CN108042495A - 一种格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种格列吡嗪的新的固体制剂，具体涉及一种格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂，属于医药技术领域。本发明的技术方案是：一种格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂组合物，含有效治疗量的格列吡嗪2.5%，水难溶性脂质甘油三月桂酸酯30%‑40%，壳聚糖（分子量为150‑300 kDa）5‑8%，亲水性表面活性剂吐温（80）17‑22.5%，乳糖14‑23%，淀粉10%‑15%，聚维酮（K30）3%‑5%，硬脂酸镁1%‑1.5%。发明提供了一种性能优越的格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂。

Description

一种格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂
技术领域
本发明涉及一种格列吡嗪的新的固体制剂，具体涉及一种格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂，属于医药技术领域。
背景技术
II型糖尿病属于非胰岛素依赖型糖尿病，是我国糖尿病群体的主要类型。在II型糖尿病临床治疗中，控制血糖是治疗的中心和关键点。格列吡嗪作为第二代磺脲类口服降糖药物，主要通过刺激胰腺分泌胰岛素达到其快速降血糖作用。同时，格列吡嗪还具有降低甘油三酯和胆固醇、提高高密度脂蛋白比例、促进纤维蛋白酶失活，抑制血小板聚集等功效，对防治和改善II型糖尿病并发症如冠心病及动脉粥样硬化等具有积极作用。
格列吡嗪（Glipizide），化学名称1-环己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪-2-酰胺)-乙基]苯磺酰}脲，分子式：C21H27N5O4S，分子量为445.54，结构式如下：
目前上市的格列吡嗪制剂主要有胶囊剂和片剂，均为口服给药。由于格列吡嗪原料药溶解度较低，普通制剂技术只能将其微粉化，但微粉化后的格列吡嗪流动性极差，静电等因素影响使得某些药物粉末容易聚集成球，即使使用高剪切制粒机与辅料混合，也时常遇到混合不均匀现象，这就容易导致制剂含量均匀度有差异。此外，格列吡嗪原料药粒径对药物释放影响较大，这就限定了原料药粒径分布范围较窄，导致粉碎过程难以控制。
普通格列吡嗪制剂服用后血糖波动大，不良反应多，且患者每天需要服药多次，依从性差。而格列吡嗪缓释与控释制剂均能缓慢控制药物释放，患者仅需日服一次即能有效降低血糖，极大提高了用药的安全性和有效性。
瑞易宁（Glucotrol XL）是美国辉瑞公司利用双层渗透泵技术开发的目前唯一上市的格列吡嗪控释片。该产品以聚氧乙烯（PEO）为药物载体，其药物释放几乎不受胃肠道pH、酶、胃肠蠕动及食物等因素的影响，可在24小时内保持较为稳定的血药浓度。但该产品也存在一些固有的缺陷，主要包括：（1）聚氧乙烯的吸水速度及水合速度较慢，导致药物释放的时滞较长，一般在口服2-3小时以后才能逐渐起效；（2）聚氧乙烯的玻璃转变温度（65~67 ℃）较低，不具有良好的热稳定性，因此该产品对制粒过程的干燥温度、片剂的存贮温度以及压片过程产热后的冲模温度都有较高要求。
CN 200610114215.2采用乙烯吡咯烷酮均聚物和/或共聚物作为含药层主要辅料，能克服传统以聚氧乙烯为主要功能性辅料的渗透泵控释制剂对温度相对较为敏感的缺点以及药物释放时滞较长的弊端，却未能解决半透膜老化的缺陷。CN 201110035306.7采用乙基纤维素-聚维酮组合物为半透膜材料且具有不对称外形，虽在一定程度上能够克服半透膜老化的缺陷，却未能解决片芯所用原料药过筛困难，与辅料难以混合均匀的问题。CN200910082161.9、CN 200910101053.1、CN 201210014355.7等缓释胶囊制剂虽然制备工艺简单，却依然存在着上述类似问题。
