CN115607524B - 一种负载姜黄素的复合纳米颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种负载姜黄素的复合纳米颗粒及其制备方法，复合纳米颗粒为壳核结构，其中姜黄素和玉米醇溶蛋白为核，羧甲基茯苓多糖为壳，其制备方法包括如下步骤：先将茯苓多糖羧甲基化，然后在乙醇中溶解玉米醇溶蛋白并加入姜黄素，制备玉米醇溶蛋白‑姜黄素溶液，最后将制备好的玉米醇溶蛋白‑姜黄素溶液与羧甲基化的茯苓多糖溶液混合反应即得产物。本发明制备的负载姜黄素的复合纳米颗粒操作简单、成本低，稳定性好，有着良好的生物相容性，可广泛用于食品、医药领域。
Description
技术领域
本发明属于生物材料与纳米技术领域，具体涉及一种负载姜黄素的复合纳米颗粒及其制备方法。
背景技术
姜黄素是一种天然的多酚生物活性小分子物质，它主要存在于姜黄的根茎中。人体不能合成姜黄素，必须从食物中摄取。此外，姜黄素具有消炎杀菌、抗氧化、抗衰老和抗肿瘤等多种生物和药理学作用，故姜黄素可以应用于功能性食品。但由于其水溶性较差(在水中仅约11ng/mL)，在酸性和中性条件下不易溶解，在碱性环境下不稳定，遇光、氧气和热等容易分解以及较差的生物利用度。这些问题限制了姜黄素在功能食品、医药中的进一步应用。
近年来，纳米技术的快速发展为提高疏水物质的溶解度和生物利用度提供了新的策略。纳米颗粒因其粒径小、比表面积大以及其组成、结构和功能属性易被调控，故其可以装载姜黄素进行靶向递送，提高姜黄素的生物利用度。选择合适的载体材料来包封和递送姜黄素是改善其溶解度和生物利用度的有效途径之一，合适的载体材料需要无毒，生物降解性好以及生物相容性好等优点，故可食性生物聚合物(蛋白质和多糖)纳米载体由于其安全性受到越来越多的关注。然而研究表明，单一的蛋白纳米颗粒在胃肠道中不稳定，易受pH、离子强度等条件变化的影响，在等电点附近易聚集，这极大的限制了其在递送生物活性物质方面的应用。
发明内容
基于此，本发明提供了一种负载姜黄素的复合纳米颗粒及其制备方法。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种负载姜黄素的复合纳米颗粒，复合纳米颗粒为壳核结构，其中姜黄素和玉米醇溶蛋白为核，羧甲基茯苓多糖为壳。
进一步地，所述复合纳米颗粒粒径为120-150nm，形成溶液时分散系数小于0.2，表面负电荷在-25mV到-35mV之间。
进一步地，所述复合纳米颗粒中姜黄素包封率为70-90％、载药量为1-4％。
进一步地，所述羧甲基茯苓多糖的制备包括如下步骤：
配置包含碱液和异丙醇的混合液，记为溶剂A；
取茯苓多糖溶于溶剂A，并置于冰浴中悬浮反应，得反应液Ⅰ；
取一氯乙酸溶于溶剂A得混合液，取部分混合液在30℃搅拌条件下缓慢加入反应液Ⅰ中反应，随后将温度升至60℃将余下部分混合液缓慢加反应得反应液Ⅱ；
将反应液Ⅱ冷却至调节pH至6.8-7.0，然后蒸发去除异丙醇得反应液Ⅲ；
将反应液Ⅲ装入透析袋在超纯水透析，经减压浓缩后冷冻干燥得羧甲基茯苓多糖粉末。
进一步地，所述碱液为NaOH溶液、KOH溶液中的一种。
一种制备上述负载姜黄素的复合纳米颗粒的方法，包括以下步骤：
取茯苓多糖进行羧甲基化反应得到羧甲基茯苓多糖，茯苓多糖羧甲基化后提高其溶解度和生物活性；
将上述羧甲基茯苓多糖粉末溶于pH＝4的水溶液中，经过滤膜去除大分子后形成羧甲基茯苓多糖溶液，pH＝4是防止后续纳米颗粒在等电点附近易聚集；
