MXPA04001765A

MXPA04001765A - Metodo de extraccion con solventes residuales y microparticulas producidas por el mismo.

Info

Publication number: MXPA04001765A
Application number: MXPA04001765A
Authority: MX
Inventors: Kumar Rajesh
Original assignee: Alkermes Inc
Priority date: 2001-08-31
Filing date: 2002-08-26
Publication date: 2004-11-22
Also published as: CA2454027A1; EP1420762B1; EP1420762A1; US7524530B2; WO2003020245A8; ATE501711T1; HK1066465A1; JP2005502674A; IL160378A0; US8187672B2; ES2362865T3; US6824822B2; US7223440B2; US20070196499A1; JP2015227383A; US20080050447A1; US7875310B2; EP2283820A1; DE60239469D1; US20080051561A1

Abstract

La presente invencion se refiere a metodos para preparar microparticulas que tienen niveles reducidos de solvente residual. Las microparticulas son puestas en contacto con un sistema de lavado no acuoso para reducir el nivel del solvente residual en las microparticulas. Los sistemas de lavado no acuosos preferidos incluyen 100% de etanol y una mezcla de etanol y heptano. Una mezcla de solventes de un solvente de endurecimiento y un solvente de lavado puede ser utilizada para endurecer y lavar las microparticulas en una sola etapa, por lo cual se elimina la necesidad de una etapa de lavado post-endurecimiento.

Description

WO 03/020245 Al ? II F 11 II i f i II II ?? . If 11 , ? f f 1 II H II f: U f 21 ES. FI. FR. GB. GR, IE, GG, LU, MC, NL. PT. SE, SK. — befare ¡he expiration of the lime limu for amending ihc TR), OAPI patent (BF, EJ. CF. CG, CI. CM, GA. GN, GQ. clatms and lo be repubiishcd in the event el receipt .' GW, ML. MR, NE. SN, TD. TG). amendments For two-leuer codes and olher abbreviaiions. refer lo the "Guid- Pubiished: ance Notes on Codes and Abbreviaiions" appearing al the begtn- — wiih international sear h repon ning of each regular tssue oflhe PCT Gazeue.

METODO DE EXTRACCION CON SOLVENTES RESIDUALES Y MICROPARTICULAS PRODUCIDAS POR EL MISMO Campo de la Invención La presente invención se refiere a la preparación de microparticulas que contienen un agente activo. Más particularmente, la presente invención se refiere a microparticulas con un nivel reducido de solvente residual, y a un método para la preparación de tales microparticulas . Antecedentes de la Invención Ya se conocen varios métodos por los cuales los compuestos pueden ser encapsulados en la forma de microparticulas. Es particularmente ventajoso encapsular un agente biológicamente activo o farmacéuticamente activo dentro de un material formador de una pared biodegradable, biocompatible (por ejemplo, un polímero) para proporcionar una liberación sostenida o retardada de fármacos o de otros agentes activos. En estos métodos, el material que va a ser encapsulado (fármacos u otros agentes activos) es generalmente disuelto, dispersado, o emulsificado en un solvente que contiene el material formador de la pared. El solvente es removido entonces de las microparticulas para formar el producto de microparticula terminado. Un ejemplo de un proceso de microencapsulación convencional es descrito en la Patente U.S. No. 3,737,337 en donde una solución de un material polimérico que forma una Ref.153820 pared o una capa exterior en un solvente es preparada. El solvente es solo parcialmente miscible en agua. Un material sólido o del núcleo es disuelto o dispersado en la solución que contiene el polímero y, después de esto, la solución que contiene el polímero-material del núcleo es dispersada en un líquido acuoso que es inmiscible en el solvente orgánico. Tice, et al, en la patente U.S. No. 4,389,330 describe la preparación de microparticulas que contienen un agente activo por el uso de un proceso de remoción del solvente de dos etapas. En el proceso de Tice et al, el agente activo y el polímero son disueltos en un solvente. La mezcla de ingredientes en el solvente es emulsificada entonces en un medio de procesamiento de fase continua que es inmiscible con el solvente. Una dispersión de microparticulas que contiene los ingredientes indicados es formada en el medio de fase continua por agitación mecánica de los materiales mezclados. A partir de esta dispersión, el solvente orgánico puede ser removido parcialmente en la primera etapa del proceso de remoción del solvente. Después de la primera etapa, las microparticulas dispersadas son aisladas del medio de procesamiento de fase continua por cualesquiera medios convenientes de separación. A continuación del aislamiento, el resto del solvente en las microparticulas es removido por extracción. Después que el resto del solvente ha sido removido de las microparticulas, las mismas son secadas por la exposición al aire o por otras técnicas de secado convencionales . Otro método convencional d& microencapsulación de un agente para formar un producto microencapsulado se describe en la Patente U.S. No. 5,407,609. Este método incluye: (1) la disolución o dispersión de otra manera de uno o más agentes (líquidos o sólidos) en un solvente que contiene uno o más materiales que forman una pared o excipientes, disueltos (usualmente el material formador de la pared o excipiente es un polímero disuelto en un solvente polimérico) ; (2) dispersión de la mezcla de agente/solvente polimérico (la fase discontinua) en un medio de procesamiento (la fase continua la cual es preferentemente saturada con el solvente polimérico) para formar una emulsión; y (3) transferir la totalidad de la emulsión inmediatamente hasta un gran volumen del medio de procesamiento u otro medios de extracción adecuados, para extraer inmediatamente el solvente desde las microgotitas en la emulsión para formar un producto microencapsulado, tales como microcápsulas o microesferas.- La patente U.S. No. 5,650,172 describe un proceso para la preparación de micropartículas biocompatibles, biodegradables, que comprende un aglutinante polimérico biocompatible, biodegradable y un agente activo biológicamente, en donde una mezcla de al menos dos solventes substancialmente no tóxicos, libres de hidrocarburos halogenados, es utilizada para disolver tanto el agente como el polímero. La mezcla de solventes que contiene el agente disuelto y el polímeros es dispersada en una solución acuosa para formar gotitas . La emulsión resultante es agregada a un medio de extracción acuoso que contiene preferentemente al menos uno de los solventes de la mezcla, por lo cual la velocidad de extracción de cada solvente es controlada, después de lo cual las micropartículas biocompatibles, biodegradables, que contienen el agente biológicamente activo son formadas. Los agentes activos adecuados para la encapsulación por este proceso incluyen, pero no están limitados a, noretindrona, rísperidona, y testosterona, y una mezcla de solventes preferida es una que comprende alcohol bencílico y acetato de etilo. La patente U.S. No. 5,654,008 describe un proceso de microecapsulación que utiliza un mezclador estático. Una primera fase, que comprende un agente activo y un polímero, y una segunda fase, son bombeadas a través de un mezclador estático en un líquido de enfriamiento brusco para formar- las micropartículas que contienen el agente activo. Las Patentes U.S. Nos. 5,792,477 y 5,916,598 (("las patentes de Rickey et al") describen un proceso por el cual las micropartículas son puestas en contacto con un sistema de lavado acuoso para reducir el nivel del solvente orgánico residual a menos de aproximadamente 2% en peso de las microparticulas . El sistema de lavado acuoso es el agua, o una solución acuosa de agua y un solvente para el solvente residual en las microparticulas. El sistema de lavado acuoso está a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 40 °C. El solvente orgánico utilizado en tal proceso es preferentemente un solvente no halogenado, y más preferentemente alcohol bencílico solo o en combinación con acetato de etilo. A causa de que el proceso descrito en las patentes de Rickey et al utiliza un sistema de lavado acuoso que reduce los niveles del solvente, el mismo padece de la desventaja de que puede conducir a un agotamiento inaceptable de los agentes activos solubles en agua, tales como péptidos, desde las microparticulas. Los documentos descritos anteriormente, todos describen métodos que pueden ser utilizados para preparar microparticulas que contienen un agente activo. Ninguno de los documentos descritos anteriormente resuelve el problema de remover el solvente residual de las microparticulas que contienen un agente activo soluble en agua, particularmente cuando un solvente halogenado es utilizado. Ninguno de los documentos descritos anteriormente menciona un método específico para preparar microparticulas que tengan niveles de solvente residual inferiores que sean adecuados para su uso con agentes activos solubles en agua o no solubles en agua, así como para solventes halogenados. Por medio del uso del sistema de lavado no acuoso de la presente invención, los niveles del solvente pueden ser reducidos significativamente hasta niveles aceptables, mientras que se mantienen niveles aceptables del agente activo. Por consiguiente, existe una necesidad en el arte de un método para preparar micropartículas que tienen niveles bajos de solvente residual para agentes activos solubles en agua o no solubles en agua. Existe además una necesidad en el arte de un sistema de lavado no acuoso que pueda ser utilizado para reducir los niveles de solvente residual, para solventes halogenados y solventes no halogenados. La presente invención, la descripción de la cual es descrita totalmente después, resuelve la necesidad en el arte de tales métodos y sistema. Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a métodos mejorados para preparar una composición farmacéutica en la forma de micropartículas. En un aspecto de la invención, la composición farmacéutica está diseñada para la liberación controlada de una cantidad efectiva de un agente activo durante un período prolongado de tiempo. Los métodos de la presente invención pueden ser llevados a cabo usando las micropartículas pre-formadas, o pueden comprender adicionalmente la producción de las" micropartículas. La formación de partículas puede ser efectuada por los métodos conocidos por un experto en el arte, tales como secado por rociado. Más preferentemente, la formación de partículas, es efectuada por la formación de una emulsión, y removiendo el solvente de las gotitas en emulsión para formar micropartículas . La invención también se refiere a las micropartículas formadas por los métodos mejorados. Visto desde un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de micropartículas preparadas por el proceso de la invención para la fabricación de un medicamento para su uso en un método de diagnóstico o terapia. Visto desde todavía un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o un animal no humano, que comprende la administración al mismo de una composición de acuerdo con la invención. En un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar micropartículas, tal método comprende : preparar una emulsión que comprende una solución de péptido acuoso y un polímero biocompatible, biodegradable, disuelto en un solvente halogenado; combinar la emulsión con un agente de coacervación que está libre de solventes para que el polímero forme una fase combinada; extraer el solvente halogenado de la fase combinada con un medio de extracción que no es un solvente para el polímero y un' solvente para el solvente halogenado .y el agente de coacervación, por lo cual las micropartículas se precipitan fuera del medio de extracción; y lavar las micropartículas precipitadas en un sistema de lavado no acuoso que es ya sea (1) 100% etanol o (2) una mezcla de etanol y heptano para reducir por medio de esto un nivel del solvente halogenado residual . En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar micropartículas, tal método comprende : poner en contacto las micropartículas que comprenden una matriz polimérica biocompatible, biodegradable, que comprende un péptido y un solvente halogenado con un sistema de lavado no acuoso para reducir por medio de esto un .nivel del solvente halogenado residual en las micropartículas, en donde el sistema de lavado es ya sea (1) 100% de etanol o (2) una mezcla de etanol y heptano; y recuperar las micropartículas del sistema de lavado . En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona el siguiente método de preparación de micropartículas: poner en contacto las micropartículas que comprenden una matriz polimérica biocompatible, biodegradable, que comprende goserelina y un solvente halogenado con un sistema de lavado no acuoso para reducir por medio de esto un nivel del solvente halogenado residual hasta menos de aproximadamente 0.06% en peso de las micropartículas, en donde el sistema de lavado es ya sea (1) 100% de etanol o (2) una mezcla de etanol y heptano; y recuperar las micropartículas del sistema de lavado . En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar micropartículas, tal método comprende : preparar una primera fase que comprende un polímero biocompatible, biodegradable, y un solvente halogenado; preparar una segunda fase acuosa que comprende un péptido; combinar la primera fase y la segunda fase bajo la influencia de un mezclador para formar una emulsión; combinar la emulsión con un agente de coacervación que está libre de los solventes para el polímero, para formar una fase combinada; extraer el solvente halogenado de la fase combinada con un medio de extracción que no es un solvente para el polímero y un solvente para el solvente halogenado y el agente de coacervación, por lo cual las microparticulas precipitan fuera del medio de extracción; y lavar las microparticulas precipitadas en un sistema de lavado no acuoso que es ya sea (1) 100% de etanol o (2) una mezcla de etanol y heptano para reducir por medio de esto un nivel del solvente halogenado residual. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método que comprende: preparar una emulsión que comprende una solución de · péptido acuoso y un polímero biocompatible, biodegradable, disuelto en un solvente halogenado; combinar la emulsión con un agente de coacervación que está libre de solventes para que el polímero forme una fase combinada; extraer el solvente halogenado de la fase combinada con un medio de extracción que no es un solvente para el polímero y un solvente para el solvente halogenado y el agente de coacervación, por lo cual las microparticulas se precipitan fuera del medio de extracción; y lavar las microparticulas _ precipitadas en un sistema de lavado no acuoso que comprende etanol. Otro aspecto de la presente invención incluye un método para preparar microparticulas, tal método comprende: poner en contacto las microparticulas que comprenden una matriz polimérica biocompatible, biodegradable, que contiene un agente activo y un solvente orgánico con un sistema de lavado no acuoso para reducir por medio de esto el nivel del solvente orgánico residual en las micropartlculas, en donde el sistema de lavado no acuoso es ya sea (1) 100% de etanol o (2) una mezcla de etanol y heptano, y ' recuperar las micropartlculas del sistema de lavado no acuoso. En un aspecto adicional de la presente invención, un método de preparación de micropartlculas comprende: preparar una primera fase, la primera fase comprende un agente activo, un polímero biocompatible, biodegradable, y un solvente; preparar una segunda fase, en donde la primera fase es substancxalmente inmiscible con la segunda fase; combinar la primera fase y la segunda fase para formar una emulsión; extraer el solvente de la emulsión utilizando un liquido de extracción para formar por medio de esto micropartlculas que contienen el agente activo; y lavar las micropartlculas con un sistema de lavado no acuoso para reducir por medio de esto el nivel del solvente residual en las micropartlculas, en donde el sistema de lavado no acuoso comprende etanol. En un aspecto todavía adicional de la presente invención, un método para preparar microparticulas comprende : preparar una emulsión que comprende una solución de péptido acuoso y un polímero biocompatible, biodegradable, disuelto en un solvente; combinar la emulsión con un agente de coacervación que está libre de solventes para el polímero, para formar una fase combinada; extraer el solvente de la fase combinada en un medio de extracción que no es un solvente para el polímero y un solvente para el solvente y el agente de coacervación, por lo cual las microparticulas se precipitan fuera del medio de extracción; y lavar las microparticulas precipitadas en 100% de etanol. En otras aspectos de la invención, el péptido es un análogo de la hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) . Uno de tales análogos de LHRH es goserelina. En los aspectos adicionales de la invención la mezcla es una proporción 3:1 de etanol con respecto al heptano, o una proporción 1:1 de etanol con respecto al heptano. En otros aspectos de la presente invención, el agente activo es risperidona, 9-hidroxirisperidona, o sales de las mismas farmacéuticamente aceptables. En otros aspectos de la invención, el solvente es una mezcla de solventes de alcohol bencílico y acetato de etilo. Los aspectos todavía adicionales de la presente invención incluyen las micropartículas preparadas por cualquiera de los métodos anteriores . En un aspecto todavía adicional de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de micropartículas que comprende: preparar una emulsión que comprende un agente activo y un polímero biocompatible, biodegradable, disuelto en un solvente; combinar la emulsión con un agente de coacervación que está libre de solventes para el polímero, para formar una fase combinada; y extraer el solvente de la fase combinada con una mezcla de solventes de un solvente de endurecimiento y un solvente de lavado, para formar por medio de esto micropartículas endurecidas . En los aspectos adicionales de tal método, el solvente de endurecimiento es un alcano líquido, tal como heptano, y el solvente de lavado es un alcohol, tal como etanol . Tal método también puede incluir, después de la etapa de extracción, una etapa de enjuague de las micropartículas con el solvente de endurecimiento . Características y Ventajas La presente invención puede ser utilizada ventajosamente para agentes activos solubles en agua, tales como péptidos, y agentes activos no solubles en agua, tales como risperidona. Otra ventaja de la presente invención es que puede ser utilizada para reducir los niveles de los solventes residuales a un nivel aceptable para inyección parenteral. La presente invención es particularmente ventajosa en la reducción de los niveles residuales de los solventes halogenados . Reduciendo los niveles de los solventes residuales, la presente invención proporciona ventajosamente un producto más seguro con toxicidad potencial más baja. Además, los niveles reducidos de solventes residuales logrados por la presente invención conducen a propiedades mejoradas de manejo de estas microesferas y a la extensión de la duración en almacenamiento del producto . La presente invención también proporciona ventajosamente un método por medio del cual el endurecimiento y el lavado de las microparticulas puede ser efectuado en una sola etapa por medio del uso de una mezcla de solventes . Breve Descripción de las Figuras La presente invención es descrita con referencia a los dibujos que se anexan. En los dibujos, los números de referencia semejantes indican elementos idénticos o funcionalmente semejantes. Adicionalmente, el digido más a la izquierda de un número de referencia identifica el dibujo en el cual el número de referencia aparece primero. La figura 1 muestra una modalidad de un proceso para fabricar microparticulas de acuerdo con la presente invención. la figura 2 muestra otra modalidad de un proceso para fabricar microparticulas de acuerdo con la presente invención; y la figura 3 muestra una modalidad adicional de un proceso para fabricar microparticulas de acuerdo con la presente invención. Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas Vista General La presente invención se refiere a microparticulas que contienen un agente activo, y a métodos para la preparación de tales microparticulas . La presente invención proporciona un método para preparar microparticulas, las cuales tienen niveles inferiores de solventes residuales, que es adecuado para su uso con agentes activos solubles en agua o no solubles en agua, así como para su uso con solventes halogenados. Por medio del uso del sistema de lavado no acuoso de la presente invención, los niveles de los solventes pueden ser reducidos significativamente a niveles aceptables, mientras que también se mantienen niveles aceptables del agente activo.