CN 201210283665.9公开了一种含药层及助推层均使用水混悬液制粒的格列吡嗪渗透泵控释片，虽在一定程度上解决了含量均匀度的问题，但难溶性格列吡嗪在水体系中并非一热力学稳定体系，极易造成喷雾制粒堵塞等难题，工业化实施困难。CN201110065155.X公开了一种采用固体分散体技术和初级渗透泵技术制备的格列吡嗪渗透泵控释片，虽能解决制剂中格列吡嗪的含量均匀度难题且大大提高了格列吡嗪的溶解度，却仍无法从根本上解决产品长期存放后释药动力不足、释药率偏低的问题。
发明内容
发明目的
解决现有格列吡嗪制剂的技术缺陷，提供一种利用固体脂质纳米粒技术制得的格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂。
技术方案
固体脂质纳米粒系指以天然或合成的类脂为载体材料，将药物包裹或分散于类脂核中，制成粒径约为50~1000 nm的固体胶粒给药系统。固体脂质纳米粒既可用于口服给药，也可用于局部或呼吸道给药等。与乳剂、脂质体相比，固体脂质纳米粒具有避免药物降解、控制药物释放以及靶向性良好等优点。
药物的吸收度常受药物在吸收部位的溶解度所支配，因此提高难溶性药物的溶解度和溶出速度对提高药物的生物利用度和临床应用极为重要。从药物学角度来讲，药物的溶出速率与药物颗粒的比表面积成正相关，而与药物颗粒的粒径成反相关，因此控制药物颗粒的粒径能够有效控制药物的溶出并影响药物的生物利用度。
本发明人通过大量的实验发现，采用特定的赋形剂和格列吡嗪制成的脂质纳米粒固体制剂能够有效避免格列吡嗪原料药流动性差、难以分散均匀的难题，同时克服了原料药粒径差异对产品溶出的不利影响，大大提高了药物的生物利用度。此外，本发明无需包衣工序，因此不存在半透膜老化、溶出时滞以及后期释药动力不足等问题，有利于产品的长期稳定存放。
本发明所述的格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂，包括片剂和胶囊剂。
为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：
本发明的技术方案是：一种格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂组合物，含有效治疗量的格列吡嗪2.5%，水难溶性脂质甘油三月桂酸酯30%-40%，壳聚糖（分子量为150-300 kDa）5-8%，亲水性表面活性剂吐温（80）17-22.5%，乳糖14-23%，淀粉10%-15%，聚维酮（K30）3%-5%，硬脂酸镁1%-1.5%。
本发明优选的技术方案是：一种格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂组合物，含有效治疗量的格列吡嗪2.5%，水难溶性脂质甘油三月桂酸酯35%，壳聚糖（分子量为150-300 kDa）7%，亲水性表面活性剂吐温（80）20%，乳糖17.5%，淀粉13%，聚维酮（K30）3.75%，硬脂酸镁1.25%。
本发明组合物的制备方法是：
第一步 格列吡嗪固体脂质纳米粒的制备：将水难溶性脂质甘油三月桂酸酯、格列吡嗪和亲水性表面活性剂吐温80、壳聚糖通过搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法，制备成格列吡嗪固体脂质纳米粒。具体包括以下子步骤：
本步骤所制备的格列吡嗪固体脂质纳米粒的粒径在230-270 nm之间。
（a）将一定量的水难溶性脂质甘油三月桂酸酯加入到适量有机溶剂中，55 ℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，然后加入适量的格列吡嗪，充分搅拌使其溶解，构成有机相，备用；
本步骤所述有机溶剂为乙醇和丙酮体积比为1:1的混合溶液。
（b）将亲水性表面活性剂吐温80和壳聚糖加入到适量纯化水中，55 ℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，构成水相，备用；