取玉米醇溶蛋白溶于乙醇水溶液中，再加入姜黄素，混合均匀得玉米醇溶蛋白-姜黄素溶液；
取上述玉米醇溶蛋白-姜黄素溶液缓慢滴加到上述羧甲基茯苓多糖溶液中混匀，反应后蒸发去除乙醇，再用pH＝4的超纯水补至溶液体积为蒸发去除乙醇前体积，最后离心除杂得到负载姜黄素的玉米醇溶蛋白-羧甲基茯苓多糖复合纳米颗粒。
进一步地，所述玉米醇溶蛋白-姜黄素溶液中玉米醇溶蛋白与姜黄素的质量比为20:1。
进一步地，所述玉米醇溶蛋白-羧甲基茯苓多糖复合纳米颗粒中玉米醇溶蛋白与羧甲基茯苓多糖的质量比为5:2-2:5。
进一步地，所述玉米醇溶蛋白-姜黄素溶液与所述羧甲基茯苓多糖溶液的体积比为1：(5～10)。
上述负载姜黄素的复合纳米颗粒在制备具有抗氧化性的姜黄素产品中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明制备负载姜黄素的复合纳米颗粒的操作过程简单，成本低，具有优良的生物相容性；
(2)本发明制备的负载姜黄素的复合纳米颗粒具有较小的粒径和较好的分散性，且具有疏水的蛋白内核，能够增加姜黄素的包封率和负载率，另外表面有羧甲基茯苓多糖层可以减少姜黄素在模拟胃液中的过早释放，从而在模拟肠液中达到缓释的效果；
(3)本发明所制备的复合纳米颗粒相比于游离的姜黄素和单一的玉米醇溶蛋白纳米颗粒包封姜黄素有更高的pH、盐离子、光、热和储存稳定性，以及抗氧化活性。
附图说明
图1为本发明实施例2-6制备的ZMCNPs和对比例1制备的ZCNPs的粒径和PDI对比图；
图2为本发明实施例2-6制备的ZMCNPs和对比例1制备的ZCNPs的电位对比图；
图3为本发明实施例2-6制备的ZMCNPs和对比例1制备的ZCNPs姜黄素的包封率和载药量对比图；
图4为本发明实施例2制备的ZMCNPs和对比例1制备的ZCNPs透射电子显微镜对比图；
图5为本发明实施例2制备的ZMCNPs在不同pH中稳定性图；
图6为本发明实施例2制备的ZMCNPs在不同NaCl浓度中稳定性图；
图7为本发明实施例2制备的ZMCNPs和对比例1制备的ZCNPs在254nm紫外灯照射下稳定性对比图；
图8为本发明实施例2制备的ZMCNPs和对比例1制备的ZCNPs在不同温度下稳定性对比图；
图9为本发明实施例2制备的ZMCNPs和对比例1制备的ZCNPs在4℃时储存稳定性对比图；
图10为本发明实施例2制备的ZMCNPs和对比例1制备的ZCNPs在模拟胃、肠液环境中姜黄素释放曲线图；
图11为本发明实施例2中ZMCNPs、对比例1中ZCNPs、对比例2中Zein、实施例1中CMP、对比例3中Cur、对比例4中ZMNPs对DPPH和ABTS自由基清除能力对比图。
图12为本发明实施例2中ZMCNPs、对比例1中ZCNPs、对比例4中ZMNPs、不同浓度游离姜黄素体外细胞毒性对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，以使本领域的技术人员更加清楚地理解本发明。
茯苓多糖、姜黄素购自上海源叶有限公司；玉米醇溶蛋白来自Sigma；大鼠小肠隐窝上皮IEC-6细胞来自中国科学院细胞库。
本发明中未对具体描述试剂、设备等均为现有技术中已经成熟运营，可以从市面上直接购买得到。
实施例1
本实施例中羧甲基茯苓多糖的制备方法，具体步骤如下：
1.取2.5g茯苓多糖溶于40mL 20％ NaOH溶液和100mL异丙醇混合液中，并置于冰浴中悬浮反应3h，得反应液Ⅰ；
