 경구 투여시, 인슐린이 소화가 되기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화하는 등의 단점이 있으므로, 바람직하게는 주사제 형태로 투여될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 피하 투여된다. 또한, 본 발명의 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투 여될 수도 있다.
한편, 본 발명의 조성물은 투여 경로에 따라 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 활성 성분의 안정성을 증가시키기 위한 안정화제를 포함할 수 있다. 특히 활성 성분이 인슐린인 경우, 공지된 바와 같이 쉽게 응집되거나 분해되기 때문에 안정하지 못하므로, 인슐린의 안정성을 증가시킬 수 있는 안정화제를 포함할 수 있다. 이러한 안정화제는 활성 성분과 공유결합되거나 비공유결합될 수 있는 것으로, 예를 들어, 수크로스(sucrose), 락토스(lactose), 글루코스(glucose) 등의 당류, 만니톨(mannitol), 글리세롤(glycerol) 등의 폴리올(polyol)류, polysorbate 등의 계면활성제, 크레졸(cresol)과 같은 보존제류, 인산염, 무기염 등을 들 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 안정화제는 단독으로 또는 두 성분 이상의 조합으로 사용될 수 있으나, 인슐린에 적합한 안정화제의 종류 및 양은 당업자들이 용이하게 선택 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 앞서 언급한 조성물을 주사제용 용액에 분산시킨 서방성 주사제에 관한 것이다.
상기 주사제용 용액으로는, 주사용 증류수 및 주사용 완충용액과 같은 주사용 수용액이 바람직하게 사용될 수 있다. 필요에 따라서는, 주사제 용액에 완충제, pH 조절제, 등장제, 분산제, 방부제, 무통화제, 보존제 등이 추가로 포함될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물의 실제 투여량은 치료할 질환, 투여경로, 환자의 연령, 성별 및 체중, 및 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약 물의 종류에 따라 결정된다.
본 발명은 또한 상기 조성물을 포함함으로써 약리 효과를 발휘하는 활성 성분의 생체 내 지속성을 증가시키는 방법을 제공한다(도 1 참조).
일 예로, 히아루론산-폴리 류신 공중합체와 인슐린이 결합한 미세입자의 주사제(실시예 4 참조)의 경우, 인슐린을 단독으로 포함하는 주사제(비교예 1 참조) 보다 서방성이 현저히 높다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 더욱 자세히 설명하지만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 히아루론산 테트라부틸 암모늄 염의 제조
분자량 1,000,000의 히아루론산 3 g을 300 ml의 5% 테트라부틸 암모늄 하이드록사이드 수용액에 용해시켰다. MWCO 12,000의 투석막으로 과량의 정제수에서 18 시간 동안 투석하여 치환되지 않고 남아있는 테트라부틸 암모늄 하이드록사이드를 제거하였다. 투석이 끝난 용액을 3 일간 동결 건조하였다.
실시예 1: 히아루론산-폴리 류신 공중합체의 제조
1 g의 히아루론산 테트라부틸 암모늄 염을 200 ml의 디메틸설폭사이드에 넣 고 60℃에서 교반하며 용해시켰다. 0.2 g의 류신 N-카르복시 무수물을 20 ml의 톨루엔에 용해하여 히아루론산 테트라부틸 암모늄 용액에 넣고 60℃에서 18 시간 반응시켰다. 100 ml의 4 M 소듐 클로라이드 용액을 넣고 300 ml의 에탄올을 넣어 반응물을 침전시켰다. 1 L의 에탄올을 넣어 세척하고 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 반응물을 회수하였다. 진공 건조로 2시간 동안 에탄올을 제거하였다. 건조된 반응물을 100 ml의 정제수에 용해하여 MWCO 12,000의 투석막으로 과량의 정제수에서 18 시간 동안 투석하여 소듐 클로라이드를 제거하였다. 투석이 끝난 히아루론산-폴리 류신 공중합체의 용액을 3일 동안 동결 건조하여 히아루론산-폴리 류신 공중합체를 제조하였다. 건조된 질량은 1 g으로 수율은 83%였다.
실시예 2: 히아루론산-폴리 페닐알라닌 공중합체의 제조
0.2 g의 류신 N-카르복시 무수물 대신 0.1 g의 페닐알라닌 N-카르복시 무수물을 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 히아루론산-폴리 페닐알라닌 공중합체를 제조하였다. 건조된 질량은 1 g으로 수율은 91%였다.
실시예 3: 인슐린과 히아루론산- 폴리 류신 공중합체의 미세입자의 제조
20 mg의 인슐린을 0.01 M 염산 용액 12 ml에 용해시켰다. 1 N 수산화나트륨 용액을 이용하여 인슐린 용액의 pH를 7.4로 맞췄다. 200 mg의 히아루론산-폴리 류신 공중합체를 인슐린 용액에 용해시켜, 인슐린이 히아루론산 폴리 류신 공중합체와 물리적으로 결합된 미세입자를 제조하였다.
비교예 1: 인슐린 용액의 제조
20 mg의 인슐린을 0.01 M 염산 용액 12 ml에 용해시켰다. 1 N 수산화나트륨 용액을 이용하여 인슐린 용액의 pH를 7.4로 맞췄다.
