CN109432056A - 一种聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒及其制备和在制药中的应用 - Google Patents

一种聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒及其制备和在制药中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物领域，具体涉及一种聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒，包括核以及包覆在核表面的壳，所述的核为姜黄素共晶，所述的壳为亲水性聚合物。本发明还公开了所述的复合纳米颗粒的制备方法和应用。本发明所述的制备方法，创新地利用姜黄素共晶，通过超临界抗溶剂结晶(SAS)方法成功制得了具有原位包覆结构的复合纳米颗粒。本发明提供了一种复合纳米颗粒具有更优的溶解性、稳定性和生物利用度。

Description

一种聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒及其制备和在制 药中的应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种姜黄素共晶的药物。
背景技术
姜黄素是从多年生草本植物姜黄的根茎中提取出来的一种多酚类化合物，传统的姜黄素一般都是用做食品染料和添加剂，近年来，大量的研究表明姜黄素具有广泛的生理活性作用，如降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等。然而，姜黄素在水性环境中的溶解性极差，且不稳定；另外姜黄素对光、热也具有敏感性，这些因素都大大制约了姜黄素在不同领域的应用。
目前制备姜黄素纳米制剂的方法包括脂质体、胶束、纳米颗粒和纳米纤维等。中国专利CN 103550776 B公开了一种疏水性药物纳米颗粒、其制备方法和应用。通过溶剂交换法，将姜黄素制备出前驱纳米颗粒混乳液，再将双亲性表面活性剂水溶液加入所述前驱纳米颗粒混乳液中，超声分散，即得到姜黄素纳米颗粒。该制备方法工艺复杂，得到的纳米颗粒粒度不均一，且制备过程中使用大量有机试剂，会造成有机溶剂残留的问题，难以广泛地应用于药物和功能食品的生产。
超临界流体是指高于流体临界点，以单相形式存在的流体，其物理化学性质与在非临界状态及液体和气体有很大的不同。超临界流体的扩散系数比液体要大很多，粘度类似于气体，远小于液体，有比液体快得多的溶解溶质的速度，更有比气体大得多的对固体物质的溶解和携带能力。这对传质极为有利，缩短了相平衡所需时间，是高效传质的理想介质。
超临界流体结晶技术分为超临界流体抗溶剂结晶技术(SAS)、超临界液体快速膨胀结晶法(SEDS)；现有技术采用超临界流体结晶技术制备姜黄素颗粒的报道较少，为数不多的技术如中国专利CN 107320450 A公开的方法，将包含姜黄素-丝素的有机溶剂泵入超临界二氧化碳中，利用SEDS制得一种均匀复合的纳米颗粒。该方法制得的材料中采用了丝素，这类材料虽然来源于生物体,但生理活性太强而易受到人体排斥且性质不易控制。此外，中国专利CN 103705468 A还公开了一种类似的制备方法，其利用超声波辅助，将包含姜黄素的原料溶液加入超临界抗溶剂中，制备纳米姜黄素颗粒。
现有利用超临界结晶制备方法需采用有机溶剂，容易在制剂中残留，溶剂的残留容易导致制剂GC测试不合格，还可能影响制剂的稳定性。此外，该方法制得的纳米颗粒的粒径分布广，工艺稳定性不理想、且难于获得包覆纳米颗粒或者包封率很低、得到的材料的缓释效果以及溶出率效果有限。
发明内容
本发明第一目的在于，提供一种亲水性聚合物包覆姜黄素共晶复合纳米颗粒，通过在姜黄素共晶化合物内核原位包覆一层水溶性聚合物，旨在提供一种具有优异亲水性、稳定性、生物利用度和缓释效果的新药。
为解决现有技术存在的能耗高，所得到的固体粒径分布宽、难于获得包覆结构纳米颗粒或包封率很低、且制备过程中存在有机溶剂残留等的技术问题。本发明第二目的在于，提供了一种所述的聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒的制备方法，旨在创新地制得所述原位包覆形貌的纳米复合颗粒。
本发明第三目的在于，提供了所述的聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒在药学方面的应用。
本发明第四目的在于，提供了一种药物，其至少包含所述的聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒。
一种聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒，包括核以及包覆在核上的壳，所述的核为姜黄素共晶，所述的壳为亲水性聚合物。
本发明结合药物共晶技术及超临界流体结晶技术构建聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒，制备过程简单高效，既能提高姜黄素的溶解性和生物利用度，同时在高温和光照条件下具有良好的稳定性。不仅如此，本发明所述的复合纳米材料通过协同作用还具有更优的溶出率和缓释效果。
作为优选，所述的姜黄素共晶为姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物、姜黄素-4-氨基苯酚共晶化合物、姜黄素-2,5-二羟基苯甲酸共晶化合物中的至少一种。
进一步优选，所述的姜黄素共晶为姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物。研究发现，在本发明方案下，包覆有该优选的共晶化合物的复合纳米颗粒出人意料地具有更优的溶出度以及缓释效果。
所述的复合纳米颗粒中，核和壳之间可以有间隙，也可以没有间隙；优选地，所述的壳体材料原位复合核的表面。
作为优选，所述的亲水性聚合物为可以水溶的药用高分子材料。
优选地，所述的亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP-k30)、泊洛沙姆(F68)及羟丙基环糊精(HP-β-CD)中的至少一种。优选的亲水性聚合物更利于获得包覆材料。
进一步优选，所述的亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP-k30)。本发明人通过研究发现，该优选的亲水性聚合物更利于获得本发明所述的包覆材料。
作为优选，所述的亲水性聚合物和姜黄素共晶的质量比为5:1-20:1；进一步优选为10:1-20:1。该比例范围的复合纳米颗粒的溶出度等效果更好。
本发明所述的复合纳米颗粒的粒径为100～900nm；优选为500～900nm；进一步优选为500～680nm。
本发明还提供了一种所述的聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒的制备方法，采用超临界流体溶解和/或分散姜黄素共晶，得原料溶液；向该原料溶液中加入包含所述亲水性聚合物的水溶液，加入完成后继续向体系中通入超临界流体直至脱除体系中的水分，即得所述的复合纳米颗粒。
本发明开创性地采用药物共晶技术及超临界结晶技术制备姜黄素固体制剂纳米颗粒，克服了该领域的技术空白。本发明创新地采用超临界抗溶剂(超临界流体)结晶技术，采用超临界流体作为分散剂可以使姜黄素共晶分散均匀，同时作为抗溶剂可以有效的将从喷嘴喷出的水溶性聚合物液滴迅速分散为更小的液滴，有助于形成更小的纳米原位包覆的复合颗粒。所制备的纳米颗粒中，姜黄素共晶在水溶性高分子载体的包覆下具有更好的溶解度、稳定性、溶出度、缓释效果和生物利用度。本发明利用药物共晶及载体材料修饰对于改善姜黄素的溶出度和口服生物利用度具有重要意义。此外，本发明方法还可连续生产，提高单位时间产率且不使用有机溶剂。
相比于现有方法，本发明技术方案可以实现以超临界流体分散姜黄素共晶，同时利用超临界流体二氧化碳作为抗溶剂，与亲水性聚合物水溶液作用；创新地通过SAS方法获得在姜黄素共晶表面原位包覆聚合物的复合纳米材料，该纳米复合材料具有更小的粒径，粒径分布更均匀，此外，制得的材料的稳定性、生物利用率、缓释性等效果更优。
本发明制备方法处理时间短、无溶剂残留，且制得的复合纳米颗粒具有更好的溶解性、稳定性、缓释性和生物利用度。
