CN109432055A - 一种聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒及其制备和在缓释药物制剂中的应用 - Google Patents

一种聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒及其制备和在缓释药物制剂中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109432055A
CN109432055A CN201811519849.4A CN201811519849A CN109432055A CN 109432055 A CN109432055 A CN 109432055A CN 201811519849 A CN201811519849 A CN 201811519849A CN 109432055 A CN109432055 A CN 109432055A
Authority
CN
China
Prior art keywords
curcumin
piperine
composite nanometer
nanometer particle
eutectic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201811519849.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109432055B (zh
Inventor
刘晓忠
靳奇峰
郑和校
李郡
李楚雄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan Xiangyuan Eastern Medicine Science And Technology Co Ltd
Original Assignee
Hunan Xiangyuan Eastern Medicine Science And Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan Xiangyuan Eastern Medicine Science And Technology Co Ltd filed Critical Hunan Xiangyuan Eastern Medicine Science And Technology Co Ltd
Priority to CN201811519849.4A priority Critical patent/CN109432055B/zh
Publication of CN109432055A publication Critical patent/CN109432055A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109432055B publication Critical patent/CN109432055B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物领域，具体涉及一种聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒，包括核以及包覆核的壳，所述的核为姜黄素共晶和胡椒碱的混合物，所述的壳为亲水性聚合物。本发明还公开了所述的复合纳米颗粒的制备方法和应用。本发明所述的制备方法，创新地利用姜黄素共晶化合物，通过超临界抗溶剂结晶技术(SAS)成功制得了具有原位包覆结构的复合纳米颗粒。本发明提供了一种复合纳米颗粒具有更优的溶解性、稳定性和生物利用度。

Description

一种聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒及其制 备和在缓释药物制剂中的应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种姜黄素共晶的药物。
背景技术
姜黄素是从姜科姜黄属植物姜黄根茎中提取的一种酚性色素，被广泛用作色素和食品添加剂，并且姜黄素以保护正常细胞免受各种不良因素的损伤为基础，发挥抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗病毒等多种生物活性和药理作用，具有广阔的药物应用前景。但是姜黄素存在疏水性强、口服吸收少、稳定性差以及体内生物利用度低等缺陷，严重影响了其在临床上的使用。
目前，解决姜黄素难溶性问题是姜黄素成药的难题。改善姜黄素的溶解度和生物利用度的方法主要是通过制备新的药物剂型，如微乳、微球、固体分散体、脂质体、磷脂复合物、胶束纳米粒、环糊精包合物及滴丸等。然而微球、纳米粒、固体分散体、脂质体制备过程中使用大量有机试剂，会造成有机溶剂残留的问题；微乳制剂含有大量表面活性剂具有潜在的毒性；制备磷脂复合物时需要在一定温度下药物与磷脂进行复合反应并除去溶剂，这样可能引起姜黄素的降解。
胡椒碱(piperine)作为胡椒属植物荜茇(Piper longum L.)中的主要活性成分，具有一定的抗炎、抗氧化、免疫调节及抗肿瘤等药理作用。胡椒碱能够通过增加膜流动性及改变酶动力学，抑制P-糖蛋白及葡萄糖醛酸酶活性，调节胃肠液分泌等途径延缓姜黄素代谢。作为肝脏和肠道葡萄糖醛酸酶抑制剂，胡椒碱与姜黄素复配，既可以显著改善姜黄素在体内的滞留时间和吸收程度，提高姜黄素的体内生物利用度，又可以通过联合用药发挥协同治疗的作用，具有重要的临床意义。但胡椒碱和姜黄素均为难溶性药物，现有研究多采用自微乳给药系统和薄膜分散技术将二者联合包载到同一制剂中，制备过程中使用有机溶剂、表面活性剂，具有潜在毒性。
