CN102149409A - 用于制备微粒的方法 - Google Patents

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Abstract

用于制备微粒的方法，所述微粒包含生物活性材料和聚合物，并且具有以体积平均直径(VMD)表示的10到500μm的平均粒径，其中所述生物活性材料基本上不溶于所述聚合物中，所述方法包括：a.使生物活性材料或其前体、聚合物或其前体以及处理辅助物的混合物与超临界流体相接触，所述超临界流体能够在保持所述流体在超临界状态所必要的温度和压力条件下溶胀所述聚合物；b.使所述超临界流体渗透并液化所述聚合物，同时保持所述温度和压力条件，使得所述流体保持在超临界状态；c.释放压力以沉淀包含所述生物活性剂和聚合物的微粒。

Description

用于制备微粒的方法
本发明涉及用于制备包含生物活性材料的组合物的方法。更具体地，本发明涉及用于制备微粒的方法，所述微粒包含生物活性材料和聚合物。使用本发明的方法所制备的微粒可用于将生物活性材料递送给人或者动物。
本发明的方法在微粒的制备中使用超临界流体，并尤其适于制备包含易受温度影响的或者易受溶剂影响的生物活性材料的微粒。
过去已经报道过使用超临界流体制备包含生物活性材料和聚合物的组合物的方法。
US5,340,614、WO91/09079和US4,598,006描述了用于在生物可降解的聚合物中提供生物活性材料的方法，所述方法使用超临界流体(SCF)在聚合物的处理期间中赋予多孔性。
US5,340,614描述了包括将添加剂溶于载体溶剂(液体，如水或者乙醇)中的方法。随后使用超临界流体(SCF)将所述载体液体/添加剂溶液渗透到聚合物中。
WO91/09079描述了SCF向生物可降解的聚合物中引入多孔性的用途。如果存在生物活性材料，需要载体溶剂来溶解该生物活性物质并进行浸渍。
US4,598,006描述了这样的方法：在超临界条件下或在超临界条件附近，用挥发溶胀剂中的浸渍材料浸渍热塑性聚合物，溶胀所述聚合物，然后降低条件使得溶胀剂扩散出来。
WO98/51347描述了将生物活性材料封装在生物可降解的聚合物基质中的方法，其无溶剂或者高温的使用。使用超临界流体挤压熔融的或者玻璃转变温度下的聚合物，从而在低温下和在无有机或者水性溶剂存在下能将生物活性材料与聚合物混合。该文件未描述优化材料处理的方式。
WO03/013478也描述了使用超临界流体，将活性物质封装在共聚体复合物中的方法。描述的方法涉及共聚体复合物或其组分在超临界流体中的溶解，或者超临界流体在共聚体复合物中的溶解。在这些体系中均随后封装活性物质。
在本说明书中，显然在前公开的文件的列举或者讨论并不一定意味着该文件作为本领域状态的部分，或者其为公知常识。
现有技术中的方法可能伴随着如低产率的问题。由此我们表示，现有技术方法的使用可能导致包含生物活性材料的产品具有低于期待水平的回收率。这可能导致通常昂贵的生物活性材料的高水平的浪费。
现有技术的方法的固体产物通常具有不规则的形状和/或尺寸和/或不想要的高表面积。这可能造成产品的回收通常导致低产率及使该产品的使用和/或进一步处理困难。
本发明的目的是提供这样的方法，其解决这些可能与现有技术的方法相联系的一个或多个问题和/或缺点。
出人意料地发现了在使用超临界流体将生物活性材料加入聚合物中的方法中，使用特定处理辅助物(processing aid)可以解决这些问题的一个或多介。
本发明提供了用于制备微粒的方法，所述微粒包含生物活性材料和聚合物，并且具有以体积平均直径(VMD)表示的10到500μm的平均粒径，其中所述生物活性材料基本上不溶于所述聚合物，所述方法包括：
a.使生物活性材料或其前体、聚合物或其前体和处理辅助物的混合物与超临界流体接触，所述超临界流体能够在使流体保持在超临界状态所必要的温度和压力条件下溶胀所述聚合物；
b.使所述超临界流体渗透并液化所述聚合物，同时保持温度和压力条件，使得所述流体保持在超临界状态；
c.释放压力以沉淀包含生物活性剂和聚合物的微粒。
当使用生物活性材料(而非其前体)时，所制备的微粒包含基本上未改变化学形式和可选地基本上未改变物理形式的生物活性材料。
所述方法优选地基本上在额外的载体或者溶剂不存在下进行。更优选地，所述方法在额外的载体或者溶剂不存在下进行。
不愿意受理论的限制，据信，在本发明的方法中，没有额外的载体和溶剂帮助确保了生物活性溶剂基本上在化学形式上不变化，并优选地在物理形式上也不变化。这意味着生物活性材料保持其活性/性能。
在本发明的方法的步骤b中，化合物溶胀。这意味着所述超临界流体溶解于聚合物中或者渗透所述聚合物，导致聚合物熔点的降低。聚合物熔点的降低使其能在低于其熔点的温度下液化(即成为液体而不溶解)。因此选择聚合物及超临界流体是重要的，从而所述流体溶胀而不溶解所述聚合物。参考文献如Shine的Chapter 18：Polymers and Supercritical Fluids in Physical Properties of polymers Handbook，249-256(passim)(James E Mark ed.1993)(其在此结合作为参考)，能用于确定聚合物和超临界流体的适用组合。
在步骤b中，可以将所述混合物掺混或者混合，尽管这不是必不可少的。这可以使用在本领域公知的方法实现，例如通过震荡，所述震荡伴随着剪切变稀，例如通过通气或者流化空气流，搅拌等等，更优选地根据US5,548,004(Ferro Corp)的方法，其内容在此结合作为参考。
步骤b一般地进行从1分钟到数小时的时间，例如从5分钟到3小时，从约30分钟到2小时的时间，优选例如约1小时。
在本发明中使用的组分可以以任意想要的顺序组合，在超临界条件的使用之前或期间。例如，可以在步骤a之前，混合聚合物和生物活性材料及可选地所述处理辅助物。作为具体的非限制性实例，生物活性材料可以与聚合物使用冷冻干燥技术混合。使用此方法能够产生生物活性材料和聚合物的混合物，其中，所述生物活性材料分布于所述聚合物的表面。
本发明的方法可以分批地或者作为连续的方法进行。
步骤c可以使用本领域任意合适的方法进行。例如原位地通过将其中进行本方法的压力舱减压，并同时地或者停止混合。可选地，其中进行本方法的压力舱的内容物可以排出到位于较低压力的第二个压力舱中，从而通过已知的方式得到此前所定义的聚合物的均相多孔粉末。也可以使用包括喷雾到液氮中的方法。
步骤c可以使用用于去除气体的技术进行，该技术类似于喷雾干燥技术。适用于这些技术的设备以及这些技术本身是公知的。
步骤c可以用于使微粒尺寸方便地控制。一般地通过喷嘴或者类似的孔，将经掺混的混合物从混合箱(其处于超临界条件下)中排出，进入分开的容器(其不处于超临界条件下，并可以为例如处于大气条件下)中。所述的喷嘴或者孔的孔径可以随意地控制，从而控制微粒的尺寸。改变掺混的材料从超临界流体中排出的条件，或者排出的速率，也可以影响颗粒尺寸。
在步骤c中，压力可以在片刻(fractions of a second)到数天的时间内释放。目前优选地迅速释放压力。迅速是指经5分钟或者更少的时间，更优选地1分钟或者更少，更优选地1秒或者更少，例如半秒或者更少。
用于本发明的聚合物可以为单独的聚合物，或者两种或更多种聚合物的混合物。例如，可以使用两种、三种、四种或更多种聚合物。在此所引用的“所述聚合物”或者“聚合物”期待涵盖复数，除非上下文另外指出。
被超临界流体溶胀并适于以无毒的方式引入或者连接到人或动物身体中或者活质(living matter)中的任意聚合物可以用于本发明的方法中。适合的聚合物材料包括合成的生物可降解的聚合物，如公开于″Polymeric Biomaterials″ed.Severian Dumitriu，ISBN 0-8247-8969-5，Publ.Marcel Dekker，New York，USA，1994(在此结合作为参考)中的那些，合成的非-生物可降解的聚合物以及天然聚合物。所述聚合物可以选自单体的均聚物、嵌段及无规共聚物、聚合掺混物以及复合物，所述单体可以为直链、(超)支化的或者交联的。
可以用于本发明方法中的聚合物的非限制性实例包括列于下文的那些。
合成的生物可降解聚合物如聚酯，所述聚酯包括聚乳酸(PLA)，聚羟基乙酸(PGA)，乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，乳酸和羟基乙酸与聚乙二醇的共聚物，聚e-己内酯(PCL)，聚3-羟基丁酸酯(PHB)，聚对二氧环己酮，聚延胡索酸丙酯；改性的聚酯，如聚醚酯多嵌段共聚物，如基于聚乙烯醇及聚对苯二甲酸丁二醇酯的那些；聚原酸酯，包括多羟基化合物/双烯酮缩醛加成聚合物，其由Heller描述于ACS Symposium Series 567，292-305，1994中(在此结合作为参考)；聚酐，包括聚癸二酸酐(PSA)，聚(羧基二羧基苯氧基苯氧基己烷)(PCPP)，聚[双(p-羧基苯氧基)甲烷](PCPM)，SA、CPP及CPM的共聚物，其由Tamada和Langer描述于Journal of Biomaterials Science-Polymer Edition，3，315-353,1992中，以及由Domb描述于Handbook of Biodegradable Polymers，ed.Domb AJ.and Wiseman R.M.，Harwood Academic Publishers的第8章中(其两者均在此结合作为参考)；聚氨基酸；聚伪氨基酸，包括由James和Kohn在Controlled Drug Delivery Challenges and Strategies，American Chemical Society，Washington DC.的389-403页描述的那些(在此结合作为参考)；聚磷腈，包括聚[(二氯)磷腈]、聚[(有机)磷腈]的衍生物，由Schacht描述于Biotechnology and Bioengineering，52，102-108，1996中的聚合物(在此结合作为参考)；偶氮类聚合物，包括由Lloyd在International Journal of Pharmaceutics，106，255-260，1994中描述的那些(在此结合作为参考)。
合成的非生物降解聚合物如乙烯基聚合物，包括聚乙烯，聚乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚丙烯，聚氯乙烯，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇及乙烯醇与乙酸乙烯酯的共聚物，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酰胺，聚甲基丙烯酰胺，聚丙烯酸酯，聚乙二醇，聚二甲基硅氧烷，聚亚安酯，聚碳酸酯，聚苯乙烯及衍生物。
天然的聚合物如碳水化合物，多肽及蛋白质，包括淀粉、纤维素及衍生物，所述衍生物包括乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基-乙基纤维素、羧甲基纤维素钠；胶原蛋白；明胶；右旋糖苷及衍生物；藻酸盐；几丁质；及壳聚糖。
前文列出的一种或者多种聚合物的混合物可以用作聚合物组分。为了避免疑虑，可以使用一类或者多类聚合物的混合物(如聚酯和聚酐)和/或在一类中的一种或多种特定的聚合物。
优选的聚合物包括非生物可降解的聚合物，如酯型聚氨酯或者环氧，双马来酰亚胺，甲基丙烯酸酯如甲基丙烯酸甲酯或者甲基丙烯酸甘油酯，三亚甲基碳酸酯，二亚甲基三亚甲基碳酸酯；生物可降解的合成聚合物如聚乙醇酸，聚乙交酯，聚乳酸，聚丙交酯，聚对二氧环己酮，聚dioxepanone，聚烷基草酸酯，改性的聚酯如聚醚酯多嵌段共聚物，如基于聚乙二醇及聚对苯二甲酸丁二醇酯的那些；以及聚己内酯，如聚γ-己内酯。
在进一步的实施方案中，所述聚合物组分包括PCL、PHB、聚醚酯多嵌段共聚物、PLGA、PLA或其组合，如PLGA、PLA或PLA和PLGA的组合。
PLGA是乳酸-乙醇酸共聚物。存在于可能使用的PLGA中的乳酸和乙醇酸共聚单体的量可以在宽的范围变化。所述PLGA可以具有从约90∶10到约10∶90的乳酸∶乙醇酸的摩尔比，如从约75∶25到约25∶75，例如约50∶50。
聚合物的分子量与其内在的粘度有关。可以用于本发明的方法中的聚合物(如PLGA和PLA)的内在粘度一般地为从约0.1到约1.5dl/g，例如从约0.11到约1，或者从约0.12到约0.5，例如从约0.15到约0.30，或者从约0.16到约0.24。
在本发明的一个方面，所述生物可降解的聚合物组分包含PLGA及PLA二者。当其都存在于生物可降解的聚合物组分中时，PLGA∶PLA的比例(按重量)一般地为从约95∶5到约5∶95。优选地，存在的PLGA与PLA大约相同或者更多，例如PLGA∶PLA的重量比为从约90∶10到约40∶60，如从约85∶15到约50∶50，例如从约75∶25到约60∶40。
一般地，使用对于所使用的生物活性物质惰性的聚合物或者聚合物的组合。
按聚合物、生物活性材料以及处理辅助物的总重计，一般地使用量为从约5到约98％(以重量计)的聚合物，如从约25到约96.5％，或者从约45％到约93％，或者从约60％到约85％。
不受理论的限制，据信聚合物组分可以帮助减少通过本发明的方法制备的组合物当注射到体内的“爆发性释放”。通过“爆发性释放”，我们意指生长激素的量在组合物中的生物活性材料的总量的百分比，其在体内给予或者在体外溶解(使用标准溶解试验(如描述于欧洲药典中的，其在此结合作为参考))后立即地或者基本上立即(如在约1小时之内)释放。
一般地，由本发明的方法制备的组合物的爆发性释放少于约80％，优选地，少于70、60、50、40、30、20或者10％。
同样相信的是聚合物组分帮助控制/保持/推迟所述生物活性材料在“爆发”之后的释放。实际上，认为在爆发之后生物活性材料的释放在一些情况下使用单独的聚合物可能太慢。据信在通过本发明方法制备的组合物中的处理辅助物帮助在爆发后增加蛋白质的释放速率。
适用于本发明的方法中的处理辅助物包括脂肪酸的寡聚物或聚合物、脂肪酸酯、羟基脂肪酸酯、吡咯烷酮或者聚醚、中链和长链的甘油三酯、泊罗沙姆、磷脂、其衍生物和其混合物。
适用作处理辅助物的脂肪酸包括直链的和环状的(优选地直链的)饱和的和不饱和的脂肪酸，其包括6到40个碳原子、优选地从9到30个以及最优选地从11个到18个。所述的饱和脂肪酸具有通式CnH2nO2，其中n为从7到40，优选地从9到30，以及最优选地从11到18。所述的不饱和脂肪酸可以具有式CnH2n-2O2或CnH2n-4O2或CnH2n-6O2，其中n为从7到40，优选地从9到30，以及最优选地从11到18。也可以使用具有4个或者更多的双键的不饱和脂肪酸。可选地，脂肪酸也可以是羟基化的(如12-羟基硬脂酸)。羟基基团可以进一步由另一个脂肪酸酯化(即脂肪酸寡聚物或者聚合物)。不饱和的脂肪酸可以为顺-或者反-构型，或者两种构型的混合物也可以使用。
优选的脂肪酸的实例包括硬脂酸，油酸，肉豆蔻酸，辛酸和癸酸。包括这些及前述任一种脂肪酸的油也可以用作处理辅助物，其如棉籽油，芝麻油及橄榄油。
适用的脂肪酸衍生物(如酯)包括可得自上述的脂肪酸和羟基脂肪酸的那些。优选的脂肪酸酯为脂肪酸的单-酯或者二-酯及其衍生物，如脂肪酸的聚乙二醇(PEG)单-酯及二-酯。适用的PEG包括具有2到200个单体单元的那些，优选地具有4到100个单体单元，例如10到15个单体单元。实例包括PEG硬脂酸酯及PEG二硬脂酸酯，其各自具有变化的PEG链长，如polyoxyl 40硬脂酸酯(Crodet S40，Croda)和PEG-8二硬脂酸酯(Lipopeg 4-DS，Adina)。
尤其优选的用于本发明方法的脂肪酸酯是Solutol
Figure BPA00001329870400061
HS 15，其可得自BASF。Solutol包括12-羟基硬脂酸的聚乙二醇单-及二-酯，以及约30％游离的聚乙二醇，并为两亲性材料，其具有从约14到约16的亲水-亲油平衡值。
脂肪酸衍生物的进一步实例包括由聚氧乙烯山梨聚糖化合物酯化的脂肪酸，如“Tween”化合物(如聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯，也已知为Tween 80)以及由山梨聚糖化合物酯化的脂肪酸，如“Span”化合物(如山梨聚糖单油酸酯，也已知为Span 80)。
适用的吡咯烷酮包括2-吡咯烷酮，如Soluphor
Figure BPA00001329870400063
(BASF)和N-甲基-2-吡咯烷酮。
适用的聚醚包括：包括包含2到10个碳原子单体的那些聚醚，优选地为聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)。
帕洛沙姆是乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段共聚物。它们具有通式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中a一般为2到130，b一般为15到67。几种不同类型的帕洛沙姆是从如BASF的供应商在商业上可得的，并在分子量和乙烯氧化物“a”单元和丙烯氧化物“b”单元的比例上变化。适用于本发明的帕洛沙姆一般具有从2,500到18,000Da的分子量，例如从7,000到15,000Da。商业上可获得的帕洛沙姆的特定实例包括帕洛沙姆188，其在结构上含有80个“a”单元及27个“b”单元，并具有7680到9510范围的分子量，以及包括帕洛沙姆407，其在结构上含有101个“a”单元及56个“b”单元，并具有9840到14600范围的分子量(Handbook of Pharmaceutical Excipients，editor A.H.Kippe，third edition，Pharmaceutical Press，London，UK，2000，其在此结合作为参考)。
适用的甘油三酯包括饱和的和不饱和的中链的及长链的单-、二-及三-甘油酯。
一般地，中链单-、二-及三-甘油酯具有式(CH2OR1)(CH2OR2)(CH2OR3)，其中R1、R2和R3独立地为H或者-C(O)(CH2)nCH3(其中n＝6到8)，条件是不是全部R1，R2和R3＝H。优选的中链单-、二-及三-甘油酯由饱和脂肪酸的酯的混合物组成，所述饱和脂肪酸主要是辛酸和癸酸，如Crodamol GTC/C(Croda)、Miglyol 810、Miglyol 812、Neobee M5。
一般地，长链单-、二-及三-甘油酯具有式(CH2OR1)(CH2OR2)(CH2OR3)，其中R1、R2和R3独立地为H或者-C(O)(CH2)mCH3(其中m＝7到17)，条件是不是全部R1，R2和R3＝H。优选的长链单-、二及三-甘油酯为Witepsol。
可能用于本发明的尤其优选的处理辅助物是Solutol
Figure BPA00001329870400071
HS 15(可得自BASF)。
用于本发明的优选的处理试剂是两亲性的。适用的两亲性化合物一般具有从约1到约50的亲水-亲油平衡值(HLB)，优选地从约5到约30，以及最优选地从约12到约24。HLB值能够使用Griffin公布于Griffin W.C.，1954，Calculation of HLB values of non-ionic surfactants，J.Soc.Cosmet.Chem.5，249-256，及Griffin W.C.，1955，Calculation of HLB values of non-ionic surfactants，Am.Perf.Essent.Oil Rev.，26-29(两者均在此结合作为参考)中的方法计算。
聚乙二醇(PEG)不能用作本发明方法中仅有的处理辅助物。
上面列出的处理辅助物可以单独或组合使用。
在本发明的方法中所使用的处理辅助物的总量一般为生物活性材料、聚合物及处理辅助物的总重的从约0.1％到约99.9％，优选地为从约0.2％到约30％，以及最优选地从约0.5％到5％。
不愿意受理论的限制，据信处理辅助物可以作为“分子润滑剂”起作用，减少聚合物链之间的相互接触以及链之间的体积，增加链之间的流动性。认为其具有减少如聚合物的聚集效果的作用，其能使生物活性材料在聚合物中更好地混合，并产生更小的和/或尺寸上更有规律的微粒。
出人意料地，发现了在本发明的方法中，通过使用一种或多种的这些处理辅助物，能够实现以下的一个或多个：产率的提高，粒径的减少，更窄的颗粒分布，更具球形的颗粒形态。
用于本发明方法的生物活性材料的性质不具体地限制。然而，所述生物活性材料应该不溶于超临界流体中。所述生物活性材料在聚合物中或者处理辅助物中可能是可溶的或者不可溶的。所述生物活性材料可以为制药上的或者兽医上的产品，也即任意药学上有活性的化合物，其以治疗，预防，治愈，减轻或者诊断疾病为目的改变生理过程。
可以使用的生物活性材料的实例包括低分子量药物、肽和蛋白质及抗原。
通过术语“低分子药物”，我们表示具有少于约1000Da的分子量的药物。该药物的实例包括、但不限于阿维A，阿苯达唑，沙丁胺醇，胺碘酮，氨氯地平，安非他明，两性霉素B，阿托伐他汀，阿托伐醌，阿奇霉素，巴氯芬，氯地米松(beclomethsone)，苯那普利(benezepril)，苯佐那酯(benzonatate)，倍他米松，比卡鲁胺(bicalutanide)，布地奈德，安非他酮，马利兰，布替萘芬，骨化二醇，calciprotiene，骨化三醇，喜树碱衍生物(camptothecan)，坎地沙坦，辣椒素，卡马西平(carbamezepine)，胡萝卜素，塞来昔布，西立伐他汀(cerivistatin)，塞替利嗪(cetrizine)，扑尔敏，胆钙化甾醇(cholecalciferol)，西洛他唑，西咪替丁，桂利嗪，环丙沙星，西沙必利，克拉霉素，氯马斯汀，克罗米酚，氯米帕明，氯吡格雷(clopidrogel)，可待因，辅酶Q10，环苯扎林(cyclobenzaprine)，环孢菌素，达那唑，丹曲林，右氯苯那敏(dexchlopheniramine)，双氯芬酸，双香豆素，地高辛，二氢表雄甾酮，二氢麦角胺，二氢速甾醇，地红霉素，多奈哌齐，依非韦伦，伊普沙坦(eposartan)，钙化醇(ergocalciferol)，麦角胺，必需脂肪酸源，依托度酸，依托泊苷，法莫替丁，非诺贝特，芬太尼，非索非那定，非那雄胺，氟康唑(fiucanazole)，氟比洛芬(flurbiprofen)，氟伐他汀(fiuvastatin)，磷苯妥钠(fosphenytion)，夫罗曲坦(frovatriptan)，呋喃唑酮，加巴喷丁，吉非贝齐，格列本脲，格列吡嗪，格列本脲，格列美脲(glymepride)，灰黄霉素，卤方特瑞(halofantrine)，布洛芬，厄贝沙坦，依立替康，二硝酸异山梨醇酯，异维A酸(isotreinoin)，伊曲康唑，伊维菌素，酮康唑，酮咯酸，拉莫三嗪，兰索拉唑(lanosprazole)，来氟米特，赖诺普利，洛哌丁胺，氯雷他定，洛伐他汀，L型甲状腺素(L-thryroxine)，叶黄素，番茄红素，安宫黄体酮，米非司酮(mefepristone)，甲氟喹，醋酸甲地孕酮，美沙酮，甲氧沙林，甲硝唑，甲硝唑，咪康唑，咪唑安定，米格列醇，米诺，米托蒽醌，孟鲁司特，萘丁美酮，纳布啡，那拉曲坦(naratiptan)，奈非那韦，硝苯地平，nilsolidipine，nilutanide，呋喃妥因，尼扎替丁，奥美拉唑，oprevelkin，雌二醇(osteradiol)，奥沙普秦，紫杉醇，帕立骨化醇，帕罗西汀，喷他佐辛，吡格列酮，苯噻啶(pizofetin)，普伐他汀，强的松，普罗布考，孕酮，伪麻黄碱，吡啶斯的明(pyridostigmine)，雷贝拉唑，雷洛昔芬，refocoxib，瑞格列奈，利福布汀(rifabutine)，利福喷丁，双甲丙酰龙(rimexolone)，利培酮，ritanovir，利扎曲坦(rizatriptan)，罗格列酮(rosigiltazone)，沙奎那韦，舍曲林，西布曲明，枸橼酸西地那非，辛伐他汀，西罗莫司，安体舒通，舒马，他克林，他克莫司，他莫昔芬，坦索罗辛，塔革雷汀(targretin)，他扎罗汀，替米沙坦，替尼泊甙，特比萘芬，terzosin，四氢大麻酚，噻加宾(tiagabine)，噻氯匹啶(ticlidopine)，tirofibran，替扎尼定，托吡酯，拓扑替康，托瑞米芬，曲马多，维甲酸，曲格列酮，曲氟沙星(trovafloxacin)，泛癸利酮(ubidecarenone)，缬沙坦，文拉法辛，维替泊芬(vertoporfin)，氨已烯酸，维生素A，维生素D，维生素E，维生素K，扎鲁司特，齐留通，佐米曲普坦(zolmilriptan)，唑吡坦，和佐匹克隆阿卡波糖；阿昔洛韦；乙酰半胱氨酸；氯化乙酰胆碱；阿拉曲沙星(alatrofloxacin)；阿仑唑奈；阿糖塞姆；金刚烷胺盐酸盐；ambenomium；阿米福汀；阿米洛利盐酸；氨基己酸；两性霉素B；抗血友病因子(人)；抗血友病因子(猪)；抗血友病因子(重组)；抑肽酶；天冬酰胺酶；阿替洛尔；阿曲库铵苯磺酸盐；阿托品；阿奇霉素；氨曲南；BCG疫苗；杆菌肽；贝卡普勒明(becalermin)；颠茄(belladona)；盐酸苄普地尔；硫酸博莱霉素；人降钙素；鲑鱼降钙素；卡波铂；卡培他滨；硫酸卷曲霉素；头孢孟多酯钠；头孢唑啉钠；盐酸头孢吡肟；头孢克肟；头孢尼西钠；头孢哌酮；头孢替坦二钠；头孢噻肟；头孢西丁钠；头孢唑肟；头孢曲松；头孢呋辛酯；头孢氨苄；头孢匹林钠；霍乱疫苗；绒促性素；西多福韦；顺铂；克拉屈滨；克利溴铵；克林霉素和克林霉素衍生物；环丙沙星；氯屈膦酸二钠；多粘菌素E甲磺酸钠(colistimethate sodium)；硫酸粘菌素；cortocotropin；替可克肽(cosyntropin)；色甘酸钠(cromalyn sodium)；阿糖胞苷；达特肝素钠(daltaperin sodium)；达那肝素；去铁胺；denileukin diftitox；去氨加压素；二乙酰氨基三碘苯甲酸胺(diatrizoate megluamine)和二乙酰氨基三碘苯甲酸钠；双环维林(dicyclomine)；去羟肌苷；地红霉素；盐酸多巴胺；α链道酶；多沙氯铵(doxacurium chloride)；阿霉素；依替膦酸二钠(editronate disodium)；依那普利拉(elanaprilat)；脑啡肽；依诺沙星；依诺肝素钠(enoxaprin sodium)；麻黄素；肾上腺素；红细胞生成素α；红霉素；盐酸艾司洛尔；因子Ⅸ；泛昔洛韦(famiciclovir)；氟达拉滨；氟西汀；膦酸钠；更昔洛韦；粒细胞集落刺激因子；粒细胞巨噬细胞刺激因子；重组人生长激素；牛生长激素；庆大霉素；胰高血糖素；吡咯糖；促性腺激素释放激素及其人工合成的类似物；GnRH；戈那瑞林；戈帕沙星；B型嗜血杆菌结合疫苗；甲肝病毒灭活疫苗；乙肝病毒灭活疫苗；肝素钠，硫酸茚地那韦；流感病毒疫苗；白细胞介素-2；白细胞介素-3；人胰岛素；赖脯胰岛素；猪胰岛素；NPH胰岛素；门冬胰岛素；甘精胰岛素；地特胰岛素；干扰素α；干扰素β；异丙托溴铵；异环磷酰胺；日本脑炎病毒疫苗；拉米夫定；亚叶酸钙；醋酸亮丙瑞林；左氧氟沙星；林可霉素和林可霉素衍生物；洛布卡韦；洛美沙星；氯碳头孢；甘露醇；麻疹病毒疫苗；脑膜炎球菌疫苗；促卵泡激素；溴美喷酯；美沙拉嗪；甲胺；甲氨蝶呤；甲东茛菪碱；二甲双胍盐酸盐；美托洛尔；美洛西林钠；米库氯铵；腮腺炎病毒疫苗；奈多罗米钠；溴新斯的明；甲硫酸新斯的明；neutontin；诺氟沙星；醋酸奥曲肽；氧氟沙星；奥帕膦酸；催产素；帕米膦酸二钠；泮库溴铵；帕罗西汀；培氟沙星；喷他脒羟乙磺酸盐；喷司他丁；己酮可可碱；喷昔洛韦(periciclovir)；五肽胃泌素；甲磺酸酚妥拉明；苯丙氨酸；毒扁豆碱水杨酸盐；鼠疫疫苗；哌拉西林钠；得自血小板的人生长因子；多价肺炎球菌疫苗；灭活的脊髓灰质炎疫苗；脊髓灰质炎活疫苗(OPV)；多粘菌素B硫酸酯；氯解磷定；普兰林肽；普瑞巴林；普罗帕酮(propofenone)；溴丙胺太林(propenthaline bromide)；溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)；狂犬病疫苗；利塞膦酸钠(residronate)；利巴韦林，金刚乙胺盐酸盐；轮状病毒疫苗；沙美特罗昔萘酸酯；辛卡利特；小痘疫苗；solatol；生长激素抑制素；司帕沙星；壮观霉素；司他夫定；链激酶；链脲；氯化琥珀胆碱；盐酸他克林；硫酸特布他林；thiopeta；替卡西林；替鲁膦酸盐(tiludronate)；噻吗洛尔；组织型血纤维蛋白溶酶原激活剂；TNFR：Fc；TNK-tPA；群多普利；三甲曲沙葡萄糖酸盐；托司哌丁霉素(trospectinomycin)；曲伐沙星(trovafloxacin)；筒箭毒碱氯；肿瘤坏死因子；伤寒活疫苗；尿素；尿激酶；万古霉素；伐昔洛韦(valaciciovir)；缬沙坦；水痘病毒活疫苗；加压素和加压素衍生物；维库溴铵(vecoronium bromide)；长春灭瘟碱(vinblastin)；长春新碱；长春瑞滨；维生素B12；华法林钠；黄热病疫苗；扎西他宾(zalcitabine)；扎那米韦(zanamavir)；zolandronate；齐多夫定。
可以用于本发明的肽和蛋白质一般具有从约1到约300kDa的分子量，更优选地从约1到约150kDa，更优选地从约1到100kDa，以及最优选地从约1到约50kDa。可以使用的肽和蛋白质包括，但不限于胰岛素，生长激素如人类生长激素(hGH)，胰高血糖素，亮丙瑞林，生长激素，甲状旁腺激素，降钙素，血管内皮生长因子，促红细胞生成素，肝素，环孢素，催产素，酪氨酸，脑啡肽，促甲状腺素释放激素，卵泡刺激素，黄体化激素，加压素，和加压素类似物，过氧化氢酶，超氧化物歧化酶，白细胞介素-II，干扰素，集落刺激因子，肿瘤坏死因子，黑色素细胞刺激素，胰高血糖素样肽-1，胰高血糖素样肽-2，钙抑肽，缩胆囊肽-12，缩胆囊肽-8，exendin，促性腺素释放素相关肽，胰岛素样蛋白，亮氨酸脑啡肽，甲硫氨酸脑啡肽，亮脑啡肽，神经垂体素运载蛋白，和肽素，神经肽Y，神经肽AF，PACAP相关肽，胰激素，肽YY，加压素，肠肽，促肾上腺皮质肽，表皮生长因子，催乳素，促黄体激素释放激素(LHRH)，LHRH激动剂，生长激素释放因子，生长抑素，胃泌素，四肽胃泌素，五肽胃泌素，内啡肽，血管紧张素。促甲状腺激素释放激素，肿瘤坏死因子，粒细胞集落刺激因子，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，巨噬细胞集落刺激因子，肝素酶，血管内皮生长因子，酶和糖蛋白。
可选地，生物活性材料可以为毒物、毒素等的吸收剂，并能够定义为能够通过吸收、相互作用、反应或其他来固定天然产生的或者人工引入的毒物或者毒素的任意天然的或合成的产物。
用于本发明中的生物活性材料可以为任意适用的形式。例如，其可以为适于功能实现的形式，例如为固体，半固体如触变胶或者凝胶形式，半流体或者流体如液体形式的糊状物。尽管优选生物活性材料在本发明的方法中不经历物理变化，生物活性材料可以在本方法中经历物理变化是可能的。在这种情况下，用于本发明的方法中的生物活性材料可以为任意的适用的形式，条件是在本发明的方法中的任意物理变化使生物材料成为适于其预期用途的形式。
优选所述生物活性材料为固体的形式，例如为颗粒或者粉末。固体颗粒的尺寸取决于如生物活性材料的性质及生物活性材料期待的用途等因素。一般地，所述固体颗粒具有从约1nm到约100μm的尺寸。
所述生物活性材料可以与聚合物及超临界流体可混合或者不能混合，然而在超临界流体中不可溶。
在本发明的方法中所使用的生物活性材料的量不具体地限定，以及技术人员会意识到活性材料的量取决于多种因素，包括所述活性材料的性质，预期的用途，预期的剂型以及预期的给药方案。一般地所述生物活性材料占聚合物、处理辅助物和生物活性材料的总量的至少约0.01％(以重量计)，优选地至少约0.1％，更优选地至少约1％，更优选地至少约5％。生物活性材料的量一般不超过聚合物、处理辅助物和生物活性材料总量按重量计的约95％，且优选为以重量计的50％或更少，例如从约1到约50％，或者从约2到约40％，例如从约5到约30％或者从约10％到约20％。
本发明所使用的超临界流体可以为能够成为超临界状态的任意流体。如本领域中已知的，可以使这样的流体处于达到临界点的温度和压力条件下，在该条件下液体和蒸汽区域之间的平衡线消失。超临界流体的特征在于类似气体和类似液体的性质。尤其地，流体密度和溶解性质类似于液体的，然而在任意介质中的粘度、表面张力及流体扩散速率类似于气体的，为该介质赋予了类似气体的渗透力。
可以使用的超临界流体包括二氧化碳，一氧化二氮，二硫化碳，脂肪族的C2-10碳氢化合物如乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、乙烯及其卤代的衍生物如四氟化碳或者四氯化碳、和三氟一氯化碳以及氟仿或者氯仿，C6-10芳香族化合物如苯、甲苯和二甲苯，C1-3醇如甲醇和乙醇，硫的卤化物如六氟化硫，氨水、氙、氪等。优选地，所述流体为单独的二氧化碳或者与上述列出的流体的一种或者多种的组合。
可选地，所述超临界流体可以包括助溶剂如丙酮或者醇。
一般地，这些流体可以在从约0到约300℃温度下及从约7×105Nm-2到约1×108Nm-2压力下进入超临界条件，优选地从约12×105Nm-2到约8×107Nm-2(7-1000巴，优选地12-800巴)。
应该认识到流体的选择依赖于多种因素，包括所述生物活性材料和聚合物的性质。聚合物的性质在超临界流体的选择中是尤其地重要的。所述流体必须将聚合物溶胀到充分的程度，从而当混合物上的压力撤去的时候，流体占据混合物总体积的压倒性多数(一般大于总体积的90％)。在实际的情况下，这意味着所述的流体应该具有在所述聚合物中高密度(也即远远大于在大气温度和压力下的密度)和高溶解性的合适的组合。
在本发明的方法中所使用的超临界流体的量可以在宽的范围内变化，并可以取决于如聚合物的性质及反应器皿的性质等因素。
如本文所使用的，术语“超临界流体”应该理解为包括接近超临界的流体。其为低于临界的温度点的高度压缩的流体，然而呈现和真正的超临界流体相同的多种性质。与此相应地，认为术语“超临界状态”包括接近超临界的状态。
可以用于本发明方法中的额外的组分包括、但不限于引发剂、加速剂、硬化剂、稳定剂、抗氧化剂、粘合促进剂、填料等，其可以包括于聚合物中。可以根据已知的技术，将标记物和标签等包括于其中，从而示踪或者检测组合物的给予或者消耗。
如果期待将粘合促进剂引入到聚合物组合物中，在加入到聚合物组合物之前，可以将所述促进剂用于浸渍或者涂布生物活性材料的颗粒，其通过简单混合、喷雾或者其他已知的涂布技术的方式，在前文所定义的流体的存在下或者不存在下进行。优选地，涂布与将此前定义的流体进行混合一起进行。例如，粘合促进剂可以溶解于此前定义的流体中，并将该溶液与前文所规定的生物活性材料颗粒接触。可选地，可以将所述粘合促进剂在混合和/或聚合步骤期间引入到高压釜中，从而其以期待的方式结合于生物活性材料颗粒。
在引入聚合物之前或期间，可以用任意合适的材料处理所述生物活性材料，该任意合适的材料适合于增强其性能或者机械性质。例如，可以用诸如下列的组分处理生物活性材料：适用于促进与聚合物的粘合的粘合剂，增强在聚合物中的分散以及阻碍聚集形成、增加作为在超临界流体中的悬浮液的分散性的分散剂，原位加速任何生物功能效果的活化剂等。优选地，可以用如硅烷等的结合物质处理包含羟磷灰石的生物活性材料，从而增加颗粒与聚合物的粘合性。
优选的粘合促进剂在此前定义的流体中是可溶的。这意味着当微粒从超临界流体中去除时，不结合于生物活性材料或者不结合于聚合物的任意残留促进剂被去除。
本发明的微粒的形态不特别地进行限制。例如生物活性材料可以类似(共)连续的形态分布在聚合物基质中。从涂布的或者封装的颗粒向分布的混合物的转化可能仅仅是尺寸等级的渐变，从而所述微粒可以有效地包含多种生物活性材料颗粒，所述生物活性颗粒单独地涂布或者由连续相的聚合物封装。这一点合适地称作颗粒形态。
本发明的重要方面在于产生了相对均一尺寸的微粒。
使用本发明方法制备的微粒具有以体积平均直径(VMD)表示的从约10到约500μm的平均粒径，优选地从约20到约200或者250μm，更优选地从约30到约150μm，再更优选地从约40到约100μm，例如从约50到约80μm。所述微粒的体积平均直径可以通过在现有技术中已知的技术如激光散射进行测量。
一般地，不超过10％的微粒具有小于前面分别列出的各尺寸范围下限的直径(D10％)，并且至少90％的颗粒具有不超过前面分别列出的各尺寸范围上限的直径(D90％)。
如下面的实施例中所示的，在本发明的方法中，前文所述的处理辅助物的使用显著地增加微粒的产量。因此，本发明提供了在前述的方法中，使用前述的处理辅助物来提高或者增加包含生物活性材料和聚合物的微粒的产率，其中产率的提高相对于在处理辅助物不存在下使用同样方法获得的产率。一般地，使用如前所述的处理辅助物能够将产率提高至少20％，优选地至少50％，更优选地至少100％或者至少200％。
使用本发明聚合物的方法得到的微粒可以通过其形态进行表征，所述形态能够通过分析其横截面进行测定。
由本发明的方法制得的颗粒具有相对光滑的表面，并且与现有技术的超临界流体方法产生的微粒相比，通常具有更低的表面积。
本发明的微粒的理想平均表面积(IASA)可以根据体积平均直径(VMD)使用以下的等式计算。
IASA＝4(pi)r2
其中r是体积平均半径(也即VMD的一半)。
当然，该计算假定所述微粒是球形的。理想地，在本发明的方法中制备的微粒是球形的。然而，不可能所制备的全部微粒都是球形的(尽管它们可能是基本上球形的)。除此之外，尽管根据本发明方法制备的微粒的表面一般比按照此前使用的方法制备的颗粒表面更为光滑，不是所有的颗粒具有完全光滑的表面。
这意味着对于本发明的微粒而言最低的可能的表面积是4(Pi)r2。本发明的微粒一般地具有从约4(Pi)r2到约10,000×4(Pi)r2的表面积，优选地从约4(Pi)r2到约1000×4(Pi)r2，更优选地从约4(Pi)r2到约100×4(Pi)r2，例如从约4(Pi)r2到约10×4(Pi)r2，其中r为VMD的一半。
优选地，由本发明的方法制备的组合物与相分离的掺混物相比，是“真正的掺混物”。通过“真正的掺混物”我们包括这样的意思，所述组合物在单一的无溶剂的步骤中良好地掺混。可以使用差示扫描量热法(DSC)来确定获得了真正的掺混物还是相分离的掺混物。这在下文更详细地解释。
存在于由本发明方法制备的组合物中的所述或各种聚合物具有玻璃变化温度(Tg)，熔融温度(Tm)或者Tg和Tm两者。组成处理辅助物的所述的或各种组分如果是固体，将具有玻璃化转变温度(Tg)或者熔融温度(Tm)。
如DSC所示，在真正掺混的组合物中，聚合物组分的所述或各Tg倾向于和所述或各处理辅助物的Tg合并(显示一个Tg)。与此对比，如DSC所示，现有技术中一般的相分离的掺混物中，所述或各聚合物组分的Tg倾向于保持与处理辅助物的所述或各Tg分开。
在所附的图中：
图1显示了：图1-制备的颗粒的SEM图像，在不存在处理辅助物的情况下(上)，使用Solutol HS15作为处理辅助物(中)以及使用Kolidon作为处理辅助物(下)。所有的图像在90倍放大率下获得。
图2显示了：制备的代表性颗粒的SEM图像，在不存在处理辅助物的情况下(上)，使用Solutol HS15作为处理辅助物(中)以及使用Kolidon作为处理辅助物(下)。
图3显示了：在实施例3中制备的代表性颗粒的SEM图像。
本发明通过随后非限制性的实施例例证。
参考实施例1-在不存在处理辅助物的情况下处理
将PLGA(Mw 11kDa，在THF中相对于PS标准物测量，2.0g)与牛血清白蛋白(0.2g，10w.t.％，来自Sigma Aldrich)预混合，然后将此混合物加载到超临界流体PGSS处理器中。将该系统密封并使用CO2加压。将温度和压力提高到约40℃和2000psi，使CO2成为超临界流体。在保持这些条件的同时，将该PLGA/BSA搅拌60分钟。将此混合物随后在收集器皿中使用气旋扩展，并收集，得到自由流动的粉末。重复制备三批。
实施例1-使用Solutol HS15处理
将PLGA(Mw 11kDa，在THF中相对于PS标准物测量，2.0g)与Solutol HS15(0.2g，10.0w.t.％，来自BASF)和牛血清白蛋白(0.2g，10w.t.％)预混合。将此混合物加载到超临界流体PGSS处理器中。将该系统密封并使用CO2加压。将温度和压力提高到约40℃和2000psi，使CO2成为超临界流体。在保持这些条件的同时，将该PLGA/Solutol HS15/BSA混合60分钟。将此混合物随后在收集器皿中使用气旋扩展，并收集，得到精细的自由流动的白色粉末。重复制备三批。
实施例2-使用Kolidon 12处理
将PLGA(Mw 11kDa，在THF中相对于PS标准物测量，2.0g)与Kollidon12(0.03g，2w.t.％，来自BASF)和牛血清白蛋白(0.2g，10w.t.％)预混合。将此混合物加载到超临界流体PGSS处理器中。将该系统密封并使用CO2加压。将温度和压力提高到约40℃和2000psi，使CO2成为超临界流体。在保持这些条件的同时，将该PLGA/Kollidon 12/BSA混合60分钟。将此混合物随后在收集器皿中使用气旋扩展，并容易地进行收集，为自由流动的白色粉末。重复制备三批。
表1-参考实施例1、实施例1和实施例2的各个的三次重复的平均批次产率及粒径数据
Figure BPA00001329870400161
实施例3
将PLGA(Mw 11kDa，在THF中相对于PS标准物测量，2.0g)与Solutol HS15(0.06g，3.0w.t.％)和牛血清白蛋白(0.2g，10w.t.％)预混合。将此混合物加载到超临界流体PGSS处理器中。将该系统密封并使用CO2加压。将温度和压力提高到约40℃和2000psi，使CO2成为超临界流体。在保持这些条件的同时，将该PLGA/Solutol HS15/BSA混合60分钟。容易地收集产物，为精细的自由流动的白色粉末。
表2-Solutol HS15减少粒径并改进形态
Figure BPA00001329870400162
实施例4-使用Span 80处理
将PLGA(Mw 11kDa，在THF中相对于PS标准物测量，0.73g)与Span 80(0.53g，25w.t.％，来自Sigma)和利哌利酮(0.84g，40w.t.％)预混合。将此混合物加载到超临界流体PGSS处理器中。将该系统密封并使用CO2加压。将温度和压力提高到约40℃和2000psi，使CO2成为超临界流体。在保持这些条件的同时，将该PLGA/Span 80/利哌利酮混合60分钟。随后用气旋将所述混合物扩展到收集容器里，并容易地收集，为自由流动的白色粉末。
表3-实施例4的批次产率及粒径数据
Figure BPA00001329870400171

Claims (20)

1.一种用于制备微粒的方法，所述微粒包含生物活性材料和聚合物，并且具有以体积平均直径(VMD)表示的10到500μm的平均粒径，其中所述生物活性材料基本上不溶于所述聚合物，所述方法包括：
a.使生物活性材料或其前体、聚合物或其前体和处理辅助物的混合物与超临界流体相接触，所述超临界流体能够在使所述流体保持在超临界状态所必要的温度和压力条件下溶胀所述聚合物；
b.使所述超临界流体渗透并液化所述聚合物，同时保持所述温度和压力条件，使得所述流体保持在超临界状态；
c.释放所述压力以沉淀包含所述生物活性剂和聚合物的微粒。
2.根据权利要求1的方法，其中所述处理辅助物选自脂肪酸的寡聚物或聚合物、脂肪酸酯、羟基脂肪酸酯、吡咯烷酮或聚醚、中链和长链甘油三酯、泊罗沙姆、磷脂、其衍生物和其混合物。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述处理辅助物为具有从约1到约50的亲水-亲油平衡值的两亲性材料。
4.根据权利要求2或3的方法，其中所述处理辅助物是脂肪酸酯。
5.根据权利要求4的方法，其中所述处理辅助物包括12-羟基硬脂酸的聚乙二醇单-及二-酯。
6.根据前述任一项权利要求用于制备微粒的方法，所述微粒具有从约40到约100μm的体积平均直径。
7.根据权利要求6的方法，其中不超过10％的微粒具有小于40μm的直径(D10％)，并且至少90％的颗粒具有100μm或者更小的直径(D90％)。
8.根据前述任一项权利要求用于制备微粒的方法，所述微粒具有约4(pi)r2到10,000×4(pi)r2的表面积，其中r为VMD的一半。
9.根据权利要求8用于制备微粒的方法，所述微粒具有约4(pi)r2到1000×4(pi)r2的表面积，例如约4(pi)r2到10×4(pi)r2，其中r为VMD的一半。
10.根据前述任一项权利要求的方法，其中所述超临界流体为二氧化碳。
11.处理辅助物在超临界反应方法中提高或增加包含生物活性材料和聚合物的微粒产率的应用，从而与在不存在处理辅助物下使用同样方法相比，提高微粒的产率。
12.根据权利要求11所述的应用，其中所述产率提高至少100％。
13.根据权利要求11或者12的应用，其中所述处理辅助物选自脂肪酸的寡聚物或聚合物、脂肪酸酯、羟基脂肪酸酯、吡咯烷酮或聚醚、中链和长链甘油三酯、帕洛沙姆，磷脂、其衍生物和其混合物。
14.根据权利要求11、12或者13的应用，其中所述处理辅助物是具有从约1到约50的亲水-亲油平衡值的两亲性材料。
15.根据权利要求13或者14的应用，其中所述处理辅助物为脂肪酸酯。
16.根据权利要求15的应用，其中所述处理辅助物包括12-羟基硬脂酸的聚乙二醇单-和二-酯。
17.根据前述任一项权利要求的方法或应用，其中所述处理剂的量为所述生物活性材料、聚合物和处理辅助物的总重量的以重量计的0.2到30％。
18.通过根据权利要求1到10中任一项的方法可得到的微粒。
19.包含根据权利要求18的微粒的组合物。
20.本文描述的任意新方法。
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