2.取24g一氯乙酸溶于40mL 20％ NaOH溶液和100mL异丙醇中得混合液，取一半混合液在30℃恒温磁力搅拌器条件下缓慢滴加入反应液Ⅰ中反应3h，随后将温度升至60℃将另一半混合液缓慢滴加反应1h得反应液Ⅱ；
3.将反应液Ⅱ冷却至室温后用1M HCl溶液调至pH至7.0，然后用旋转蒸发仪在40℃下蒸发去除异丙醇得反应液Ⅲ；
4.将反应液Ⅲ装入截留分子量为3500的透析袋在超纯水透析7天，在50℃条件下减压浓缩后冷冻干燥48h得羧甲基茯苓多糖粉末，并命名为CMP。
实施例2
本实施例中负载姜黄素的复合纳米颗粒的制备方法，具体步骤如下：
羧甲基茯苓多糖溶液的配制：
取实施例1中制备的干燥羧甲基茯苓多糖50mg加到35mL pH＝4的水中，以600rpm速度搅拌10min使其完全溶解，随后将其溶液过0.45μm的过滤膜，以除去大分子杂质得羧甲基茯苓多糖溶液。
玉米醇溶蛋白-姜黄素溶液的配制：
取0.5g玉米醇溶蛋白溶于50mL 75％乙醇水溶液中，以600rpm搅拌30min使其充分溶解，按照玉米醇溶蛋白与姜黄素的质量比为20:1加入姜黄素，以相同的转速搅拌30min得玉米醇溶蛋白-姜黄素溶液。
负载姜黄素的复合纳米颗粒的制备：
取5mL上述玉米醇溶蛋白-姜黄素溶液缓慢滴加到35mL上述羧甲基茯苓多糖溶液中在900rpm搅拌40min，最终获得玉米醇溶蛋白与羧甲基茯苓多糖的质量比分别为1:1，反应后用旋转蒸发仪在40℃、-0.1Mpa条件下蒸发去除乙醇，再用pH＝4的超纯水补至溶液体积为蒸发去除乙醇前体积，最后以1000rpm离心10min除杂得到负载姜黄素的玉米醇溶蛋白-羧甲基茯苓多糖复合纳米颗粒，并命名为ZMCNPs。
实施例3
本实施例ZMCNPs的制备方法，其采用的原料及工艺步骤与实施例2的基本相同，区别在于：羧甲基茯苓多糖溶液的配制中羧甲基茯苓多糖添加量为20mg，则此时最终获得玉米醇溶蛋白与羧甲基茯苓多糖的质量比为5:2。
实施例4
本实施例ZMCNPs的制备方法，其采用的原料及工艺步骤与实施例2的基本相同，区别在于：羧甲基茯苓多糖溶液的配制中羧甲基茯苓多糖添加量为25mg，则此时最终获得玉米醇溶蛋白与羧甲基茯苓多糖的质量比为2:1。
实施例5
本实施例ZMCNPs的制备方法，其采用的原料及工艺步骤与实施例2的基本相同，区别在于：羧甲基茯苓多糖溶液的配制中羧甲基茯苓多糖添加量为100mg，则此时最终获得玉米醇溶蛋白与羧甲基茯苓多糖的质量比为1:2。
实施例6
本实施例ZMCNPs的制备方法，其采用的原料及工艺步骤与实施例2的基本相同，区别在于：羧甲基茯苓多糖溶液的配制中羧甲基茯苓多糖添加量为125mg，则此时最终获得玉米醇溶蛋白与羧甲基茯苓多糖的质量比为2:5。
对比例1
本对比例制备的是负载姜黄素的玉米醇溶蛋白纳米颗粒，具体包括如下步骤：
按照实施例2相同的方法制备玉米醇溶蛋白-姜黄素溶液；
取5mL上述玉米醇溶蛋白-姜黄素溶液缓慢滴加到35mL pH＝4的超纯水中，在900rpm搅拌40min，然后将所得玉米醇溶蛋白-姜黄素纳米颗粒溶液用旋转蒸发仪在40℃、-0.1MPa下除去乙醇，用pH＝4的超纯水补至溶液体积为40mL，然后以1000rpm离心10min除杂即得负载姜黄素的玉米醇溶蛋白纳米颗粒，并命名为ZCNPs。
对比例2
本对比例仅用玉米醇溶蛋白(Zein)进行各指标鉴定。
对比例3
本对比例仅用游离姜黄素(Cur)进行各指标鉴定。
对比例4
本对比例制备的是未包封黄姜素的复合纳米颗粒(ZMNPs)，其采用的原料及工艺步骤与实施例2的区别在于本实施例没有添加姜黄素。
将实施例1-6以及对比例1-4各物质中的各指标进行鉴定，包括以下步骤：
1)粒径、ζ电位和多分散性指数的测定
用NanoZSZetasizer分析仪(英国Malvern Instruments)在25℃下测定ZMCNPs的平均粒径、ζ电位和分散性指数(PDI)，测定前用pH＝4的超纯水适当稀释纳米颗粒分散液，结果见图1、图2。
2)姜黄素包封率和载药量的测定
取一定量ZMCNPs分散液中加入二甲亚砜，剧烈涡旋20min以充分提取出包封的姜黄素，过后离心去除不溶性杂质。取上清液用二甲亚砜适量的稀释，用UV-2600分光光度计测量上清液中的姜黄素在波长为425nm处的吸光度，通过姜黄素的标准曲线计算出姜黄素的浓度(y＝0.1296x+0.007R2＝0.9999)。在测试过程中以不添加姜黄素的玉米醇溶蛋白-羧甲基茯苓多糖纳米颗粒分散液作为空白组，并使用以下公式计算姜黄素的包封率和载药量：
包封率和载药量结果见图3。
3)透射电子显微镜分析
利用TEM(HT-7700Hitachi，Japan)观察ZMCNPs的形态结构，将样品用pH＝4超纯水进行适当的稀释，并将其涂在含有碳的铜格栅上，用磷钨酸对其染色，观察样品的形貌，结果见图4。
4)负载姜黄素纳米颗粒的稳定性研究
1.pH对姜黄素纳米颗粒稳定性的影响
将制备的ZMCNPs分散液的pH范围调至2-9，具体步骤：取一定量的纳米颗粒分散液用0.2M NaOH或HCl溶液对其进行pH调节，将调好的溶液放入4℃冰箱进行冷藏24h后，进行相应粒径和PDI的测试，测试前用pH＝4的超纯水对其进行稀释，结果见5。
2.盐离子浓度对姜黄素纳米颗粒稳定性的影响
将不同量的NaCl固体直接添加到ZMCNPs分散液中，以600rpm搅拌30min，其溶液中的NaCl的浓度为0-80mM，所得溶液在4℃冰箱中冷藏24h后进行相应粒径和PDI的测试，结果见图6。
5)姜黄素在纳米颗粒中的稳定性研究
1.姜黄素的光稳定性
取5mL ZMCNPs分散液于6孔板中，使其经受波长为254nm的紫外照射，其照射时间为3h，每隔半小时取一次样，然后测定溶液中姜黄素的保留率，结果见图7。
2.姜黄素的热稳定性
将一定量制备ZMCNPs分散液分别置于30℃、40℃、50℃、60℃、70℃和80℃下加热60min，然后取样，待其自然冷却至室温，测定其姜黄素的保留率，结果见图8。
3.姜黄素在纳米颗粒中的储藏稳定性
将15mL的ZMCNPs分散液分别置于透明瓶中，放置在4℃的冰箱中储存28天，每隔4天取一次样，然后测定其姜黄素的保留率，结果见图9。
6)体外模拟胃肠道消化实验
取20mL新鲜制备ZMCNPs分散液与20mL模拟胃液(由3.2g/L胃蛋白酶和2g/L NaCl组成)在锥形瓶中混合，接着将混合溶液用0.1MHCl将其调至pH为3，并将其在37℃，110rpm摇床中孵育2h，在孵育的过程中每隔半个小时取一次样，然后补充等体积的模拟胃液。在此阶段结束后，将上述40mL样品溶液与40mL模拟肠液(由0.8g/L胰酶、8.8g/L NaCl、6.8g/LK2HPO4和12g/L胆盐组成)混合，然后用0.1M NaOH溶液调至pH为7.4，在37℃摇床中孵育3h，每隔30min取一次样，并添加相应体积的模拟肠液，将所取样品以14000rpm离心10min，测定姜黄素的释放量，结果见图10。
7)抗氧化活性评价
1.DPPH自由基清除活性
将3mLZMCNPs与3mL 0.1mM DPPH乙醇溶液混合，并将上述混合物置于黑暗中30min，通过紫外可见分光光度计在517nm处测量上述溶液的吸光度值，并使用以下的公式计算样品的自由基清除活性(％)：
式中：
A：样品液与DPPH溶液的吸光度值；
A0：样品液与无水乙醇的吸光度值；
A1：无水乙醇与DPPH溶液的吸光度值；
2.ABTS自由基清除活性
用蒸馏水配制7mM的ABTS溶液，将ABTS溶液与过硫酸钾溶液(2.45mM)按1:1的体积比混合，配制得到ABTS储备液，并在室温条件下避光静置16h后，用0.2M磷酸缓冲液(PBS，pH7.4)将储备液稀释一定倍数，使其在734nm下的吸光度值在0.7±0.02左右，形成ABTS工作液，将0.1mL样品与5.4mLABTS+工作液混合并反应5min，在734nm下测定吸光值，并使用以下的公式计算样品的自由基清除活性(％)：
式中：
A0：PBS+ABTS溶液混合物的吸光度值；
A1：样品+PBS混合物的吸光度值；
A2：样品+ABTS溶液混合物的吸光度值；
DPPH自由基、ABTS自由基清除能力结果见图11。
8)体外细胞毒性
基于MTT法，评价了纳米颗粒对大鼠小肠隐窝上皮IEC-6细胞的毒性。IEC-6细胞在37℃，5％CO2培养箱中培养两天后，将细胞接种在96孔板。IEC-6细胞的接种密度为7×103/孔，且含90μL培养基。将ZMCNPs用超纯水稀释至所需浓度，在37℃，5％ CO2的培养箱中培养24h后，每孔加入10μL MTT溶液，再培养4h，然后移除培养基。随后每个孔中加入150μLDMSO，在摇床上孵育10-20min后，用酶标仪(Multiskan FC)测定每孔在490nm处的吸光度，细胞活力的计算公式如下：
式中：
A样品是加入样品孔的吸光度值；
A空白是未加样品的空白对照组的吸光度值；
细胞活力结果见图12。
针对实施例1-6，对比例1-4的检测结果进行分析：
由图1-4可以看出：当玉米醇溶蛋白与羧甲基茯苓多糖的比例为1:1时，具有较小的粒径(139nm)、较低的PDI(0.13)和较高的表面负电荷(-28.7mV)；同时，此比例下姜黄素的包封率(85.84％)和负载率(3.1％)较高。
由图5可以看出：当玉米醇溶蛋白与羧甲基茯苓多糖的比例为1:1时，在pH＝2时ZMCNPs粒径非常大，有可能是产生了聚集，而当pH在3-9范围之间时ZMCNPs的粒径和PDI都相对稳定。
由图6可以看出：当玉米醇溶蛋白与羧甲基茯苓多糖的比例为1:1时，当NaCl浓度在0-70mM之间时，随着浓度增加ZMCNPs的粒径和PDI均呈现增加现象；当NaCl浓度为80mM时粒径和PDI突然增加很多，稳定性较差。
由图7可以看出：当玉米醇溶蛋白与羧甲基茯苓多糖的比例为1:1时，随着时间的增加ZMCNPs的光稳定性非常好，几乎不产生变化，但是ZCNPs随着时间的增加，光稳定性也随之下降。
由图8可以看出：当玉米醇溶蛋白与羧甲基茯苓多糖的比例为1:1时，温度在0-80℃之间时，随着温度的提高，ZMCNPs和ZCNPs的热稳定性都呈现下降趋势，但是ZMCNPs下降平稳且姜黄素保留量依旧在80％以上，而ZCNPs下降迅速且姜黄素最低保留量仅有50％。
由图9可以看出：当玉米醇溶蛋白与羧甲基茯苓多糖的比例为1:1时，在4℃条件下随着储存的时间增加，ZMCNPs和ZCNPs的稳定性都呈现下降趋势，其中ZMCNPs下降平稳且姜黄素保留量依旧在75％以上，而ZCNPs下降迅速且姜黄素最低保留量仅有40％。
由图10可以看出：当玉米醇溶蛋白与羧甲基茯苓多糖的比例为1:1时，在模拟胃消化和模拟肠消化中ZCNPs的黄姜素释放率均高于ZMCNPs，这是由于ZMCNPs有一层多糖壳结构所致，达到肠道缓释效果。
由图11可以看出：当玉米醇溶蛋白与羧甲基茯苓多糖的比例为1:1时，不管是DPPH自由基清除能力还是ABTS自由基清除能力，ZMCNPs最有效，分别达到了80％、60％。
由图12可以看出：当玉米醇溶蛋白与羧甲基茯苓多糖的比例为1:1时，当姜黄素浓度在0.125-2μg/mL时，ZMCNPs具有良好的生物相容性。
此外，茯苓多糖若没有羧酸基团则不带强的负电荷，无法与玉米醇溶蛋白形成复合纳米颗粒，因此需要先将茯苓多糖进行羧甲基化再制备，有利于提高其溶解度和生物活性。
通过以上多项结果说明，本发明制备的负载姜黄素的复合纳米颗粒操作简单、成本低，具有较小的粒径、较低的PDI和较高的表面负电荷，同时姜黄素的包封率和负载率都比较高，在各种条件下稳定性好，具有良好的抗氧化性，生物适应性好，可广泛适用于食品、医药领域。
以上仅为本发明的较佳实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种负载姜黄素的复合纳米颗粒，其特征在于，复合纳米颗粒为壳核结构，其中姜黄素和玉米醇溶蛋白为核，羧甲基茯苓多糖为壳；
所述复合纳米颗粒的制备方法如下：
取茯苓多糖进行羧甲基化反应得到羧甲基茯苓多糖；
将上述羧甲基茯苓多糖粉末溶于用盐酸调节到pH＝4的水溶液中，经过滤膜去除大分子后形成羧甲基茯苓多糖溶液；
取玉米醇溶蛋白溶于乙醇水溶液中，再加入姜黄素，混合均匀得玉米醇溶蛋白-姜黄素溶液；
取上述玉米醇溶蛋白-姜黄素溶液缓慢滴加到上述羧甲基茯苓多糖溶液中混匀，反应后蒸发去除乙醇，再用盐酸调节到pH＝4的水溶液补至溶液体积为蒸发去除乙醇前体积，最后离心除杂得到负载姜黄素的玉米醇溶蛋白-羧甲基茯苓多糖复合纳米颗粒；
所述玉米醇溶蛋白-姜黄素溶液中玉米醇溶蛋白与姜黄素的质量比为20:1；
所述玉米醇溶蛋白-羧甲基茯苓多糖复合纳米颗粒中玉米醇溶蛋白与羧甲基茯苓多糖的质量比为1:1；
所述玉米醇溶蛋白-姜黄素溶液与所述羧甲基茯苓多糖溶液的体积比为1：7；
所述羧甲基茯苓多糖由以下步骤制备：
配置包含碱液和异丙醇的混合液，记为溶剂A；
取茯苓多糖溶于溶剂A，并置于冰浴中悬浮反应，得反应液Ⅰ；
取一氯乙酸溶于溶剂A得混合液，取部分混合液在30℃搅拌条件下缓慢加入反应液Ⅰ中反应，随后将温度升至60℃将余下部分混合液缓慢加反应得反应液Ⅱ；
将反应液Ⅱ冷却至调节pH至6.8-7.0，然后蒸发去除异丙醇得反应液Ⅲ；
将反应液Ⅲ装入透析袋在超纯水透析，经减压浓缩后冷冻干燥得羧甲基茯苓多糖粉末。
2.根据权利要求1所述的一种负载姜黄素的复合纳米颗粒，其特征在于，所述复合纳米颗粒粒径为139nm。
3.根据权利要求1所述的一种负载姜黄素的复合纳米颗粒，其特征在于，所述复合纳米颗粒中姜黄素包封率为85.84％、载药量为3.1％。
4.根据权利要求1所述的一种负载姜黄素的复合纳米颗粒，其特征在于，所述碱液为NaOH溶液、KOH溶液中的一种。
5.权利要求1至4任一项所述的负载姜黄素的复合纳米颗粒在制备具有抗氧化性的姜黄素产品中的应用。
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