超临界流体是指高于流体临界点，以单相形式存在的流体，其物理化学性质与在非临界状态及液体和气体有很大的不同。超临界流体的扩散系数比液体要大很多，粘度类似于气体，远小于液体，有比液体快得多的溶解溶质的速度，更有比气体大得多的对固体物质的溶解和携带能力。这对传质极为有利，缩短了相平衡所需时间，是高效传质的理想介质。
超临界流体结晶技术分为超临界流体抗溶剂结晶技术(SAS)、超临界液体快速膨胀结晶法(SEDS)；现有技术采用超临界流体结晶技术制备姜黄素颗粒的报道较少，为数不多的技术如中国专利CN 107320450 A公开的方法，将包含姜黄素-丝素的有机溶剂泵入超临界二氧化碳中，利用SEDS制得复合的纳米颗粒。该方法制得的材料中采用了丝素，这类材料虽然来源于生物体,但生理活性太强而易受到人体排斥且性质不易控制。不仅如此，该方法必须采用有机溶剂，容易在制剂中残留，溶剂的残留容易导致制剂GC测试不合格，还可能影响制剂的稳定性。此外，该方法制得的纳米颗粒的粒径分布广，工艺稳定性不理想、且难于获得包覆纳米颗粒、包封率很低、得到的材料的缓释效果以及溶出率有限。
发明内容
本发明第一目的在于，提供一种亲水性聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒，通过在姜黄素共晶/胡椒碱的核心表面原位包覆一层水溶性聚合物，旨在提供一种具有优异亲水性、稳定性、生物利用度和缓释效果的新药。
为解决现有技术存在的能耗高，所得到的固体粒径分布宽、难于获得包覆结构纳米颗粒或包封率很低、且制备过程中存在有机溶剂残留等的技术问题，本发明第二目的在于，提供了一种所述的聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒的制备方法，旨在创新地制得所述原位包覆形貌的纳米复合颗粒。
本发明第三目的在于，提供了所述的聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒在药学方面的应用。
本发明第四目的在于，提供了一种药物，其至少包含所述的聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒。
一种聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒，包括核以及包覆核的壳，所述的核为姜黄素共晶和胡椒碱的混合物，所述的壳为亲水性聚合物。
本发明中，创新地利用亲水性聚合物包覆姜黄素共晶和胡椒碱，该全新的复合纳米药物可有效协同提升药物的理化性质和生物利用度，不仅可以解决药物水溶性的问题，同时还能够提高该复合纳米颗粒在高温、光照以及胃液的稳定性；不仅如此，本发明所述的复合纳米材料还协同具有更优的溶出率和缓释效果。
作为优选，所述的姜黄素共晶为姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物、姜黄素-对苯二酚共晶化合物、姜黄素-对羟基苯甲酸共晶化合物中的至少一种。
进一步优选，所述的姜黄素共晶为姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物。研究发现，包覆有该优选的共晶化合物的复合纳米颗粒出人意料地具有更优的溶出度以及缓释效果，此外，还更利于获得所述的包覆材料。
胡椒碱可以是胡椒碱及其药学上可接受的盐、溶剂化物等。
作为优选，姜黄素共晶和胡椒碱的质量比为40:1-100:1；优选为40～80:1。研究发现，在该优选的范围下，可以进一步发挥组分以及所述的包覆形貌的协同性，可以进一步提升复合纳米颗粒的生物利用度。
本发明所述的复合纳米颗粒，所述的壳、核之间允许含有间隙或者没有间隙。优选地，所述的壳体材料原位复合在核的表面。
作为优选，所述的亲水性聚合物为水溶性药用高分子材料。
优选地，所述的亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆及羟丙基环糊精中的至少一种。优选的亲水性聚合物更利于获得本发明所述的包覆材料。
作为优选，所述的亲水性聚合物和姜黄素共晶的质量比为5:1-20:1；进一步优选为 10:1-20:1。实验表明该比例范围的复合纳米颗粒的溶出度效果更好。
本发明所述的复合纳米颗粒的粒径为100～850nm；优选为500～850nm。该优选粒度下的复合纳米颗粒，可以进一步提升材料的溶出度和缓释性能。
本发明还提供了一种所述的聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒的制备方法，采用超临界流体溶解和/或分散姜黄素共晶和胡椒碱，得原料溶液；向该原料溶液中加入包含所述亲水性聚合物的水溶液，加入完成后继续向体系中通入超临界流体直至脱除体系中的水分，即得所述的复合纳米颗粒。
本发明开创性地采用药物共晶技术及超临界结晶技术制备姜黄素固体制剂纳米颗粒，克服了该领域的技术空白。本发明创新地采用超临界抗溶剂(超临界流体)结晶技术，采用超临界流体作为分散剂可以使姜黄素共晶与胡椒碱充分混合均匀，同时作为抗溶剂可以有效的将从喷嘴喷出的水溶性聚合物液滴迅速分散为更小的液滴，有助于形成更小的纳米原位包覆的复合颗粒。所制备的纳米颗粒中，姜黄素共晶和胡椒碱在水溶性高分子载体的包覆下具有更好的溶解度、稳定性、生物利用度、溶出度和缓释效果。本发明利用药物共晶、联合用药及载体材料修饰对于改善姜黄素的溶出度和口服生物利用度具有重要意义。此外，本发明方法还可连续生产，提高单位时间产率且不使用有机溶剂。
相比于现有方法，本发明技术方案可以实现以超临界流体分散姜黄素共晶和胡椒碱，同时利用超临界流体二氧化碳作为抗溶剂，与亲水性聚合物水溶液作用；通过SAS方法获得在姜黄素共晶和胡椒碱的混合物表面原位包覆聚合物的复合纳米材料，该纳米复合材料具有更小的粒径，粒径分布更均匀，此外，材料的稳定性、利用率、缓释性等效果更优。
本发明制备方法处理时间短、无溶剂残留，且制得的复合纳米颗粒具有更好的溶解性、稳定性、缓释性和生物利用度。