（c）在800转/分钟条件下，将有机相缓慢加入到水相中，温度继续保持55 ℃，搅拌30分钟；
（d）减压浓缩除掉有机溶剂，得到半透明初乳；
（e）在2000转/分钟条件下，将上步所得初乳快速加入到冷水中，用高压匀质乳化3次，得到格列吡嗪固体脂质纳米粒的混悬液；
（f）冷冻干燥，得到格列吡嗪固体脂质纳米粒。
第二步 格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂的制备：将上述所得格列吡嗪固体脂质纳米粒与乳糖、淀粉、聚维酮K30和硬脂酸镁等其他固体药用辅料混合，制备成格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂。具体包括以下子步骤：
（g）将格列吡嗪固体脂质纳米粒和乳糖、淀粉、聚维酮K30等固体药用辅料通过湿法混合制粒机混合均匀并制粒；
（h）将上步所得湿颗粒加入到流化床中，50 ℃干燥，得到干颗粒；
（i）将润滑剂硬脂酸镁加入到干颗粒中并通过1.5 mm筛网孔径的干整机进行整粒；
（j）将干整后所得物料加入到料斗混合机中进行均匀混合；
（k）填充胶囊或压片，得到格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂。
本发明提供的格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂的规格为5 mg。
有益效果
本发明提供了一种性能优越的格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂。本发明所得的格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂，无需对原料药进行预处理，有效避免了原料药因流动性差、静电作用强等因素导致的难以均匀分散的难题，同时克服了原料药粒径差异对产品溶出的不利影响，极大提高了制剂产品的质量；本发明采用的固体脂质纳米粒技术，大大提高了格列吡嗪的溶解性，所得格列吡嗪固体脂质纳米粒具有粒径尺寸小、粒径分布窄、包封率高等优点；本发明提供的格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂，与市售控释制剂（瑞易宁）相比，药物起效时间快，且在体循环时间长，预期疗效有所增强；本发明提供的格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂的制备工艺简单，无需进行半透膜包衣等工序且工艺过程对环境温湿度具有较好的包容性，因此有利于后续产品的工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中格列吡嗪固体脂质纳米粒的扫描电镜图。
图2为实施例1中格列吡嗪脂质纳米粒片剂的体外药物释放曲线图。
图3为实施例2中格列吡嗪脂质纳米粒片剂的体外药物释放曲线图。
图4为实施例3中格列吡嗪脂质纳米粒胶囊剂的体外药物释放曲线图。
图5为实施例1中格列吡嗪脂质纳米粒片剂与市售格列吡嗪控释片（瑞易宁）在比格犬体内的血药浓度-时间曲线对比图。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步阐述本发明。本领域技术人员应当理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1 格列吡嗪脂质纳米粒片剂的制备
（1）格列吡嗪固体脂质纳米粒的制备
处方如下：
格列吡嗪 10 g
甘油三月桂酸酯 140 g
吐温80 80 g
壳聚糖 28 g
制备方法如下：
（a）将甘油三月桂酸酯140 g加入到500 mL体积比为1:1的乙醇和丙酮混合溶液中，55℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，然后加入10 g格列吡嗪，搅拌使其溶解，构成有机相，备用；