另外，本发明中，创新地制备原位包覆的材料，然而该创新技术开发早期常常存在包封率不高、溶出度、缓释性能不高等诸多技术难度，通过深入研究，本发明人研究发现，控制喷嘴喷出的流速(也即是包含水溶性聚合物的水溶液的流速)以及高压结晶釜内的温度和压力(超临界流体的环境温度和压力)，可以解决该技术难题，提升复合纳米颗粒的包封率、溶出率、缓释性等诸多性能。
作为优选，所述的超临界流体为超临界二氧化碳。
优选地：所述的制备方法具体包括以下步骤：
步骤(1)：将姜黄素共晶通入液化的CO2(也即是超临界二氧化碳)使之均匀分散；
步骤(2)：将分散有姜黄素共晶的液化的CO2泵入高压结晶釜，调节温度和压力至预设值后，泵入所述的包含亲水性聚合物的水溶液；
步骤(3)：当亲水性聚合物水溶液泵完后，继续通入CO2(也即是超临界二氧化碳)，并保持高压反应釜中的温度及压力直至将水干燥，停止泵入CO2，待压力降至常压后得到干燥的复合纳米颗粒。
所述的姜黄素共晶可外购，也可采用现有方法制备。
优选地，所述的亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆及羟丙基环糊精中的至少一种。
作为优选，所述的亲水性聚合物和姜黄素共晶的质量比为5:1-20:1；进一步优选为5:1-10:1。研究发现，在优选的范围下，可以获得粒径更均匀的复合纳米材料，且具有更优的包封率。
优选地，步骤(2)、步骤(3)高压反应釜预设的温度为35-50℃；预设的压力为10-20MPa。
进一步优选，高压反应釜预设的温度为35-40℃；预设的压力为10-15MPa。
优选地，包含亲水性聚合物的水溶液中，亲水性聚合物浓度为5-20mg/ml。
亲水性聚合物水溶液泵入高压反应釜的流速为0.5-1.5ml/min。辅助于所述的超临界流体环境温度和压强的控制，进一步将亲水性聚合物的水溶液的流量控制在该优选的流速下，可以进一步提升包封率。
本发明还提供了聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒或者通过所述的制备方法制得的复合纳米颗粒的应用，将其用于制备抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗氧化或免疫调节中的至少一种的药物；优选为将其用于制备抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗氧化或免疫调节中的至少一种的缓释药物。
一种药物制剂，包含所述的复合纳米颗粒。
所述的药物制剂，还允许包含药学上允许添加的辅料。
所述的药物制剂，优选为口服制剂。
作为优选，所述的药物制剂优选为缓释制剂。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本发明创新地利用药物共晶技术和超临界二氧化碳抗溶剂结晶技术构建姜黄素共晶组合物纳米颗粒，可提高姜黄素的溶解性、稳定性、缓释性和生物利用度。
2、本发明利用药物共晶技术制备姜黄素共晶化合物，在继承姜黄素本身的药理活性基础上，可明显改善姜黄素的溶解性、稳定性。
3、利用超临界抗溶剂结晶技术制备姜黄素共晶组合物纳米颗粒，该制备方法操作简单，处理条件温和可控，且无溶剂残留。
4、所制备的纳米颗粒中，姜黄素共晶化合物在水溶性高分子载体的包覆下形成核壳结构，该组合物具有更好的溶解度、稳定性和生物利用度。
附图说明
图1为实施例1制得的姜黄素共晶组合物纳米颗粒的TEM图。
图2为姜黄素共晶及其组合物纳米颗粒的体外释放特性图。
具体实施方式
实施例1
避光下将姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物分散到液化的CO2中。将CO2(含有姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物)泵入高压反应釜中，待反应釜温度达到35℃、压力为10MPa的预设值并稳定5min后，以0.5ml/min的流速泵入浓度为5mg/ml的PVP-k30水溶液，其中PVP-k30和姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物的质量比为5:1。溶液泵完后，继续通入CO20.5h后，停止通入CO2，泄压，收集反应釜内的颗粒，即得到姜黄素共晶组合物纳米颗粒。其平均粒径为610nm，包封率为75％。
姜黄素共晶组合物纳米颗粒形貌分析
取少量本案例制得的复合纳米颗粒，加适量蒸馏水，涡旋混匀，超声2min，采用磷钨酸负染法染色，其透射电镜(JEM-100SX型透射电镜，日本)照片见图1。可见，PVP-K30包覆姜黄素-2-氨基吡啶共晶的复合纳米颗粒在水中呈分散的核壳型囊泡结构。
实施例2
避光下将姜黄素-4-氨基苯酚共晶化合物分散到液化的CO2中。将CO2(含有姜黄素-4-氨基苯酚共晶化合物)泵入高压反应釜中，待反应釜温度达到35℃、压力为10MPa的预设值并稳定5min后，以1.0ml/min的流速泵入浓度为15mg/ml的PVP-k30水溶液，其中PVP-k30和姜黄素-4-氨基苯酚共晶化合物的质量比为20:1。溶液泵完后，继续通入CO20.5h后，停止通入CO2，泄压，收集反应釜内的颗粒，即得到姜黄素共晶组合物纳米颗粒。其平均粒径为890nm，包封率为73％。
实施例3
避光下将姜黄素-2,5-二羟基苯甲酸共晶化合物分散到液化的CO2中。将CO2(含有姜黄素-2,5-二羟基苯甲酸共晶化合物)泵入高压反应釜中，待反应釜温度达到35℃、压力为20MPa的预设值并稳定5min后，以1.5ml/min的流速泵入浓度为20mg/ml的F68水溶液，其中F68和姜黄素-2,5-二羟基苯甲酸共晶化合物的质量比为10:1。溶液泵完后，继续通入CO20.5h后，停止通入CO2，泄压，收集反应釜内的颗粒，即得到姜黄素共晶组合物纳米颗粒。其平均粒径为730nm，包封率为69％。
实施例4
避光下将姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和姜黄素-4-氨基苯酚共晶化合物(二者质量比为1:1)分散到液化的CO2中。将CO2(含有姜黄素共晶化合物)泵入高压反应釜中，待反应釜温度达到50℃、压力为15MPa的预设值并稳定5min后，以0.5ml/min的流速泵入浓度为5mg/ml的HP-β-CD水溶液，其中HP-β-CD和姜黄素共晶化合物的质量比为10:1。溶液泵完后，继续通入CO20.5h后，停止通入CO2，泄压，收集反应釜内的颗粒，即得到姜黄素共晶组合物纳米颗粒。其平均粒径为680nm，包封率为65％。
实施例5
避光下将姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物分散到液化的CO2中。将CO2(含有姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物)泵入高压反应釜中，待反应釜温度达到40℃、压力为10MPa的预设值并稳定5min后，以1.5ml/min的流速泵入浓度为10mg/ml的PVP-k30水溶液，其中PVP-k30和姜黄素共晶化合物的质量比为10:1。溶液泵完后，继续通入CO20.5h后，停止通入CO2，泄压，收集反应釜内的颗粒，即得到姜黄素共晶组合物纳米颗粒。其平均粒径为580nm，包封率为72％。
对比例1
避光下将姜黄素和聚乙烯吡咯烷酮(质量比同实施例1)用无水乙醇溶解，然后将CO2泵入高压反应釜中，同时调节反应釜的阀门开度，当高压反应釜中压力和温度稳定并达到预设值(同实施例1)后，泵入事先配制的有机溶液，当溶液泵完后，继续通入CO2，并保持高压反应釜中的温度及压力直至将有机溶剂干燥完毕，在反应釜中得到聚乙烯吡咯烷酮包覆的姜黄素纳米颗粒。其平均粒径为1.5μm，包封率为47％。
对比例2
本对比例探讨，采用较低的温度，具体如下：
避光下将姜黄素-2,5-二羟基苯甲酸共晶化合物分散到液化的CO2中。将CO2(含有姜黄素-2,5-二羟基苯甲酸共晶化合物)泵入高压反应釜中，待反应釜温度达到25℃、压力为20MPa的预设值并稳定5min后，以1.5ml/min的流速泵入浓度为20mg/ml的F68水溶液，其中F68和姜黄素-2,5-二羟基苯甲酸共晶化合物的质量比为10:1。溶液泵完后，继续通入CO20.5h后，停止通入CO2，泄压，收集反应釜内的颗粒，即得到姜黄素共晶组合物纳米颗粒。其平均粒径为910nm，包封率为51％。
对比例3
本对比例探讨，采用较高的压强，具体如下：
避光下将姜黄素-4-氨基苯酚共晶化合物分散到液化的CO2中。将CO2(含有姜黄素-4-氨基苯酚共晶化合物)泵入高压反应釜中，待反应釜温度达到35℃、压力为40MPa的预设值并稳定5min后，以1.0ml/min的流速泵入浓度为15mg/ml的PVP-k30水溶液，其中PVP-k30和姜黄素-4-氨基苯酚共晶化合物的质量比为20:1。溶液泵完后，继续通入CO20.5h后，停止通入CO2，泄压，收集反应釜内的颗粒，即得到姜黄素共晶组合物纳米颗粒。其平均粒径为690nm，包封率为53％。
对比例4
本对比例探讨，采用较高的水溶性聚合物喷出流速，具体如下：
避光下将姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物分散到液化的CO2中。将CO2(含有姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物)泵入高压反应釜中，待反应釜温度达到40℃、压力为10MPa的预设值并稳定5min后，以3ml/min的流速泵入浓度为10mg/ml的HP-β-CD水溶液，其中HP-β-CD和姜黄素共晶化合物的质量比为10:1。溶液泵完后，继续通入CO20.5h后，停止通入CO2，泄压，收集反应釜内的颗粒，即得到姜黄素共晶组合物纳米颗粒。其平均粒径为780nm，包封率为58％。
姜黄素共晶及其组合物纳米颗粒的体外释放特性测试：
姜黄素固体制剂的释放特性对于姜黄素生理活性的发挥具有重要意义。由于姜黄素在生物体内的代谢速率较快，因此控制姜黄素的缓慢持续释放对于其活性的发挥至关重要。本发明分别由姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物(c)、对比例1中聚乙烯吡咯烷酮包覆姜黄素纳米颗粒(b，对比例1)以及本发明制备的聚乙烯吡咯烷酮包覆姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物纳米颗粒(a，实施例1)在50％(体积分数)的乙醇释放介质中都具有缓释特性。由图2可知，随着透析时间的进行，姜黄素的累积释放率都逐渐增加，释放速率也都逐渐降低，并趋于平缓。与水溶性聚合物包覆的复合纳米颗粒相比较，单独的姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物(图2，c)具有较快的释放速度，说明水溶性聚合物的包覆会使药物具有更好的缓控释放效果。而药物共晶技术对姜黄素的释放速率也有影响，通过图2曲线a，b对比可知，本发明利用超临界结晶技术结合药物共晶技术制备的聚合物包覆姜黄素共晶纳米颗粒能够明显降低姜黄素的释放速度，经过6h的透析，姜黄素的累积释放率在58％左右(图2，a)。
生物实验：
大鼠口服姜黄素混悬液(A)、对比例1的纳米颗粒(B)及本发明实施例1制得的聚合物包覆姜黄素共晶纳米颗粒(C)的生物实验如下：
取30只禁食12h的雄性Wistar大鼠(禁食及试验期间自由饮水)，随机平均分成三组，分别灌胃给予姜黄素混悬液(姜黄素直接分散在纯化水中)、对比例1的姜黄素纳米颗粒及自制聚乙烯吡咯烷酮包覆姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物纳米颗粒(制备同实施例1)。
每只大鼠给药剂量均为200mg/kg，分别于给药后5、10、20、30、60、120、180、240、300、360、480、600和720min眼眶取血约0.3mL，置涂有肝素的离心试管中进行处理，并求算药物的血药浓度。
大鼠单剂量灌胃200mg/kg姜黄素后，所得姜黄素混悬液的Cmax为0.179μg/mL，AUC(0-∞)为0.28μg/mL·h；灌胃B姜黄素纳米颗粒后的Cmax为0.346μg/mL，AUC(0-∞)为0.518μg/mL·h；而灌胃自制聚乙烯吡咯烷酮包覆姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物纳米颗粒后Cmax为0.65μg/mL，AUC(0-∞)为0.813μg/mL·h。可见，采用本发明制备方法可以进一步提升制得的复合纳米颗粒口服生物利用度。
综上分析，创新地采用姜黄素共晶作为核心，并创新地利用SAS方法，可以制得具有包覆材料的、纳米尺寸且粒径均一性好的复合纳米颗粒。通过比对发现，采用该SAS方法，进一步控制超临界流体的环境温度和压强以及聚合物水溶液的喷入流量，可以有效保证包封率高达75％，不仅如此，采用该方法制得的材料，相较于现有方法，还可出人意料地提升缓释性能和生物利用度。

Claims (10)

1.一种聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒，其特征在于，包括核以及包覆在核上的壳，所述的核为姜黄素共晶，所述的壳为亲水性聚合物。
2.如权利要求1所述的聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒，其特征在于，所述的姜黄素共晶为姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物、姜黄素-4-氨基苯酚共晶化合物、姜黄素-2,5-二羟基苯甲酸共晶化合物中的至少一种。
3.如权利要求1所述的聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒，其特征在于，所述的亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆及羟丙基环糊精中的至少一种。
4.如权利要求1所述的聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒，其特征在于，所述的亲水性聚合物和姜黄素共晶的质量比为5:1-20:1。
5.如权利要求1～4任一项所述的聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒，其特征在于，所述的复合纳米颗粒的粒径为100～900nm。
6.一种权利要求1～5任一项所述的聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒的制备方法，其特征在于，采用超临界流体溶解和/或分散姜黄素共晶，得原料溶液；向该原料溶液中加入包含所述亲水性聚合物的水溶液，加入完成后继续向体系中通入超临界流体直至脱除体系中的水分，即得所述的复合纳米颗粒。
7.如权利要求6所述的聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的超临界流体为超临界二氧化碳；
优选地：所述的制备方法具体包括以下步骤：
步骤(1)：将姜黄素共晶通入液化的CO2使之均匀分散；
步骤(2)：将分散有姜黄素共晶的液化的CO2泵入高压结晶釜，调节温度和压力至预设值后，泵入所述的亲水性聚合物水溶液；
步骤(3)：当亲水性聚合物水溶液泵完后，继续通入CO2，并保持高压反应釜中的温度及压力直至将水干燥，停止泵入CO2，待压力降至常压后得到干燥的复合纳米颗粒。
8.如权利要求7所述的聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)、步骤(3)高压反应釜预设的温度为35-50℃；预设的压力为10-20MPa；
优选地，包含亲水性聚合物的水溶液中，亲水性聚合物浓度为5-20mg/ml；
优选地，亲水性聚合物水溶液泵入高压反应釜的流速为0.5-1.5ml/min。
9.一种权利要求1～5任一项所述的复合纳米颗粒，或者权利要求6～8任一项所述的制备方法制得的复合纳米颗粒的应用，将其用于制备抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗氧化或免疫调节中的至少一种的药物。
10.一种药物制剂，其特征在于，包含权利要求1～5任一项所述的复合纳米颗粒，或者权利要求6～8任一项所述的制备方法制得的复合纳米颗粒。
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