本发明旨在创新地制备原位包覆的材料，然而该创新技术开发早期常常存在包封率不高、溶出度、缓释性能不高等诸多技术难度，通过深入研究，本发明人研究发现，控制喷嘴喷出的流速(水溶性聚合物的水溶液)以及高压结晶釜内的温度和压力(超临界流体的环境温度和压力)，可以解决该技术难题，提升复合纳米颗粒的包封率、溶出率、缓释性等诸多性能。
作为优选，所述的超临界流体为超临界二氧化碳。
优选地：所述的制备方法具体包括以下步骤：
步骤(1)：将姜黄素共晶和胡椒碱混合后通入液化的CO2(也即是超临界二氧化碳)使之均匀分散；
步骤(2)：将分散有姜黄素共晶和胡椒碱的液化的CO2泵入高压结晶釜，调节温度和压力至预设值后，泵入所述的包含亲水性聚合物的水溶液；
步骤(3)：当亲水性聚合物水溶液泵完后，继续通入CO2(也即是超临界二氧化碳)，并保持高压反应釜中的温度及压力直至将水干燥，停止泵入CO2，待压力降至常压后得到干燥的复合纳米颗粒。
所述的姜黄素共晶可外购，也可采用现有方法制备。
所述的制备方法中，姜黄素共晶和胡椒碱的质量比为40:1-100:1；优选为40～80:1。优选范围下，且采用复配的姜黄素共晶下均有助于进一步提升制备工艺的包封率。
优选地，所述的亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆及羟丙基环糊精中的至少一种。
进一步优选，所述的亲水性聚合物为羟丙基环糊精。本发明人通过研究意外发现，采用该优选的亲水性聚合物除可以进一步调控制得的复合纳米颗粒的粒径和形貌，还有助于显著提升包封率。
作为优选，所述的亲水性聚合物和姜黄素共晶的质量比为5:1-20:1；进一步优选为 10:1-20:1。研究发现，在优选的范围下，可以获得粒径更小的复合纳米材料，且具有更优的包封率。
优选地，步骤(2)、步骤(3)高压反应釜预设的温度为35-50℃；预设的压力为10-20MPa。
进一步优选，高压反应釜预设的温度为35-45℃；预设的压力为15-20MPa。优选条件下可以进一步提升包封率。
优选地，包含亲水性聚合物的水溶液中，亲水性聚合物浓度为5-20mg/ml。
优选地，亲水性聚合物水溶液泵入高压反应釜的流速为0.5-1.5ml/min。辅助于所述的温度和压强的控制，控制在该优选的流速下，可以进一步提升包封率。
本发明还提供了聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒或者通过所述的制备方法制得的复合纳米颗粒的应用，将其用于制备抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗氧化或免疫调节中的至少一种的药物，优选为缓释药物。
一种缓释药物制剂，包含所述的复合纳米颗粒。
所述的缓释药物制剂，还允许包含药学上允许添加的辅料。
所述的缓释药物制剂，优选为口服制剂。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本发明创新地利用药物共晶技术和超临界二氧化碳抗溶剂结晶技术构建姜黄素共晶组合物纳米颗粒，可提高姜黄素的溶解性、稳定性、控释性和生物利用度。
2、本发明利用药物共晶技术制备姜黄素共晶化合物，在继承姜黄素本身的药理活性基础上，可明显改善姜黄素的溶解性、稳定性。
3、通过胡椒碱与姜黄素共晶化合物复配，既可以显著改善姜黄素在体内的滞留时间和吸收程度，提高姜黄素的体内生物利用度，又可以通过联合用药发挥协同治疗的作用。
4、利用超临界抗溶剂结晶技术制备姜黄素共晶组合物纳米颗粒，该制备方法操作简单，处理条件温和可控，且无溶剂残留。
5、所制备的纳米颗粒中，姜黄素共晶化合物和胡椒碱在水溶性高分子载体的包覆下形成核壳结构，该组合物具有更好的溶解度、稳定性、生物利用度和缓释效果。
附图说明
图1为实施例1制得的聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱复合纳米颗粒的透射电镜图。
图2为姜黄素共晶及其组合物纳米颗粒的体外释放特性图。
具体实施方式
实施例1
避光下将姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱分散到液化的CO2中，姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱的质量比为40:1。将CO2(含有姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱)泵入高压反应釜中，待反应釜温度达到35℃、压力为10MPa的预设值并稳定5min 后，以0.5ml/min的流速泵入浓度为5mg/ml的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，其中聚乙烯吡咯烷酮和姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物的质量比为5:1。溶液泵完后，继续通入CO20.5h后，停止通入CO2，泄压，收集反应釜内的颗粒，即得到姜黄素共晶组合物纳米颗粒。其平均粒径为750nm，包封率为72％。
聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱复合纳米颗粒的形貌分析
取少量由聚乙烯吡咯烷酮包覆姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物/胡椒碱的复合纳米颗粒，加适量蒸馏水，涡旋混匀，超声2min，采用磷钨酸负染法染色，其透射电镜(JEM-100SX 型透射电镜，日本)照片见图1。可见，聚乙烯吡咯烷酮包覆姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物/胡椒碱的复合纳米颗粒在水中呈分散的核壳型囊泡结构。体外释放数据见图2，从图2 可知，该包覆结构的材料具有更优的释放效果。
实施例2