En una modalidad de la presente invención, un proceso de lavado es llevado a cabo sobre las microparticulas. El proceso de lavado es llevado a cabo sobre un producto de microparticula terminada, previo a cualquier operación de llenado. Debe ser fácilmente evidente para un experto en el arte, que la presente invención no está limitada a ningún método particular de preparación de un producto de microparticula terminada. Por ejemplo, las microparticulas terminadas pueden ser preparadas utilizando los métodos de preparación de las microparticulas, a base de una emulsión. Los métodos adecuados a base de una emulsión que pueden ser utilizados para preparar microparticulas terminadas incluyen los métodos de separación de fases que utilizan un agente de coacervación. Otros métodos a base de una emulsión, adecuados, incluyen los métodos sin separación de fases que utilizan otros medios para la extracción con solventes para formar las microparticulas endurecidas . Los métodos adecuados de preparación de un producto de microparticula terminada son descritos, por ejemplo, en - las siguientes Patentes U.S., la totalidad de cada una de las cuales es incorporada aqui para referencia: 3,737,337; 4,389,330; 5,407,609; 5,650,173; 5,654,008; 5,792,477; 5, 916, 598; 5,945,126; y 6,110,503. En una modalidad preferida de la presente invención, las microparticulas se hacen utilizando un proceso a base de una emulsión. En tal modalidad preferida, el método de la presente invención incluye la preparación de una emulsión que comprende una primera fase y una segunda fase. La primera fase comprende preferentemente un agente activo, un polímero, y un solvente para el polímero. La segunda fase es una fase continua, preferentemente una fase acuosa. El solvente es extraído de la emulsión para formar micropartículas que contienen el agente activo . Las micropartículas se ponen en contacto con un sistema de lavado no acuoso para reducir el nivel de cualquier solvente halogenado a menos de aproximadamente 0.06% en peso de las micropartículas. Preferentemente, el sistema de lavado no acuoso es ya sea 100% de etanol, o una combinación de etanol y heptano. Para asegurar la claridad de la descripción que sigue, se proporcionan las siguientes definiciones. Por "sistema de lavado" o "solvente de lavado" se entiende un solvente o sistema de solventes que funciona para facilitar la extracción del polímero y/o los solventes del agente activo, agentes de ' coacervación, y semejantes, de las micropartículas. Por "solvente de endurecimiento" se entiende un solvente que funciona para endurecer las substancias coacervadas en las micropartículas. El proceso de endurecimiento de las micropartículas puede ser referido aquí como proceso de "reducción brusca de la temperatura". Por "solvente halogenado" se entienden los solventes orgánicos halogenados, es decir, alcanos halogenados de C1-C4, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, clorpro de metilo, tetracloruro de carbono, dicloruro de etileno, cloruro de etileno, 2, 2, 2-tricloroetano, y semejantes. Por "micropartículas" o "microesferas" se entienden partículas sólidas que contienen un agente activo u otras substancias dispersas o disueltas dentro de un polímero, que sirven como una matriz o aglutinante de la partícula. El polímero es preferentemente biodegradable y biocompatible . Por "biodegradable" se entiende un material que se debe degradar por los procesos corporales a productos fácilmente desechables por el cuerpo y no se debe acumular en el cuerpo . Los productos de biodegradación también deben ser biocompatibles con el cuerpo . Por "biocompatible" se entiende no tóxico para el cuerpo, es farmacéuticamente aceptable, no es carcinogénico, y no induce significativamente una inflamación en los tejidos del cuerpo. Cuando se utilice aquí, "cuerpo" preferentemente se refiere al cuerpo humano, pero se debe entender que el cuerpo también se puede referir a un cuerpo de animal no humano. Por "% en peso" o "% del peso" se entienden las partes en peso por cien partes totales en peso de la micropartícula . Por ejemplo, 10 % en peso del agente activo podría significar 10 partes del agente activo en peso y 90 parte del polímero en peso. ? menos que se indique de otra manera lo contrario, los porcentajes (%) reportados aquí son en peso. Por "micropartícula de liberación controlada" o "micropartícula de liberación sostenida" se entiende una micropartícula a partir de la cual un agente activo u otro tipo de substancia es liberada como una función del tiempo. Por "diámetro promedio de masa" se entiende el diámetro al cual la mitad de la distribución (por ciento en volumen) tiene un diámetro más grande y la mitad tiene un diámetro más pequeño. Métodos de la Presente Invención Pasando ahora a la figura 1, una modalidad de un proceso de la presente invención para la fabricación de micropartículas es mostrada. En tal proceso, una solución polimérica es formada disolviendo el polímero en un solvente polimérico tal como cloruro de metileno (C¾C12, referido aquí como "MeCl") . Los solventes para el polímero variarán dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza del polímero, el agente activo, y la compatibilidad con otros solventes que son utilizados. Debe ser fácilmente evidente para una persona experta en el arte que la presente invención no está limitada al uso de MeCl o al uso de solventes halogenados. La selección de un solvente adecuado podría ser fácilmente evidente para una persona experta en el arte. El polímero es preferentemente un polímero biocompatible, biodegradable, tal como poli(ácido glicólico) , poli(ácido d, 1-láctico) , poli (ácido 1-láctico) , copolímeros de los anteriores, y semejantes. Los polímeros preferidos incluyen materiales de poli (lactida-co-glicólido) (PLGA) . Los solventes adecuados para tales polímeros incluyen MeCl, cloroformo, acetato de etilo, pirrolidona substituida, y semejantes. Debe ser fácilmente evidente para un experto en el arte que la presente invención no está limitada a un polímero particular. Otros polímeros adecuados incluyen, por ejemplo, poli (ácidos carboxílicos alifáticos) , copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli (orto carbonatos) , poli (acétales) , poli (ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli (ácido glicólico-caprolactona) , polianhídridos, polifosfazinas, y polímeros naturales que incluyen albúmina, caseína, y ceras, tales como mono- y diestearato de glicerilo, y semejantes. En una etapa 110, una solución de péptido acuosa es emulsificada con la solución polimérica para formar una emulsión (emulsión W/O) . Los péptidos adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados a, los análogos de la hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) , tales como goserelina. En la etapa 120, el aceite de silicona es agregado a la emulsión como un agente de coacervación para formar una fase combinada. La silicona (polidimetilsiloxano) es un polímero incompatible para PLGA, y actúa para extraer el cloruro de metileno de la solución polimérica. Como podría ser fácilmente evidente para un experto en el arte, otros agentes de coacervación adecuados podrían ser utilizados dependiendo del polímero y del solvente. Después de la adición de un volumen pequeño de aceite de silicona, se forman micropartículas embriónicas . Una vez que se forman las micropartículas, la fase combinada es transferida en una etapa 130 a un tanque de extracción o de reducción brusca de la temperatura que contiene un medio de extracción o de reducción brusca de la temperatura tal como heptano. El heptano no es solvente para el polímero, pero es un buen solvente para tanto el cloruro de metileno del solvente del polímero como el aceite de silicona del agente de coacervación. Se debe entender que la presente invención no está limitada al uso del heptano como un medio de extracción. Como podría ser fácilmente evidente para un experto en el arte, otro medio de extracción puede ser utilizado. Preferentemente, el medio de extracción no es un solvente para el polímero que es utilizado, pero es un solvente para tanto el solvente del polímero como el agente de coacervación que es utilizado. Las micropartículas se precipitan fuera del medio de extracción. En la etapa 140, las micropartículas precipitadas son recuperadas, y secadas opcionalmente de una manera conocida para un experto en el arte . Las micropartículas recuperadas en la etapa 140 tienen niveles de solvente residual de cloruro de metileno, un solvente halogenado, que son inaceptablemente elevados, en exceso de aproximadamente 1%. Las reglas internacionales para materiales parenterales (Reglas del ICH) requieren un nivel de MeCl máximo de 0.06%. Para reducir el nivel del solvente residual, una etapa de lavado 150 es llevada a cabo con un sistema de lavado no acuoso. En una modalidad de la presente invención, el sistema de lavado no acuoso es 100% de un alcohol, preferentemente etanol. Otros alcoholes adecuados incluyen, pero no están limitados a, metanol, 2-propanol, e isopropanol. En una modalidad alternativa de la presente invención, el sistema de lavado no acuoso es una combinación de un alcohol y un alcano liquido. Los alcanos líquidos adecuados incluyen, pero no están limitados a, pentano, hexano, y heptano. En una modalidad preferida de la presente invención, el sistema de lavado no acuoso es una mezcla de etanol y heptano. La etapa de lavado 150 es llevada a cabo para reducir el nivel del solvente residual en las microparticulas . Preferentemente, la etapa de lavado 150 es llevada a cabo hasta que el nivel de MeCl, u otro solvente halogenado en las microparticulas, es menor que aproximadamente 0.06% en peso. Después de esto, las microparticulas son recuperadas y secadas de una manera conocida por una persona experta en el arte, como se muestra en una etapa 160. Las microparticulas pueden ser llenadas entonces en viales para almacenamiento y uso, como es mostrado en una etapa 170. El sistema de lavado no acuoso de la presente invención es preferido sobre las soluciones de lavado acuosas, convencionales, tales como aquellas descritas en la Patente U.S. No. 5,792,477. Aunque las soluciones de lavado acuosas pueden reducir los niveles del solvente, las mismas conducen al agotamiento inaceptable del péptido de las microparticulas . Por medio del uso del sistema de lavado no acuoso de la presente invención, los niveles del solvente pueden ser reducidos significativamente a niveles aceptables, mientras que también se mantienen niveles aceptables del péptido . Ejemplo 1 Las microparticulas fueron preparadas de acuerdo con el método de separación de fases descrito anteriormente y mostrado en la figura 1. La solución polimérica fue preparada disolviendo 2.7144 g 65:35 de poli (ácido d, 1-láctico-co-glicólico) , polímero 6535 DL 2M de MEDISORB®, aproximadamente 20 kD de peso molecular (Alkermes, Inc.) en 40.2 g de cloruro de metileno. Una solución de goserelina acuosa aproximadamente al 30 % en peso fue preparada disolviendo 339.9 mg de goserelina que contiene 82.8 % de contenido de péptido (Polypeptide Laboratories) en 0.816 g de agua desionizada. Las soluciones del polímero y goserelina fueron mezcladas y sonicadas por medio de una sonda durante 20 segundos para formar una emulsión de agua en aceite. La emulsión fue agregada a un reactor de vidrio de 250 mi. La velocidad de agitación fue de 1000 RP . El precipitante polimérico, aceite de silicona de 350 centistokes (Dow Corning) fue agregado lentamente por una bomba peristáltica al reactor para inducir la separación de fases. La adición fue discontinuada después de agregar un total de 62.2 g (proporción de 1.5 a 1 de aceite de silicona con respecto al cloruro de metileno) durante un periodo de tiempo de aproximadamente 5 minutos . Las microparticulas embriónicas fueron transferidas por gravedad hacia un tanque de reducción de la temperatura con 3 litros de heptano a 22 °C. Después de aproximadamente 3 horas en el tanque de reducción de temperatura con heptano, las microparticulas fueron colectadas por filtración al vacio y se secaron toda la noche bajo vacio. La carga teórica de las microparticulas fue de 9.5 % en peso. Después del complemento de la recuperación y la etapa de secado 140, las muestras de las microparticulas de goserelina fueron sometidas a varios tratamientos de lavado o etapas de proceso como se muestra en la etapa 150. Las etapas de procesamiento incluyeron un control (sin lavado) , y el lavado con los siguientes sistemas de lavado durante un periodo de aproximadamente dos horas: agua a 0 °C; agua a 30 °C; 100% de etanol a 30 °C; 100% de etanol a 0 °C 50% etanol/50 % agua a 15 °C. Después del tratamiento de lavado, las microparticulas fueron recuperadas y secadas. Los niveles de solvente residual (CG) , y contenido de goserelina (CIAR) , fueron medidas para las microparticulas secas, como se muestra en seguida en la Tabla 1.

ND: Ninguno detectado. Detección abajo del nivel de umbral de 0.01% TABLA 1 Como se puede observar de la Tabla 1, el control con la muestra 1 condujo a niveles elevados de contenido de goserelina, pero a niveles inaceptablemente elevados de solvente residual, particularmente MeCI. Los sistemas de lavado acuoso utilizados con las muestras 2, 3, y 6 condujeron a un agotamiento significativo del contenido de goserelina, aunque los mismos fueron efectivos para reducir los niveles de los solventes residuales. El sistema de lavado no acuoso utilizado con las muestras 4 y 5 redujo los niveles del solvente residual, mientras que mantiene los niveles de contenido de goserelina. El sistema de lavado al 100% de etanol a 30 °C condujo al nivel más elevado de contenido de goserelina, con niveles detectables inferiores de MeCl. Puesto que "ninguno detectado" es menor que 0.01 % en peso, tales microparticulas podrían satisfacer las reglas de ICH para los materiales parenterales . Ejemplo 2 Se hicieron experimentos adicionales para determinar el efecto de la temperatura sobre la extracción del solvente utilizando 100% de etanol. Las microparticulas fueron preparadas de acuerdo con el método descrito anteriormente para el Ejemplo 1. Después del complemento de la etapa de recuperación y secado 140, las muestras de microparticulas de goserelina fueron sometidas a varios tratamientos de lavado como se muestra en la etapa 150. Las etapas de proceso incluyeron un control (sin lavado) , y el lavado con los siguientes sistemas de lavado durante un periodo de aproximadamente dos "horas: 100% de etanol a 10 °C; 100% etanol a 21 °C; y 100% etanol a 26 °C. Después del tratamiento de lavado, las microparticulas fueron recuperadas y secadas. Los niveles de solvente residual (CG) , y contenido de goserelina (CLAR) , fueron medidas para las microparticulas secas, como se muestra enseguida en la Tabla 2.

Muestra Etapa de Heptano MeCl Etanol Goserelina No. proceso % en peso % en peso % en peso % contenido 1 Control 2.5 1.5 N/A 6.3 2 100% Etanol 2.3 1.2 0.1 5.9 10 °c 3 100% Etanol 0.1 0.08 0.2 5.8 21 °C 4 100% Etanol 0.006 0.05 3.5 6.4 26 °C TABLA. 2 Como se puede observar de la Tabla 2, la temperatura tuvo un efecto pequeño sobre el contenido de goserelina, y un efecto significativo sobre los niveles de solvente residual. A una temperatura de 26 °C, el contenido de goserelina permaneció elevado, con un nivel de solvente residual de MeCl de 0.05% en peso. Ej emplo 3 Tres muestras separadas de micropartículas fueron preparadas de acuerdo con el método descrito anteriormente para el Ejemplo 1. Las microparticulas fueron recuperadas del tanque de extracción que contiene heptano en la etapa 140, pero no se secaron. Sin el secado, la muestra 1 fue colocada inmediatamente en 100% de etanol. Para las muestras 2 y 3, a las partículas se les permitió sedimentarse en el tanque de extracción. A causa de la densidad relativa baja del heptano, las micropartículas se sedimentaron rápidamente. Para la muestra 2, una porción del heptano fue decantada y se agregó etanol para conducir a una proporción 3:1 de etanol con respecto al heptano restante. Para la muestra 3, una porción del heptano fue decantada y se agregó etanol para conducir a una proporción 1:1 de etanol con respecto al heptano restante. El tratamiento de lavado para las muestras 1, 2 , y 3 fue llevado a cabo a 20 °C durante un periodo de aproximadamente dos horas. Después del tratamiento de lavado, las microparticulas fueron recuperadas y secadas. Los niveles del solvente residual (CG) , y el contenido de goserelina (CLAR) , fueron medidos para las microparticulas secas, como se muestra enseguida en la Tabla 3.

TABLA 3 Como se puede observar de la Tabla 3, un sistema de lavado que utiliza etanol y heptano mantuvo los niveles de contenido de goserelina mientras que reduce significativamente los niveles de solvente residual . Ej emplo 4 Se hicieron experimentos adicionales para determinar el efecto del tiempo de lavado sobre la extracción con solventes utilizando 100% de etanol. Un lote de seis gramos de microparticulas de goserelina cargadas teóricamente al 9.5% fue preparado de acuerdo con el método descrito anteriormente para el Ejemplo 1. Las microparticulas fueron recuperadas del tanque de extracción de contiene heptano en la etapa 140, pero no fueron secadas. Las muestras de goserelina fueron sometidas a varios tratamientos de lavado como se muestra en la etapa 150. Las etapas de proceso incluyeron un control (sin lavado) , y el lavado con 100% de etanol a 15 °C durante periodos de 15, 30, 60, 90, y 120 minutos. Después del tratamiento de lavado, las microparticulas fueron recuperadas y secadas. Los niveles de solventes residuales (CG) y el contenido de goserelina (CLAT) , fueron medidos para las microparticulas secas, como se muestra posteriormente en la Tabla 4.

Muestra Etapa de Heptano MeCI Etanol Goserelina No. proceso % en peso % en peso % en peso % contenido 1 Control 2.4 1.3 N/A 7.4 2 15 min. 0.7 0.2 3.9 7.3 Lavado 3 30 min. 0.4 0.045 4.6 7.3 Lavado 4 60 min. 0.4 ND1 4.6 7.5 Lavado 5 90 min. 0.3 ND 5.1 6.8 Lavado Muestra Etapa de Heptano MeQ Etanol Goserelina No. proceso % en peso % en peso % en peso % contenido 6 120 min. 0.3 ND 5.0 6.9 Lavado 7 Producto 0.8 0.012 0.4 6.4 Final ND: Ninguno detectado. Detección abajo del nivel de umbral de 0.01% TABLA 4 Como se puede observar de la Tabla, los niveles residuales de MeCl se reducen rápidamente y alcanzan el objetivo de 0.06% entre 15 y 30 minutos. Los niveles de goserelina son mantenidos durante aproximadamente 60 minutos y luego declinan ligeramente. Ej emplo 5 Un lote de 50 gramos de microparticulas de BSA cargadas teóricamente al 5% fue preparado por un proceso de separación de fases . La solución polimérica fue preparada disolviendo 45.5 g de 65:35 de poli (ácido d, 1-láctico-co- glicólico) , polímero 6535 DL 2M de MEDISORB®, aproximadamente 20 kD de peso molecular (Alkermes, Inc.) en 698.0 g. de cloruro de metileno . Una solución de albúmina del suero de bovino acuosa (BSA) fue preparada disolviendo 2.48 g de BSA ¦en 13.5 g de agua desionizada. Las soluciones del polímero y de BSA fueron mezcladas y sonicadas por sondeo durante 1 minuto para establecer una emulsión de agua en aceite. La emulsión fue agregada a un reactor de vidrio de 2 litros. La velocidad de agitación fue fijada en 1000 RPM. El precipitante polimérico, aceite de silicona de 350 centistokes (Dow Corning) fue agregado lentamente al reactor para inducir la separación de fases. La adición fue discontinuada después de agregar un total de 1032 g durante un periodo de tiempo de aproximadamente 8 minutos . La cantidad de aceite de silicona fue de una relación de aproximadamente 1.5 a 1 del aceite de silicona con respecto al cloruro de metileno . Las microparticulas embriónicas fueron transferidas por gravedad hacia un tanque de reducción de la temperatura con heptano de 37.85 litros (10 galones) a aproximadamente 3 °C. Después de aproximadamente 2 horas en el tanque de reducción de la temperatura de heptano, las microparticulas fueron colectadas sobre un filtro cónico que contiene una malla metálica de acero inoxidable de 25 micrones. Las microparticulas fueron retrodescargadas hacia el tanque de reducción de la temperatura con 14.3 kg de etanol. La temperatura de la camisa se incrementó hasta aproximadamente 15 °C y se agitó durante 5 horas. Las muestras de la suspensión de microparticulas/etanol fueron tomadas, secadas toda la noche, y analizadas para verificar los niveles de los solventes residuales (CG) . Las etapas de procesamiento incluyeron un control (sin lavado), y el lavado con 100% de etanol a 15 °C durante periodos de 0..5, 1, 2, y 3 horas (muestras 2-5, respectivamente) . Como se puede observar de los niveles del solvente residual mostrados posteriormente en la Tabla 5, un tiempo de lavado mayor que aproximadamente una hora condujo a niveles del solvente residual de MeCl de aproximadamente 0.01% en peso, significativamente menores que aproximadamente 0.06 % en peso. Las muestras 6-9 en la Tabla 5 todas fueron sometidas al lavado con EtOH de 3 horas. Las muestras 6-9 fueron secadas entonces/ utilizando ya sea una purga de nitrógeno o un secado al vacio como se muestra en la Tabla 5. El régimen de secado adicional no pareció que tuviera ningún efecto sobre los niveles residuales de heptano o MeCl .

'ND: Ninguno detectado. Detección abajo del nivel de umbral de 0.01% TABLA 5 Ej emplo 6 Un lote de 50 gramos de microparticulas de BSA cargadas teóricamente al 5% fue preparado de la manera descrita anteriormente en el ejemplo 5. Sin embargo, la temperatura de lavado con etanol fue de 20 °C. Las muestras 1 a 3 (mostradas posteriormente en la Tabla 6) fueron tomadas después de 30 minutos, 1 hora, y 2 horas, respectivamente, en el tanque de reducción de la temperatura con heptano, y no fueron sometidas a un tratamiento de lavado. Las muestras 4 a 8 fueron sometidas al sistema de lavado con etanol al 100% a 20 °C durante 45 minutos, 1.5 horas, 3 horas, 4 horas, y 5 horas, respectivamente. Como se puede observar de los niveles del solvente residual mostrados posteriormente en la Tabla 6, el incremento del tiempo de lavado desde aproximadamente 45 minutos hasta aproximadamente 1.5 horas redujo el nivel de solvente residual de MeCl desde 0.2% en peso hasta ninguno detectado . umbral de 0.01% TABLA 6 Pasando ahora a la figura 2, otra modalidad de un proceso de la presente invención para fabricar microparticulas es mostrado. En tal proceso, una primera fase es preparada la cual comprende un agente activo, un polímero, y un solvente. El polímero es preferentemente un polímero biocompatible, biodegradable, tal como poli (ácido glicólico) , poli (ácido d, 1-láctico) , poli (ácido 1-láctico) , copolímeros de los anteriores, y semejantes. Los polímeros preferidos incluyen materiales de poli (lactida-co-glicólido) (PLGA) . El solvente es preferentemente un solvente para el polímero. El solvente también puede ser un solvente para el agente activo. Alternativamente, el agente activo es dispersado, en lugar de ser disuelto, en la primera fase. En todavía otra modalidad alternativa, un primer solvente es utilizado para el polímero, y un segundo solvente es utilizado para el agente activo. En tal modalidad, la solución polimérica y la solución del agente activo son combinadas para formar la primera fase. Un segunda fase es preparada. La primera fase es substancialmente inmiscible con la segunda fase. La primera y segunda fases son combinadas en una etapa 210 para formar una emulsión. La etapa 210 puede ser llevada a cabo, por ejemplo, combinando la primera y segunda fases en un mezclador tal como un mezclador estático . En una etapa 230, el solvente es extraído de la emulsión. En una modalidad de la presente invención, el solvente es extraído utilizando un liquido de extracción para extraer el solvente de la emulsión, por lo cual se endurecen las gotitas de la emulsión para formar microparticulas que contienen el agente activo. Tal extracción con solventes puede ser llevado a cabo, por ejemplo, en un tanque que contiene el liquido de extracción. En una etapa 240, las microparticulas endurecidas son recuperadas, y opcionalmente secadas de una manera conocida por una persona experta en el arte. Para reducir adicionalmente el nivel de solventes residuales en las microparticulas, una etapa de lavado 250 es llevada a cabo con un sistema de lavado no acuoso. En una modalidad de la presente invención, el sistema de lavado no acuoso es un alcohol, preferentemente etanol al 100%. En una modalidad alternativa de la presente invención, el sistema de lavado no acuoso es una mezcla de un alcohol y un alcano liquido, preferentemente etanol y heptano. La etapa de lavado 250 es llevada a cabo para reducir el nivel de solvente residual en las microparticulas. Preferentemente, la etapa de lavado 250 es llevada a cabo hasta que el nivel del solvente residual en las microparticulas es reducido a niveles aceptables. Después de esto, las microparticulas son recuperadas y secadas de una manera conocida para un experto en el arte, como es mostrado en el etapa 260. Las microparticulas pueden ser llenadas entonces en viales para almacenamiento y uso, como se muestra en una etapa 270.

Ejemplo 7 Las microparticulas que contienen risperidona fueron preparadas en la escala de un kilogramo de acuerdo con el método descrito anteriormente y mostrado en la figura 2. El proceso de 1 kg (400 g del agente activo y 600 gramos del polímero) proporciona una carga teórica de fármaco de las microparticulas del 40%. Una solución polimérica al 16.7 % en peso fue preparada disolviendo 600 gramos de 90:10 de poli (ácido d, 1-láctico-co-glicólico) , 9010 DL de MEDISORB®, peso molecular aproximado de 100-120 kD (Alkermes, Inc.) en acetato de vinilo (EtAc) . Una solución de fármaco al 24 % en peso fue preparada disolviendo 400 gramos de risperidona (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Bélgica) en alcohol bencílico (BA) . Una solución de polímero/agente activo (fase orgánica) fue preparada mezclando la solución del fármaco en la solución polimérica. La solución del polímero/agente activo ¦ fue mantenida a una temperatura de 25+5 °C. La fase continua secundaria fue obtenida preparando una solución de 30 litros de PVA al 1%, el PVA actúa como un emulsificador . A ésta se agregan 2086 gramos de acetato de etilo para formar una solución al 6.5 % en peso de acetato de etilo. Las dos fases fueron combinadas utilizando un mezclados estático, tal como un mezclador estático Kenics de 2.54 cm (1 pulgada) disponible de Chemineer, Inc., North Andover, ??, para formar una emulsión como se muestra en la etapa 210. La emulsión fue transferida a un medio de extracción con solventes, como en la etapa 230. El medio de extracción con solventes .fue una solución al 2.5 % de acetato de etilo y agua para inyección (WFI) a 5-10 °C. El volumen del medio de extracción con solventes es 0.25 litros por gramo del tamaño del lote. Después que se complementa la etapa de extracción con solventes, las microparticulas fueron colectadas, se les retiró el agua, y se secaron, como en la etapa 240. La temperatura fue mantenida a menos de aproximadamente 15 °C. Después del complemento de la etapa de recuperación y secado 240, las muestras de las microparticulas de risperidona fueron sometidas a varias etapas de proceso o tratamientos de lavado como se muestra en la etapa 250. Las etapas de proceso incluyeron un control (sin lavado) , y el lavado con los siguientes sistemas de lavado durante un periodo de aproximadamente seis horas: 100% de etanol a temperatura ambiente (20 °C) ; 100% de etanol a 4 °C y 100% de etanol a 10 °C. Después del tratamiento de lavado, las microparticulas fueron colectadas sobre un tamiz de 25 µ??, se enjuagan con WFI frió, y se secan para formar las microparticulas terminadas. Los niveles del solvente residual (CG) , y el contenido de risperidona (CLAR) , fueron medidos para las micropartículas terminadas, como se muestra posteriormente en la Tabla 7.

TABLA 7 Las micropartículas terminadas para las muestras 1-3 estuvieron libres de polvos que pueden fluir, indicando que el nivel de solventes residuales, particularmente el alcohol bencílico, ha sido reducido a niveles aceptables para un producto útil. Preferentemente, el nivel de solventes de procesamiento residual es reducido individualmente a un nivel en el intervalo desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 2.0 % en peso. Como se puede observar de la Tabla 7 , el sistema de lavado de etanol al 100% de la presente invención redujo significativamente el nivel del solvente residual individual a menos de aproximadamente 0.2 % en peso, mientras que mantiene el contenido de risperidona a un nivel aceptable.

Pasando ahora a la figura 3, otra modalidad de un proceso de la presente invención para fabricar microparticulas es mostrado. En tal proceso, un agente activo es dispersado o disuelto en un medio acuoso. La solución acuosa es mezclada con un solvente orgánico en el cual está disuelto un polímero, conduciendo a una emulsión de agua en aceite (W/0) . El polímero es preferentemente un polímero biocompatible, biodegradable, tal como poli (ácido glicólico), poli (ácido d, 1-láctico) , poli (ácido 1-láctico) , copolímeros de los anteriores, y semejantes. Los polímeros preferidos incluyen materiales de poli (lactida-co-glicólido) (PLGA) . La solución acuosa y la solución polimérica son combinadas en una etapa 310 para formar una emulsión. La etapa 310 puede ser llevada a cabo, por ejemplo, combinando las dos soluciones en un mezclador tal como un mezclador estático. Alternativamente, la etapa 310 puede ser llevada a cabo utilizando técnicas en emulsión adecuadas tales como sonicación u homogeneización. En una etapa 320, un agente de coacervación es agregado a la emulsión, preferentemente con agitación continua. El agente de coacervación preferentemente no es un solvente para el polímero . Los agentes de coacervación adecuados incluyen, pero no están limitados a, dimeticona y aceite de silicona. El polímero se precipita para encapsular el agente activo para formar microparticulas coacervadas o embriónicas . En una etapa 330, la dispersión de las substancias coacervadas es agregada a una mezcla de solventes que incluye un solvente de endurecimiento y un solvente de lavado. La mezcla de solventes extrae el solvente polimérico y el agente de coacervación de las substancias coacervadas, para formar por medio de esto microparticulas endurecidas. La mezcla de solventes es una mezcla física de dos tipos de solventes: un solvente de endurecimiento que es utilizado para endurecer las substancias coacervadas en microparticulas; y un solvente de lavado que es utilizado para facilitar la extracción del solvente polimérico y el agente de coacervación de las microparticulas . Los solventes de endurecimiento adecuados incluyen, pero no están limitados a, heptano, hexano, ciclohexano, éter dietilico, éter de petróleo, aceite mineral, ésteres de ácido graso, y triglicéridos de caprilato . Los solventes de lavado adecuados incluyen, pero no están limitados a, etanol e isopropanol. En una modalidad preferida de la presente invención, el solvente de endurecimiento es un alcano líquido, y el solvente de lavado es un alcohol. En una modalidad preferida alternativa, el solvente de endurecimiento es el heptano y el solvente de lavado es etanol. En las modalidades adicionales, la mezcla de solventes está compuesta de 90% de heptano y 10% de etanol, y 95 % de heptano y 5% de etanol. Preferentemente, la mezcla de solventes está compuesta desde aproximadamente 50% de heptano y aproximadamente 50% de etanol hasta aproximadamente 95% de heptano y aproximadamente 5% de etanol . En una modalidad del método mostrada en la figura 3, una etapa 340 es llevada a cabo después de la etapa 330 para enjuagar las microparticulas con un solvente de endurecimiento. El solvente de endurecimiento utilizado en la etapa 340 puede ser el mismo que, o diferente de, el solvente de endurecimiento utilizado en la etapa 330. El volumen del solvente de endurecimiento utilizado en la etapa 340 es preferentemente igual a, o menor que, el volumen de la mezcla de solventes utilizado en la etapa 330. La etapa 340 puede ser llevada a cabo para asegurar el endurecimiento completo de las microparticulas. En la etapa 350, las microparticulas endurecidas son recuperadas, y opcionalmente secadas de una manera conocida para un experto en el arte. Las microparticulas pueden ser llenadas entonces en viales para almacenamiento y uso, como se muestra en una etapa 360. En una modalidad alternativa de la presente invención, la etapa 340 es eliminada, y las microparticulas son recuperadas y secadas opcionalmente en la etapa 350 después de la etapa 330.

Ejemplo 8 Las micropartlculas fueron preparadas de acuerdo con el método descrito anteriormente y mostrado en la figura 3. La solución polimérica fue preparada disolviendo 9.8 g 50:50 de poli (ácido d, 1-láctico-co-glicólico) , polímero 5050DL A4 de MEDISORB®, peso molecular aproximado de 50 kD (Alkermes, Inc.) en cloruro de metileno en un recipiente Erlenmeyer . Aproximadamente 100 mg de sucrosa se disolvieron en 2 g de agua para inyección a temperatura ambiente en un vial para verificación de centelleos. La solución de sucrosa fue agregada a la solución polimérica y sonicada utilizando un sonicador de sondeo a una amplitud de 40% durante 1 minuto de duración. La sonicación fue repetida 3 veces con un intervalo de 3 minutos entre ellas. La emulsión resultante fue transferida hacia un reactor de 500 mi y se agita a 907 rpm utilizando un impulsor. 225 g de dimeticona (350 centistokes) fueron agregados utilizando una jeringa de vidrio y un embudo durante un periodo de 20 minutos. La dispersión de la substancia coacervada se transfirió hacia 3 vasos de laboratorio diferentes que contienen 1000 g de los siguientes solventes: 100% de heptano (Lote 1A) ; 90% de heptano/10 de etanol (Lote IB) ; y 50% heptano/50% etanol (Lote 1C) . Los solventes fueron mantenidos en un lote de hielo (2.2 a 2.5 °C) y se agitaron durante aproximadamente 60 minutos. La suspensión se dejó sedimentar descendentemente y los solventes fueron decantados. 1000 g de heptano fresco fueron agregados a cada uno de los vasos de laboratorio, y se agitan durante 30 minutos. Las microparticulas fueron colectadas utilizando filtración al vacio. Las microparticulas colectadas fueron transferidas a una caja de petri y se dejó que se sequen a temperatura ambiente toda la noche . Dos lotes adicionales (2A y 2B) fueron preparados utilizando el proceso descrito anteriormente para los lotes 1A-1C. Después de la etapa de sonicación descrita anteriormente, la emulsión fue transferida a un reactor de 500 mi. Con agitación continua a 1630 rpm, 225 g de dimeticona (1000 centistokes) fueron agregados lentamente al reactor utilizando una bomba peristáltica. La dispersión de la substancia coacervada fue transferida a 2 vasos de laboratorio diferentes que contienen cada uno 1000 g de heptano (Lote 2A) y 90% de heptano/10% de etanol (Lote 2B) respectivamente. Después de 60 minutos de mezclado,, el solvente fue decantado y las microparticulas fueron endurecidas adicionalmente con 500 g de heptano fresco. Los productos fueron recuperados y secados en un secador cónico estático . Los niveles del solvente residual para los Lotes 1A-1C y 2A-2B son mostrados posteriormente en la Tabla 8.

Como se muestra en la Tabla 8, las combinaciones de solventes de 90% de heptano/10% de etanol y 50% de heptano/50% de etanol produjeron micropartículas con niveles inferiores de cloruro de metileno (por ejemplo, la mejora de la reducción de 48% a 68%) y heptano (por ejemplo la mejora del 12% hasta el 28%) comparado con 100% del solvente de heptano. Sin embargo, las micropartículas producidas con la combinación de solventes de 50% de heptano/50% de etanol tienen características de manejo pobres, mientras que la combinación de solventes de 90% de heptano/10% de etanol condujeron a micropartículas con características de manejo aceptables.

TABLA 8 Ejemplo 9 Dos lotes de micropartículas (Lotes 1 y 2) fueron preparados utilizando un proceso de lavado/reducción de la temperatura (o endurecimiento) de dos etapas, que consiste de una etapa de reducción de la temperatura con heptano seguido por una etapa de lavado con etanol. El lote 1 fue preparado a una escala de 100 gramos, que contiene 1% de sucrosa. El lote 2 fue preparado a una escala de 10 gramos de la misma manera que se describe posteriormente para el Lote 1. Las microparticulas fueron fabricadas por un proceso de separación de fases. La solución polimérica fue preparada disolviendo 98 g de 50:50 de poli (ácido d, 1-láctico-co-glicólico) , polímero 5050DL 4A de MEDISORB®, peso molecular de aproximadamente 50 kD (Alkermes, Inc.) en 1533 g de cloruro de metileno . La solución encapsuladora de sucrosa fue preparada disolviendo 0.98 gramos de sucrosa en 21 gramos de agua desionizada. Las soluciones de polímero y sucrosa fueron mezcladas y la sonda sonicada durante 3 minutos para formar una emulsión de agua en aceite. La emulsión fue agregada a un reactor de acero inoxidable de 3 litros. La velocidad de agitación fue fijada en 2100 RPM. El precipitante polimérico (agente de coacervación) , aceite de silicona de 350 centistokesí (Dow Corning) , fue agregado al reactor para inducir la separación de las fases. La adición se discontinuó después de agregar un total de 1534 g durante un período de tiempo de aproximadamente 4.25 minutos. Las microparticulas embriónicas fueron transferidas por gravedad hacia un tanque de reducción de la temperatura con heptano de 35 litros a 20 °C. Después de aproximadamente 1 hora en el tanque de reducción de la temperatura con heptano, la agitación fue terminada para permitir que las microparticulas se sedimenten. El heptano fue decantado con una bomba peristáltica. La etapa de lavado de las microparticulas fue iniciada cargando la suspensión concentrada con 14.7 kg de etanol. Después de 2 horas, las microparticulas fueron colectadas y secadas durante tres días utilizando una purga de nitrógeno. Dos lotes de microparticulas fueron preparados por un proceso de lavado y reducción de la temperatura (o endurecimiento) de una etapa de acuerdo con el método descrito anteriormente y mostrado en la figura 3. Para el lote 3, la solución polimérica fue preparada disolviendo 98 g de 50:50 de poli (ácido d, 1-láctico-co-glicólico) , polímero 5050DL 4A de MEDISORB®, peso molecular de aproximadamente 50 kD (Alkermes, Inc.) en 1536 g de cloruro de metileno. La solución encapsuladora de sucrosa fue preparada disolviendo 1.0 gramo de sucrosa en 20 gramos de agua desionizada. Las soluciones de polímero y sucrosa fueron mezcladas y sonicadas por sondeo durante 2 minutos para formar una emulsión de agua en aceite. La emulsión fue agregada a un reactor de acero inoxidable de 3 litros. La velocidad de agitación fue fijada en 1730 RPM. El precipitante polimérico (agente de coacervación) , aceite de silicona de 1000 centistokes (Dow Corning) , fue agregado al reactor para inducir la separación de las fases. La adición se discontinuó después de agregar un total de 1534 g durante un período de tiempo de aproximadamente 5 minutos . Las microparticulas embriónicas fueron transferidas por gravedad hacia un tanque de reducción de la temperatura de 24 kg compuesto de 90% de heptano y 10% de etanol a 5 °C. Después de aproximadamente 1 hora en el tanque de reducción de la temperatura con heptano, la agitación fue terminada para permitir que las microparticulas se sedimenten. El heptano/etanol fue decantado con una bomba peristáltica. Las microparticulas fueron enjuagadas' con 12.6 kg de heptano durante 1 hora, colectadas y secadas durante tres días utilizando una purga de nitrógeno. Para el lote 4, 101.3 mg de sucrosa y 99 mg de AC2993 fueron disueltos en 2 g de amortiguador de acetato (pH 4) . 9.8 g del polímero, poli (ácido d, 1-láctico-co-glicólico) , polímero 5050DL 4A de MEDI SORB®, peso molecular de aproximadamente 50 kD (Alkermes, Inc.) fueron pesados y disueltos en 153 mg de cloruro de metileno en un recipiente Erlenmeyer. La fase acuosa fue agregada a la fase orgánica utilizando una jeringa/aguja y se sónico durante 1 minuto. La sonicación fue repetida dos veces con un intervalo de 3 minutos entre las mismas. La emulsión resultante fue transferida hacia un reactor de coacervación, y se agitó a 1617 RPM utilizando un impulsor. 225 g de dimeticona (1000 centistokes) fueron transferidos al reactor utilizando una bomba peristáltica durante un período de 25 minutos. Los contenidos fueron mezclados durante 15 minutos a 1617 RPM. La dispersión de la substancia coacervada fue transferida por gravedad hacia otro tanque que contiene 3600 g de heptano y 400 g de etanol agitado a aproximadamente 800 RPM, a una temperatura de 3.9 °C. Después de 90 minutos, la agitación se detuvo, y las microparticulas se dejó que se sedimenten. El sobrenadante fue decantado. Se agregaron 2000 g de heptano pre-enfriado fresco (5 °C) al tanque, y la agitación fue continuada durante 1 hora. El tanque fue presurizado, y el producto fue colectado en un montaje de filtro cónico a 3 °C. Un enjuague/filtración final fue efectuada con 1000 g de heptano pre-enfriado fresco. El secado fue efectuado a 3o, 25°, y 35°C en un secador cónico estático. Los niveles del solvente residual para los Lotes 1-4 son mostrados posteriormente en la Tabla 9. La Tabla 9 muestra los datos del solvente residual para las microparticulas preparadas utilizando las etapas de lavado y endurecimiento separadas, y una etapa de combinación de solventes de 90% de heptano/10% de etanol. Como se muestra en la Tabla 9, la etapa combinada de solventes de 90%. de heptano/10% de etanol produjo microparticulas con niveles inferiores de cloruro de metileno (por ejemplo, mejora de la reducción de 55% a 56%) y heptano (por ejemplo, mejora en la reducción de 16% a 58%) comparado con las etapas de lavado y endurecimiento separadas.

TABLA 9 Los agentes activos preferidos que pueden ser encapsulados por el proceso de la presente invención incluyen péptidos. Los péptidos preferidos incluyen análogos de la hormona de liberación de la hormona luteinizante, tales como goserelina, y exendina y análogos de exendina. Otros agentes activos preferidos incluyen 1, 2-benzazoles, más particularmente, 1, 2-bencisoxazoles y 1, 2-bencisotiazoles substituidos con 3-piperidinilo, incluyendo 3-[2-[4- ( 6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3-il) -l-piperidinil]etil]-6, 7,8, 9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[l, 2-a]-pirimidin-4-ona ("risperidona") y 3-[2-[4- ( 6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3-il) -l-piperidinil]etil]-6, 7, 8, 9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido[l,2-a]-pirimidin-4-ona C"9-hidroxirisperidona") y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. La risperidona (tal término, como se utiliza aqui, está propuesto para incluir sus sales farmacéuticamente aceptables) es más preferido. La risperidona puede ser preparada de acuerdo con las enseñanzas de la Patente U.S. No. 4,804,663, la totalidad de la cual es incorporada aqui para referencia. La 9-hidroxirisperidona puede ser preparada de acuerdo con las enseñanzas de la Patente U.S. No. 5,158,952, la totalidad de la cual es incorporada aqui para referencia. Los ejemplos preferidos de los materiales de la matriz del polímero incluyen poli (ácido glicólico) , poli (ácido d, 1-láctico) , poli (ácido 1-láctico) , copolímeros de los anterior, y semejantes. Varios materiales de poli (lactida-co-glicólido) (PLGA) disponibles comercialmente ¦ pueden ser utilizados en el método de la presente invención. Por ejemplo, el poli (ácido d, 1-láctico-co-glicólico) está disponible comercialmente de Alkermes, Inc. (Blue Ash, OH) . Un producto adecuado disponible comercialmente de Alkermes, Inc. es un 50:50 poli (ácido d, 1-láctico-co-glicólico) conocido como MEDISORBO 5050 DL. Este producto tiene una composición de porcentaje molar de 50% de lactida y 50% de glicólido. Otros productos disponibles comercialmente adecuados son MEDISORB® 6535 DL, 7525 DL, 8515 DL, 9010DL y poli (ácido d, 1-láctico) (100 DL) . Los poli (lactida-co- glicólidos) también están disponibles comercialmente de Boehringer Ingelheim (Alemania) bajo su marca Resomer®, por ejemplo, PLGA 50:50 (Resomer® RG 502), PLGA 75:25 (Resomer® RG 752) y d, 1-PLA (Resomer® RG 206), y de Birmingham Polymers (Birmingham, Alabama) . Estos copolímeros están disponibles en una amplia gama de pesos moleculares y proporciones de ácido láctico con respecto al ácido glicólico. El peso molecular del material de matriz polimérica es de alguna importancia. El peso molecular debe ser lo suficientemente elevado para permitir la formación de recubrimientos de polímero satisfactorios, es decir, el polímero debe ser un buen formador de película. Usualmente, un peso molecular satisfactorio está en el intervalo de 5,000 a 500,000 daltons, preferentemente desde aproximadamente 50,000 hasta 150,000 daltons. Sin embargo, puesto que las propiedades de la película también son dependientes particularmente del material de matriz polimérica particular que es utilizado, es muy difícil especificar un intervalo de peso molecular apropiado para todos los polímeros. El peso molecular del polímero también es importante desde el punto de vista de su influencia sobre la velocidad de degradación del polímero y la duración deseada de liberación del fármaco del producto . La formulación preparada por el proceso de la presente invención contiene un agente activo dispersado en el material de matriz polimérica de micropartículas . La cantidad de tal agente incorporado en las micropartículas usualmente varía desde aproximadamente 1 % en peso hasta aproximadamente 90 % en peso. Otros agentes activos biológicamente adecuados para su uso con la presente invención incluyen agentes antifertilidad no esteroidales; agentes parasimpatomiraéticos; agentes psicoterapéuticos; tranquilizadores; descongestivos; hipnóticos sedantes; esteroides; sulfonamidas; agentes simpatomiméticos; vitaminas; antimalarios ; agentes antimigraña; agentes anti-Parkinson tales como L-dopa; anti-espasmódicos, agentes anticolinérgicos (por ejemplo oxibutinina) ; antitusivos; broncodilatadores; agentes cardiovasculares tales como vasodilatadores coronarios y nitroglicerina; alcaloides; analgésicos; narcóticos tales como codeína, dihidrocodienona, meperidina, morfina y semejantes; no narcóticos tales como salicilatos, aspirina, acetaminofen, d-propoxifeno y semejantes, antagonistas del receptor opioide, tales como naltrexona y naloxona; antibióticos tales como gentamicina, tetraciclina y penicilinas; agentes anti-cáncer; anti-convulsivos; antieméticos; antihistaminas; agentes anti-inflamatorios tales como agentes hormonales, hidrocortisona, prednisolona, prednisona, agentes no hormonales, alopurinol, indometacina, fenilbutazona y semejantes; prostaglandinas y fármacos citotóxicos . Todavía otros agentes activos adecuados incluyen estrógenos, antibacterianos; antifungosos; antivirales; anticoagulantes, anticonvulsivos; antidepresivos; antihistaminas; y agentes inmunológicos.

Otros ejemplos de agentes activos biológicamente, adecuados, incluyen péptidos y proteínas, análogos, muteínas, y fragmentos activos de los mismos, tales como inmunoglobulinas, anticuerpos, citocinas (por ejemplo linfocinas, monocinas, quimiocinas) , factores de coagulación de la sangre, factores hemopoyéticos, interleucinas (IL-2, IL-3, IL-4, IL-6), interferonas (ß-IFN, a-IF y ?-IFN) , eritropoyetina, nucleasas, factor de necrosis del tumor, factores estimulantes de las colonias (por ejemplo, GCSF, GM-CSF, MCSF) , insulina, enzimas (por ejemplo, superóxido dismutasa, activador de plasminógeno del tejido) , supresores de tumores, proteínas de la sangre, hormonas y análogos de hormonas (por ejemplo, hormona del crecimiento, hormona adrenocorticotrópica y hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) ) , vacunas (por ejemplo, antígenos del tumor, bacterianos y virales) ; somatostatina; antígenos; factores de coagulación de la sangre; factores de crecimiento (por ejemplo, factor de crecimiento de los nervios, factor de crecimiento semejante a la insulina); inhibidores . de proteína, antagonistas de proteína, y agonistas de proteína; ácidos nucléicos, tales como moléculas antisentido; oligonucleótidos ; y ribozimas. Los agentes de peso molecular pequeño adecuados para su uso en la invención incluyen, agentes antitumor tales como clorhidrato de bleomicina, carboplatina, metotrexato y adriamicina, agentes antipiréticos y analgésicos; antitusivos y expectorantes tales como clorhidrato de efedrina, clorhidrato de metilefedrina, clorhidrato de noscapina y fosfato de codeina; sedantes tales como clorhidrato de clorpromazxna, clorhidrato de proclorperazina y sulfato de atropina; relajantes musculares tales como cloruro de tubocurarina, antiepilépticos tales como fenitoina y etosuximida de sodio; agentes antiúlcera tales como metoclopramida, antidepresivos tales como clomipramina; agentes antialérgicos tales como difenhidramina; cardiotónicos tales como teofilol; agentes antiarritmicos tales como clorhidrato de propranolol; vasodilatadores tales como clorhidrato de diltiazem y sulfato de bamethan; diuréticos hipotensivos tales como pentolinio y clorhidrato de ecarazina; agentes antidiuréticos tales como metformina; anticoagulantes tales como citrato de sodio y heparina; agentes hemostáticos tales como trombina, menadiona bisulfito de sodio y acetomenaftona; agentes antituberculosos tales como isoniazida y etanbutol; hormonas tales como prednisolona fosfato de sodio y metimazol. Conclusión Aunque varias modalidades de la presente invención han sido descritas anteriormente, se debe entender que las mismas han sido presentadas a manera de ejemplo solamente, y sin limitación. La presente invención no está limitada a un agente activo particular, polímero o solvente, ni la presente invención está limitada a una escala particular o tamaño de lote. Por consiguiente, la amplitud y alcance de la presente invención no deben estar limitados por cualquiera de las modalidades ejemplares descritas anteriormente, sino que solamente debe ser definida de acuerdo con las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes. Se hace constar que con relación a este fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

56 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un método para la preparación de microparticulas, caracterizado porque comprende: preparar una emulsión que comprende una solución de péptido acuoso y un polímero biocompati le, biodegradable, disuelto en un solvente- halogenado; combinar la emulsión con un agente de coacervación que está libre de solventes para que el polímero forme una fase combinada; extraer el solvente halogenado de la fase combinada con un medio de extracción que no es un solvente para el polímero y un solvente para el solvente halogenado y el agente de coacervación, por lo cual las microparticulas se precipitan fuera del medio de extracción; y lavar las microparticulas precipitadas en un sistema de lavado no acuoso que es ya sea (1) 100% etanol o (2) una mezcla de etanol y heptano para reducir por medio de esto un nivel del solvente halogenado residual. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el péptido es un . análogo de la hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) . 3. El método de conformidad con la reivindicación 57 2, caracterizado porque el solvente halogenado es cloruro de metileno . 4. El método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque la mezcla es de una proporción de 3:1 de etanol con respecto al heptano. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla es de una proporción de 1:1 de etanol con respecto al heptano. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una temperatura del sistema de lavado está entre aproximadamente 10° y aproximadamente 26°C. 7. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el agente de coacervación es aceite de silicona. 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente halogenado es cloruro de metileno . 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de coacervación es aceite de silicona. 10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el medio de extracción es heptano. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el medio de extracción es heptano. 12. El método de conformidad con la reivindicación 58 1, caracterizado porque el polímero biocompatible, biodegradable, es seleccionado del grupo que consiste de poli (ácido glicólico) , poli (ácido d, 1-láctico) , poli (ácido 1-láctico) , y copolimeros de los anteriores. 13. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el polímero biocompatible, biodegradable, es seleccionado del grupo que consiste de poli (ácido glicólico), poli (ácido d, 1-láctico) , poli (ácido 1-láctico) , y copolimeros de los anteriores. 14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de lavado es llevada a cabo hasta que el nivel del solvente halogenado residual en las microparticulas lavadas es menor que aproximadamente 0.06 % en peso. 15. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la etapa de lavado es llevada a cabo hasta que el nivel del solvente halogenado residual en las microparticulas lavadas es menor que aproximadamente 0.06 % en peso. 16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende después de la etapa de extracción: el secado de las microparticulas precipitadas. 17. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque además comprende después de la etapa 59 de extracción: el secado de las micropartículas precipitadas. 18. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende después de la etapa de lavado : el secado final de las micropartículas lavadas. 19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque además comprende después de la etapa de lavado: el secado final de las micropartículas lavadas. 20. Un método para preparar micropartículas, caracterizado porque comprende: poner en contacto las micropartículas que comprenden una matriz polimérica biocompatible, biodegradable, que comprende un péptido y un solvente halogenado con un sistema de lavado no acuoso para reducir por medio de esto un nivel del solvente halogenado residual en las micropartículas, en donde el sistema de lavado es ya sea (1) 100% etanol o (2) una mezcla de etanol y heptano; y recuperar las micropartículas del sistema de lavado . 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el péptido es un análogo de la hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) . 22. El método de conformidad con la reivindicación 60 21, caracterizado porque el solvente halogenado es cloruro de metileno . 23. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la mezcla es una proporción 3:1 de etanol con respecto al heptano. 24. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la mezcla es una proporción 1:1 de etanol con respecto al heptano. 25. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque una temperatura del sistema de lavado es de entre aproximadamente 10° y 26 °C. 26. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la etapa de contacto es llevada a cabo hasta que el nivel del solvente halogenado residual en las microparticulas recuperadas es menor que aproximadamente 0.06% en peso. 27. Microparticulas, caracterizadas porque son preparadas por el método de conformidad con la reivindicación 1. 28. Las microparticulas de conformidad con la reivindicación 27, caracterizadas porque el péptido es un análogo de la hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) . 29. Un método para preparar microparticulas, caracterizado porque comprende: 61 poner en contacto las microparticulas que comprenden una matriz polimérica biocompatible, biodegradable, que comprende goserelina y un solvente halogenado con un sistema de lavado no acuoso para reducir por medio de esto un nivel de solvente halogenado residual a menos de aproximadamente 0.06% en peso de las microparticulas, en donde el sistema de lavado es ya sea (1) 100% de etanol o (2) una mezcla de etanol y heptano; y recuperar las microparticulas del sistema de lavado. 30. Un método para preparar microparticulas, caracterizado porque comprende: preparar una primera fase que comprende un polímero biocompatible, biodegradable, y un solvente halogenado; preparar una segunda fase acuosa que comprende un péptido; combinar la primera fase y la segunda fase bajo la influencia de un mezclador para formar una emulsión; combinar la emulsión con un agente de coacervación que está libre de los solventes para el polímero, para formar una fase combinada; extraer el solvente halogenado de la fase combinada con un medio de extracción que no es un solvente para el polímero y un solvente para el solvente halogenado y el agente de coacervación, por lo cual las microparticulas 62 precipitan fuera del medio de extracción; y lavar las microparticulas precipitadas en un sistema de lavado no acuoso que es ya sea (1) 100% de etanol o (2) una mezcla de etanol y heptano para reducir por medio de esto un nivel del solvente halogenado residual. 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el mezclador es un mezclador estático . 32. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el péptido es un análogo de la hormona de liberación de la hormona luteinizante. 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el solvente halogenado es cloruro de metileno . 34. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la mezcla es de una proporción de 3:1 de etanol con respecto al heptano. 35. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la mezcla es de una proporción de 1 : 1 de etanol con respecto al heptano. 36. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque una temperatura del sistema de lavado está entre aproximadamente 10° y aproximadamente 26°C. 37. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el agente de coacervación es aceite 63 de silicona. 38. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el solvente halogenado es cloruro de metileno . 39. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el agente de coacervación es aceite de silicona. 40. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el medio de extracción es heptano. 41. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el medio de extracción es heptano. 42. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el polímero biocompatible, biodegradable, es seleccionado del grupo que consiste de poli (ácido glicólico) , poli (ácido d, 1-láctico) , poli (ácido 1-láctico) , y copolimeros de los anteriores. 43. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el polímero biocompatible, biodegradable, es seleccionado del grupo que consiste, de poli (ácido glicólico), poli (ácido d, 1-láctico) , poli (ácido 1-láctico) , y copolimeros de los anteriores. 44. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la etapa de lavado es llevada a cabo hasta que el nivel del solvente halogenado residual en las micropartículas lavadas es menor que aproximadamente 0.06 % 64 en peso. 45. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la etapa de lavado es llevada a cabo hasta que el nivel del solvente halogenado residual en las microparticulas lavadas es menor que aproximadamente 0.06 % en peso. 46. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el análogo de LHRH es goserelina. 47. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el análogo de LHRH es goserelina. 48. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el análogo de LHRH es goserelina. 49. Un método para la preparación de microparticulas, caracterizado porque comprende: preparar una emulsión que comprende una solución de péptido acuoso y un polímero biocompatible, biodegradable, disuelto en un solvente halogenado; combinar la emulsión con un agente de coacervación que está libre de solventes para que el polímero forme . una fase combinada; extraer el solvente halogenado de la fase combinada con un medio de extracción que no es un solvente para el polímero y es un solvente para el solvente halogenado y el agente de coacervación, por lo cual las microparticulas se precipitan fuera del medio de extracción; y 65 lavar las iaicroparticulas precipitadas en un sistema de lavado no acuoso que comprende etanol. 50. Un método para preparar microparticulas, caracterizado porque comprende: poner en contacto las microparticulas que comprenden una matriz polimérica biocompatible, biodegradable, que contiene un agente activo y un solvente orgánico con un sistema de lavado no acuoso para reducir por medio de esto un nivel de solvente halogenado residual en las microparticulas, en donde el sistema de lavado no acuoso es ya sea (1) 100% de etanol o (2) una mezcla de etanol y he tano; y recuperar las microparticulas del sistema de lavado no acuoso. 51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el agente activo es seleccionado del grupo que consiste de risperidona, 9-hidroxirisperidona, y sales de las mismas · farmacéuticamente aceptables. 52. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el agente activo es un péptido . 53. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el solvente orgánico es una mezcla de solventes que comprende acetato de etilo y alcohol bencílico. 66 54. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el sistema de lavado no acuoso es 100% de etanol. 55. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque además comprende previo a la etapa de contacto : preparar una emulsión que comprende el agente activo, el polímero biocompatible, biodegradable, y el solvente orgánico; y extraer el solvente orgánico de la emulsión utilizando un líquido de extracción para formar por medio de esto micropartículas que contienen el agente activo. 56. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque además comprende previo a la etapa de contacto: preparar una primera fase que comprende el agente activo, el polímero biocompatible, biodegradable, y el solvente orgánico, en donde el solvente orgánico es un solvente para un polímero biocompatible, biodegradable; preparar una segunda fase que está libre de solventes para el polímero biocompatible, biodegradable; combinar la primera fase y la segunda fase para formar una emulsión; extraer el solvente orgánico de la emulsión utilizando un medio de extracción, por lo cual las 67 micropartículas precipitan fuera del medio . de extracción. 57. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el medio de extracción no es un solvente para el polímero biocompatible, biodegradable y es un solvente para el solvente orgánico. 58. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el péptido es la goserelina. 59. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la segunda fase comprende aceite de silicona . 60. Un método para preparar micropartículas, caracterizado porque comprende: preparar una primera fase, la primera fase comprende un agente activo, un polímero biocompatible, biodegradable, y un solvente; preparar una segunda fase, en donde la primera fase es substancialmente inmiscible con la segunda fase; combinar la primera fase y la segunda fase para formar una emulsión; extraer el solvente de la emulsión utilizando un líquido de extracción para formar por medio de esto micropartículas que contienen el agente activo; y lavar las micropartículas con un sistema de lavado no acuoso para reducir por medio de esto el nivel de solvente 68 residual en las microparticulas, en donde el sistema de lavado no acuoso comprende etanol. 61. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el agente activo es seleccionado del grupo que consiste de risperidona, 9-hidroxirisperidona, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. 62. El método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el solvente es una mezcla de solventes que comprende acetato de etilo y alcohol bencílico. 63. Un método para la preparación de microparticulas, caracterizado porque comprende: preparar una emulsión que comprende una solución de péptido acuoso y un polímero biocompatible, biodegradable, disuelto en un solvente; combinar la emulsión con un agente de coacervación que está libre de solventes para que el polímero forme una fase combinada; extraer el solvente de la fase combinada en un medio de extracción que no es un solvente para el polímero y un solvente para el solvente y el agente de coacervación, por lo cual las microparticulas se precipitan fuera del medio de extracción; y lavar las microparticulas precipitadas en 100% de etanol . 6 . El método de conformidad con la reivindicación 69 63, caracterizado porque el péptido es goserelina. 65. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el agente de coacervación es aceite de silicona. 66. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el medio de extracción es heptano. 67. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la etapa de lavado es llevada a cabo hasta que el nivel del solvente en las microparticulas es menor que aproximadamente 0.06% en peso. 68. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el sistema de lavado no acuoso es 100% de etanol. 69. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la etapa de contacto es llevada a cabo hasta que el nivel del solvente orgánico residual es menor que aproximadamente 0.2% en peso. 70. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la etapa de contacto es llevada a cabo hasta que el nivel de . acetato de etilo es menor que aproximadamente 0.2% en peso y el nivel de alcohol bencílico es menor que aproximadamente 0.2% en peso. 71. Un método para preparar microparticulas, caracterizado porque comprende: poner en contacto las microparticulas que 70 comprenden una matriz polimérica biocompatible, biodegradable, que contiene un agente activo y un solvente orgánico con un sistema de lavado no acuoso para reducir por medio de esto un nivel del solvente orgánico residual en las microparticulas, en donde el sistema de lavado no acuoso es ya sea (1) 100% de alcohol o (2) una mezcla de alcohol y alcano liquido; y recuperar las microparticulas del sistema de lavado no acuoso. 72. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el agente activo es un péptido. 73. El método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque el sistema de lavado no acuoso es la mezcla de alcohol y un alcano liquido. 74. Un método para preparar microparticulas, caracterizado porque comprende: preparar una emulsión que comprende un agente activo y un polímero biocompatible, biodegradable, disuelto en un solvente; combinar la emulsión con un agente de coacervación que está libre de solventes para que el polímero forme una fase combinada; y extraer el solvente de la fase combinada con una mezcla de solventes de un solvente de endurecimiento y un solvente de lavado, para formar por medio de esto 71 microparticulas endurecidas . 75. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque además comprende después de la etapa de extracción: enjuagar las microparticulas con el solvente de endurecimiento . 76. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque el solvente de endurecimiento es un alcano liquido. 77. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque el solvente de lavado es un alcohol. 78. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque el solvente de lavado es un alcohol. 79. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque el solvente de endurecimiento es seleccionado del grupo que consiste de heptano, hexano, ciclohexano, éter dietilico, éter de petróleo, aceite mineral, ésteres de ácido graso, y triglicéridos de caprilato . 80. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque el solvente de lavado es seleccionado del grupo que consiste de etanol e isopropanol. 81. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque el solvente de endurecimiento es heptano y el solvente de lavado es etanol . 72 82. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque el solvente es un solvente halogenado . 83. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque el agente de coacervación es el aceite de silicona. 84. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el solvente de endurecimiento es el heptano . 85. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque además comprende después de la etapa de extracción: enjuagar las microparticulas con heptano. 86. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque además comprende después de la etapa de extracción: enjuagar las microparticulas con un segundo solvente de endurecimiento diferente del solvente de endurecimiento . 87. Microparticulas, caracterizadas porque son preparadas por el método de conformidad con la reivindicación