（b）将吐温（80）80 g和壳聚糖28 g加入到500 mL纯化水中，55 ℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，构成水相，备用；
（c）在800转/分钟搅拌条件下，将有机相缓慢加入到水相中，温度继续保持55 ℃，搅拌30分钟；
（d）减压浓缩除掉乙醇和丙酮，得到半透明初乳；
（e）在2000转/分钟搅拌条件下，将上步所得初乳快速加入到1000 mL冷水中，160 MPa高压匀质乳化3次，得到格列吡嗪固体脂质纳米粒的混悬液；
（f）冷冻干燥，得到格列吡嗪固体脂质纳米粒。
（2）格列吡嗪脂质纳米粒片剂的制备
处方如下：
格列吡嗪固体脂质纳米粒 258 g
乳糖 70 g
淀粉 52 g
聚维酮K30 15 g
硬脂酸镁 5 g
制备方法如下：
（g）将格列吡嗪固体脂质纳米粒258 g、乳糖70 g、淀粉52 g和聚维酮（K30）15 g通过湿法混合制粒机混合均匀，加入适量纯化水制软材、制粒；
（h）将上述所得湿颗粒加入到流化床中进行50 ℃干燥，得到干颗粒；
（i）将润滑剂硬脂酸镁5 g加入到干颗粒中并通过1.5 mm筛网孔径的干整机进行整粒；
（j）将干整后所得物料加入到料斗混合机中进行均匀混合；
（k）压片，得到格列吡嗪脂质纳米粒片剂，约1000片。
实施例2 格列吡嗪脂质纳米粒片剂的制备
（1）格列吡嗪固体脂质纳米粒的制备
处方如下：
格列吡嗪 10 g
甘油三月桂酸酯 120 g
吐温80 68 g
壳聚糖 32 g
制备方法如下：
（a）将甘油三月桂酸酯120 g加入到500 mL体积比为1:1的乙醇和丙酮混合溶液中，55℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，然后加入10 g格列吡嗪，搅拌使其溶解，构成有机相，备用；
（b）将吐温（80）68 g和壳聚糖32 g加入到500 mL纯化水中，55 ℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，构成水相，备用；
（c）在800转/分钟搅拌条件下，将有机相缓慢加入到水相中，温度继续保持55 ℃，搅拌30分钟；
（d）减压浓缩除掉乙醇和丙酮，得到半透明初乳；
（e）在2000转/分钟搅拌条件下，将上步所得初乳快速加入到1000 mL冷水中，160 MPa高压匀质乳化3次，得到格列吡嗪固体脂质纳米粒的混悬液；
（f）冷冻干燥，得到格列吡嗪固体脂质纳米粒。
（2）格列吡嗪脂质纳米粒片剂的制备
处方如下：
格列吡嗪固体脂质纳米粒 230 g
乳糖 92 g
淀粉 60 g
聚维酮K30 12 g
硬脂酸镁 6 g
制备方法如下：
（g）将格列吡嗪固体脂质纳米粒230 g、乳糖92 g、淀粉60 g和聚维酮（K30）12 g通过湿法混合制粒机混合均匀，加入适量纯化水制软材、制粒；
（h）将上述所得湿颗粒加入到流化床中进行50 ℃干燥，得到干颗粒；
（i）将润滑剂硬脂镁6 g加入到干颗粒中并通过1.5 mm筛网孔径的干整机进行整粒；
（j）将干整后所得物料加入到料斗混合机中进行均匀混合；
（k）压片，得到格列吡嗪脂质纳米粒片剂，约1000片。
实施例3 格列吡嗪脂质纳米粒胶囊剂的制备
（1）格列吡嗪固体脂质纳米粒的制备
处方如下：
格列吡嗪 10 g
甘油三月桂酸酯 160 g
吐温80 90 g
壳聚糖 20 g
制备方法如下：
（a）将甘油三月桂酸酯160 g加入到500 mL体积比为1:1的乙醇和丙酮混合溶液中，55℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，然后加入10 g格列吡嗪，搅拌使其溶解，构成有机相，备用；
（b）将吐温（80）90 g和壳聚糖20 g加入到500 mL纯化水中，55 ℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，构成水相，备用；
（c）在800转/分钟搅拌条件下，将有机相缓慢加入到水相中，温度继续保持55 ℃，搅拌30分钟；
（d）减压浓缩除掉乙醇和丙酮，得到半透明初乳；
（e）在2000转/分钟搅拌条件下，将上步所得初乳快速加入到1000 mL冷水中，160 MPa高压匀质乳化3次，得到格列吡嗪固体脂质纳米粒的混悬液；
（f）冷冻干燥，得到格列吡嗪固体脂质纳米粒。
（2）格列吡嗪脂质纳米粒胶囊剂的制备
处方如下：
格列吡嗪固体脂质纳米粒 280 g
乳糖 56 g
淀粉 40 g
聚维酮K30 20 g
硬脂酸镁 4 g
制备方法如下：
（g）将格列吡嗪固体脂质纳米粒280 g、乳糖56 g、淀粉40 g和聚维酮（K30）20 g通过湿法混合制粒机混合均匀，加入适量纯化水制软材、制粒；
（h）将上述所得湿颗粒加入到流化床中进行50 ℃干燥，得到干颗粒；
（i）将润滑剂硬脂酸镁4 g加入到干颗粒中并通过1.5 mm筛网孔径的干整机进行整粒；
（j）将干整后所得物料加入到料斗混合机中进行均匀混合；
（k）填充胶囊，得到格列吡嗪脂质纳米粒胶囊剂，约1000粒。
试验例1 格列吡嗪固体脂质纳米粒的粒径检测
在室温条件下，取实施例1-3步骤（e）中所得格列吡嗪固体脂质纳米粒混悬液1 mL，用生理盐水稀释100倍后，置于ZetaPlus粒径电位仪（Brookhaven，美国布鲁克海文公司）的样品池中，测定粒径大小和粒径分布。
表1 粒径检测结果
实施例 平均粒径（nm） 多分散系数
实施例1 248.1±7.9 0.116±0.015
实施例2 231.6±5.4 0.133±0.020
实施例3 268.7±6.6 0.175±0.019
从表1可以看出，本发明实施例1-3所得格列吡嗪固体脂质纳米粒的平均粒径在230-270 nm之间，分布均匀。
试验例2 格列吡嗪固体脂质纳米粒的形貌检测
取实施例1步骤（f）中充分干燥的格列吡嗪固体脂质纳米粒适量，置于铜片上，真空喷金后用JSM-7001F场发射扫描电镜（SEM，日本电子株式会社）观察纳米粒形态结构。结果如图1所示。
从图1可以看出，实施例1所得格列吡嗪固体脂质纳米粒的形貌为球状，大小均匀。
试验例3 格列吡嗪固体脂质纳米粒的包封率测定
精密吸取实施例1-3步骤（e）中所得格列吡嗪固体脂质纳米粒混悬液1 mL，加至超滤离心管中超滤，弃去初滤液，收集续滤液。将续滤液用甲醇稀释、定容后，注入HPLC色谱仪中，测定游离药物的量（W1）；另外，精密吸取格列吡嗪固体脂质纳米粒混悬液1 mL，加入过量甲醇破乳，甲醇定容后，注入HPLC色谱仪中，测定格列吡嗪固体脂质纳米粒混悬液中的药物总量（W2）。
公式：包封率（%）=（W2-W1/W2）×100%
表2 包封率检测结果
实施例 包封率（%）
实施例1 93.7
实施例2 92.8
实施例3 94.2
从表2可以看出，本发明实施例1-3所得格列吡嗪固体脂质纳米粒的包封率均在90%以上，包封率较高。
试验例4 格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂的体外释放行为考察
取实施例1和2中所得格列吡嗪脂质纳米粒片剂各6片，分别投至装有900 mL pH 7.4磷酸盐缓冲液的溶出杯中，在37±0.5 ℃、50 rpm桨法条件下进行1、2、4、6、8、10、12、16、20和24 h的取样检测，绘制药物的体外释放曲线，结果如图2和3所示。
取实施例3中所得格列吡嗪脂质纳米粒胶囊剂6个，分别投至装有900 mL pH 7.4磷酸盐缓冲液的溶出杯中，在37±0.5 ℃、50 rpm篮法条件下进行1、2、4、6、8、10、12、16、20和24 h的取样检测，绘制药物的体外释放曲线，结果如图4所示。
从图2-4可以看出，实施例1-3所得格列吡嗪脂质纳米粒片在0~12小时内释药速率较快，随后释放逐渐减慢，24 h内累积释药达到95%以上，表明格列吡嗪脂质纳米粒片具有良好的缓释效果。
试验例5 比格犬体内血药浓度的测定