避光下将姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱分散到液化的CO2中，姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱的质量比为100:1。将CO2(含有姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱)泵入高压反应釜中，待反应釜温度达到35℃、压力为20MPa的预设值并稳定5min 后，以0.5ml/min的流速泵入浓度为20mg/ml的泊洛沙姆及羟丙基环糊精(泊洛沙姆与羟丙基环糊精质量比为1:1)聚合物水溶液，其中聚合物水溶液和姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物的质量比为5:1。溶液泵完后，继续通入CO20.5h后，停止通入CO2，泄压，收集反应釜内的颗粒，即得到姜黄素共晶组合物纳米颗粒。其平均粒径为620nm，包封率为75％。
实施例3
避光下将姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱分散到液化的CO2中，姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱的质量比为50:1。将CO2(含有姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱)泵入高压反应釜中，待反应釜温度达到50℃、压力为15MPa的预设值并稳定5min 后，以1.5ml/min的流速泵入浓度为10mg/ml的泊洛沙姆水溶液，其中泊洛沙姆和姜黄素 -2-氨基吡啶共晶化合物的质量比为10:1。溶液泵完后，继续通入CO20.5h后，停止通入CO2，泄压，收集反应釜内的颗粒，即得到姜黄素共晶组合物纳米颗粒。其平均粒径为710nm，包封率为73％。
实施例4
避光下将姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和姜黄素-对苯二酚共晶化合物(二者质量比为 1:1)和胡椒碱分散到液化的CO2中，姜黄素共晶化合物和胡椒碱的质量比为40:1。将CO2 (含有姜黄素共晶化合物和胡椒碱)泵入高压反应釜中，待反应釜温度达到45℃、压力为 15MPa的预设值并稳定5min后，以1.0ml/min的流速泵入浓度为15mg/ml的羟丙基环糊精水溶液，其中羟丙基环糊精和姜黄素共晶化合物的质量比为20:1。溶液泵完后，继续通入CO20.5h后，停止通入CO2，泄压，收集反应釜内的颗粒，即得到姜黄素共晶组合物纳米颗粒。其平均粒径为850nm，包封率为67％。
实施例5
避光下将姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱分散到液化的CO2中，姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱的质量比为80:1。将CO2(含有姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱)泵入高压反应釜中，待反应釜温度达到45℃、压力为15MPa的预设值并稳定5min 后，以1.5ml/min的流速泵入浓度为10mg/ml的羟丙基环糊精水溶液，其中羟丙基环糊精和姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物的质量比为15:1。溶液泵完后，继续通入CO20.5h后，停止通入CO2，泄压，收集反应釜内的颗粒，即得到姜黄素共晶组合物纳米颗粒。其平均粒径为520nm，包封率为68％。
对比例1
和实施例1相比，采用SEDS方法，具体如下：
避光下将姜黄素、胡椒碱和聚乙烯吡咯烷酮(质量比同实施例1)用无水乙醇溶解，然后将CO2泵入高压反应釜中，同时调节反应釜的阀门开度，当高压反应釜中压力和温度稳定并达到预设值(同实施例1)后，泵入事先配制的有机溶液，当溶液泵完后，继续通入 CO2，并保持高压反应釜中的温度及压力直至将有机溶剂干燥完毕，在反应釜中得到聚乙烯吡咯烷酮包覆的姜黄素/胡椒碱复合纳米颗粒。其平均粒径为2μm，包封率为45％。
对比例2
本对比例探讨，采用较低的温度，具体如下：
避光下将姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱分散到液化的CO2中，姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱的质量比为50:1。将CO2(含有姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱)泵入高压反应釜中，待反应釜温度达到25℃、压力为15MPa的预设值并稳定5min 后，以1.0ml/min的流速泵入浓度为20mg/ml的泊洛沙姆水溶液，其中泊洛沙姆水溶液和姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物的质量比为10:1。溶液泵完后，继续通入CO20.5h后，停止通入CO2，泄压，收集反应釜内的颗粒，即得到姜黄素共晶组合物纳米颗粒。其平均粒径为950nm，包封率为50％。
对比例3
本对比例探讨，采用较高的压强，具体如下：
