EA018910B1 - Способ получения композиции, включающей биологически активный материал - Google Patents

Способ получения композиции, включающей биологически активный материал Download PDF

Info

Publication number
EA018910B1
EA018910B1 EA201170179A EA201170179A EA018910B1 EA 018910 B1 EA018910 B1 EA 018910B1 EA 201170179 A EA201170179 A EA 201170179A EA 201170179 A EA201170179 A EA 201170179A EA 018910 B1 EA018910 B1 EA 018910B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
polymer
microparticles
biologically active
active material
substance
Prior art date
Application number
EA201170179A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170179A1 (ru
Inventor
Эндрю Нейлор
Эндрю Лестер Льюис
Лисбет Иллум
Original Assignee
Критикал Фармасьютикалз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39722153&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018910(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Критикал Фармасьютикалз Лимитед filed Critical Критикал Фармасьютикалз Лимитед
Publication of EA201170179A1 publication Critical patent/EA201170179A1/ru
Publication of EA018910B1 publication Critical patent/EA018910B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A61K38/385—Serum albumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения микрочастиц, включающих биологически активный материал и полимер и имеющих средний размер частиц, выраженный как средний диаметр объема, равный от 10 до 500 мкм, в которых биологически активный материал существенно нерастворим в полимере, этот способ включает a) контакт смеси биологически активного материала или его предшественника, полимера или его предшественника и вещества, улучшающего технологические свойства, со сверхкритическим флюидом (SCF), способным вызывать набухание полимера при температуре и давлении, необходимых для поддержания SCF в сверхкритическом состоянии; b) создание условий для проникновения SCF и переведения полимера в жидкое состояние, поддерживая при этом температуру и давление так, чтобы поддерживать SCF в сверхкритическом состоянии; c) сбрасывание давления для осаждения микрочастиц, включающих биологически активное соединение и полимер.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение имеет отношение к способу получения композиции, включающей биологически активный материал. Конкретнее, изобретение имеет отношение к способу получения микрочастиц, включающих биологически активный материал и полимер. Микрочастицы, получаемые с помощью способа настоящего изобретения, могут быть применены для доставки биологически активного материала человеку или животному.
Способ изобретения, в котором применяют сверхкритическую жидкость/флюид для получения микрочастиц и который особенно подходит для получения микрочастиц, включающих неустойчивые при повышенной температуре или неустойчивые в растворителях биологически активные материалы.
Предшествующий уровень техники
Ранее сообщали о способах получения композиций, включающих биологически активный материал и полимер, с применением сверхкритической жидкости/флюида.
Патенты ИЗ 5340614, \УО 91/09079 и И8 4598006 описывают способы, обеспечивающие биологически активный материал в биодеградируемом полимере с применением сверхкритической жидкости/флюида (ЗСЕ) для придания пористости в процессе получения полимера.
Патент США ИЗ 5340614 описывает способ, включающий растворение добавки в основерастворителе (в жидкости, например в воде или этаноле). Затем применяют флюид (ЗСЕ) для того, чтобы дать возможность жидкой основе/добавке-растворителю проникнуть внутрь полимера.
Патент \УО 91/09079 описывает применение ЗСЕ для создания пористости внутри биодеградируемых полимеров. Если присутствует биологически активный материал, то требуется основа-растворитель для растворения и пропитки биологически активного материала.
Патент США ИЗ 4598006 описывает способ пропитывания термопластического полимера импрегнирующим материалом в летучем веществе, вызывающем набухание в сверхкритических условиях или в около сверхкритических условиях, набухание полимера и возвращение к нормальным условиям, таким образом, чтобы вещество, вызывающее набухание, могло быть удалено.
Патент \УО 98/51347 описывает способ заключения биологически активного материала в капсулы из биодеградируемого полимерного матрикса, без применения растворителей или высоких температур. ЗСЕ применяют для снижения температуры плавления или температуры стеклования полимера таким образом, чтобы биологически активный материал мог быть перемешан с полимером при низких температурах и в отсутствие органического или водного растворителя. Этот документ не описывает способы оптимизации процесса получения материалов.
Патент \УО 03/013478 также описывает способ заключения активного вещества в капсулы из интерполимерного комплекса с применением ЗСЕ. Описанные способы включают растворение интерполимерного комплекса или его компонентов в ЗСЕ или растворение ЗСЕ в интерполимерном комплексе. В обеих системах активное вещество затем попадает в капсулы.
Нет необходимости в перечислении или обсуждении в этом описании ранее опубликованного документа ввиду того, что этот документ представляет собой часть существующего уровня техники или представляет собой известный уровень техники.
Способ существующего уровня техники может быть связан с такими проблемами, как низкий выход. С помощью тех способов, которые применяют в существующем уровне техники, можно получить более низкий, чем желательно, уровень выхода продукта, включающего биологически активный материал. Это может привести к высокому уровню потерь очень дорогих биологически активных материалов.
Твердые продукты способов существующего уровня техники часто имеют неправильную форму, и/или размер, и/или нежелательно большую площадь поверхности. Это может приводить к тому, что выход продукта часто бывает низким, и применение и/или дополнительная обработка продукта становится затруднительной.
Сущность изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении способа, который направлен на решение одной или нескольких из указанных выше проблем и/или преодоление других недостатков, которые могут быть связаны со способами существующего уровня техники.
Неожиданно было обнаружено, что применение некоторых веществ, улучшающих технологические свойства, в способе включения биологически активного материала внутрь полимера с применением ЗСЕ может помочь решению одной или нескольких из этих проблем.
Настоящее изобретение обеспечивает способ получения микрочастиц, включающих биологически активный материал и полимер, которые имеют средний размер частиц, выраженный как средний диаметр объема (УМЭ), равный от примерно 10 до примерно 500 мкм, в котором биологически активный материал существенно нерастворим в полимере, этот способ включает:
а) контакт смеси биологически активного материала или его предшественника, полимера или его предшественника и вещества, улучшающего технологические свойства, ЗСЕ, способной вызывать набухание полимера при температуре и давлении, необходимых для поддержания жидкости в сверхкритическом состоянии;
- 1 018910
b) создание условий для проникновения 8СБ и переведения полимера в жидкое состояние, поддерживая при этом температуру и давление так, чтобы поддерживать жидкость в сверхкритическом состоянии;
c) сбрасывание давления для осаждения микрочастиц, включающих биологически активное соединение и полимер.
При применении биологически активного материала (а не его предшественника) получаемые микрочастицы включают биологически активный материал в существенным образом неизмененной химической форме и, необязательно, в существенным образом неизмененной физической форме.
Способ предпочтительно выполняют в значительной степени в отсутствие дополнительных носителей или растворителей. Более предпочтительно способ выполняют в отсутствие дополнительных носителей или растворителей.
Не будучи связанными теорией, считают, что отсутствие дополнительных носителей и растворителей помогает быть уверенным в том, что биологически активный материал находится в значительной степени неизмененной химической форме и, предпочтительно, также в неизмененной физической форме в процессе выполнения способа изобретения. Это означает, что биологически активный материал сохраняет свою активность/функциональность.
На стадии Ь) способа изобретения полимер набухает. Это означает, что 8СБ растворяется в полимере или проникает сквозь полимер, что приводит к снижению точки плавления полимера. Это снижение точки плавления полимера позволяет ему переходить в жидкое состояние (т.е. становиться жидкостью без растворения) при температуре ниже его точки плавления. Таким образом, важно, чтобы полимер и 8СБ выбирали так, чтобы жидкость приводила к набуханию полимера, но не растворяла его. Такая ссылка, как 81ппс. С1ар1ег 18: Ро1утег§ аиб 8ирегсгй1са1 Б1шб§ ίη Рйуыса1 Ргорегбек о£ ро1утег§ НаибЬоок, 249256 (везде) (1ате§ Е. Магк еб. 1993), включенная в настоящий документ путем отсылки, может быть применена для определения подходящих комбинаций полимера и 8СБ.
На стадии Ь) смесь может быть смешена или перемешана, хотя это не важно. Это может быть достигнуто с помощью способов, хорошо известных в этой области техники, например с помощью взбалтывания, ассоциированного с истончением сдвигом, например, с аэрацией или с током ожижающего газа, взбалтывание или т.п., более предпочтительно следовать способу, предложенному в патенте США № 5548004 (Бегго Согр), содержание которого включено в настоящий документ путем отсылки.
Стадию Ь) обычно выполняют в течение времени, равного от 1 мин до нескольких часов, например от 5 мин до 3 ч, временной интервал, равный от примерно от 30 мин до 2 ч, в частности примерно 1 ч предпочтителен.
Ингредиенты, примененные в этом способе, могут быть объединены в желаемом порядке, перед применением или в процессе применения сверхкритических условий. Например, перед стадией а) полимер, биологически активный материал и, необязательно, вещество, улучшающее технологические свойства, могут быть перемешаны. В качестве особого, нелимитирующего примера биологически активный материал может быть смешан с полимером с применением методики лиофильной сушки. Применяя этот способ, можно получить смесь биологически активного материала и полимера, в которой биологически активный материал распределен на поверхности полимера.
Способ изобретения с применением 8СБ может быть выполнен как периодический способ или как непрерывный способ.
Стадия с) может быть выполнена с помощью любого подходящего способа, известного в этой области техники. Например, ίη кйи, путем снижения давления в сосуде, в котором выполняют способ, одновременно или, напротив, останавливая перемешивание. Альтернативно, содержимое сосуда высокого давления, в котором выполняют способ, может быть перенесено во второй сосуд высокого давления, находящийся при меньшем давлении, в результате чего с помощью известных способов получают порошок полимера, такого как был определен выше в настоящем документе, с гомогенными порами. Способы, включающие распыление в жидкий азот, также могут быть применены.
Стадия с) может быть выполнена с помощью методик удаления газа, которые похожи на методики сушки распылением. Оборудование, подходящее для этих методик, и сами методики хорошо известны.
Стадия с) может быть применена для облегчения контроля размера частиц композиции. Обычно перемешанную смесь переносят из камеры для перемешивания (в которой созданы сверхкритические условия) в отдельный контейнер (в котором нет сверхкритических условий, например, он может быть при атмосферных условиях) через слив или выпускное отверстие трубы. Размер просвет слива или выпускного отверстия трубы, необязательно, можно контролировать с целью контроля размера частиц. Изменение условий, при которых смешанный материал извлекают из 8СБ или скорость его удаления, также могут влиять на размер частиц.