取比格犬12只，雌雄各半，随机分成两组，每组6只。服药前禁食12小时，不禁水。第一组每只比格犬给予市售格列吡嗪控释片（Glucotrol XL，瑞易宁）5 mg，第二组每只比格犬给予实施例1中自制格列吡嗪脂质纳米粒片剂（Self-made tablets）5 mg。分别于给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24 h用肝素化真空离心管取股静脉血3 mL，5000 rpm离心10min，取上层血浆，置于-20 ℃冰箱冷冻保存，备用。经过一周洗净期后，再进行交叉实验。所有血样经一并处理后，用HPLC-MS法测定血药浓度。以血药浓度均数加减标准差（Mean±SD）对时间t（h）做图，结果如图5所示。
从图5可以看出，与市售格列吡嗪控释片（瑞易宁）相比，服用实施例1中所得格列吡嗪脂质纳米粒片剂具有以下特点：药物起效时间较快，在体循环时间延长，消除速度减缓，生物利用度增加，有更好的控释和缓释效果。

Claims (3)

1.一种格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂组合物，其特征在于，含有效治疗量的格列吡嗪2.5%，水难溶性脂质甘油三月桂酸酯30%-40%，壳聚糖（分子量为150-300 kDa）5-8%，亲水性表面活性剂吐温（80）17-22.5%，乳糖14-23%，淀粉10%-15%，聚维酮（K30）3%-5%，硬脂酸镁1%-1.5%。
2.按照权利要求1所述格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂组合物，其特征在于，含有效治疗量的格列吡嗪2.5%，水难溶性脂质甘油三月桂酸酯35%，壳聚糖（分子量为150-300 kDa）7%，亲水性表面活性剂吐温（80）20%，乳糖17.5%，淀粉13%，聚维酮（K30）3.75%，硬脂酸镁1.25%。
3.权利要求1所述格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步 格列吡嗪固体脂质纳米粒的制备：将水难溶性脂质甘油三月桂酸酯、格列吡嗪和亲水性表面活性剂吐温80、壳聚糖通过搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法，制备成格列吡嗪固体脂质纳米粒；具体包括以下子步骤：
（a）将一定量的水难溶性脂质甘油三月桂酸酯加入到适量有机溶剂中，55 ℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，然后加入适量的格列吡嗪，充分搅拌使其溶解，构成有机相，备用；所述有机溶剂为乙醇和丙酮体积比为1:1的混合溶液；
（b）将亲水性表面活性剂吐温80和壳聚糖加入到适量纯化水中，55 ℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，构成水相，备用；
（c）在800转/分钟条件下，将有机相缓慢加入到水相中，温度继续保持55 ℃，搅拌30分钟；
（d）减压浓缩除掉有机溶剂，得到半透明初乳；
（e）在2000转/分钟条件下，将上步所得初乳快速加入到冷水中，用高压匀质乳化3次，得到格列吡嗪固体脂质纳米粒的混悬液；
（f）冷冻干燥，得到格列吡嗪固体脂质纳米粒；
第二步 格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂的制备：将上述所得格列吡嗪固体脂质纳米粒与乳糖、淀粉、聚维酮K30和硬脂酸镁等其他固体药用辅料混合，制备成格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂；具体包括以下子步骤：
（g）将格列吡嗪固体脂质纳米粒和乳糖、淀粉、聚维酮K30等固体药用辅料通过湿法混合制粒机混合均匀并制粒；
（h）将上步所得湿颗粒加入到流化床中，50 ℃干燥，得到干颗粒；
（i）将润滑剂硬脂酸镁加入到干颗粒中并通过1.5 mm筛网孔径的干整机进行整粒；
（j）将干整后所得物料加入到料斗混合机中进行均匀混合；
（k）填充胶囊或压片，得到格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂。
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