실험예 1: 히아루론산-폴리 류신 공중합체의 미세입자 크기 측정
실시예 3에서 제조한 인슐린과 히아루론산-폴리 류신 공중합체의 미세입자의 크기를 광산란법(Mastersizer 2000, Malvern Instruments)에 의해 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure 112007074752613-PAT00001
실험예 2: 히아루론산-폴리 류신 공중합체의 양성자 NMR 측정
실시예 1에서 제조한 히아루론산-폴리 류신 공중합체의 류신 피크(peak) 및 폴리 류신의 그래프트된 정도를 확인하기 위하여 양성자 NMR분광법을 사용하여 이를 측정하였다. 그 결과를 표 2와 3에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112007074752613-PAT00002
[표 3]
Figure 112007074752613-PAT00003
상기 표들에 나타난 것과 같이, 폴리 류신이 히아루론산의 전체 단위체에 대하여 약 30% 정도의 비율로 결합되어 있음을 알 수 있다.
실험예 3: 히아루론산- 폴리 류신 공중합체와 인터페론 알파의 회합도 측정
실시예 1에서 제조한 히아루론산-폴리 류신 공중합체의 질량비에 따라 인터페론 알파가 회합하는 정도를 크기 SEC-HPLC를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure 112007074752613-PAT00004
상기 표 4를 참조하면, 히아루론산-폴리 류신 공중합체 및 활성 성분이 100: 1의 중량비를 가짐으로써 96.3%의 우수한 회합도를 나타냄을 확인할 수 있다.
실험예 4: 인슐린과 히아루론산- 폴리 류신 공중합체로 제조한 미세입자의 동물 실 험
본 실험에서는 인슐린과 히아루론산-폴리 류신 공중합체로 제조한 미세입자 를 쥐에 투여하여 인슐린이 지속 방출됨을 확인하였다. 실시예 3과 비교예 1에서 각각 인슐린 농도 1.67 mg/ml의 수용액을 제조하였다. 비교예 1의 인슐린 용액을 대조군으로 사용하였다. 인슐린 용액과 인슐린과 히아루론산-폴리 류신 공중합체로 형성된 미세입자 수용액을 0.5 ml씩 쥐(Sprague Dawley Rat, male, 7 ~ 8주령)의 피하에 투여한 후에 1, 2, 4, 8, 24 시간 시점에서 채혈하였다. 혈청을 분리하여 효소면역분석법(ELISA)으로 인슐린의 혈중 농도(μIU/ml)를 측정하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 보는 바와 같이, 실시예 3의 미세입자 제형의 동물실험에서 인슐린의 혈중 최고 농도가 낮아지고, 반감기 또한 비교예 1의 인슐린 용액에 비해 훨씬 증가하였음을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체와 인슐린이 결합하여 형성된 미세입자 제제는 인슐린에 대해 서방성 효과를 나타냄을 확인할 수 있다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체는 수용액 상에서 자발적으로 미세입자를 구성하여, 활성 성분과의 물리적 결합을 통해 체내 지속적 방출을 유도하고, 활성 성분의 체내 생물학적 안정성을 담보할 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 3의 미세입자와 비교예1을 쥐에 투여하였을 때의 인슐린의 혈중 농도를 나타낸 그래프이다.

Claims (18)

  1. 히아루론산 단위체와 소수성 폴리 아미노산 단위체를 포함하는 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 히아루론산의 분자량은 1,000,000 이상인 것을 특징으로 하는 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리 아미노산은 소수성 아미노산의 N-카르복시 무수물(NCA)로부터 합성하여, 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체의 소수성 부분을 이루는 것을 특징으로 하는 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 소수성 아미노산은 류신(Leucine), 이소류신(Isoleucine), 메티오닌(Methionine), 알라닌(Alanine), 페닐알라닌(Phenylalanine), 트립토판(Tryptophan), 및 발린(Valine)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 폴리 아미노산은 류신의 N-카르복시 무수물(NCA)로부터 합성한 폴리 류신, 이소류신의 N-카르복시 무수물(NCA)로부터 합성한 폴리 이 소류신, 또는 페닐 알라닌의 N-카르복시 무수물(NCA)로부터 합성한 폴리 페닐 알라닌인 것을 특징으로 하는 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 공중합체 중 히아루론산과 소수성 폴리 아미노산의 중량비는 50: 1 내지 1: 1인 것을 특징으로 하는 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 공중합체는 유기염으로 치환한 하이루론산과 소수성 아미노산의 N-카르복시 무수물(NCA)을 유기 용매 상에서 중합하여 제조하는 것을 특징으로 하는 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체.
  8. 제 1 내지 7 항 중 어느 하나에 따른 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체, 및 하나 또는 둘 이상의 활성 성분을 포함하는 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 조성물에는 약학적으로 허용되는 담체, 식품영양학적으로 허용되는 담체, 또는 화장학적으로 허용되는 담체가 더 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 활성 성분은 단백질, 펩타이드, 뉴클레오타이드, 및 소수성 또는 친수성 작용기를 가지는 유기 소화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 활성 성분은 약리학적 유효량의 인슐린인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 8 항에 있어서, 상기 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체는 활성 성분의 지속 방출 및 흡수를 유도할 수 있을 정도의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 8 항에 있어서, 상기 공중합체의 함량이 조성물의 총 건조중량을 기준으로 50 내지 99.9 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 8 항에 있어서, 상기 조성물은 미세입자 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 미세입자는 평균 입자 크기가 1 내지 500 ㎛이고 소정의 용매에서 활성 성분이 지속 방출되는 입자인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 8 항에 있어서, 상기 조성물은 경구, 경비, 눈, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 경로를 통하여 투여될 수 있도록 주사용, 경피용 또는 경구용으로 제형화되 는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 8 항에 따른 조성물을 주사제용 용액에 분산시킨 서방성 주사제.
  18. 제 8 항에 따른 조성물을 사용하여, 약리 효과를 발휘하는 활성 성분의 생체 내 지속성을 증가시키는 방법.
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