避光下将姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱分散到液化的CO2中，姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱的质量比为60:1。将CO2(含有姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱)泵入高压反应釜中，待反应釜温度达到40℃、压力为30MPa的预设值并稳定5min 后，以1.0ml/min的流速泵入浓度为15mg/ml的羟丙基环糊精水溶液，其中羟丙基环糊精水溶液和姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物的质量比为10:1。溶液泵完后，继续通入CO20.5h 后，停止通入CO2，泄压，收集反应釜内的颗粒，即得到姜黄素共晶组合物纳米颗粒。其平均粒径为890nm，包封率为55％。
对比例4
本对比例探讨，采用较高的水溶性聚合物喷出流速，具体如下：
避光下将姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱分散到液化的CO2中，姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱的质量比为50:1。将CO2(含有姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物和胡椒碱)泵入高压反应釜中，待反应釜温度达到40℃、压力为15MPa的预设值并稳定5min 后，以3.0ml/min的流速泵入浓度为15mg/ml的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，其中聚乙烯吡咯烷酮水溶液和姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物的质量比为10:1。溶液泵完后，继续通入CO2 0.5h后，停止通入CO2，泄压，收集反应釜内的颗粒，即得到姜黄素共晶组合物纳米颗粒。其平均粒径为1359nm，包封率为53％。
姜黄素共晶及其组合物纳米颗粒的体外释放特性测试：
姜黄素固体制剂的释放特性对于姜黄素生理活性的发挥具有重要意义。由于姜黄素在生物体内的代谢速率较快，因此控制姜黄素的缓慢持续释放对于其活性的发挥至关重要。本发明分别由姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物(c)、对比例1中聚乙烯吡咯烷酮包覆的姜黄素/胡椒碱复合纳米颗粒(b，对比例1)以及本发明制备的由姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物、胡椒碱和聚乙烯吡咯烷酮组成的姜黄素共晶组合物纳米颗粒(a，实施例1)在50％(体积分数)的乙醇释放介质中都具有缓释特性。由图2可知，随着透析时间的进行，姜黄素的累积释放率都逐渐增加，释放速率也都逐渐降低，并趋于平缓。与水溶性聚合物包覆的复合纳米颗粒相比较，单独的姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物(图2，c)具有较快的释放速度，说明水溶性聚合物的包覆会使药物具有更好的缓控释放效果。而药物共晶技术对姜黄素的释放速率也有影响，通过图2曲线a，b对比可知，本发明利用超临界结晶技术结合药物共晶技术制备的姜黄素共晶组合物纳米颗粒能够明显降低姜黄素的释放速度，经过6h的透析，姜黄素的累积释放率在60％左右(图2，a)。
生物利用度实验：
大鼠口服姜黄素混悬液、对比例1及本申请聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱纳米复合颗粒的生物实验如下：
取30只禁食12h的雄性Wistar大鼠(禁食及试验期间自由饮水)，随机平均分成三组，分别灌胃给予姜黄素混悬液(姜黄素直接分散在纯化水中)、聚乙烯吡咯烷酮包覆姜黄素和胡椒碱的纳米颗粒(制备同对比例1)及自制聚乙烯吡咯烷酮包覆姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物/胡椒碱纳米复合颗粒(制备同实施例1)。
每只大鼠给药剂量均为200mg/kg，分别于给药后5、10、20、30、60、120、180、 240、300、360、480、600和720min眼眶取血约0.3mL，置涂有肝素的离心试管中进行处理，并求算药物的血药浓度。
大鼠单剂量灌胃200mg/kg姜黄素后，所得姜黄素混悬液的Cmax为0.179μg/mL，AUC(0-∞)为0.28μg/mL·h；灌胃聚乙烯吡咯烷酮包覆姜黄素和胡椒碱的纳米颗粒后的Cmax为0.485 μg/mL，AUC(0-∞)为0.716μg/mL·h；而灌胃自制聚乙烯吡咯烷酮包覆姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物/胡椒碱纳米复合颗粒后Cmax为0.832μg/mL，AUC(0-∞)为1.13μg/mL·h。可见本专利制备的聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱纳米复合颗粒与姜黄素混悬剂及聚合物包覆姜黄素和胡椒碱的纳米颗粒相比能有效提高姜黄素的口服生物利用度。
通过上述的实施例以及对比例可知，采用本发明SAS方法，可以制得具有纳米级的亲水性聚合物包覆的颗粒；该方法具有更优的包封率和更优的性能。研究还发现，控制SAS制备过程中的体系的温度、压强以及亲水性聚合物溶液的流量，更有利于获得本发明所述优异性能的复合纳米颗粒，更利于提升包封率。

Claims (10)

1.一种聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒，其特征在于，包括核以及包覆核的壳，所述的核为姜黄素共晶和胡椒碱的混合物，所述的壳为亲水性聚合物。
2.如权利要求1所述的聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒，其特征在于，所述的姜黄素共晶为姜黄素-2-氨基吡啶共晶化合物、姜黄素-对苯二酚共晶化合物、姜黄素-对羟基苯甲酸共晶化合物中的至少一种。
3.如权利要求1所述的聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒，其特征在于，姜黄素共晶和胡椒碱的质量比为40:1-100:1。
4.如权利要求1所述的聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒，其特征在于，所述的壳体材料原位复合在核的表面；
优选地，所述的亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆及羟丙基环糊精中的至少一种。
5.如权利要求1所述的聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒，其特征在于，所述的亲水性聚合物和姜黄素共晶的质量比为5:1-20:1。
6.如权利要求1～5任一项所述的聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒，其特征在于，所述的复合纳米颗粒的粒径为100～850nm；优选为500～850nm。
7.一种权利要求1～6任一项所述的聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒的制备方法，其特征在于，采用超临界流体溶解和/或分散姜黄素共晶和胡椒碱，得原料溶液；向该原料溶液中加入包含所述亲水性聚合物的水溶液，加入完成后继续向体系中通入超临界流体直至脱除体系中的水分，即得所述的复合纳米颗粒。
8.如权利要求7所述的聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的超临界流体为超临界二氧化碳；
优选地：所述的制备方法具体包括以下步骤：
步骤(1)：将姜黄素共晶和胡椒碱混合后通入液化的CO2使之均匀分散；
步骤(2)：将分散有姜黄素共晶和胡椒碱的液化的CO2泵入高压结晶釜，调节温度和压力至预设值后，泵入所述的亲水性聚合物水溶液；
步骤(3)：当亲水性聚合物水溶液泵完后，继续通入CO2，并保持高压反应釜中的温度及压力直至将水干燥，停止泵入CO2，待压力降至常压后得到干燥的复合纳米颗粒；
优选地，步骤(2)、步骤(3)高压反应釜预设的温度为35-50℃；预设的压力为10-20MPa；
优选地，包含亲水性聚合物的水溶液中，亲水性聚合物浓度为5-20mg/ml；
优选地，亲水性聚合物水溶液泵入高压反应釜的流速为0.5-1.5ml/min。
9.一种权利要求1～6任一项所述的复合纳米颗粒，或者权利要求7～8任一项所述的制备方法制得的复合纳米颗粒的应用，将其用于制备抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗氧化或免疫调节中的至少一种的药物。
10.一种缓释药物制剂，其特征在于，包含权利要求1～6任一项所述的复合纳米颗粒，或者权利要求7～8任一项所述的制备方法制得的复合纳米颗粒。
CN201811519849.4A 2018-12-12 2018-12-12 一种聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒及其制备和在缓释药物制剂中的应用 Active CN109432055B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811519849.4A CN109432055B (zh) 2018-12-12 2018-12-12 一种聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒及其制备和在缓释药物制剂中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811519849.4A CN109432055B (zh) 2018-12-12 2018-12-12 一种聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒及其制备和在缓释药物制剂中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109432055A true CN109432055A (zh) 2019-03-08
CN109432055B CN109432055B (zh) 2021-11-23

Family

ID=65557542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811519849.4A Active CN109432055B (zh) 2018-12-12 2018-12-12 一种聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒及其制备和在缓释药物制剂中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109432055B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109589320A (zh) * 2018-12-12 2019-04-09 湖南湘源美东医药科技有限公司 一种聚合物包覆姜黄素共晶/协同成分的复合纳米颗粒及其制备和在药学上的应用
CN113663140A (zh) * 2021-07-20 2021-11-19 南方医科大学珠江医院 一种植入物及其制备方法和应用
CN115607524A (zh) * 2022-10-17 2023-01-17 合肥工业大学 一种负载姜黄素的复合纳米颗粒及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012078831A2 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 The Johns Hopkins University Smart polymeric nanoparticles which overcome multidrug resistance to cancer chemotherapeutics and treatment-related systemic toxicity
CN103784421A (zh) * 2014-02-27 2014-05-14 哈尔滨医科大学 载姜黄素和胡椒碱的固体脂质纳米粒及其制备方法
CN104273522A (zh) * 2013-07-03 2015-01-14 江南大学 一种姜黄素纳米复合物及其制备方法
CN107320450A (zh) * 2017-05-14 2017-11-07 广州医科大学 一种基于超临界二氧化碳技术的纳米制剂体系方法
CN107721916A (zh) * 2017-09-27 2018-02-23 湖南湘源美东医药科技有限公司 姜黄素‑2‑氨基吡啶共晶及其制备方法
CN107827724A (zh) * 2017-09-27 2018-03-23 湖南湘源美东医药科技有限公司 姜黄素‑2,5‑二羟基苯甲酸共晶及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012078831A2 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 The Johns Hopkins University Smart polymeric nanoparticles which overcome multidrug resistance to cancer chemotherapeutics and treatment-related systemic toxicity
CN104273522A (zh) * 2013-07-03 2015-01-14 江南大学 一种姜黄素纳米复合物及其制备方法
CN103784421A (zh) * 2014-02-27 2014-05-14 哈尔滨医科大学 载姜黄素和胡椒碱的固体脂质纳米粒及其制备方法
CN107320450A (zh) * 2017-05-14 2017-11-07 广州医科大学 一种基于超临界二氧化碳技术的纳米制剂体系方法
CN107721916A (zh) * 2017-09-27 2018-02-23 湖南湘源美东医药科技有限公司 姜黄素‑2‑氨基吡啶共晶及其制备方法
CN107827724A (zh) * 2017-09-27 2018-03-23 湖南湘源美东医药科技有限公司 姜黄素‑2,5‑二羟基苯甲酸共晶及其制备方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FATEMEH ZABIHI ET AL.: "Polymeric coating of fluidizing nano-curcumin via anti-solvent supercritical method for sustained release", 《THE JOURNAL OF SUPERCRITICAL FLUIDS》 *
FENG-LIN YEN: "Curcumin Nanoparticles Improve the Physicochemical Properties of Curcumin and Effectively Enhance Its Antioxidant and Antihepatoma Activities", 《JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY》 *
XIAOXIA HUANG ET AL.: "Enhancement of curcumin water dispersibility and antioxidant activity using core-shell protein-polysaccharide nanoparticles", 《FOOD RESEARCH INTERNATIONAL》 *
YÜCEL BASPINAR: "Curcumin and piperine loaded zein-chitosan nanoparticles: Development and in-vitro characterisation", 《SAUDI PHARMACEUTICAL JOURNAL》 *
于少轩: "姜黄素纳米复合物的制备及其癌症化学预防活性研究", 《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *
国家药典委员会编: "《中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版.中药饮片卷》", 30 September 2017, 中国医药科技出版社 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109589320A (zh) * 2018-12-12 2019-04-09 湖南湘源美东医药科技有限公司 一种聚合物包覆姜黄素共晶/协同成分的复合纳米颗粒及其制备和在药学上的应用
CN113663140A (zh) * 2021-07-20 2021-11-19 南方医科大学珠江医院 一种植入物及其制备方法和应用
CN115607524A (zh) * 2022-10-17 2023-01-17 合肥工业大学 一种负载姜黄素的复合纳米颗粒及其制备方法
CN115607524B (zh) * 2022-10-17 2024-03-29 合肥工业大学 一种负载姜黄素的复合纳米颗粒及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109432055B (zh) 2021-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wang et al. Electrosprayed hydrophilic nanocomposites coated with shellac for colon-specific delayed drug delivery
Luan et al. Nanostructured lipid carriers for oral delivery of baicalin: in vitro and in vivo evaluation
Salmaso et al. Production of solid lipid submicron particles for protein delivery using a novel supercritical gas‐assisted melting atomization process
EP1521574B1 (fr) Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation
CN109432055A (zh) 一种聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒及其制备和在缓释药物制剂中的应用
Jin et al. Preparation of hydroxypropyl methyl cellulose phthalate nanoparticles with mixed solvent using supercritical antisolvent process and its application in co-precipitation of insulin
CN102228430B (zh) 水飞蓟宾磷脂复合物的纳米混悬剂及其制备方法
Wan et al. Converting nanosuspension into inhalable and redispersible nanoparticles by combined in-situ thermal gelation and spray drying
CN102824356A (zh) 一种黄芩苷纳晶混悬剂、纳晶干粉及其制备方法
JP7236485B2 (ja) 三流体ノズルを用いた吸入用複合粒子の製造方法
Leon et al. Microfluidic Fabrication of Multi‐Drug‐Loaded Polymeric Microparticles for Topical Glaucoma Therapy
Feng et al. Rapid recovery of clofazimine-loaded nanoparticles with long-term storage stability as anti-cryptosporidium therapy
Sheng et al. Preparation of quercetin nanorod/microcrystalline cellulose formulation via fluid bed coating crystallization for dissolution enhancement
Saeedi et al. Brain targeting of venlafaxine HCl as a hydrophilic agent prepared through green lipid nanotechnology
AU2012324911B2 (en) Pharmaceutical nanosuspension
CN109432056A (zh) 一种聚合物包覆姜黄素共晶的复合纳米颗粒及其制备和在制药中的应用
CN101204392A (zh) 可自微乳化的黄豆苷元口服制剂组合物及其制备方法
CN109350610A (zh) 一种姜黄素复合纳米颗粒及其制备方法
Shen et al. Fabrication of inhalable spore like pharmaceutical particles for deep lung deposition
CN109589320A (zh) 一种聚合物包覆姜黄素共晶/协同成分的复合纳米颗粒及其制备和在药学上的应用
Zhang et al. Polymeric nanoparticles developed by vitamin E-modified aliphatic polycarbonate polymer to promote oral absorption of oleanolic acid
Nishio et al. Effective spray drying technique to prepare nanocomposite particles by preventing the growth of needle-like simvastatin crystal
Zhang et al. Lyophilized nanosuspensions for oral bioavailability improvement of insoluble drugs: Preparation, characterization, and pharmacokinetic studies
Xie et al. Recent progress of supercritical carbon dioxide in producing natural nanomaterials
CN108042495A (zh) 一种格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant