JP5687191B2 - 微粒子を調製する方法 - Google Patents

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Description

本発明は生物活性物質を含む組成物を調製する方法に関する。より具体的には、本発明は生物活性物質とポリマーを含む微粒子を生成する方法に関する。本発明の方法を用いて生成される微粒子は、ヒト又は動物に生物活性物質を送達するのに使用することができる。
本発明の方法は、微粒子の調製に超臨界流体を使用し、特に温度不安定性又は溶媒不安定性の生物活性物質を含む微粒子を生成するのに好適である。
生物活性物質とポリマーを含む組成物の、超臨界流体を使用する生成方法は過去に報告されている。
米国特許第５，３４０，６１４号明細書、国際公開第９１／０９０７９号パンフレット及び米国特許第４，５９８，００６号明細書は、ポリマーの加工時に超臨界流体（ＳＣＦ）を使用して多孔性をもたらす生分解性ポリマーに生体活性物質を備える方法を記載している。
米国特許第５，３４０，６１４号明細書は、担体溶剤（液体、例えば、水又はエタノール）に添加剤を溶解することを含む方法を記載している。そこで、ポリマーに担体液／添加液を浸透できるようにするために、超臨界流体（ＳＣＦ）が使用される。
国際公開第９１／０９０７９号パンフレットは、ＳＣＦを使用して、生分解性ポリマーに多孔性をもたらすことを記載している。生体活性物質が存在する場合、生体活性物質を溶解して含浸させるのに担体溶剤が必要である。
米国特許第４，５９８，００６明細書は、超臨界状態か、超臨界状態付近で、揮発性膨張剤に含浸物質を含む熱可塑性ポリマーを含浸させる方法を記載し、熱可塑性ポリマーを膨張させ、超臨界状態を弱めると、膨張剤が拡散する。
国際公開第９８／５１３４７号パンフレットは、溶剤を用いたり、高温にしたりせずに、生分解性ポリマーマトリックスに生物活性物質を封入する方法を記載している。超臨界流体は、ポリマーの融点又はガラス転移温度を下げるために用いられ、これによって、低温かつ有機溶媒や水溶媒の非存在下で、ポリマーと生物活性物質を混合することができる。この明細書は、物質の加工を最適化する方法を記載していない。
また、国際公開第０３／０１３４７８号パンフレットは、超臨界流体を使用して高分子間錯体に活性物質を封入する方法を記載している。超臨界流体に高分子間錯体又はその成分を溶解したり、高分子間錯体に超臨界流体を溶解したりすることに関する方法が記載されている。このような２つのシステムで、活性物質が封入される。
本願明細書に記載するに基づく、先行文献と思われる文献のリスト又は記載内容は、従来技術の一部又は一般知識であると必ずしも認めるものではない。
従来技術の方法では、収量が低くなるという問題が発生しうる。これは、従来技術方法を使用すると、生物活性物質を含む生成物の回収が望ましいレベルより少なくなることを意味する。これにより、しばしば高価で生物活性物質が、高レベルで消耗されうる。
従来技術の方法の固体生成物は、形状及び／又は大きさが一様でなく、及び／又は、表面積が望ましくないほど大きいことが多い。これにより、生成物の収量が減少する結果になり、生成物を使用する及び／又はさらに処理することが困難となる。
本発明の目的は、従来技術の方法によるものと考えられるこのような１又は複数の問題及び／又は他の欠点に対処する方法を提供することである。
超臨界流体を使用してポリマーに生物活性物質を含める方法に特定の加工助剤を用いることによって、これらの問題のうちの１つ又は複数を解決できることが、意外にも発見された。
本発明は、生物活性物質とポリマーを含み、平均粒径が１０〜５００μｍの体積平均径（ＶＭＤ）として表される微粒子を調製する方法を提供し、生物活性物質はポリマーに実質的に不溶性であり、この方法は、
ａ．生物活性物質又はその前駆体、ポリマー又はその前駆体及び加工助剤の混合物を超臨界流体に接触させ、流体を超臨界状態に維持するのに必要な温度状態及び圧力状態でポリマーを膨張可能にし、
ｂ．超臨界流体が超臨界状態に維持されるように温度状態及び圧力状態を維持しながら、超臨界流体をポリマーに浸透させて液化し、
ｃ．圧力を下げて、生物活性物質及びポリマーを含む微粒子を沈殿させることを含む。
（その前駆体よりむしろ）生物活性物質が使用されている場合、生成された微粒子は、実質的に変化しない化学形態、任意に実質的に変化しない物理形態で生物活性物質を含む。
この方法は、他の担体又は溶媒の実質的な非存在下で実施するのが好ましい。この方法は、他の担体又は溶媒の非存在下で実施するのがさらに好ましい。
理論によって制限を受けることを意図していないが、他の担体及び溶剤が存在しないことによって、生物活性物質が、本発明の方法中に、化学形態、好ましくは物理形態も実質的に変化しないことを確実にすると考えられている。これは、生物活性物質は活性／性能を保持していることを意味する。
本発明の方法のステップｂでは、ポリマーは膨張する。これは、超臨界流体が、ポリマーに溶解したり、ポリマーに浸透したりして、ポリマーの融点の低下を引き起こしていることを意味する。このようにポリマーの融点が低下すれば、融点未満で液化する（言わば、溶解せずに液体になる）ことができる。このため、超臨界流体はポリマーを膨張させるものの、ポリマーを溶解しないように、ポリマー及び超臨界流体を選択することが重要となる。引用により本願明細書の一部をなす、Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｊａｍｅｓ Ｅ Ｍａｒｋ編、１９９３年）のＳｈｉｎｅによる第１８章：Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄｓ、２４９−２５６（各所）などの参照文献を、ポリマーと超臨界流体の好適な組み合わせを決定するのに用いることができる。
ステップｂでは、混合物は混合するか配合してもよいが、これが不可欠ではない。これは、当該技術でよく知られている方法を使用して、例えばせん断薄化となるような撹拌、例えばエアレーション、流動気体流、撹拌などによって、好ましくは、その内容が引用により本願の一部をなす、米国特許第５，５４８，００４号明細書（Ｆｅｒｒｏ社）の方法に従って達成してもよい。
ステップｂは、通常１分〜数時間、例えば５分〜３時間実施され、約３０分〜２時間、例えば約１時間の期間が好ましい。
本発明に使用される成分は、所望の順序、超臨界状態の適用前又は適用中に混合することができる。例えば、ステップａの前に、ポリマー及び生物活性物質、任意に加工助剤を混合してもよい。特定の非限定例として、凍結乾燥法を用いて、ポリマーに生物活性物質を混ぜてもよい。この方法を使用することによって、生物活性物質とポリマーの混合物を生成することができ、生物活性物質はポリマーの表面で分散される。
本発明の方法は、バッチ式又は連続式で実施してもよい。
ステップｃは、当該技術で知られているあらゆる好適な方法を使用して実施してもよい。例えば、ｉｎ ｓｉｔｕで、この方法を実施している圧力容器を減圧することによって、同時に、又は同時でなく、混合を停止する。また、この方法が実施される圧力容器の内容物を低圧下で第２の圧力容器に排出させてよく、これにより、本願明細書で定義する均質多孔性のポリマー粉体が公知の手段によって得られる。また、液体窒素中に噴霧することを含む方法を使用することもできる。
ステップｃは、噴霧乾燥技術と同じような気体を除去する技法を用いて実施することができる。このような方法に適した装置とその技法自体は、よく知られている。
ステップｃは、微粒子の大きさの制御を容易にするのに用いることができる。通常、配合された混合物は、ノズル又は同様のオリフィスによって、（超臨界状態の）混合室から別の容器（超臨界状態でなくてよく、例えば大気状態であってもよい）に除去する。ノズル又はオリフィスの開口部の大きさは、任意に制御して微粒子の大きさを制御することができる。超臨界流体から混合物を除去する条件や、除去速度を変更して、粒子の大きさを変えることができる。
ステップｃでは、圧力は、コンマ１秒から数日の期間にわたって放出することができる。現時点では、急速に圧力を放出するのが好ましい。「急速」とは、５分以下、好ましくは１分以下、さらに好ましくは１秒以下、例えば０．５秒以下を意味する。
本発明に使用されるポリマーは、１つのポリマー又は２つ以上のポリマーの混合物であってよい。例えば、２、３、４つ又はそれ以上のポリマーを使用してもよい。本願明細書に記載する「ポリマー」とは、文脈で明確に示さない限り、複数を含むことを意図している。
本発明の方法には、超臨界流体によって膨張し、毒性のない方法によってヒト又は動物の体内、又は生体内に導入したり、使用したりするのに適したあらゆるポリマーを使用してもよい。好適なポリマー物質は、Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ｓｅｖｅｒｉａｎ Ｄｕｍｉｔｒｉｕ編、ＩＳＢＮ ０−８２４７−８９６９−５、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、米国、１９９４年（引用により本願明細書の一部をなす）で開示されたものなどの合成生分解性ポリマー、合成非生分解性ポリマー及び天然ポリマーを含む。ポリマーは、ホモポリマー、ブロック及びランダムコポリマー、ポリマーの配合体及びモノマーの複合体から選択してもよく、直鎖、（高）分岐又は架橋モノポリマーであってよい。
本発明に使用可能なポリマーの非限定例は、以下に記載されたものを含む。
ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、乳酸とグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）、乳酸とグリコール酸とポリ（エチレングリコール）のコポリマー、ポリ（ｅ−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（プロピレンフマレート）を含むポリエステル；ポリ（エチレングリコール）系及びポリ（ブチレンテレフタレート）系のものなどのポリ（エーテルエステル）多ブロックコポリマーなどの修飾ポリエステル；ＨｅｌｌｅｒがＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５６７、２９２−３０５、１９９４年（引用により本願の一部をなす）に記載するポリオール／ジケテンアセタール付加ポリマーを含むポリ（オルトエステル）；Ｔａｍａｄａ及びＬａｎｇｅｒがＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ− Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｄｉｔｉｏｎ、３、３１５−３５３、１９９２年ならびにＤｏｍｂがｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｄｏｍｂ Ａ．Ｊ．及びＷｉｓｅｍａｎ Ｒ．Ｍ編、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓの第８章（いずれも引用により本願明細書の一部をなす）に記載する、ポリ（セバシン酸無水物）（ＰＳＡ）、ポリ（カルボキシビスカルボキシフェノキシフェノキシヘキサン）（ＰＣＰＰ）、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン］（ＰＣＰＭ）、ＳＡ、ＣＰＰ及びＣＰＭのコポリマーを含むポリ無水物；ポリ（アミノ酸）；Ｊａｍｅｓ及びＫｏｈｎがＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、ワシントンＤＣの３８９〜４０３ページ（引用により本願の一部をなす）に記載するものを含むポリ（疑似アミノ酸）；ポリ［（ジクロロ）ホスファゼン］、ポリ［（オルガノ）ホスファゼン］、ＳｃｈａｃｈｔがＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、５２、１０２−１０８、１９９６年（引用により本願の一部をなす）に記載するポリマーの誘導体を含むポリホスファゼン；ＬｌｏｙｄがＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１０６、２５５−２６０、１９９４年（引用により本願の一部をなす）に記載するものを含むアゾポリマー、などの合成生分解性ポリマー。
ポリエチレン、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、ポリプロピレン、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ビニルアルコール）ならびにビニルアルコールと酢酸ビニルのコポリマーを含むビニルポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリアクリレート、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリスチレン及びその誘導体、などの合成非生分解性ポリマー。
スターチ、セルロース、及びエチルセルロース、メチルセルロース、エチルヒドロキシ−エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む誘導体を含む炭水化物、ポリペプチドならびにタンパク質；コラーゲン；ゼラチン；デキストラン及び誘導体；アルジネート；キチン；ならびにキトサンなどの天然ポリマー。
上に記載する１又は複数のポリマーの混合物をポリマー成分として使用してもよい。誤解を避けるために、１又は複数のクラスのポリマーの混合物（例えば、ポリエステルとポリ無水物）及び／又は１つのクラス内で１又は複数の特定のポリマーを使用してもよい。
好ましいポリマーには、エステルウレタンもしくはエポキシ、ビス−マレイミド、メチル又はグリシジルメタクリレートなどのメタクリレート、トリ−メチレンカーボネート、ジ−メチレン−トリ−メチレンカーボネートなどの非生分解性ポリマー；ポリ（グリコール酸）、ポリグリコリド、ポリ（乳酸）、ポリラクチド、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリジオキセパノン、ポリ（アルキレンオキサレート）、ポリ（エーテルエステル）などの修飾ポリエステル、ポリ（エチレングリコール）及びポリ（ブチレンテレフタラート）系の多ブロックコポリマーなどの合成生分解性ポリマー；及びポリ（γ−カプロラクトン）などのポリ（カプロラクトン）が含まれる。
ほかの実施形態では、ポリマー成分は、ＰＣＬ、ＰＨＢ、ポリ（エーテルエステル）多ブロックコポリマー、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ又はその組み合わせ、例えばＰＬＧＡ、ＰＬＡ又はＰＬＡとＰＬＧＡの組み合わせからなる。
ＰＬＧＡはポリ（乳酸−コ−グリコール酸）である。使用可能なＰＬＧＡに存在する乳酸とグリコール酸のコモノマーの量は、さまざまな範囲にわたって変化してもよい。ＰＬＧＡは、乳酸酸：グリコール酸のモル比が約９０：１０〜約１０：９０であり、約７５：２５〜約２５：７５など、例えば約５０：５０である。
ポリマーの分子量はその固有粘度に相関する。本発明の方法に使用可能なポリマー（例えば、ＰＬＧＡ及びＰＬＡ）の固有粘度は通常、約０．１〜約１．５ｄｌ／ｇであり、約０．１１〜約１ｄｌ／ｇ又は約０．１２〜約０．５ｄｌ／ｇなど、例えば約０．１５〜約０．３０ｄｌ／ｇ又は約０．１６〜約０．２４ｄｌ／ｇである。
本発明の一態様では、生分解性ポリマー成分はＰＬＧＡ及びＰＬＡの両方を含む。生分解性ポリマー成分に両方が存在する場合のＰＬＧＡ：ＰＬＡの比（重量比）は通常、約９５：５〜約５：９５である。好ましくは、ＰＬＡとＰＬＧＡがほぼ同じくらいか、ＰＬＡよりＰＬＧＡが多いのが好ましく、例えばＰＬＧＡ：ＰＬＡの重量比は約９０：１０〜約４０：６０であり、約８５：１５〜約５０：５０など、例えば約７５：２５〜約６０：４０である。
使用される生物活性物質に対して不活性なポリマー又はその組み合わせが通常使用される。
ポリマーは通常、ポリマー、生物活性物質及び加工助剤の総重量の約５〜約９８重量％、約２５〜約９６．５重量％もしくは約４５〜約９３重量％又は約６０〜約８５重量％などの量で使用される。
理論によって制限を受けることを意図していないが、身体に注入される場合、ポリマー成分により、本発明の方法によって生成された組成物の「バースト放出」を抑制することが可能であると考えられる。「バースト放出」とは、組成物中の生物活性物質の総量の割合としての成長ホルモンの量を意味し、ｉｎ ｖｉｖｏに投与したり（例えば、引用により本願明細書の一部をなすヨーロッパ薬局方に記載される）標準の溶出試験を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏに溶解させたりしたのちに即座に又は実質的に即座（例えば、約１時間以内）に放出される。
本発明の方法によって生成される組成物のバースト放出は通常、約８０％未満であり、好ましくは７０、６０、５０、４０、３０、２０又は１０％未満である。
また、ポリマー成分は、「バースト」後の生物活性物質の放出を制御／持続／遅延させることができると考えられる。実際には、一部の例では、バースト後の生物活性物質の放出は、ポリマー単独を用いると遅くなりすぎる可能性があると考えられる。本発明の方法によって生成される組成物中の加工助剤は、バースト後のタンパク質の放出速度を増大させることができると考えられる。
本発明の方法に使用するのに適した加工助剤には、脂肪酸のオリゴマー又はポリマー、脂肪酸エステル、ヒドロキシ脂肪酸エステル、ピロリドン又はポリエーテル、中鎖及び長鎖トリグリセリド、ポロキサマー、リン脂質、これらの誘導体ならびにこれらの混合物が含まれる。
加工助剤として使用するのに適した脂肪酸には、６〜４０個、好ましくは９〜３０個、最も好ましくは１１〜１８個の炭素原子を含む直鎖式及び環式（直鎖式が好ましい）の飽和又は不飽和脂肪酸が含まれる。飽和脂肪酸は、一般式ＣｎＨ２ｎＯ２で表され、式中、ｎは７〜４０、好ましくは９〜３０、最も好ましくは１１〜１８である。不飽和脂肪酸は、一般式ＣｎＨ２ｎ−２Ｏ２もしくはＣｎＨ２ｎ−４Ｏ２又はＣｎＨ２ｎ−６Ｏ２で表され、式中、ｎは７〜４０、好ましくは９〜３０、最も好ましくは１１〜１８である。また、４つ以上の二重結合を有する不飽和脂肪酸を使用してもよい。脂肪酸は、任意にヒドロキシル化してもよい（例えば１２−ヒドロキシステアリン酸）。さらに、ヒドロキシ基は別の脂肪酸でエステル化してもよい（言わば、脂肪酸オリゴマー又は脂肪酸ポリマー）。シス又はトランス構造、又は２つの構造の不飽和脂肪酸の混合物を使用してもよい。
好ましい脂肪酸の例には、ステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、カプリル酸及びカプリン酸が含まれる。また、加工助剤として、このような脂肪酸及び上に記載した脂肪酸のいずれかを含有する油（例えば綿実油、ゴマ油、及びオリーブ油）を使用してもよい。
好適な脂肪酸誘導体（例えば、エステル）には、上で定義した脂肪酸及び水酸化脂肪酸に由来するもの含まれる。好ましい脂肪酸エステルは、脂肪酸のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）モノエステル及びジエステルなどの、脂肪酸のモノエステル及びジエステルならびにその誘導体である。好適なＰＥＧには、２〜２００個のモノマーユニット、好ましくは４〜１００個のモノマーユニット、例えば１０〜１５個のモノマーユニットを有するものが含まれる。その具体例は、ＰＥＧステアレート及びＰＥＧジステアレートを含み、それぞれ、さまざまなＰＥＧ鎖長で、例えばステアリン酸ポリオキシル４０（Ｃｒｏｄｅｔ Ｓ４０、Ｃｒｏｄａ社製）及びＰＥＧ−８ジステアレート（Ｌｉｐｏｐｅｇ ４−ＤＳ、Ａｄｉｎａ社製）が市販されている。
本発明の方法に使用する特に好ましい脂肪酸エステルはＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５であり、ＢＡＳＦ社から市販されている。Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）は、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノ及びポリグリコールジエステルから成り、約３０％の遊離ポリエチレングリコールから成り、両親媒性物質であり、親水性−親油性バランスが約１４〜約１６である。
脂肪酸誘導体のさらなる例には、「Ｔｗｅｅｎ」化合物（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸、Ｔｗｅｅｎ８０としても知られている）などのポリオキシエチレンソルビタン化合物でエステル化した脂肪酸と、「Ｓｐａｎ」化合物（例えばソルビタンモノオレイン酸、Ｓｐａｎ ８０として知られている）などのソルビタン化合物でエステル化した脂肪酸とが含まれる。
好適なピロリドンは、Ｓｏｌｕｐｈｏｒ（登録商標、ＢＡＳＦ社製）及びＮ−メチル−２−ピロリドンなどの２−ピロリドンを含む。
好適なポリエーテルは、２〜１０個の炭素原子を含有するモノマーを含むものを含み、好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）である。
ポロキサマーは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである。これらは、一般式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨで表され、式中、ａは通常、２〜１３０であり、ｂは通常、１５〜６７である。いくつかの異なる種類のポロキサマーがＢＡＳＦ社などの供給者から市販され、分子量や、エチレンオキシド「ａ」ユニットと酸化プロピレン「ｂ」ユニットの割合に応じて異なる。主題発明に使用するのに適したポロキサマーは通常、分子量が２，５００〜１８，０００Ｄａ、例えば７，０００〜１５，０００Ｄａである。市販されているポロキサマーの具体例には、８０個の「ａ」ユニットと２７個の「ｂ」ユニットを構造的に含有し、分子量が７６８０〜９５１０のポロキサマー１８８と、１０１個の「ａ」ユニットと５６個の「ｂ」ユニットを構造的に含有し、分子量が９８４０〜１４６００のポロキサマー４０７とが含まれる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａ．Ｈ．Ｋｉｐｐｅ編、第３版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、ロンドン、イギリス、２０００年、引用により本願明細書の一部をなす）。
好適なトリグリセリドには、飽和及び不飽和の中鎖及び長鎖のモノ、ジ、トリグリセリドが含まれる。
中鎖モノ、中鎖ジ及び中鎖トリグリセリドは通常、化学式（ＣＨ２ＯＲ１）（ＣＨ２ＯＲ２）（ＣＨ２ＯＲ３）で表され、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立してＨ又はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨ３（式中ｎは６〜８）であり、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は全てがＨではない。好ましいモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドは、主にカプリル酸とカプリン酸の飽和脂肪酸エステル、例えばＣｒｏｄａｍｏｌ ＧＴＣ／Ｃ（Ｃｒｏｄａ社製）、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２、Ｎｅｏｂｅｅ Ｍ５の混合物から成る。
長鎖モノ、長鎖ジ及び長鎖トリグリセリドは通常、化学式（ＣＨ２ＯＲ１）（ＣＨ２ＯＲ２）（ＣＨ２ＯＲ３）で表され、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立してＨ又はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり（式中ｍは７〜１７）、ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は全てがＨではない。好ましい長鎖モノ、ジ及びトリグリセリドはＷｉｔｅｐｓｏｌである。
本発明に使用可能な特に好ましい加工助剤は、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標） ＨＳ １５（ＢＡＳＦ社から市販）である。
本発明に使用する好ましい加工助剤は、両親媒性のものである。好適な両親媒性化合物は通常、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が約１〜約５０、好ましくは約５〜３０、最も好ましくは約１２〜約２４である。ＨＬＢ価は、Ｇｒｉｆｆｉｎ Ｗ．Ｃ．、１９５４年、Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＬＢ ｖａｌｕｅｓ ｏｆ ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ， Ｊ． Ｓｏｃ． Ｃｏｓｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． ５、２４９−２５６及びＧｒｉｆｆｉｎ Ｗ．Ｃ．、１９５５年、Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＬＢ ｖａｌｕｅｓ ｏｆ ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ， Ａｍ． Ｐｅｒｆ． Ｅｓｓｅｎｔ． Ｏｉｌ Ｒｅｖ．、２６−２９（いずれも引用により本願明細書の一部をなす）に公開されるＧｒｉｆｆｉｎ法を用いることによって計算することができる。
本発明の方法では、唯一の加工助剤としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用することができない。
上に記載された加工助剤は、単独又は組み合わせて使用してもよい。
本発明の方法に使用される加工助剤の総量は通常生物活性物質、ポリマー及び加工助剤の総重量の約０．１〜約９９．９％であり、好ましくは約０．２〜約３０％、最も好ましくは約０．５〜５％である。
理論によって制限を受けることを意図していないが、加工助剤は「分子潤滑剤」として作用することが可能であり、ポリマー鎖間の相互作用と鎖間の体積を減少させ、鎖間の流動性を増大させると考えられる。これにより、ポリマーの凝集などの作用を抑制する効果があると考えられ、これにより、ポリマー中に生物活性物質をよく混合でき、小さい及び／又は規則的な大きさの微粒子を生成することができる。
本発明の方法にこのような加工助剤のうち１又は複数を使用することによって、収量の増大、粒度の減少、粒子分布の縮小、球状粒子形態の増大のうち１又は複数を達成できることを意外にも発見した。
本発明の方法に使用される生物活性物質の性質は、特に限定されない。しかし、生物学的活物質は超臨界流体に可溶性のものではない。生物活性物質は、ポリマー又は加工助剤に可溶性でも不溶性でもよい。生物活性物質は、医薬品又は動物用医薬品、言わば、疾患を治療するか、予防するか、回復させるか、症状を緩和させるかを診断する目的で生理学的過程を変更するあらゆる薬理学活性物質でありうる。
使用可能な生物活性物質には、低分子量薬物、ぺプチド、タンパク質及び抗原が含まれる。
「低分子量薬物」という用語は、分子量が約１０００Ｄａ未満の薬物を意味する。このような薬物には、以下の薬物が含まれるが、これに限定されない。アシトレチン、アルベンダゾール、アルブテロール、アミオダロン、アムロジピン、アンフェタミン、アンホテリシンＢ、アトルバスタチン、アトバコン、アジスロマイシン、バクロフェン、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈｓｏｎｅ）、ベナゼプリル（ｂｅｎｅｚｅｐｒｉｌ）、ベンゾナタート、ベタメサゾン、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｎｉｄｅ）、ブデソニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブテナフィン、カルシフェジオール、カルシポトリエン（ｃａｌｃｉｐｒｏｔｉｅｎｅ）、カルシトリオール、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａｎ）、カンデサルタン、カプサイシン、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍｅｚｅｐｉｎｅ）、カロチン、セレコキシブ、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖｉｓｔａｔｉｎ）、セチリジン（ｃｅｔｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン、コレカルシフェロール、シロスタゾール、シメチジン、シンナリジン、シプロフロキサシン、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、クラリスロマイシン、クレマスチン、クロミフェン、クロミプラミン、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｒｏｇｅｌ）、コデイン、コエンザイムＱ１０、シクロベンザプリン、シクロスポリン、ダナゾール、ダントロレン、デキストロメトルファン（ｄｅｘｃｈｌｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、ジクロフェナク、ジクマロール、ジゴキシン、ジヒドロエピアンドロステロン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロタキステロール、ジリスロマイシン、ドネペジル、エファビレンツ、エプロサルタン（ｅｐｏｓａｒｔａｎ）、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、必須脂肪酸源、エトドラク、エトポシド、ファモチジン、フェノフィブラート、フェンタニール、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール（ｆｌｕｃａｎａｚｏｌｅ）、フルルビプロフェン、フルバスタチン、ホスフェニトイン（ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｉｏｎ）、フロバトリプタン、フラゾリドン、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド（ｇｌｙｍｅｐｒｉｄｅ）、グリセオフルビン、ハロファントリン、イブプロフェン、イルベサルタン、イリノテカン、ニ硝酸イソソルビド、イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｉｎｏｉｎ）、イトラコナゾール、アイバメクチン、ケトコナゾール、ケトロラク、ラモトリジン、ランソプラゾール（ｌａｎｏｓｐｒａｚｏｌｅ）、レフルノミド、リジノプリル、ロペラミド、ロラタジン、ロバスタチン、Ｌ−チロキシン（ｔｈｒｙｒｏｘｉｎｅ）、ルテイン、リコピン、メドロキシプロゲステロン、ミフェプリストン（ｍｅｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、メフロキン、メゲストロールアセテート（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、メタドン、メトキサレン、メトロニダゾル、メトロニダゾル、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミノキシジル、ミトキサントロン、モンテルカスト、ナブメトン、ナルブフィン、ナラトリプタン（ｎａｒａｔｉｐｔａｎ）、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン（ｎｉｌｓｏｌｉｄｉｐｉｎｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｎｉｄｅ）、ニトロフラントイン、ニザチジン、オメプラゾール、オプレルベキン（ｏｐｒｅｖｅｌｋｉｎ）、エストラジオール（ｏｓｔｅｒａｄｉｏｌ）、オキサプロジン、パクリタキセル、パリカルシトール、パロキセチン、ペンタゾシン、ピオグリタゾン、ピゾフェチン、プラバスタチン、プレドニゾロン、プロブコール、プロゲステロン、シュードエフェドリン、ピリドスチグミン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ロフェコキシブ（ｒｅｆｏｃｏｘｉｂ）、レパグリニド、リファブチン、リファペンチン、リメキソロン、リスペリドン、リトナビル（ｒｉｔａｎｏｖｉｒ）、リザトリプタン、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｉｌｔａｚｏｎｅ）、サクイナビル、セルトラリン、シブトラミン、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スピロノラクトン、スマトリプタン、タクリン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、ターグレチン、タザロテン、テルミサルタン、テニポシド、テルビナフィン、テラゾシン（ｔｅｒｚｏｓｉｎ）、テトラヒドロカンナビノール、チアガビン、チクリドピン、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂｒａｎ）、チザニジン、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ユビデカレノン、バルサルタン、ベンラファキシン、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｏｐｏｒｆｉｎ）、ビガバトリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ザフィルルカスト、ジロートン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム及びゾピクロンアカルボース；アシクロビル；アセチルのシステイン；塩化アセチルコリン；アラトロフロキサシン；アレンドロネート；アルグルセラーゼ；塩酸アマンタジン；アンベノミウム；アミホスチン；塩酸アミロライド；アミノカプロン酸；アンホテリシンＢ；抗血友病因子（ヒト）；抗血友病因子（ブタ）；抗血友病因子（組換え体）；アプロチニン；アスパラギナーゼ；アテノロール；ベシル酸アトラクリウム；アトロピン；アジスロマイシン；アズトレオナム；ＢＣＧワクチン；バシトラシン；ベカプレルミン（ｂｅｃａｌｅｒｍｉｎ）；ベラドンナ（ｂｅｌｌａｄｏｎａ）；塩酸ベプリジル；硫酸ブレオマイシン；ヒトカルシトニン；サケカルシトニン；カルボプラチン；カペシタビン；硫酸カプレオマイシン；セファマンドールナファート；セファゾリンナトリウム；塩酸セフェピム；セフィキシム；セホニシドナトリウム；セホペラゾン；セフォテタン二ナトリウム；セフォタキシム（ｃｅｆｏｔｏｘｉｍｅ）；セホキシチンナトリウム；セフチゾキシム；セフトリアキソン；セフロキシムアキセチル；セファレキシン；セファピリンナトリウム；コレラワクチン；絨毛性性腺刺激ホルモン；シドホビル；シスプラチン；クラドリビン；クリジニウムブロミド；クリンダマイシン及びクリンダマイシン誘導体；シプロフロキサシン；クロドロネート（ｃｌｏｎｄｒｏｎａｔｅ）；コリスティメタートナトリウム；硫酸コリスチン；コルチコトロピン（ｃｏｒｔｏｃｏｔｒｏｐｉｎ）；コシントロピン；クロモグリク酸ナトリウム（ｃｒｏｍａｌｙｎ ｓｏｄｉｕｍ）；シタラビン；ヘパリンナトリウム（ｄａｌｔａｐｅｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）；ダナパロイド（ｄａｎａｐｒｏｉｄ）；デフェロキサミン（ｄｅｆｏｒｏｘａｍｉｎｅ）；デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）；デスモプレシン；ジアトリゾエートメグルミン（ｄｉａｔｒｉｚｏａｔｅ ｍｅｇｌｕａｍｉｎｅ）及びジアトリゾエートナトリウム；ジシクロミン；ジダノシン；ジリスロマイシン；塩酸ドーパミン；ドルナーゼアルファ（ｄｏｍａｓｅ ａｌｐｈａ）；塩化ドキサクリウム（ｄｏｘａｃｕｒｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ドキソルビシン；エチドロン酸ニナトリウム（ｅｄｉｔｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）；エナラプリラート（ｅｌａｎａｐｒｉｌａｔ）；エンケファリン；エノキサシン；エノキサパリンナトリウム（ｅｎｏｘａｐｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）；エフェドリン；エピネフリン；エポエチンアルフア；エリスロマイシン；塩酸エスモロール；ＩＸ因子；ファムシクロビル（ｆａｍｉｃｉｃｌｏｖｉｒ）；フルダラビン；フルオキセチン；ホスカルネットナトリウム；ガンシクロビル；顆粒球コロニー刺激因子；顆粒球マクロファージ刺激因子；組み換え型ヒト成長ホルモン；ウシ成長ホルモン；ゲンタマイシン；グルカゴン；グリコピロレート（ｇｌｙｃｏｐｙｒｏｌａｔｅ）；ゴナドトロピン放出ホルモン及びその合成類似体；ＧｎＲＨ；ゴナドレリン；グレパフロキサシン；ヘモフィルスＢ結合型ワクチン；Ａ型肝炎ウイルス不活性化ワクチン；Ｂ型肝炎ウイルス不活性化ワクチン；ヘパリンナトリウム；硫酸インジナビル；インフルエンザウイルスワクチン；インターロイキン−２；インターロイキン−３；ヒトインスリン；インスリンリスプロ；ブタ由来インスリン；インスリンＮＰＨ；インスリンアスパルト；インスリングラルギン；インスリンデテミール；インターフェロンα；インターフェロンβ；臭化イプラトロピウム；イホスファミド（ｉｓｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；日本脳炎ウイルスワクチン；ラミブジン；ロイコボリンカルシウム；酢酸リュープロリド；レボフロキサシン；リンコマイシン及びリンコマイシン誘導体；ロブカビル；ロメフロキサシン；ロラカルベフ；マンニトール；麻疹ワクチン；髄膜炎菌ワクチン；メノトロピン；メフェンゾレート（ｍｅｐｈｅｎｚｏｌａｔｅ）ブロミド；メサルミン；メタナミン；メトトレキサート；メトスコポラミン；塩酸メトホルミン；メトプロロール（ｍｅｔｒｏｐｒｏｌｏｌ）；メゾシリンナトリウム；塩化ミバクリウム；流行性耳下腺炎ウイルスワクチン；ネドクロミルナトリウム；臭化ネオスチグミン；メチル硫酸ネオスチグミン；ニューロンチン（ｎｅｕｔｏｎｔｉｎ）；ノルフロキサシン；オクトレオチドアセテート；オフロキサシン；オルパドロネート；オキシトシン；パミドロン酸二ナトリウム；パンクロニウムブロミド；パロキセチン；ペルフロキサシン；イセチオン酸ペンタミジン；ペントスタチン；ペントキシフィリン；ペリシクロビル；ペンタガストリン；メシル酸フェントラミン；フェニルアラニン；サリチル酸フィゾスチグミン；伝染病ワクチン；ピペラシリンナトリウム；ヒト血小板由来増殖因子；多価の肺炎球菌ワクチン；ポリオウイルス不活化ワクチンポリオウイルス生ワクチン（ＯＰＶ）；硫酸ポリミキシンＢ；塩化プラリドキシム；プラムリンチド；プレガバリン；プロパフェノン（ｐｒｏｐｏｆｅｎｏｎｅ）；臭化プロパンテリン（ｐｒｏｐｅｎｔｈａｌｉｎｅ ｂｒｏｍｉｄｅ）；臭化ピリドスチグミン；狂犬病ワクチン；レシドロネート；リババリン；塩酸リマンタジン；ロタウイルスワクチン；キシナホ酸サルメトロール；シンカリド；天然痘ワクチン；ソラトール；ソマトスタチン；スパルフロキサシン；スペクチノマイシン；スタブジン；ストレプトキナーゼ；ストレプトゾシン；塩化スキサメトニウム；塩酸タクリン；硫酸テルブタリン；チオペタ；チカルシリン；チルドロン酸；チモロール；組織型プラスミノーゲン活性化因子；ＴＮＦＲ：Ｆｃ；ＴＮＫ−ｔＰＡ；トランドラプリル；グルコン酸トリメトレキサート；トロスペクチノマイシン；トロバフロキサシン；塩化ツボクラリン；腫瘍壊死因子；腸チフス生ワクチン；尿素；ウロキナーゼ；バンコマイシン；バラシクロビル；バルサルタン；水痘ウイルス生ワクチン；バソプレッシン及びバソプレシン誘導体；臭化ベクロニウム；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ビタミンＢ１２；ワルファリンナトリウム；黄熱ワクチン；ザルシタビン；ザナミビル（ｚａｎａｍａｖｉｒ）；ゾランドロネート；ジドブジン。
本発明に使用可能なぺプチド及びタンパク質は通常、分子量が約１〜約３００ｋＤａで、好ましくは約１〜約１５０ｋＤａ、さらに好ましくは約１〜１００ｋＤａ、最も好ましくは約１〜約５０ｋＤａである。使用可能なぺプチド及びタンパク質には、インスリン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）などの成長ホルモン、グルカゴン、ロイプロリド、成長ホルモン、上皮小体ホルモン、カルシトニン、血管内皮増殖因子、エリスロポエチン、ヘパリン、シクロスポリン、オキシトシン、チロシン、エンケファリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、バソプレッシン及びバソプレッシン類似体、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、インターロイキンＩＩ、インターフェロン、コロニー刺激因子、腫瘍壊死因子、黒色細胞刺激ホルモン、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−２、カタカルシン、コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｅｋｉｎｉｎ）−１２、コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｅｋｉｎｉｎ）−８、エキセンジン、ゴナドリベリン関連ペプチド、インスリン様タンパク質、ロイシン−エンケファリン、メチオニン−エンケファリン、ロイモルフィン、ニューロフィシン、コペプチン、ニューロペプチドＹ、ニューロペプチドＡＦ、ＰＡＣＡＰ関連ペプチド、膵ホルモン、ペプチドＹＹ、ウロテンシン、腸管ペプチド、向副腎皮質性ペプチド、上皮増殖因子、プロラクチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨ作動薬、成長ホルモン放出因子、ソマトスタチン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、エンドルフィン、アンギオテンシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、腫瘍壊死因子、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、ヘパリナーゼ、血管内皮増殖因子、酵素及び糖タンパク質などが含まれるが、これに限定されない。
また、生物活性物質は、毒物、毒素などの吸収剤であってよく、吸収、相互作用、反応もしくは他の天然由来の又は人工的に導入された毒物又は毒素によって、固定可能な自然又は合成生成物として定義されてもよい。
本発明に使用される生物活性物質は、あらゆる好適な形態であってよい。例えば、機能を実施するのに適した形態、例えば固体、チキソトロープ又はゲルフォームなどの半固体、半流動体、又は液体のペーストなどの流体であってよい。生物活性物質は、本発明の方法の実施時に物理的に変化しないのが好ましいが、物理的に変化する可能性がある。この場合、本発明の方法に使用される生物活性物質は、本発明の方法の実施時に、あらゆる物理的変化によって本来の目的に適した形態の生物活性物質をもたらすのであれば、あらゆる好適な形態のものであってよい。
生物活性物質は、固体、例えば粒子又は粉体の形態であるのが好ましい。固体微粒子の大きさは、生物活性物質の性質や生物活性物質の使用目的などの因子に左右される。固体粒子は通常、約１ｎｍ〜約１００μｍの大きさである。
生物活性物質は、ポリマーと超臨界流体に混和性でも、不混和性でもよいが、超臨界流体では不溶性である。
本発明の方法に使用される生物活性物質の量は、特に限定されず、当業者であれば、活性物質の量が活性物質の性質、使用目的、用法目的及び目的の投与方式を含むさまざまな因子に左右されることが認識できるだろう。生物活性物質は通常、ポリマー、加工助剤及び生物活性物質の総量の約０．０１重量％、好ましくは少なくとも約０．１重量％、さらに好ましくは少なくとも約１重量％、さらにまた好ましくは少なくとも約５重量％である。生物活性物質の量は通常、ポリマー、加工助剤及び生物活性物質の総量の約９５重量％を超えず、好ましくは５０重量％以下、例えば約１〜約５０重量％又は約２〜約４０重量％、約５〜約３０重量％、約１０〜約２０重量％などである。
本発明に使用される超臨界流体は、超臨界状態となるあらゆる流体であってよい。当該技術で知られているように、このような流体は、温度及び圧力を、液体領域と蒸気領域との間の平衡線が消滅する臨界点までにすることができる。超臨界流体は、気体様かつ液体様の特性があることを特徴とする。特に、流体密度及び溶解特性は液体に似ているものの、粘度、表面張力及びあらゆる媒体中の流体の拡散率は気体に似ていて、媒体に気体のように浸透する。
使用できる超臨界流体には、二酸化炭素と、一酸化二窒素と、二硫化炭素と、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、エチレンなどの脂肪族Ｃ２〜１０炭化水素及びこれらの誘導体と、例えば四フッ化炭素又は塩化炭素及び一塩化三フッ化炭素ならびにフルオロホルム又はクロロホルムなどと、ベンゼン、トルエン、キシレンなどのＣ６〜１０芳香族と、メタノール及びエタノールなどＣ１〜３アルコールと、六フッ化イオウなどのハロゲン化スルフリルと、アンモニア、キセノン、クリプトンが含まれる。この流体は、二酸化炭素単独もしくは上に記載した流体の１又は複数の組み合わせであるのが好ましい。
超臨界流体はアセトン又はアルコールなどの補助溶剤を任意に含んでもよい。
このような流体は通常、約０〜約３００℃、約７×１０５Ｎｍ−２〜約１×１０８Ｎｍ−２、好ましくは約１２×１０５Ｎｍ−２〜約８×１０７Ｎｍ−２（７〜１０００バール、好ましくは１２〜８００バール）で超臨界状態になることが可能である。
生物活性物質及びポリマーの性質などのさまざまな因子に応じて、流体が選択されることが認識される。特に、ポリマーの性質は、超臨界流体の選択に重要である。流体は、混合物の圧力が放出される時に、混合物の総体積の大部分（通常総体積の９０％以上）をほぼ占めるよう十分にポリマーを膨張させる必要がある。実際には、流体が、高い密度（つまり、大気温度及び大気圧での密度よりはるかに高い）と、ポリマーへの高い可溶性との適切な組み合わせを有する必要があることを意味する。
本発明の方法に使用される超臨界流体の量は、広い範囲に及ぶが、ポリマーの性質や反応器の性質などの因子に左右される可能性がある。
本願明細書に使用されるように、「超臨界流体」という用語は、超臨界に近い流体を含意することを理解する必要がある。これは、臨界温度未満の高圧縮された流体であるが、真の超臨界流体と同じ属性の多くを示す。これに応じて、「超臨界状態」という用語は、超臨界に近い状態を含意すると考えられる。
本発明の方法に使用可能な他の成分には、開始剤、促進剤、硬化剤、安定剤、抗酸化物、接着促進剤、充填剤などが含まれるが、これに限定されず、ポリマーに含めることが可能である。マーカー、タグなどをポリマーに含めて、公知の方法に従って組成物の投与又は消費を追跡したり、検知したりしてもよい。
接着促進剤は、ポリマー組成物に導入しようとする場合、ポリマー組成物に導入する前に、上で定義する流体の存在下又は非存在下で、簡易な攪拌法、噴霧法又は公知のコーティング法によって、生物活性物質の粒子に浸透させたり、被覆するのに使用したりしてもよい。上で定義する流体を混合しながら被覆するのが好ましい。例えば、接着促進剤は、上で定義する流体や、上で定義する生物活性物質粒子と接触する溶液に溶解してもよい。また、接着促進剤は、混合ステップ及び／又は重合ステップ時に加圧滅菌器に導入してもよく、これにより、所望の方法で生物活性物質粒子に付着する。
生物活性物質は、ポリマーに含める前又は間に、その性能又は機械特性を増大するように調整されたあらゆる好適な物質によって処理してもよい。例えば、生物活性物質は、ポリマー、分散剤への接着を促進するように調整されたバインダーなどの成分で処理して、ポリマー全体中の拡散性を増大させて凝集体が生成しないようにしたり、懸濁液として超臨界流体、活性剤中の拡散性を増大させてｉｎ ｓｉｔｕでのあらゆる生体機能作用などを増進したりしてもよい。シランなどの結合種でハイドロキシアパタイトを含む生物活性物質を処理して、ポリマーに対する粒子の接着性を増大させるのが好ましい。
好適な接着促進剤は、上で定義される流体に可溶性である。これは、微粒子が超臨界流体から除去される時、生物活性物質又はポリマーに結合しなかった残存する接着促進剤が全て除去されることを意味する。
本発明の微粒子の形態は、特に限定されない。例えば、生物活性物質が、（共）連続形態に似たポリマー基質全体に分散してもよい。被覆粒子又は封入粒子から分散混合物への遷移は単に桁単位の変化であってよく、これにより、微粒子は複数の生物活性物質粒子を効果的に含むことができ、連続相のポリマーによって独立して被覆されるか、封入される。これは、都合よく微粒子形態と呼ばれる。
本発明の重要な特徴は、大きさが比較的一様の微粒子が生成されることである。
本発明の方法を使用して生成された微粒子は、平均粒径が約１０〜約５００μｍ、好ましくは約２０〜約２００μｍ又は約２５０μｍ、さらに好ましくは約３０〜約１５０μｍ、さらにまた好ましくは約４０から１００μｍ、例えば約５０〜約８０μｍの体積平均径（ＶＭＤ）として表される。微粒子の体積平均径は、レーザー回折などの当該技術分野でよく知られている方法で測定することができる。
通常、微粒子１０％以下では、直径（Ｄ１０％）が上でそれぞれ引用された粒径範囲それぞれの下限より小さく、粒子の少なくとも９０％では、直径（Ｄ９０％）が上でそれぞれ引用された粒径範囲それぞれの上限値を超えない。
以下の実施例に示すように、本発明の方法に上で記載する加工助剤を使用することにより、微粒子の収量を有意に増大させる。そこで、本発明は、上に記載する加工助剤の使用をもたらし、上に記載する方法で生物活性物質及びポリマーを含む微粒子の収量を増加するか増進し、収量の増加分は、加工助剤の非存在下で同じ方法を使用して得られた収量と比較される。上で定義される加工助剤の使用によって、収量は通常、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％、さらに好ましくは少なくとも１００％又は少なくとも２００％増加させることができる。
本発明のポリマーの方法を使用して得られた微粒子はその形態を特徴とし、そのサンプル分析によって測定することができる。
本発明の方法によって生成された微粒子は、表面が比較的滑らかであり、通常、表面積が従来技術の超臨界流体法で生成された微粒子より低い。
以下の式を用いて、体積平均径（ＶＭＤ）に基づく本発明の粒子の理想的な平均表面積（ＩＡＳＡ）を算出することができる。
ＩＡＳＡ＝４πｒ２
式中、ｒは容積平均半径（言わばＶＭＤの半分）である。
この計算は微粒子が球形であると仮定しているのは言うまでもない。理想的には、本発明の方法で生成された微粒子は球形になる。しかし、生成された全微粒子が球状になるとは考えにくい。（ただし、実質的に球状である可能性はある。）さらに、本発明の方法によって生成された微粒子の表面は通常、以前使用された方法によって生成された粒子より滑らかであるが、全部の粒子が完全に滑らかな表面を有するというわけではない。
これは、４πｒ２が本発明の微粒子の可能な限り小さい表面積であることを意味する。本発明の微粒子は通常、表面積が約４πｒ２〜約１０，０００×４πｒ２、好ましくは約４πｒ２〜約１０００×４πｒ２、さらに好ましくは約４πｒ２〜約１００×４πｒ２、例えば約４πｒ２〜約１０×４πｒ２であり、式中、ｒはＶＭＤの半分である。
望ましくは、本発明の方法によって生成された組成物は「真の配合物」であり、相分離配合物とは異なる。「真の配合物」とは、組成物が単一の溶媒を用いないステップで十分に配合されることを意味する。真の配合物が得られるのか、相分離配合物が得られるのかを測定するために、差次的走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用することができる。以下に、さらに詳細に記載する。
本発明の方法によって生成された組成物に存在する各ポリマーは、ガラス転移温度（Ｔｇ）、融点（Ｔｍ）又はその双方を有する。加工助剤を構成する各成分は、固体であればガラス転移温度（Ｔｇ）又は融解温度（Ｔｍ）を有する。
真の配合組成物では、差次的走査熱量計によって示すように、ポリマー成分の各Ｔｇは、各加工助剤（１つのＴｇを示す）のＴｇに併合する傾向がある。これとは対照的に、従来技術の相分離配合物では、差次的走査熱量計によって示すように、各ポリマー成分のＴｇは、依然として加工助剤の各Ｔｇとは異なる傾向にある。
加工助剤の非存在下で（上側）、加工助剤としてＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５を使用して（中央）、及び、加工助剤としてＫｏｌｉｄｏｎを使用して（下側）、生成した、粒子のＳＥＭ画像であり、いずれも９０倍率で撮像した画像である。 加工助剤の非存在下で（上側）、加工助剤としてＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５を使用して（中央）、及び、加工助剤としてＫｏｌｉｄｏｎを使用して（下側）、生成した、代表粒子のＳＥＭ画像（下側）である。 実施例３で生成された代表粒子のＳＥＭ画像である。
本発明を、以下の非限定的な実施例によって説明する。
参考例１ 加工助剤の非存在下での方法
ＰＬＧＡ（Ｍｗ １１ｋＤａ、ＰＳ標準溶液２．０ｇに対してＴＨＦ中で測定）を、ウシ血清アルブミン（０．２ｇ、１０重量％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と予め混合し、この混合物を超臨界流体ＰＧＳＳ加工リグに投入した。このシステムを封止し、ＣＯ２によって加圧した。温度及び圧力をそれぞれ約４０℃及び２０００ｐｓｉに上昇させ、ＣＯ２を超臨界流体にした。この状態を維持しながら、ＰＬＧＡ／ＢＳＡを６０分間攪拌した。次に、サイクロンを用いて混合物を回収器に膨張させ、粗い流動粉末を回収して得た。３つの複製バッチを調製した。
実施例１ Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５を用いる方法
ＰＬＧＡ（Ｍｗ １１ｋＤａ、ＰＳ標準溶液２．０ｇに対してＴＨＦ中で測定）を、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５（０．２ｇ、１０．０重量％、ＢＡＳＦ社製）とウシ血清アルブミン（０．２ｇ、１０重量％）と予め混合した。この混合物を超臨界流体ＰＧＳＳ加工リグに投入した。このシステムを封止し、ＣＯ２によって加圧した。温度及び圧力をそれぞれ約４０℃及び２０００ｐｓｉに上昇させ、ＣＯ２を超臨界流体にした。この状態を維持しながら、ＰＬＧＡ／Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５／ＢＳＡを６０分間混合した。次に、サイクロンを用いて混合物を回収器に膨張させ、細かい白色流動粉末を回収した。３つの複製バッチを調製した。
実施例２ Ｋｏｌｉｄｏｎ １２を用いる方法
ＰＬＧＡ（Ｍｗ １１ｋＤａ、ＰＳ標準溶液２．００ｇに対してＴＨＦ中で測定）を、Ｋｏｌｉｄｏｎ １２（０．０３ｇ、２重量％、ＢＡＳＦ社製）とウシ血清アルブミン（０．２ｇ、１０重量％）と予め混合した。この混合物を超臨界流体ＰＧＳＳ加工リグに投入した。このシステムを封止し、ＣＯ２によって加圧した。温度及び圧力をそれぞれ約４０℃及び２０００ｐｓｉに上昇させ、ＣＯ２を超臨界流体にした。この状態を維持しながら、ＰＬＧＡ／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ １２／ＢＳＡを６０分間混合した。次に、サイクロンを用いて混合物を回収器に膨張させ、粗い白色流動粉末として容易に回収した。３つの複製バッチを調製した。
表１ 参照実施例１、実施例１及び実施例２それぞれの３つの複製の平均バッチ収量と粒度データ
実施例３
ＰＬＧＡ（Ｍｗ １１ｋＤａ、ＰＳ標準溶液２．０ｇに対してＴＨＦ中で測定）を、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５（０．０６ｇ、３．０重量％）とウシ血清アルブミン（０．２ｇ、１０重量％）と予め混合した。この混合物を超臨界流体ＰＧＳＳ加工リグに投入した。このシステムを封止し、ＣＯ２によって加圧した。温度及び圧力をそれぞれ約４０℃及び２０００ｐｓｉに上昇させ、ＣＯ２を超臨界流体にした。この状態を維持しながら、ＰＬＧＡ／Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５／ＢＳＡを６０分間混合した。細かい白色流動粉末として生成物を容易に回収した。
表２ Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５は粒度を減少させて、形態を改善する。
実施例４ Ｓｐａｎ ８０を用いる方法
ＰＬＧＡ（Ｍｗ １１ｋＤａ、ＰＳ標準溶液０．７３ｇに対してＴＨＦ中で測定）を、Ｓｐａｎ ８０（０．５３ｇ、２５重量％、Ｓｉｇｍａ社製）とＲｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ（０．８４ｇ、４０重量％）と予め混合した。この混合物を超臨界流体ＰＧＳＳ加工リグに投入した。このシステムを封止し、ＣＯ２によって加圧した。温度及び圧力をそれぞれ約４０℃及び２０００ｐｓｉに上昇させ、ＣＯ２を超臨界流体にした。この状態を維持しながら、ＰＬＧＡ／Ｓｐａｎ ８０／Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅを６０分間混合した。次に、サイクロンを用いて混合物を回収器に膨張させ、白色流動粉末として回収した。
表３ 実施例４のバッチ収量及び粒度データ

Claims (13)

  1. 生物活性物質とポリマーを含み、平均粒径が１０〜５００μｍの体積平均径（ＶＭＤ）として表される微粒子を調製する方法であって、前記生物活性物質は前記ポリマーに実質的に不溶性であり、前記方法は、
    ａ．前記生物活性物質又はその前駆体、前記ポリマー又はその前駆体及び加工助剤の混合物を超臨界流体に接触させ、前記流体を超臨界状態に維持するのに必要な温度状態及び圧力状態で前記ポリマーを膨張可能にし、
    ｂ．前記超臨界流体が超臨界状態に維持されるように前記温度状態及び圧力状態を維持しながら、前記超臨界流体を前記ポリマーに浸透させて液化し、
    ｃ．前記圧力を下げて、前記生物活性物質及び前記ポリマーを含む微粒子を沈殿させる
    ことを含み、
    前記ポリマーは、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、乳酸とグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、及びポリ（３−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）から選択され、
    前記加工助剤は、脂肪酸エステル、ヒドロキシ脂肪酸エステル、ピロリドン、及びこれらの混合物から選択される、方法。
  2. 超臨界反応過程で生物活性物質とポリマーを含む微粒子の収量が増加するか増進し、加工助剤の非存在下で同じ方法で得られた収量と比較して微粒子の収量を増加させるための、脂肪酸エステル、ヒドロキシ脂肪酸エステル、ピロリドン、及びこれらの混合物から選択される加工助剤の使用であって、
    前記ポリマーは、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、乳酸とグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、及びポリ（３−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）から選択される、使用。
  3. 前記収量は少なくとも１００％増大する、請求項２に記載の使用。
  4. 前記超臨界反応過程は、他の担体又は溶媒の実質的な非存在下で実施される、請求項１に記載の方法又は請求項２又は３に記載の使用。
  5. 前記加工助剤は、親水性−親油性バランスが１４〜１６の両親媒性物質である、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法又は使用。
  6. 前記加工助剤は、脂肪酸エステルであるか、又は１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノ及びジエステルを含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法又は使用。
  7. 体積平均径が２０〜１００μｍである微粒子を調製するための、請求項１及び４から６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記微粒子の１０％以下では、直径（Ｄ１０％）が２０μｍ未満であり、前記微粒子の少なくとも９０％では、直径（Ｄ９０％）が１００μｍ以下である、請求項７に記載の方法。
  9. 表面積が４πｒ２〜１０００×４πｒ２であり、式中、ｒはＶＭＤの半分である微粒子を調製するための、請求項１及び４から８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記表面積が４πｒ ２ 〜１０×４πｒ ２ である、前記微粒子を調製するための、請求項９に記載の方法。
  11. 前記超臨界流体は二酸化炭素である、請求項１及び４から１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記加工助剤の量は、前記生物活性物質、前記ポリマー及び前記加工助剤の総重量の０．２〜３０重量％である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法又は使用。
  13. 前記加工助剤は、（ｉ）１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノ及びポリグリコールジエステルからなり、約３０％の遊離ポリエチレングリコールからなる脂肪酸エステル、又は（ｉｉ）ソルビタンモノオレアートである、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法又は使用。
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