На стадии с) давление может быть снижено в течение временного интервала, равного от 1 с до нескольких дней. В настоящее время предпочтительно, чтобы снижение давления происходило быстро. Под быстрым снижением давления понимают временной интервал, равный 5 мин или менее, более предпочтительно 1 мин или менее, более предпочтительно 1 с или менее, например 0,5 с или менее.
- 2 018910
Полимер, примененный в изобретении, может представлять собой единственный полимер или смесь двух или нескольких полимеров. Например, могут быть применены два, три, четыре или несколько полимеров. В настоящем документе отсылка к термину полимер, находящемуся в любой грамматической форме, предназначена для охвата множественного числа, если контекст не указывает на иное.
Любой полимер, который будет набухать под действием 8СР и который подходит для введения нетоксическим образом в организм человека или животных или для связи с организмом человека или животных или живых объектов, может быть применен в способе изобретения. Подходящие полимерные материалы включают синтетические биоразлагаемые полимеры, такие как те, что раскрыты в справочнике Ро1утепс ВютаЮпаЬ. сб. 8суспап ΌιιιηίΙπιι. Ι8ΒΝ 0-8247-8969-5, РиЫ. Магсе1 Эскксг. Νο\ν Уотк, И8А, 1994 (включенном в настоящий документ путем отсылки), синтетические неподдающиеся биологическому разложению полимеры и природные полимеры. Полимер может быть выбран из гомополимеров, блок-сополимеров и случайных сополимеров, смесей полимеров и полимерных композитов мономеров, которые могут представлять собой полимеры с неразветвленными цепями, со сверхразветвленными цепями или сшитые полимеры.
Неограничивающие примеры полимеров, которые могут быть применены в способе изобретения, включают те, что перечислены ниже.
Синтетические поддающиеся биологической деградации полимеры, такие как полиэфиры, включая поли(молочную кислоту) (РЬА), поли(гликолевую кислоту) (РСА), сополимеры молочной и гликолевой кислоты (РЬСА), сополимеры молочной и гликолевой кислоты с полиэтиленгликолем, поли(екапролактон) (РСЬ), поли(З-гидроксибутират) (РНВ), поли(н-диоксанон), полипропилена фумарат; модифицированные эфиры, такие как многоблочные сополимеры простых и сложных полиэфиров, такие как сополимеры на основе полиэтиленгликоля и полибутилентерефталата; поли(ортоэфиры), включая полимеры с добавлением полиол/дикетен ацеталей, как описано Нс11сг в работе: АС8 8утроыит 8спс5 567, 292-305, 1994, которая включена в настоящий документ путем отсылки); полиангидриды, включая полисебациновый ангидрид (Р8А), поли(карбокси-бис-карбоксифеноксифеноксигексан) (РСРР), поли[бис-(р-карбоксифенокси)метан] (РСРМ), сополимеры 8А, СРР и СРМ, описанные Татаба и Ьапдст в работе 1оитпа1 οί ВютаЮпаЬ 8с1спсс - Ро1утсг Ебйюп, 3, 315-353,1992 и ЬотЬ в главе 8 справочника НапбЬоок ок ВюбсдгабаЫс Ро1утсг8, сб. ЭотЬ Аб. апб Уйстап КМ., Нагиооб Асабстк РиЬШйсга (обе работы включены в настоящий документ путем отсылки); поли(аминокислоты) и поли(псевдоаминокислоты), включая аминокислоты, описанные 1ашс8 и Койл на страницах 389-403 руководства Соп1то11сб Эгид Псйусту Сйа11спдс8 апб 81га(сд1с8, Атспсап СЬст1са1 8ос1йу, ХУабппдЮп ОС (включены в настоящий документ путем отсылки); полифосфазены, включая производные поли[(дихлор)фосфазена], поли[(органо)фосфазенов], полимеры, описанные 8с11ас1И в работе Вю1ссйио1оду апб Вюспдтссттд, 52, 102-108, 1996 (включена в настоящий документ путем отсылки); и азополимеры, включая полимеры, описанные Ь1оуб в 1п1стпа1юпа1 1оитпа1 ок Рйаттассибск, 106, 255-260, 1994 (включена в настоящий документ путем отсылки).
Синтетические неподдающиеся биологической деградации полимеры, такие как виниловые полимеры, включая полиэтилен, поли(этилен-со-винилацетат), полипропилен, поли(винилхлорид), поли(винилацетат), поли(виниловый спирт) и сополимеры винилового спирта и винилацетат, поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), полиакриламид, полиметакриламид, полиакрилаты, поли(этиленгликоль), поли(диметилсилоксан), полиуретаны, поликарбонаты, полистирол и производные.
Природные полимеры, такие как углеводы, полипептиды и белки, включая крахмал, целлюлозу и ее производные, включая этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилгидроксиэтилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы; коллаген, желатин, декстран и их производные; альгинаты, хитин и хитозан.
Смеси одного или нескольких приведенных выше полимеров могут быть применены в качестве полимерного компонента. Во избежание недопонимания может быть применена смесь из одного или нескольких классов полимеров (например, полиэфир и полиангидрид) и/или из одного или нескольких определенных полимеров в классе.
Предпочтительные полимеры включают неподдающиеся биологической деградации полимеры, такие как сложные эфиры уретанов или эпоксид, бис-малеинимиды, метакрилаты, такие как метил- или глицидилметакрилат, три-метиленкарбонат, ди-метилен-три-метиленкарбонат; поддающиеся биологической деградации синтетические полимеры, такие как поли(гликолевая кислота), полигликолид, поли(молочная кислота), полилактид, поли(н-диоксанон), полидиоксепанон, поли(алкилен оксалаты), модифицированные полиэфиры, такие как многоблочные сополимеры простых и сложных полиэфиров, такие как сополимеры на основе полиэтиленгликоля и полибутилентерефталата; и поли(капролактоны), такие как поли(гамма-капролактон).
В дополнительном воплощении полимерный компонент включает РСЬ, РНВ, многоблочные сополимеры простых и сложных полиэфиров, РЬСА, РЬА или их комбинацию, например РЬСА, РЬА, или комбинацию РЬА и РЬСА.
РЬСА представляет собой сополимер поли(молочной-гликолевой кислоты). Количество сомономеров молочной кислоты и гликолевой кислоты, присутствующих в РЬСА, которая может быть применена в настоящем изобретении, может варьировать в широком диапазоне. РЬСА может иметь от
- 3 018910 ношение молочная кислота:гликолевая кислота в молях, равное от примерно 90:10 до примерно 10:90, в частности от примерно 75:25 до примерно 25:75, в частности примерно 50:50.
Молекулярная масса полимера связана с его характеристической вязкостью. Характеристическая вязкость полимеров, которые могут быть применены в способе изобретения (например, РЬОА и РЬА), обычно равна от примерно 0,1 до примерно 1,5 дл/г, в частности от примерно 0,11 до примерно 1 или от примерно 0,12 до примерно 0,5, в частности от примерно 0,15 до примерно 0,30 или от примерно 0,16 до примерно 0,24.
В одном из аспектов изобретения биодеградируемый полимерный компонент включает как РЬОА, так и РЬА. Отношение (по массе) РЬОА:РЬА в случае, когда они обе присутствуют в биоразлагаемом полимерном компоненте, обычно равно от примерно 95:5 до примерно 5:95. Предпочтительно присутствует примерно столько же или более РЬОА по сравнению с РЬА, например отношение по массе РЬОА:РЬА равно от примерно 90:10 до примерно 40:60, в частности от примерно 85:15 до примерно 50:50, в частности от примерно 75:25 до примерно 60:40.
Обычно следует применять полимер или комбинацию полимеров, инертных по отношению к биологически активному соединению.
Полимер обычно применяют в количестве, равном от примерно 5 до примерно 98 мас.%е от общей массы полимера, биологически активного материала и вещества, улучшающего технологические свойства, например, от примерно 25 до примерно 96,5%, или от примерно 45 до примерно 93%, или от примерно 60 до примерно 85%.
Не будучи связанными теорией, считают, что полимерный компонент может помогать снижать резкий выброс композиции, полученной с помощью способа изобретения, при введении ее в организм с помощью инъекции. Под термином резким выбросом, понимают такое количество соматотропного гормона, в виде процентов от общего количества биологически активного материала в композиции, которое высвобождается сразу же или в значительной степени сразу же (например, в течение примерно 1 ч) после введения ίη νίνο или растворения ίη νίΐτο, в стандартных тестах на растворение (например, таких, как описаны в руководстве Еигореап Рйатшасорое1а (Европейская Фармакопея), включенном в настоящий документ путем отсылки).
Обычно резкий выброс композиций, полученных с помощью способа изобретения, равен менее чем примерно 80%, предпочтительно менее чем 70, 60, 50, 40, 30, 20 или 10%.
Также считается, что полимерный компонент помогает контролировать/поддерживать/задерживать высвобождение биологически активного материала, происходящее после выброса. Фактически, считается, что высвобождение биологически активного материала, происходящее после выброса, в некоторых случаях может стать очень медленным при помощи одного только полимера. Считают, что вещество, улучшающее технологические свойства, в композиции, полученной с помощью способа изобретения, помогает увеличить скорость выхода белка после выброса.
Вещества, улучшающие технологические свойства, которые подходят для применения в способе настоящего изобретения, включают олигомеры или полимеры жирных кислот, эфиры жирных кислот, эфиры жирных оксикислот, пирролидоны или полиэфиры, среднецепочечные и длинноцепочечные триглицириды, полоксамеры, фосфолипиды, их производные и их смеси.
Жирные кислоты, подходящие для применения в качестве веществ, улучшающих технологические свойства, включают линейные и циклические (предпочтительно линейные), насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, включающие от 6 до 40, предпочтительно от 9 до 30 и наиболее предпочтительно от 11 до 18 атомов углерода. Насыщенные жирные кислоты имеют общую формулу СпН2пО2, в которой η равно от 7 до 40, предпочтительно от 9 до 30 и наиболее предпочтительно от 11 до 18. Ненасыщенные жирные кислоты могут иметь формулу СпН2п-2О2, или СпН2п-4О2, или СпН2п-6О2, в которой η равно от 7 до 40, предпочтительно от 9 до 30 и наиболее предпочтительно от 11 до 18. Также могут быть применены ненасыщенные жирные кислоты с 4 или более двойными связями. Необязательно, жирные кислоты могут быть гидроксилированными (например, 12-оксистеариновая кислота). Гидроксигруппа (гидроксигруппы) может (могут) быть дополнительно эстерифицирована (эстерифицированы) другими жирными кислотами (т.е. олигомеры или полимеры жирных кислот). Ненасыщенные жирные кислоты могут находиться в цис- или транс-конфигурациях или могут быть применены смеси обеих конфигураций.
Примеры предпочтительных жирных кислот включают стеариновую, олеиновую, миристиновую, каприловую и каприновую кислоты. Масла, содержащие эти и любую из вышеупомянутых жирных кислот, также могут быть применены в качестве вещества, улучшающего технологические свойства, например хлопковое масло, кунжутное масло и оливковое масло.
Подходящие производные жирных кислот (например, эфиры) включают такие производные, которые могут быть получены из жирных кислот и жирных оксикислот, определенных выше. Предпочтительные эфиры жирных кислот представляют собой моноэфиры и диэфиры жирных кислот и их производные, такие как моноэфиры полиэтиленгликоля (РЕО) и диэфиры жирных кислот. Подходящие РЕО включают такие, которые имеют от 2 до 200 мономерных единиц, предпочтительно от 4 до 100 мономерных единиц, например от 10 до 15 мономерных единиц. Примеры включают стеарат РЕО и дистеарат РЕО, каждый из которых доступен в виде РЕО с длиной цепей различных размеров, например полиок
- 4 018910 сил-40-стеарат (Сгойе! 840, Сгойа) и РЕС-8 дистеарат (Ыроред 4-Ό8, Айша).
Особенно предпочтительный эфир жирных кислот для применения в способе изобретения, представляющий собой 8о1и!о1® Н815, который доступен для приобретения в компании ВА8Е. 8о1и!о1® состоит из полигликолевых моно- и диэфиров 12-гидроксистеариновой кислоты и примерно 30% свободного полиэтиленгликоля и представляет собой материал, имеющий гидорофильный-липофильный баланс, находящийся примерно между 14 и 16.
Дополнительные примеры производных жирных кислот включают жирные кислоты, эстерифицированные соединениями полиоксиэтиленсорбитана, такими как соединения Т\тееп (например, полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат, также известный как Т\тееп 80), и жирные кислоты, эстерифицированные соединениями сорбитана, такими как соединения 8рап (например, сорбитана моноолеат, также известный как 8рап 80).
Подходящие пирролидоны включают 2-пирролидон, такой как 8о1ирйот® (ВА8Е), и Ы-метил-2пирролидон.
Подходящие полиэфиры включают такие полиэфиры, которые включают мономеры, включающие от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно полиэтиленгликоли (РЕО) и полипропиленгликоли (РРО).
Полоксомеры представляют собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. Они имеют общую формулу
ОН(С2Н4О)а(СзНбО)ь(С2Н4О)аН, в которой а обычно равно от 2 до 130 и Ь обычно равно от 15 до 67.
Несколько различных типов полоксомеров коммерчески доступны от таких поставщиков, как ВА8Е, и они различаются в отношении молекулярной массы и соотношении единиц а этиленоксида и единиц Ь пропиленоксида. Полоксомеры, подходящие для применения в заявленном изобретении, обычно имеют молекулярную массу, равную от 2500 до 18000, например от 7000 до 15000 Да. Конкретные примеры коммерчески доступных полоксомеров, подходящих для применения в заявленном изобретении, включают полоксомер 188, который структурно содержит 80 а единиц и 27 Ь единиц и имеет молекулярную массу в диапазоне от 7680 до 9510, и полоксомер 407, который структурно содержит 101 а единиц и 56 Ь единиц и имеет молекулярную массу в диапазоне от 9840 до 14600 (НапйЬоок о! Рйаттасеи!1са1 Ехс1р1еп!к, еййот А. Н. К1рре, Пнгй еййюп, Рйаттасеи!1са1 Ргекк, Ьопйоп, ик, 2000, включенный в настоящий документ путем отсылки).
Подходящие триглицириды включают насыщенные и ненасыщенные среднецепочечные и длинноцепочечные моно-, ди- и триглицериды.
Обычно среднецепочечные моно-, ди- и триглицериды имеют формулу (СН2ОК4)(СН2ОК2)(СН2ОК3), в которой К.1, К2 и К3 независимо представляют собой Н или -С(О)(СН2)пСН3 (п=6-8) при условии, что не все из Κι, К2 и К3 = Н.
Предпочтительные среднецепочечные моно-, ди- и триглицериды состоят из смеси эфиров насыщенных жирных кислот, главным образом каприловой кислоты и каприновой кислоты, например Сгойато1 ОТС/С (Сгойа), М1д1уо1 810, М1д1уо1 812, ЫеоЬее М5.
Обычно длинноцепочечные моно-, ди- и триглицериды имеют формулу (СН2ОК1ХСН2ОК2ХСН2ОК3), в которой Кь К2 и К3 независимо представляют собой Н или -С(О)(СН2)тСН3 (т=7-17) при условии, что не все из Кь К2 и К3 = Н.
Предпочтительный длинноцепочечный моно-, ди- и триглицерид представляет собой \Уйерко1.
Особенно предпочтительное вещество, улучшающее технологические свойства, которое может быть применено в настоящем изобретении, представляет собой 8о1и!о1® Н815 (коммерчески доступен в компании ВА8Е).
Предпочтительные вещества, улучшающие технологические свойства, для применения в изобретении представляют собой амфифильные соединения. Подходящие амфифильные соединения обычно имеют гидорофильный-липофильный баланс (НЬВ), равный от примерно 1 до примерно 50, предпочтительно, от примерно 5 до 30 и наиболее предпочтительно от примерно 12 до примерно 24. Величины НЬВ могут быть рассчитаны с помощью способа бпГйп, опубликованного в работах СпГПп ^.С., 1954, Са1си1айоп оГ НЬВ уа1иек оГ поп-юшс кшГас!ап!к, 1. 8ос. Сокте!. С1ет. 5, 249-256 и СпГПп \У.С., 1955, Са1си1айоп оГ НЬВ уа1иек оГ поп-юшс кшГас1ап!к, Ат. РегГ. Еккеп!. Ой Кеу., 26-29 (обе включены в настоящий документ путем отсылки).
Полиэтиленгликоль (РЕО) не может быть применен в способе изобретения в качестве единственного вещества, улучшающего технологические свойства.
Перечисленные выше вещества, улучшающие технологические свойства, могут быть применены по одиночке или в комбинации.
Общее количество вещества, улучшающего технологические свойства, применяемое в способе изобретения обычно равно от примерно 0,1 до примерно 99,9%, предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 30% и наиболее предпочтительно от примерно 0,5 до 5% от общей массы биологически активного
- 5 018910 материала, полимера и вещества, улучшающего технологические свойства.
Не будучи связанными теорией, считают, что вещество, улучшающее технологические свойства, может работать как молекулярный смазывающий материал, снижая взаимодействие между цепями полимера и объем между цепями, увеличивая текучесть между цепями. Считается, что это приводит к снижению таких эффектов, как агрегация полимера, что может позволить улучшить перемешивание биологически активного материала внутри полимера и получать микрочастицы меньшего размера и/или несколько более однородные по форме.
Неожиданно было обнаружено, что путем применения в способе изобретения одного или нескольких таких веществ, улучшающих технологические свойства, может быть достигнуто одно или несколько из следующего: увеличение выхода, снижение размера частиц, сужение диапазона распределения частиц по размерам, морфология частиц становится более сферической.
Природа биологически активного материала, примененного в способе изобретения, практически не имеет ограничений. Однако биологически активный материал не должен быть растворим в сверхкритическом флюиде. Биологически активный материал может быть растворим или нерастворим в полимере или в веществе, улучшающем технологические свойства. Биологически активный материал может представлять собой фармацевтическое изделие или изделие, применяемое в ветеринарии, т.е. в качестве любого фармакологически активного соединения, которое влияет на физиологические процессы, с целью воздействия, предупреждения, лечения, смягчения симптомов или диагностирования заболевания.
Примеры биологически активных материалов, которые могут быть применены, включают лекарственные препараты, пептиды и белки и антигены с низкой молекулярной массой.
Под термином лекарственный препарат с низкой молекулярной массой понимают лекарственный препарат с молекулярной массой, равной менее чем примерно 1000 Да. Примеры таких лекарственных препаратов включают, но не ограничиваются, ацитретин, альбендазол, альбутерол, амиодарон, амлодипин, амфетамин, амфотерицин В, аторвастатин, атоваквон, азитромицин, баклофен, беклометсон, беназеприл, бензонатат, бетаметазон, бикалутанид, будесонит, бупропион, бусульфан, бутенафин, кальцифедиол, кальципотриен, кальцитриол, камптотекан, кандесартан, капсаицин, карбамезипин, каротины, целекоксиб, церивистатин, цетризин, хлорфенирамин, холекальциферол, цилостазол, циметидин, циннаризин, ципрофлоксацин, цизаприд, кларитромицин, клемастин, кломифен, кломипрамин, клопидрогель, кодеин, коэнзим Ц10, циклобензаприн, циклоспорин, даназол, дантролен, дексхлорфенирамин, диклофенак, дикумарол, дигоксин, дигидроэпиандростерон, дигидроерготамин, дигидротахистерол, диритромицин, донепезил, эфавиренз, эпосартан, эргокальциферол, эрготамин, источники незаменимых жирных кислот, этодолак, этопозид, фамотидин, фенофибрат, фентанил, фексофенадин, финастерид, флуканазол, флурбипрофен, флувастатин, фосфенитоин, фроватриптан, фуразолидон, габапентин, гемфиброзил, глибенкламид, глипизид, глибурид, глимеприд, гризеофуовин, галофантрин, ибупрофен, ирбесартан, иринотекан, изосорбида динитрат, изотретиноин, итраконазол, ивермектин, кетоконазол, кеторолак, ламотриджин, ланоспразол, лефлюномид, лизиноприл, лоперамид, лоратадин, ловастатин, Ь-трироксин, лютеин, ликопин, медроксипрогестерон, мефепристон, мефлохин, мегестерола ацетат, матадон, метоксален, метронидазол, миконазол, мидазолам, миглитол, миноксидил, митоксантрон, монтелукаст, набуметон, налбуфин, наратриптан, нелфинавир, нифедипин, нисолдипин, нилутамид, нитрофурантоин, низатидин, омерпразол, опревелкин, остерадиол, оксапрозин, паклитаксел, парикальцитол, пароксетин, пентазоцин, пиоглитазон, пизофетин, правастатин, преднизолон, пробукол, прогестерон, псевдоэфедрин, пиридостигмин, рабепразол, ралоксифен, рефококсиб, репаглинид, рифабутин, рифапентин, римексолон, рисперидон, ритановир, ризатриптан, росиглитазон, саквинавир, сертралин, сибутрамин, силденафила цитрат, симвастатин, сиролимус, спиронолактон, суматриптан, такрин, такролимус, тамоксифен, тамсулозин, таргретин, тазаротен, телмисартан, тенипозид, тербинафин, теразозин, тетрагидроканнабинол, тиагабин, тиклопдиин, тирофибран, тизанидин, топирамат, топотекан, торемифен, трамадол, третиноин, троглитазон, тровафлоксацин, убидекаренон, валсартан, венлафаксин, вертопорфин, вигабатрин, витамин А, витамин Ό, витамин Е, витамин К, зафирлукаст, зилеутон, золмитриптан, золпидем и зопиклон акарбоза; ацикловир; ацетил цистеин; ацетилхолина хлорид; алатрофлоксацин; алендронат; алглюцераза; амантадина гидрохлорид; амбеномиум; амифостин; амилорида гидрохлорид; аминокапроевая кислота, амфотерицин В; антигемофильный фактор (человеческий); антигемофильный фактор (свиной); антигемофильный фактор (рекомбинантный); апротинин; аспарогеназа; атенолол; атракуриум бисилат; атропин; азитромицин; азтреонам; вакцина ВСО; бацитрацин; бекаплермин; белладонна; бепридила гидрохлорид; блеомицина сульфат; кальцитонин человеческий; кальцитонин лосося; карбоплатин; капецитабин; капреомицина сульфат; цефамандола нафат; цефазолин натрия; цефепина гидрохлорид; цефиксим; цефоницид натрия; цефоперазон; динатрия цефотетан; цефотаксим; цефокситин натрия; цефтизоксим; цефтриаксон; цефуроксим аксетил; цефалексин; цефапирин натрия; холерная вакцина; хорионический гонадотропин; цидофовир; цисплатин; кладрибин; клидиниума бромид; клиндамицин и производные клиндамицина; ципрофлоксацин; клодронат; колистиметат натрия; колистина сульфат; кортикотропин; козинтропин; кромолин натрия; цитарабин; далтепарин натрия; данапароид; дефероксамин; денилейкина дифтитокс; десмопрессин; диатризоата меглумин и диатризоат натрия; дицикломин; диданозин; диритромицин; допамина гидрохлорид; дорназа альфа; доксакуриум хлорид; доксорубицин; эдитронат динатрия; эналапри
- 6 018910 лат; энкефалин; эноксацин; эноксаприн натрия; эфедрин; эпинефрин; эпоэтин альфа; эритромицин; эсмолола гидрохлорид; фактор IX; фамцикловир; флударабин; флуоксетин; фоскарнет натрия; ганцикловир; колониестимулирующий фактор гранулоцитов; колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов; гормон роста-рекомбинантный человеческий; гормон роста-бычий; гентамицин; глюкагон; гликопиролат; гонадотропина релизинг-гормон и его синтетические аналоги; СпКН; гонадорелин; грепафлоксацин; вакцина против гемофильной коклюшной палочки; инактивированная вакцина вируса гепатита А; инактивированная вакцина вируса гепатита В; гепарин натрия; индинавира сульфат; вакцина вируса гриппа; интерлейкин-2; интерлейкин-3; инсулин-человеческий; лизпро-инсулин; инсулин свиной; инсулин ΝΡΗ; инсулин аспарт; инсулин гларгин; инсулин детемир; интерферон альфа; интерферон бета; ипратропия бромид; изофосфамид; вакцина против вируса японского энцефалита; ламивудин; лейковорин кальция; лейпролида ацетат; левофлоксацин; линкомицин и производные линкомицина; лобукавир; ломефлоксацин; лоракарбеф; маннитол; вакцина против вируса кори; менингококковая вакцина; менотропины; мефенолата бромид; месамин; метанамин; метитрексат; метскополамин; метформина гидрохлорид; метопролол; мезоциллин натрия; мивакуриум хлорид; вакцина против вируса эпидемического паротита; недокромил натрия; неостигмина бромид; неостигмина метилсульфат; нейронтин; норфлоксацин; октреотид ацетат; офлоксацин; олпадронат; окситоцин; памидронат динатрия; панкурония бромид; пароксетин; пефлоксацин; пентамидин изетионат; пентостатин; пентоксифиллин; пенцикловир; пентагастрин; фентоламина мезилат; фенилаланин; физостигмина салицилат; противочумная вакцина; пиперациллин натрия; тромбоцитарный фактор роста-человеческий; пневмококковая поливалентная вакцина; вакцина против вируса полиомиелита инактивированная; вакцина против вируса полиомиелита живая (ОРУ); полимиксина В сульфат; пралидоксина хлорид; прамлинтид; прегабалин; пропофенон; пропенталина бромид; пиридостигмина бромид; вакцина против бешенства; резидронат; рибаварин; римантадина гидрохлорид; вакцина против ротавируса; салметрола ксинафоат; синкалид; вакцина против оспы; солатол; соматостатин; спарфлоксацин; спектиномицин; ставудин; стрептокиназа; стрептозоцин; суксаметония хлорид; такрина гидрохлорид; тербуталина сульфат; тиопета; тикарциллин; тилудронат; тимолол; тканевый активатор плазминогена; ΤΝΡΡ.:Ρο; ΤΝΚ-ίΡΑ; трандолаприл; триметрексата глюконат; троспектиномицин; тровафлоксацин; тубокурарина хлорид; фактор некроза опухоли; вакцина против брюшного тифа живая; мочевина; урокиназа; ванкомицин; валацикловир; валсартан; вакцина вируса ветряной оспы живая; вазопрессин и производные вазопрессина; векурония бромид; винбластин; винкристин; винорелбин; витамин В12; варфарин натрия; вакцина против желтой лихорадки; залцитабин; занамавир; золендронат; зидовудин.
Пептиды и белки, которые могут быть применены в изобретении, обычно имеют молекулярную массу, равную от примерно 1 до примерно 300 кДа, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 150 кДа, более предпочтительно от примерно 1 до 100 кДа и наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 50 кДа. Примеры пептидов и белков, которые могут быть применены, включают, но не ограничиваются, инсулин, гормоны роста, такие как гормон роста человека (11СН). глюкагоны, лейпролид, гормон роста, паратиреоидный гормон, кальцитонин, фактор роста эндотелия сосудов, эритропоэтин, гепарин, циклоспорин, окситоцин, тирозин, энкефалин, релизинг-гормон тиротропина, фолликулстимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон, вазопрессин и аналоги вазопрессина, каталаза, супероксиддизмутаза, интерлейкин-ΙΙ, интерфероны, колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли, меланоцит-стимулирующий гормон, глюкагон-подобный пептид 1, глюкагон-подобный пептид 2, катакальцин, холецистекинин-12, холецистекинин-8, экзендин, гонадолиберин-зависимый пептид, инсулин-подобный белок, лейцин-энкефалин, метионин-энкефалин, лейморфин, нейрофизин, копептин, нейропептид Υ, нейропептид ΑΡ, РАСАР-зависимый пептид, панкреатический гормон, пептид ΥΥ, уротензин, интестинальный пептид, адренокортикотропный пептид, эпидермальный фактор роста, пролактин, релизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЬНКП), агонисты ЬНКП, релизинг фактор гормона роста, соматостатин, гастрин, тетрагастрин, пентагастрин, эндорфины, ангиотензины, тириотропина релизинггормон, фактор некроза опухоли, колониестимулирующий фактор гранулоцитов, колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов, колониестимулирующий фактор макрофагов, гепариназа, фактор роста эндотелия сосудов, ферменты и гликобелки.
Альтернативно, биологически активный материал может представлять собой абсорбент для ядов, токсинов и т.п. и может быть определен как любые природные или синтетические изделия, способные к иммобилизации путем абсорбции, взаимодействия, вступления в реакцию или иным способом существующие в природе или искусственно введенные яды или токсины.
Биологически активный материал, применяемый в настоящем изобретении, может находиться в любой подходящей форме. Например, он может находиться в форме, подходящей для функций, которые следует выполнить, например в твердой, полутвердой, такой как тиксотропной, форме или в форме геля, полужидкой или жидкой форме, такой как жидкая паста. Поскольку предпочтительно, чтобы биологически активный материал не претерпевал физического изменения при выполнении способа изобретения, существует возможность, чтобы биологически активный материал мог бы претерпевать физическое изменение при выполнении способа. В этом случае биологически активный материал, применяемый в способе изобретения, может находиться в любой подходящей форме при условии, что любое физическое
- 7 018910 изменение при выполнении способа изобретения приведет к биологическому материалу, находящемуся в форме, подходящей для намеченного применения.
Предпочтительно, чтобы биологически активный материал находился в форме твердого вещества, например в виде частиц или порошка. Размер твердых частиц будет зависеть от таких факторов, как природа биологически активного материала и намеченное применение биологически активного материала. Обычно твердые частицы имеют размер от примерно 1 нм до примерно 100 мкм.
Биологически активный материал может быть способным к смешиванию или неспособным к смешиванию с полимером и 8СР. но он нерастворим в 8СР.
Количество биологически активного материала, применяемого в способе изобретения, особым образом не ограничено, и поскольку специалисту понятно, что количество активного материала будет зависеть от множества факторов, включая природу активного материала, намеченное применение, предполагаемую лекарственную форму и предполагаемую схему приёма лекарственного средства. Обычно количество биологически активного материала равно по меньшей мере примерно 0,01 мас.% от общего количества полимера, вещества, улучшающего технологические свойства, и биологически активного материала, предпочтительно по меньшей мере примерно 0,1%, более предпочтительно по меньшей мере примерно 1%, более предпочтительно по меньшей мере примерно 5%. Количество биологически активного материала обычно не превышает примерно 95 мас.% от общего количества полимера, вещества, улучшающего технологические свойства, и биологически активного материала и равно предпочтительно 50% или менее, в частности от примерно 1 до примерно 50%, или от примерно 2 до примерно 40%, в частности от примерно 5 до примерно 30%, или от примерно 10 до примерно 20 мас.%.
8СР, примененная в изобретении, может представлять собой любую жидкость, которую можно перевести в сверхкритическое состояние. Как известно в этой области техники, такие жидкости могут быть подвергнуты воздействию температуры и давления вплоть до критической точки, в которой линия равновесия между областями жидкости и пара исчезает. 8СР характеризуются такими свойствами, которые присущи как газу, так и жидкости. В частности, плотность и растворимость 8СР жидкости соответствует свойствам жидкостей, тогда как вязкость, поверхностное натяжение и скорость диффузии 8СР в любой среде соответствует свойствам газа, создавая газоподобную проницаемость среды.
8СР, которые могут быть применены, включают углекислый газ, оксид диазота, дисульфид углерода, алифатические С2-юуглеводороды, такие как этан, пропан, бутан, пентан, гексан, этилен и их галогенпроизводные, такие как, например, тетрафторуглерод или хлоруглерод и монохлортрифторуглерод, и фтороформ или хлороформ, С6-10ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, С1-3спирты, такие как метанол и этанол, галогениды серы, такие как гексафтор серы, аммиак, ксенон, криптон и т.п. Предпочтительно 8СР представляет собой углекислый газ, один или в комбинации с одним или несколькими флюидами, перечисленными выше.
Необязательно, 8СР может включать сорастворитель, такой как ацетон или спирт.
Обычно эти 8СР могут быть переведены в сверхкритическое состояние при температуре, равной от примерно 0 до примерно 300°С, и давлении, равном от примерно 7х105 до примерно 1х108 Н/м2, предпочтительно от примерно 12х105 до примерно 8х107 Н/м2 (7-1000 бар, предпочтительно 12-800 бар).
Следует понимать, что выбор 8СР будет зависеть от множества факторов, включая природу полимера. Природа полимера особенно важна при выборе сверхкритического флюида. 8СР должен вызывать набухание полимера в достаточной степени, так чтобы когда давление в смеси будет снижено, 8СР займет подавляющее большинство общего объема смеси (обычно более чем 90% от общего объема). В практических терминах это означает, что 8СР должен иметь подходящую комбинацию высокой плотности (т.е. существенно большую, чем плотность при атмосферной температуре и давлении) и высокой растворимости в полимере.
Количество 8СР, примененной в способе изобретения, может изменяться в широких пределах и может зависеть от таких факторов, как природа полимера и природа реакционного сосуда.
Следует понимать, что, так как применен в настоящем документе, термин сверхкритический флюид охватывает около сверхкритические флюиды. Имеются в виду 8СР, работающие при больших сжимающих нагрузках, т.е. те, температура которых находится ниже температуры в критической точке, но они проявляют многие из свойств, характерных для истинных 8СР. Соответственно, термин сверхкритическое состояние предназначен и для охвата около сверхкритического состояния.
Дополнительные компоненты, которые могут быть применены в способе изобретения, включают, но не ограничиваются, инициаторы, акселераторы, отвердители, стабилизаторы, антиоксиданты, промоторы адгезии, наполнители и им подобные, которые могут быть включены в полимер. Маркеры и метки и им подобные могут быть включены для того, чтобы можно было проследить или обнаружить введение или поглощение композиции в соответствии с известными методиками.
Если желательно ввести промотор адгезии в полимерную композицию, то промотор может быть применен для наполнения или покрытия частицами биологически активного материала перед введением в полимерную композицию, с помощью простого перемешивания, распыления или других известных методик для осуществления покрытия, в присутствии или в отсутствие флюида, такого как определен
- 8 018910 выше в настоящем документе. Предпочтительно покрытие проводят вместе с перемешиванием с 8СР, таким как определен выше в настоящем документе. Например, промотор адгезии может быть растворен в 8СР, таком как определен выше в настоящем документе, и раствор может вступить в контакт с биологически активным материалом, таким как определен выше в настоящем документе. Альтернативно, промотор адгезии может быть введен в автоклав в процессе перемешивания и/или на стадии полимеризации, в результате чего он прикрепится к частицам биологически активного материала желаемым образом.
Биологически активный материал может быть обработан перед включением или в процессе включения в полимер любыми подходящими материалами, приспособленными для увеличения его действенности или механических свойств. Биологически активный материал, например, может быть обработан такими компонентами, как связующие вещества, приспособленные для усиления адгезии к полимеру, диспергирующие средства, для увеличения рассредоточения в полимере и предупреждения образования агрегатов, для увеличения рассредоточения в виде суспензии в сверхкритическом флюиде, активаторами, для усиления любого биофункционального эффекта ίη δίΐιι и т.п. Предпочтительно, чтобы биологически активный материал, включающий гидроксиапатит, мог быть обработан связующими субстанциями, такими как силаны и т.п., для увеличения адгезии частиц к полимеру.
Предпочтительные промоторы адгезии растворимы в 8СР, таком как определен выше в настоящем документе. Это означает, что любое количество остаточного промотора, не связавшегося с биологически активным материалом или с полимером, будет удалено при удалении микрочастиц из 8СР.
Морфология микрочастиц изобретения особым образом не ограничена. Например, биологически активный материал может быть распределен по всему полимерному субстрату, что похоже на совместную непрерывную морфологию. Переход от покрытых или инкапсулированных частиц к распределенным смесям может быть только мерой порядка величины, при этом микрочастицы могут эффективно включать множество частиц биологически активного материала, независимо покрытого непрерывной фазой полимера или инкапсулировано в него. Это условно обозначают как морфология частиц.
Важная характеристика изобретения заключается в том, что получают микрочастицы относительного одинакового размера.
Микрочастицы, получаемые с помощью способа изобретения, имеют средний размер частиц, выраженный как средний диаметр объема (УМЭ), равный от примерно 10 до примерно 500 мкм, предпочтительно от примерно 20 до примерно 200 или 250 мкм, более предпочтительно от примерно 30 до примерно 150 мкм, еще более предпочтительно от примерно 40 до 100 мкм, в частности от примерно 50 до примерно 80 мкм. Средний диаметр объема микрочастиц может быть экспериментально определен с помощью методики, хорошо известной в этой области техники, такой как лазерная дифракция.
Обычно не более чем 10% микрочастиц соответственно имеют диаметр (ϋ10»/„) менее чем нижний предел каждого диапазона размера, приведенного выше, и по меньшей мере 90% частиц имеют диаметр (Э90о%), который соответственно не превышает верхний предел каждого диапазона размера, приведенного выше.
Как будет проиллюстрировано в приведенных ниже примерах, применение вещества, улучшающего технологические свойства, такого как описано выше, в способе изобретения значительно увеличивает выход микрочастиц. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает применение вещества, улучшающего технологические свойства, такого как описано выше, для увеличения или усиления выхода микрочастиц, включающих биологически активный материал и полимер, в способе, таком как описан выше, в котором увеличение в выходе связано с выходом, полученным с помощью такого же способа в отсутствие веществ, улучшающих технологические свойства. Обычно применение вещества, улучшающего технологические свойства, такого как определено выше, может увеличивать выход по меньшей мере на 20%, предпочтительно по меньшей мере на 50%, более предпочтительно по меньшей мере на 100% или по меньшей мере на 200%.
Микрочастицы, полученные с помощью способа с применением полимера изобретения, могут быть охарактеризованы по их морфологии, которая может быть установлена с помощью анализа их поперечного среза.
Микрочастицы, получаемые с помощью способа изобретения, имеют сравнительно гладкую поверхность, площадь которой обычно ниже, чем площадь поверхности микрочастиц, получаемых с помощью технологии 8СР известного уровня техники.
Идеальную среднюю площадь поверхности (ΙΑ8Α) для микрочастиц изобретения можно рассчитать на основании среднего диаметра объема (УМЭ) с помощью следующего уравнения:
ΙΑ8Α = 4(ρί)Γ2, в котором г представляет собой средний радиус объема (т.е. половину от УМЭ).
Естественно, этот расчет подразумевает, что микрочастицы представляют собой сферы. Однако маловероятно чтобы, все микрочастицы были сферическими (хотя они могут быть существенным образом сферическими). Кроме того, хотя поверхность микрочастиц, полученных с помощью способа изобретения, обычно более гладкая, чем поверхность частиц, полученных с помощью ранее применяемых способов, не все частицы будут иметь совершенно гладкую поверхность.
- 9 018910
Это означает, что 4(ρί)τ2 представляет собой наименьшую возможную для микрочастиц изобретения площадь поверхности. Микрочастицы изобретения обычно имеют площадь поверхности, которая равна от примерно 4(ρί)τ2 до примерно 10000χ4(ρί)τ2, предпочтительно от примерно 4(ρί)τ2 до примерно 1000χ4(ρί)τ2, более предпочтительно от примерно 4(ρί)τ2 до примерно 100χ4(ρί)τ2, в частности от примерно 4(ρί)τ2 до примерно 10χ4(ρί)τ2, где г представляет собой половину от УМЭ.
Предпочтительно композиции, полученные с помощью способа изобретения, представляют собой истинные смеси в противоположность смесям с разделенными фазами. Под термином истинные смеси понимают, что композиции хорошо перемешивают в ходе единственной, свободной от растворителя стадии. Представляет ли собой композиция истинную смесь или смесь с разделенными фазами, можно установить с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С). Это будет объяснено подробнее ниже.
Конкретно, этот или каждый полимер, присутствующий в композиции, полученной с помощью способа изобретения, будет иметь температуру стеклования (Тд), температуру плавления (Тт) или обе характеристики Тд и Тт. Конкретно, этот или каждый компонент, который выполняет функцию вещества, улучшающего технологические свойства, будет иметь температуру стеклования (Тд) или температуру плавления (Тт), если представляет собой твердое вещество.
В композиции, представляющей собой истинную смесь, конкретно эта или каждая Тд полимерного компонента имеет тенденцию к слиянию с Тд конкретно этого или каждого вещества, улучшающего технологические свойства (демонстрируя одну Тд), как было показано с помощью Э8С. Напротив, в смеси с разделенными фазами, обычной для известного уровня техники, Тд конкретно этого или каждого полимерного компонента будет иметь тенденцию к тому, чтобы оставаться отличной от конкретно этой или каждой Тд вещества, улучшающего технологические свойства, как было показано с помощью Э8С.
На фигурах показано:
на фиг. 1 - 8ЕМ-изображения частиц, полученные в отсутствие вещества, улучшающего технологические свойства (верх), с применением 8о1и1о1 Н815 в качестве вещества, улучшающего технологические свойства (середина), и с применением КоМоп в качестве вещества, улучшающего технологические свойства (низ). Все изображения сделаны с 90х увеличением;
на фиг. 2 - 8ЕМ-изображения типичных частиц, полученных в отсутствие вещества, улучшающего технологические свойства (верх), с применением 8о1и1о1 Н815 в качестве вещества, улучшающего технологические свойства (середина), и с применением КоМои в качестве вещества, улучшающего технологические свойства (низ);
на фиг. 3 - 8ЕМ-изображения типичных частиц, полученных в примере 3.
Изобретение проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.
Сравнительный пример 1. Получение в отсутствие вещества, улучшающего технологические свойства.
РЬСА (М„ 11 кДа, измеренная в ТНЕ по отношению к Р8 стандартам, 2,0 г) предварительно смешивают с бычьим сывороточным альбумином (0,2 г, 10 мас.%, от компании 8щта-А1<1пс1Г') и эту смесь загружают в РС88-установку для создания сверхкритического флюида. Систему герметично закрывают и создают избыточное давление с помощью СО2. Температуру и давление поднимают приблизительно до 40°С и 2000 ρκί, создавая СО2 сверхкритический флюид. Поддерживая эти условия, РЬ6А/В8А перемешивают в течение 60 мин. Смесь затем направляют в приёмник для сбора с помощью циклона и собирают, получая струящийся свободно текучий порошок. Получают три повторные партии.
Пример 1. Способ получения с 8о1и1о1 Н815.
РЬСА (М„ 11 кДа, измеренная в ТНЕ по отношению к Р8 стандартам, 2,0 г предварительно смешивают с 8о1и1о1 Н815 (0,2 г, 10,0 мас.%, от компании ВА8Е) и с бычьим сывороточным альбумином (0,2 г, 10 мас.%). Эту смесь загружают в РС88-установку для создания сверхкритического флюида. Систему герметично закрывают и создают избыточное давление с помощью СО2. Температуру и давление поднимают приблизительно до 40°С и 2000 ρκί, создавая СО2 сверхкритический флюид. Поддерживая эти условия, РЬ6А/8о1и1о1 Н815/В8А перемешивают в течение 60 мин. Смесь затем направляют в приёмник для сбора с помощью циклона и собирают в виде мелкодисперсного свободно текучего белого порошка. Получают три повторные партии.
Пример 2. Способ получения с КоМои 12.
РЬСА (М„ 11 кДа, измеренная в ТНЕ по отношению к Р8 стандартам, 2,00 г) предварительно смешивают с Ко1Мои 12 (0,03 г, 2 мас.%, от компании ВА8Е) и с бычьим сывороточным альбумином (0,2 г, 10 мас.%). Эту смесь загружают в РС88-установку для создания сверхкритического флюида. Систему герметично закрывают и создают избыточное давление с помощью СО2. Температуру и давление поднимают приблизительно до 40°С и 2000 ρκί, создавая СО2 сверхкритический флюид. Поддерживая эти условия, РЬ6А/Ко1Моп 12/В8А перемешивают в течение 60 мин. Смесь затем направляют в приёмник для сбора с помощью циклона и легко собирают в виде струящегося свободно текучего белого порошка. Получают три повторные партии.
- 10 018910
Таблица 1
Данные по среднему выходу в партии и размеру частиц для трех повторов каждого из сравнительного примера 1, примеров 1 и 2
Пример Полимер ВАМ Вещество» улучшающее технологические свойства Увеличение в выходе, % νΜϋ <190 <150 <110
Сравнит. РЕОЛ В8А - 126 248 по 27 Среднее
1 ПкДа 10%
ПО
масс. 18 27 19 10 Станд.
ОТКЛОН.
1 РЕСА В8А 8о1иЮ110% 243 129 279 98 30 Среднее
ПкДа 10%
ПО
масс. 13 33 11 5 Станд.
отклон.
2 РЬОА В8А ΚοΙίάοη 12,2% 0 103 201 90 23 Среднее
ПкДа 10%
по
масс. 20 26 23 8 Станд.
ОТКЛОН.
Пример 3.
РЬОА (М„ 11 кДа, измеренная в ТНЕ по отношению к Р8 стандартам, 2,0 г) предварительно смешивают с 8о1и!о1 Н815 (0,06 г, 3,0 мас.%) и с бычьим сывороточным альбумином (0,2 г, 10 мас.%). Эту смесь загружают в Р688-установку для создания сверхкритического флюида. Систему герметично закрывают и создают избыточное давление с помощью СО2. Температуру и давление поднимают приблизительно до 40°С и 2000 ρδί. создавая СО2 сверхкритический флюид. Поддерживая эти условия, РЬСЛ/8о1и!о1 Н815/В8Л перемешивают в течение 60 мин. Продукт легко собирают в виде мелкодисперсного свободно текучего белого порошка.
Таблица 2
8о1и!о1 Н815 снижает размер частиц и улучшает морфологию
Состав ϋΙΟ (мкм) 050 (мкм) Г)90 (мкм) Угле! (мкм)
А 90% масс./масс. К.О502Н 10% В8А (среднее ± 1 ЗБ) 27±18 1101:19 248±27 126±18
В 87% масс./масс. ВС502Н 3% масс./масс. 8о1и1о1 Н815 10% масс./масс. В8А 11 42 145 63
Пример 4. Способ получения со 8рап 80.
РЬСЛ (Мте 11кДа, измеренная в ТНЕ по отношению к Р8 стандартам, 0,73 г ) предварительно смешивают со 8раи 80 (0,53 г, 25 мас.%, от компании 81дша) и Ктзрепйопе (0,84 г, 40 мас.%). Смесь загружают в РС88-установку для создания сверхкритического флюида. Систему герметично закрывают и создают избыточное давление с помощью СО2. Температуру и давление поднимают приблизительно до 40°С и 2000 ρβί, создавая СО2 сверхкритический флюид. Поддерживая эти условия, РЬСЛ/8рап 8(Ж|5рспйопс перемешивают в течение 60 мин. Смесь затем направляют в соИесйоп УС55С1 с применением циклона и собирают в виде свободно текущего белого порошка.
Таблица 3
Данные по выходу в партии и размеру частиц для примера 4
Пример Полимер Кол-во вещества, улучшающего технологические свойства, (% масс./масс.) кол-во Κίκρβπάοηε (%) Выход (%) РЮ 050 090 УМО
1 РЬОА ПкДа 3ΡΑΝ80 25% 40 44 37,12 102,3 304 138
Сравн. 1 РЬОА 11кДа 0 40 9 ±2,9 27 ± 8,8 88 ±22,1 258 ± 171,8 118 ±54,1 Среднее станд. отклон. (п=6)
- 11 018910

Claims (26)

1. Способ получения микрочастиц, включающих биологически активный материал и полимер, которые имеют средний размер частиц, выраженный как средний диаметр объема (ΥΜΌ), равный от 10 до 500 мкм, в которых биологически активный материал, по существу, нерастворим в полимере, включающий:
a) контактирование смеси биологически активного материала, полимера и вещества, улучшающего технологические свойства, со сверхкритическим флюидом (8СЕ), способным вызывать набухание полимера при температуре и давлении, необходимых для поддержания 8СЕ в сверхкритическом состоянии;
b) создание условий для проникновения 8СЕ и переведения полимера в жидкое состояние, поддерживая при этом температуру и давление так, чтобы поддерживать 8СЕ в сверхкритическом состоянии, и перемешивание или смешивание 8СЕ и полимера в жидком состоянии;
c) удаление этой перемешанной смеси из камеры для смешивания при сверхкритических условиях в контейнер для разделения, который не находится под сверхкритическими условиями, через слив или выпускное отверстие, где вещество, улучшающее технологические свойства, выбирают из сложных эфиров жирных кислот, пирролидонов или простых полиэфиров, средних и длинноцепочечных триглицеридов, полоксамеров и их смесей.
2. Способ по п.1, в котором вещество, улучшающее технологические свойства, выбирают из:
(ί) сложных эфиров жирных кислот, состоящих из моно- и диполигликолевых эфиров 12-гидроксистеариновой кислоты и около 30% свободного полиэтиленгликоля, и сорбитан моноолеата;
(ίί) поливинилпирролидона, 2-пирролидона и И-метил-2-пирролидона;
(ίη) полипропиленгликоля;
(ίν) среднецепочечных моно-, ди- и триглицеридов, имеющих формулу (СН2ОК1)(СН2ОК2)(СН2ОК3), где К1, К2 и К3 являются независимо Н или -С(О)(СН2)ПСН3 (η=6-8) при условии, что не все К1, К2 и К3 являются Н; и полоксамеров, имеющих общую формулу
О11(С;1БО):(С;11бОмС;11<))11.
где а=2-130, Ь=15-67.
3. Способ по п.1 или 2, в котором суперкритический процесс выполняется, по существу, в отсутствие дополнительных носителей или разбавителей.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором вещество, улучшающее технологические свойства, представляет собой амфифильное соединение, имеющее гидрофильно-липофильный баланс, равный от 1 до примерно 50.
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором вещество, улучшающее технологические свойства, представляет собой полигликолевые моно- и диэфиры 12-гидроксистеариновой кислоты.
6. Способ по любому из пп.1-5, в котором получают микрочастицы, имеющие средний диаметр объема от 20 до 100 мкм.
7. Способ по п.6, в котором не более чем 10% микрочастиц имеют диаметр (И10%) менее чем 40 мкм и по меньшей мере 90% частиц имеют диаметр (ϋ90%) 100 мкм или менее.
8. Способ по любому из пп.1-7, в котором получают микрочастицы, имеющие площадь поверхности от 4(ρί)τ2 до 10000χ4(ρί)τ2, где г представляет собой половину от УМО.
9. Способ по любому из пп.1-8, в котором получают микрочастицы, имеющие площадь поверхности от 4(ρί)τ2 до 1000χ4(ρί)τ2, предпочтительно от 4(ρί)τ2 до 10χ4(ρί)τ2, где г представляет собой половину от УМИ.
10. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором 8СЕ представляет собой углекислый газ.
11. Способ по любому из предыдущих пунктов, где количество вещества, улучшающего технологические свойства, составляет от 0,2 до 30 мас.% от общей массы биологически активного материала, полимера и вещества, улучшающего технологические свойства.
12. Применение вещества, улучшающего технологические свойства, выбираемого из сложных эфиров жирных кислот, пирролидонов, простых полиэфиров, средних и длинноцепочечных триглицеридов, полоксамеров и их смесей для увеличения и усиления выхода микрочастиц, содержащих биологически активный материал и полимер, в процессе суперкритической реакции.
13. Применение по п.12, при котором выход микрочастиц возрастает по меньшей мере на 100%.
14. Применение по п.12 или 13, при котором вещество, улучшающее технологические свойства, выбирается из:
(ί) сложных эфиров жирных кислот, состоящих из моно- и диполигликолевых эфиров 12-гидроксистеариновой кислоты и около 30% свободного полиэтиленгликоля, и сорбитан моноолеата;
(ίί) поливинилпирролидона, 2-пирролидона и Ы-метил-2-пирролидона;
(ίίί) полипропиленгликоля;
- 12 018910 (ίν) среднецепочечных моно-, ди- и триглицеридов, имеющих формулу (СН2ОК1)(СН2ОК2)(СН2ОКз), где К1, К2 и К3 являются независимо Н или -С(О)(СН2)ПСН3 (п=6-8) при условии, что не все К!, К2 и К3 являются Н; и полоксамеров, имеющих общую формулу
О11(С;1ГО):(С;11бОыС;1ГО)11.
где а=2-130, Ь=15-67.
15. Применение по любому из пп.12-14, при котором суперкритический процесс выполняется, по существу, в отсутствие дополнительных носителей или разбавителей.
16. Применение по любому из пп.12-15, при котором вещество, улучшающее технологические свойства, представляет собой амфифильное соединение, имеющее гидрофильно-липофильный баланс, равный от 1 до 50.
17. Применение по любому из пп.12-16, при котором вещество, улучшающее технологические свойства, представляет собой полигликолевые моно- и диэфиры 12-оксистеариновой кислоты.
18. Применение по любому из предыдущих пунктов, где количество вещества, улучшающего технологические свойства, составляет от 0,2 до 30 мас.% от общей массы биологически активного материала, полимера и вещества, улучшающего технологические свойства.
19. Микрочастицы, получаемые способом по любому из пп.1-11.
20. Микрочастицы по п.19, в которых вещества надлежащим образом перемешаны, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (Ό80).
21. Микрочастицы по п.19 или 20, где полимер представляет собой синтетический биодеградируемый полимер.
22. Микрочастицы по п.21, где полимер включает поли(е-капролактон) (РСЬ), поли(3-гидроксибутират) (РНВ), моноблочные сополимеры простых и сложных полиэфиров, полимолочную кислоту (РЬЛ), сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты (РЬСА) и их комбинацию.
23. Микрочастицы по п.22, где полимер включает РЬА и РЬСА.
24. Микрочастицы по любому из пп.19-23, где вещество, улучшающее технологический процесс, представляет собой полоксамер.
25. Микрочастицы по любому из пп.19-24, где биологически активный материал представляет собой гормон роста человека (йСН).
26. Композиция, включающая микрочастицы по любому из пп. 19-25.
EA201170179A 2008-07-11 2009-07-10 Способ получения композиции, включающей биологически активный материал EA018910B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0812742.5A GB0812742D0 (en) 2008-07-11 2008-07-11 Process
PCT/GB2009/001711 WO2010004287A2 (en) 2008-07-11 2009-07-10 Process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170179A1 EA201170179A1 (ru) 2011-06-30
EA018910B1 true EA018910B1 (ru) 2013-11-29

Family

ID=39722153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170179A EA018910B1 (ru) 2008-07-11 2009-07-10 Способ получения композиции, включающей биологически активный материал

Country Status (15)

Country Link
US (2) US9226900B2 (ru)
EP (2) EP3011955A1 (ru)
JP (1) JP5687191B2 (ru)
KR (1) KR20110031378A (ru)
CN (1) CN102149409B (ru)
AU (1) AU2009269806A1 (ru)
BR (1) BRPI0915856A2 (ru)
CA (1) CA2730321C (ru)
CL (1) CL2011000064A1 (ru)
EA (1) EA018910B1 (ru)
ES (1) ES2569383T3 (ru)
GB (2) GB0812742D0 (ru)
MX (1) MX2011000238A (ru)
WO (1) WO2010004287A2 (ru)
ZA (1) ZA201100970B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0812742D0 (en) 2008-07-11 2008-08-20 Critical Pharmaceuticals Ltd Process
CN103619325A (zh) 2011-07-04 2014-03-05 国立血清研究所 用于生产脂质体的方法
IN2014MN02461A (ru) * 2012-05-21 2015-07-10 Univ Colorado Regents
EP2877204A2 (en) * 2012-06-28 2015-06-03 Ansun Biopharma, Inc. Microparticle formulations for delivery to the upper and central respiratory tract and methods of manufacture
EP2866792A4 (en) 2012-06-28 2016-08-17 Ansun Biopharma Inc MICROPARTICLE FORMULATIONS FOR DELIVERY TO LOWER AND CENTRAL RESPIRATORY PATHS AND METHOD OF PREPARING THEM
ITTO20130284A1 (it) * 2013-04-09 2014-10-10 Fond Istituto Italiano Di Tecnologia Procedimento per la produzione di microparticelle polimeriche sagomate
MX2016004444A (es) * 2013-10-08 2016-11-10 Ferring Bv Microparticulas que comprenden gnrh hechas mediante pgss.
GB201317756D0 (en) * 2013-10-08 2013-11-20 Critical Pharmaceuticals Ltd New process
CN104764636A (zh) * 2014-12-04 2015-07-08 青岛科技大学 一种基于气体饱和溶液法制备pm2.5气溶胶的方法
EP3320019B1 (en) * 2015-07-09 2020-08-12 Evonik Operations GmbH Process for preparing poly(glycolide-co-lactide) copolymer microparticles
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR101942449B1 (ko) 2016-12-13 2019-01-28 주식회사 삼양바이오팜 생분해성 고분자의 다공성 미립자, 및 이를 포함하는 고분자 필러
WO2019169370A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 University Of The Sciences Polymer compositions for storage and release of polypeptides
CN114831930B (zh) * 2022-03-28 2023-09-05 厦门大学 一种胶原蛋白组装眼药、制备方法及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991009079A1 (en) * 1989-12-14 1991-06-27 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Use of supercritical fluids to obtain porous sponges of biodegradable polymers
WO1994018264A1 (en) * 1993-02-11 1994-08-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Methods of polymer impregnation
WO2004043437A1 (en) * 2002-11-13 2004-05-27 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method for the preparation of paclitaxel solid dispersion by using the supercritical fluid process and paclitaxel solid dispersion prepared thereby

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4548990A (en) * 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4582731A (en) * 1983-09-01 1986-04-15 Battelle Memorial Institute Supercritical fluid molecular spray film deposition and powder formation
US4734451A (en) * 1983-09-01 1988-03-29 Battelle Memorial Institute Supercritical fluid molecular spray thin films and fine powders
US4734227A (en) * 1983-09-01 1988-03-29 Battelle Memorial Institute Method of making supercritical fluid molecular spray films, powder and fibers
US4598006A (en) 1985-05-02 1986-07-01 Hercules Incorporated Method for impregnating a thermoplastic polymer
US4820752A (en) * 1985-10-21 1989-04-11 Berens Alan R Process for incorporating an additive into a polymer and product produced thereby
CN86103433A (zh) * 1986-05-21 1987-12-02 联合采煤公司 潮湿微粒中抽取水分的方法和设备
US4713243A (en) * 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
CN1008691B (zh) * 1986-06-28 1990-07-11 南通醋酸化工厂 灰黄霉素微粒结晶方法及其装置
US4775490A (en) 1987-07-30 1988-10-04 The Lubrizol Corporation Magnesium overbasing process
DE3744329A1 (de) * 1987-12-28 1989-07-06 Schwarz Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung einer mindestens einen wirkstoff und einen traeger umfassenden zubereitung
IT1230566B (it) 1988-10-17 1991-10-28 Vectorpharma Int Farmaci poco solubili supportati su sostanze polimeriche in forma atta all'aumento della velocita' di dissoluzione
GB8904370D0 (en) 1989-02-25 1989-04-12 Cosmas Damian Ltd Liquid delivery compositions
CA2017332A1 (en) 1989-06-29 1990-12-29 Richard W. Greiner Pharmaceutically impregnated catheters
US5290827A (en) * 1991-03-27 1994-03-01 University Of Delaware Precipitation of homogeneous polymer mixtures from supercritical fluid solutions
US5158986A (en) * 1991-04-05 1992-10-27 Massachusetts Institute Of Technology Microcellular thermoplastic foamed with supercritical fluid
CA2145626A1 (en) 1992-11-02 1994-05-11 Frederick S. Mandel Method of preparing coating materials
AU679937B2 (en) 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery
US5312882A (en) * 1993-07-30 1994-05-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Heterogeneous polymerization in carbon dioxide
US5866053A (en) * 1993-11-04 1999-02-02 Massachusetts Institute Of Technology Method for providing continuous processing of microcellular and supermicrocellular foamed materials
SI9400079B (sl) 1994-02-15 2003-02-28 Dr. Weidner Eckhard, Dipl. Ing. Postopek in naprava za pridobivanje in frakcioniranje majhnih delcev iz raztopin nasičenih s plinom
US5417992A (en) 1994-03-14 1995-05-23 Cornell Research Foundation, Inc. Supercritical fluid extrusion process and apparatus
EP0706821A1 (en) 1994-10-06 1996-04-17 Centre De Microencapsulation Method of coating particles
US5500457A (en) * 1994-11-18 1996-03-19 Minnesota Mining And Manufacturing Company Water based toner receptive core/shell latex compositions
AU5717296A (en) * 1995-05-10 1996-11-29 Ferro Corporation Control system for processes using supercritical fluids
JP2001515457A (ja) 1995-06-07 2001-09-18 アルカームズ コントロールド セラピューティックス，インコーポレイテッド 凝集安定化生理活性物質放出用装置
WO1996040072A2 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition for sustained release of human growth hormone
KR19990067084A (ko) * 1995-10-26 1999-08-16 스프레이그 로버트 월터 잉크-젯 기록 시트용 조성물
KR100210509B1 (ko) * 1996-01-10 1999-07-15 성재갑 지속성 동물 성장 호르몬 제형 및 이의 제조 방법
JP3703582B2 (ja) * 1996-02-22 2005-10-05 呉羽化学工業株式会社 電極バインダー、電極バインダー溶液、電極合剤、電極構造体および電池
US5766367A (en) * 1996-05-14 1998-06-16 Sandia Corporation Method for preventing micromechanical structures from adhering to another object
FR2752462B1 (fr) 1996-08-14 1998-10-23 Essilor Int Procede d'incorporation d'additifs dans un article ophtalmique au moyen d'un fluide a l'etat supercritique
FR2753639B1 (fr) * 1996-09-25 1998-12-11 Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede
US5766637A (en) 1996-10-08 1998-06-16 University Of Delaware Microencapsulation process using supercritical fluids
GB9800936D0 (en) * 1997-05-10 1998-03-11 Univ Nottingham Biofunctional polymers
ATE453460T1 (de) 1997-10-15 2010-01-15 Univ South Florida Beschichtung von partikelmaterial mittels superkritischer flüssigkeit
IT1296464B1 (it) 1997-11-19 1999-06-25 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di polveri di polimeri reticolati caricati con farmaci e relativo processo di preparazione mediante
JP3444781B2 (ja) 1998-03-10 2003-09-08 旭化成アイミー株式会社 医療用ポリマーの改質方法及び医療用ポリマー基材
US6403672B1 (en) * 1998-11-30 2002-06-11 University Technology Corporation Preparation and use of photopolymerized microparticles
US6864301B2 (en) * 1998-11-30 2005-03-08 The Regents Of The University Of Colorado Preparation and use of photopolymerized microparticles
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6444223B1 (en) 1999-05-28 2002-09-03 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of producing submicron particles of a labile agent and use thereof
KR20010002589A (ko) 1999-06-16 2001-01-15 김윤 생리활성물질 함유 생분해성 고분자 마이크로스피어의 제조방법
GB9920558D0 (en) 1999-08-31 1999-11-03 Bradford Particle Design Ltd Methods for particle formation and their products
IT1318404B1 (it) * 2000-03-17 2003-08-25 Eurand Int Processo per la preparazione di formulazioni a rilascio accelerato conimpiego di fluidi compressi.
FR2809309B1 (fr) 2000-05-23 2004-06-11 Mainelab Microspheres a liberation prolongee pour administration injectable
US6620351B2 (en) * 2000-05-24 2003-09-16 Auburn University Method of forming nanoparticles and microparticles of controllable size using supercritical fluids with enhanced mass transfer
DE10026699A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Formulierung auf Heparin-, Glycosaminoglycan- oder Heparinoidbasis und Verwendung der Formulierung sowie der Formulierungsgrundlage
US6967028B2 (en) * 2000-07-31 2005-11-22 Mainelab Prolonged release microspheres for injectable administration
US6521258B1 (en) * 2000-09-08 2003-02-18 Ferro Corporation Polymer matrices prepared by supercritical fluid processing techniques
US6579532B1 (en) * 2000-09-08 2003-06-17 Ferro Corporation Orthopedic mixtures prepared by supercritical fluid processing techniques
DE10054114A1 (de) * 2000-10-31 2002-05-16 Dupont Performance Coatings Verfahren zur Herstellung von Pulverlackzusammensetzungen
GB0030182D0 (en) 2000-12-11 2001-01-24 Univ Brunel Material processing
US20020130430A1 (en) * 2000-12-29 2002-09-19 Castor Trevor Percival Methods for making polymer microspheres/nanospheres and encapsulating therapeutic proteins and other products
GB2392619B (en) 2001-05-30 2004-10-20 Csir Method of encapsulating an active substance
GB0117696D0 (en) * 2001-07-20 2001-09-12 Bradford Particle Design Plc Particle information
TW520383B (en) * 2001-08-03 2003-02-11 Ind Tech Res Inst Method of making porous biodegradable polymers
US6812548B2 (en) * 2001-11-30 2004-11-02 Intel Corporation Backside metallization on sides of microelectronic dice for effective thermal contact with heat dissipation devices
DK1515699T3 (da) 2002-03-07 2009-05-04 Eurand Pharmaceuticals Ltd Fremgangsmåde til ladning og termodynamisk aktivering af lægemidler på polymerer ved hjælp af superkritiske fluida
GB0205868D0 (en) 2002-03-13 2002-04-24 Univ Nottingham Polymer composite with internally distributed deposition matter
JP2006512102A (ja) * 2002-04-11 2006-04-13 メディミューン・ヴァクシンズ・インコーポレーテッド 噴霧乾燥による生物活性材料の防腐
US6998051B2 (en) * 2002-07-03 2006-02-14 Ferro Corporation Particles from supercritical fluid extraction of emulsion
GB0221150D0 (en) 2002-09-12 2002-10-23 Matthews Siobhan O Incorporation of functional materials into bulk materials
US6966990B2 (en) * 2002-10-11 2005-11-22 Ferro Corporation Composite particles and method for preparing
US20040154985A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Ferro Corporation Method and apparatus for producing particles via supercritical fluid processing
US7083748B2 (en) * 2003-02-07 2006-08-01 Ferro Corporation Method and apparatus for continuous particle production using supercritical fluid
US6931888B2 (en) * 2003-02-07 2005-08-23 Ferro Corporation Lyophilization method and apparatus for producing particles
US8142814B2 (en) * 2003-02-07 2012-03-27 Ferro Corporation Method and apparatus for supercritical fluid assisted particle production
WO2005005010A2 (en) * 2003-02-21 2005-01-20 Ferro Corporation Methods and apparatus for producing composite particles using supercritical fluid as plasticizing and extracting agent
WO2005025728A2 (en) * 2003-02-24 2005-03-24 Ferro Corporation Method and apparatus for enhanced size reduction of particles
US7455797B2 (en) * 2003-02-28 2008-11-25 Ferro Corporation Method and apparatus for producing particles using supercritical fluid
FR2854071B1 (fr) * 2003-04-25 2009-01-30 Ethypharm Sa Procede de dispersion de substances hydrosolubles ou hydrophiles dans un fluide a pression supercritique
US20060008531A1 (en) * 2003-05-08 2006-01-12 Ferro Corporation Method for producing solid-lipid composite drug particles
WO2004108265A2 (en) * 2003-06-03 2004-12-16 Ferro Corporation Nanoparticles from supercritical fluid antisolvent process using particle growth and agglomeration retardants
US20040247624A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
GB0315632D0 (en) 2003-07-04 2003-08-13 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical formulations
KR101137785B1 (ko) 2003-07-18 2012-04-25 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 제어된 상 분리에 의해 제조된 작은 구형 입자의 제조방법, 이용 방법 및 조성물
WO2005022603A2 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Integral Technologies, Inc. Low cost conductive containers manufactured from conductive loaded resin-based materials
WO2005042623A1 (en) 2003-10-23 2005-05-12 University Of Nottingham Preparing active polymer extrudates
US7208106B2 (en) 2003-10-24 2007-04-24 Ferro Corporation Method of forming particles
CN100432124C (zh) 2004-01-28 2008-11-12 独立行政法人科学技术振兴机构 采用从超临界流体向不良溶剂中快速膨胀的方法的微粒制备方法
EP1750717B1 (en) 2004-02-11 2017-07-19 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
WO2006016981A2 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Ferro Corporation Production of porous materials by supercritical fluid processing
KR100622996B1 (ko) 2005-03-03 2006-09-14 한국과학기술원 약물이 봉입된 비다공성 고분자 미립 담체 및 이의 제조방법
GB0602637D0 (en) 2006-02-09 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel process
PL2079767T3 (pl) 2006-10-11 2015-05-29 Tolmar Therapeutics Inc Wytwarzanie biodegradowalnych poliestrów z właściwościami niskiego wyrzutu przez ekstrakcję płynem nadkrytycznym
GB0812742D0 (en) 2008-07-11 2008-08-20 Critical Pharmaceuticals Ltd Process
GB0812740D0 (en) 2008-07-11 2008-08-20 Critical Pharmaceuticals Ltd Composition

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991009079A1 (en) * 1989-12-14 1991-06-27 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Use of supercritical fluids to obtain porous sponges of biodegradable polymers
WO1994018264A1 (en) * 1993-02-11 1994-08-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Methods of polymer impregnation
WO2004043437A1 (en) * 2002-11-13 2004-05-27 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method for the preparation of paclitaxel solid dispersion by using the supercritical fluid process and paclitaxel solid dispersion prepared thereby

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009269806A1 (en) 2010-01-14
JP5687191B2 (ja) 2015-03-18
EP2320872B1 (en) 2016-02-10
CL2011000064A1 (es) 2011-06-24
GB201102017D0 (en) 2011-03-23
CA2730321A1 (en) 2010-01-14
CN102149409B (zh) 2014-12-31
US20110172141A1 (en) 2011-07-14
ZA201100970B (en) 2012-07-25
CA2730321C (en) 2017-05-23
EA201170179A1 (ru) 2011-06-30
ES2569383T3 (es) 2016-05-10
JP2011527328A (ja) 2011-10-27
EP2320872A2 (en) 2011-05-18
BRPI0915856A2 (pt) 2015-11-03
KR20110031378A (ko) 2011-03-25
US9226900B2 (en) 2016-01-05
GB2474002A (en) 2011-03-30
US20160074327A1 (en) 2016-03-17
CN102149409A (zh) 2011-08-10
MX2011000238A (es) 2011-05-10
WO2010004287A3 (en) 2010-05-20
EP3011955A1 (en) 2016-04-27
GB0812742D0 (en) 2008-08-20
WO2010004287A2 (en) 2010-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018910B1 (ru) Способ получения композиции, включающей биологически активный материал
RU2427383C2 (ru) Фармацевтические композиции с повышенной стабильностью
US20190381131A1 (en) Formulations
Tamber et al. Formulation aspects of biodegradable polymeric microspheres for antigen delivery
Lin et al. Glucagon-like peptide-1 functionalized PEG hydrogels promote survival and function of encapsulated pancreatic β-cells
US6818018B1 (en) In situ polymerizable hydrogels
AU761472B2 (en) Method of producing sub-micron particles of biologically active agents
EP1257257B1 (en) Method for producing delivery systems using preformed biodegradable polymer compositions
CA2563957A1 (en) Low molecular weight polylactic acid polymers
WO2010017215A2 (en) Biodegradable microspheres and methods of use thereof
MXPA04001765A (es) Metodo de extraccion con solventes residuales y microparticulas producidas por el mismo.
WO2001037808A1 (en) Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1443907A1 (en) Biocompatible polymer blends and uses thereof
US20160235686A1 (en) Processes for preparing a solid polymer matrix containing a core material by pressure cycling of supercritical fluid
Shim et al. Fabrication of hollow porous PLGA microspheres using sucrose for controlled dual delivery of dexamethasone and BMP2
EP2317979A2 (en) Pharmaceutical compositions of somatotrophic hormones
CA2585024A1 (en) Macromer-melt formulations
Nemeth Micro-and Nanofabrication of Polymeric Devices and Films for Oral Drug Delivery Applications
서광수 et al. The Release of FITC-BSA from PLGA and PCL Wafers Containing SIS for Protein Delivery

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU