KR20110031378A - 마이크로입자 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
a. 생물학적 활성 물질 또는 이의 전구체, 폴리머 또는 이의 전구체 및 가공 보조제의 혼합물을 상기 유체가 초임계 상태를 유지하는데 필요한 온도 및 압력 조건 하에서 상기 폴리머를 팽창시킬 수 있는 초임계 유체와 접촉하는 단계
b. 상기 온도 및 압력 조건을 유지하여 상기 유체가 초임계 상태를 유지하는 한편, 상기 초임계 유체가 상기 폴리머에 침투하여 액화시키도록 하는 단계, 및
c. 생물학적 활성제(active agent) 및 폴리머를 포함하는 마이크로입자를 침전시키기 위해 압력을 방출(releasing)하는 단계
를 포함하는, 폴리머에 실질적으로 불용성인 생물학적 활성 물질 및 폴리머를 포함하며, 10 내지 500㎛의 VMD(volume mean diameter)로 표현되는 평균 입자 크기를 갖는 마이크로입자의 제조 방법.
b. 상기 온도 및 압력 조건을 유지하여 상기 유체가 초임계 상태를 유지하는 한편, 상기 초임계 유체가 상기 폴리머에 침투하여 액화시키도록 하는 단계, 및
c. 생물학적 활성제(active agent) 및 폴리머를 포함하는 마이크로입자를 침전시키기 위해 압력을 방출(releasing)하는 단계
를 포함하는, 폴리머에 실질적으로 불용성인 생물학적 활성 물질 및 폴리머를 포함하며, 10 내지 500㎛의 VMD(volume mean diameter)로 표현되는 평균 입자 크기를 갖는 마이크로입자의 제조 방법.
Description
본 발명은 생물학적 활성 물질을 포함하는 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 바람직하게, 본 발명은 생물학적 활성 물질 및 폴리머를 포함하는 마이크로입자의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법을 이용하여 제조된 상기 마이크로입자는 생물학적 활성 물질을 인간 또는 동물에 전달하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 상기 마이크로입자의 제조제 있어서 초임계(supercritical) 유체를 이용하고 이는 특히 온도-가변적(labile) 또는 용매-가변적 생물학적 활성 물질을 포함하는 마이크로입자의 제조에 적절하다.
초임계 유체를 이용한 생물학적 활성 물질 및 폴리머를 포함하는 조성물의 제조 방법이 과거에 보고된 바 있다.
US5,340,614, WO91/09079 및 US4,598,006은 폴리머의 가공 중에 다공성을 수여하기 위해 초임계 유체(SCF)를 이용하여 생분해성 폴리머 내 생리활성 물질을 제공하기 위한 방법을 기술한다.
US5,340,614는 담채 용액(액체 예컨데 물 또는 에탄올) 내 첨가제의 용해(dissolution)를 포함하는 방법을 기술한다. 그 후 초임계 유체(SCF)가 사용되어 상기 담체 액체/첨가제 용액이 상기 폴리머 내로 투과가능하도록 한다.
WO91/09079는 생분해성 폴리머로 다공성을 도입하기 위한 SCF의 용도를 기술한다. 생리활성 물질이 존재하는 경우, 담체 용액은 상기 생리활성을 용해하여 함침할 것이 요구된다.
US4,598,006은 열가소성 폴리머를 초임계 조건 또는 그 근처에서 휘발성 팽창제에서 함침 재료로 함침하고, 상기 폴리머를 팽창시키고, 그리고 상기 조건을 감소시켜 상기 팽창제가 분산되도록 하기 위한 방법을 기술한다.
WO 98/51347는 용매 또는 고온을 사용하지 않고 생물학적 활성 물질을 생분해성 폴리머 매트릭스 내에 캡슐화 하기 위한 방법을 기술한다. 초임계 유체는 폴리머의 용융 또는 유리전이 온도를 낮추어서 상기 생물학적 활성 물질이 상기 폴리머와 낮은 온도에서 유기 또는 수성 용매의 부존재에서 혼합될 수 있도록 한다. 이러한 문헌은 상기 물질의 가공을 최적화 하는 방법을 기술하고 있지 않다.
WO03/013478 또한 초임계 유체를 이용하여 활성 물질을 공중합체(interpolymer) 복합체 내에 캡슐화(encapsulating)하는 방법을 기술한다. 공중합체 복합체, 또는 이들의 구성 요소를 초임계 유체 내에 용해하는 단계, 또는 공중합체 복합체 내에서 초임계 유체의 용해 단계를 수반하는 방법이 기술되어 있다. 이러한 두 시스템에서 활성 물질은 그 후 캡슐화된다.
본 명세서 내에 명백히 기술된 이전에 공개된 문헌의 리스트 및 논의는 필수적으로 상기 문헌이 최첨단 기술의 일부이거나 혹은 일반적으로 알려진 지식의 인정으로서 채용되어야 하는 것은 아니다.
공지 기술의 공정은 낮은 수율의 문제와 관련될 수 있다. 이에 의해 본 발명자들은 공지 기술의 공정의 이용이 상기 생물학적 활성 물질을 포함하는 제품 회수의 바라는 수준 보다 낮은 결과를 가져올 수 있음을 의미하였다. 이는 종종 고가의 생물학적 활성 물질의 높은 낭비 수준의 결과를 가져온다.
종래 기술의 공정에 의한 고체 제품은 종종 불규칙한 모양 및/또는 크기 및/또는 바람직하지 않게 높은 표면적을 갖는다. 이는 제품의 회수(recovery)에 있어서 종종 낮은 수율의 결과를 가져오고 그리고 상기 제품의 사용 및/또는 나아간 가공을 어렵게 만들 수 있다.
본 발명의 목적은 상기와 같은 문제 중 하나 이상 및/또는 공지 기술의 공정과 관련된 다른 단점을 다루는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 놀랍게도 생물학적 활성 물질을 초임계 유체를 이용하여 폴리머 내로 편입하기 위한 공정에 있어서 특정한 가공 보조제(processing aids)의 사용이 이러한 문제의 하나 이상을 다룰 수 있는 것을 발견하였다.
본 발명의 공정에서 상술한 바와 같은 가공 보조제의 사용은 상기 마이크로입자의 수율을 현저하게 증가시킨다. 따라서, 본 발명은 상술한 바와 같이 생물학적 활성 물질 및 폴리머를 포함하는 마이크로입자의 수율의 증가 혹은 향상시키기 위한 가공 보조제의 상술한 공정에 있어서의 사용을 제공하여 상기 증가된 수율은 가공 보조제가 결여된 동일한 공정을 사용하여 획득된 수율과 관련된다. 본 발명의 공정에 의해 제조된 마이크로입자는 상대적으로 매끄러운(smooth ) 표면 및 전형적으로 공지 기술의 초임계 유체 공정에 의해 제조된 마이크로입자보다 낮은 표면적을 갖는다.
도 1은 가공 보조제의 부존재 하에서(상), Solutol HS15을 가공 보조제로서 이용하여(중), 그리고 Kolidon을 가공 보조제로서 이용하여(하) 가공된 입자의 SEM 이미지를 나타낸 것이다. 모든 이미지는 x 90 배율에서 획득하였다.
도 2는 가공 보조제의 부존재 하에서(상), Solutol HS15을 가공 보조제로서 이용하여(중), 그리고 Kolidon을 가공 보조제로서 이용하여(하) 가공된 대표적인 입자의 SEM 이미지를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 3에서 제조된 대표적인 입자의 SEM 이미지를 나타낸 것이다.
본 발명은 하기의 제한되지 않는 실시예에 의해 설명되어 진다.
도 2는 가공 보조제의 부존재 하에서(상), Solutol HS15을 가공 보조제로서 이용하여(중), 그리고 Kolidon을 가공 보조제로서 이용하여(하) 가공된 대표적인 입자의 SEM 이미지를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 3에서 제조된 대표적인 입자의 SEM 이미지를 나타낸 것이다.
본 발명은 하기의 제한되지 않는 실시예에 의해 설명되어 진다.
본 발명은 생물학적 활성 물질 및 폴리머를 포함하며, 10 내지 500 ㎛의 VMD(volume mean diameter)로서 표현되는 평균 입자 크기를 갖는 마이크로입자의 제조 방법을 제공하며, 여기서 상기 생물학적 활성 물질은 실질적으로 상기 폴리머에 불용성이며, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
a. 생물학적 활성 물질 또는 이의 전구체, 상기 폴리머 또는 이의 전구체 및 가공 보조제의 혼합물을 유체를 초임계 상태로 유지하기에 필수적인 온도 및 압력 조건 하에서 상기 폴리머를 팽창시킬 수 있는 초임계 유체와 접촉하는 단계;
b. 상기 초임계 유체가 상기 폴리머를 관통하고 액화시키도록 하는 한편, 온도 및 압력 조건을 유지하여 상기 유체가 초임계 상태에서 유지되도록 하는 단계; 및
c. 상기 압력을 방출하여(releasing) 생물학적 활성제 및 폴리머를 포함하는 마이크로입자를 침전시키는 단계.
생물학적 활성 물질이(이의 전구체가 아닌)이 사용되는 경우, 상기 제조된 마이크로입자는 실질적으로 변하지 않은 화학적 형태, 및 임의로 실질적으로 변하지 않은 물리학적 형태의 생물학적 활성 물질을 제조한다.
상기 방법은 바람직하게는 추가의 담체 혹은 용매의 실질적으로 부존재 하에서 수행된다. 보다 바람직하게, 상기 방법은 추가의 담체 혹은 용매의 부존재 하에서 수행된다.
이론에 얽매이는 것은 아니나, 추가의 담체 및 용매의 부존재는 상기 생물학적 활성 물질이 실질적으로 그 화학적 형태 및 바람직하게는 물리적 형태 또한 본 발명의 공정 중에 변하지 않도록 보장하는 것을 돕는 것으로 생각된다. 이는 상기생물학적 활성 물질이 그 활성/성능을 보유하는 것을 의미한다.
본 발명의 방법의 b단계에서 폴리머가 팽창된다. 이는 초임계 유체가 상기 폴리머 내에 용해되거나 관통하여 상기 폴리머 용융점의 저하를 유발하는 것을 의미한다. 이러한 폴리머 용융점의 저하는 상기 폴리머가 그 용융점 이하의 온도에서 액화(즉, 용해 없이 유체가 된)되도록 한다. 따라서, 상기 폴리머 및 초임계 유체는 상기 유체가 팽창하지만 그러나 상기 폴리머를 용해하지 않는 것으로 선택되는 것이 중요하다. Shine, Chapter 18: polymers and Supercritical Fluids in Physical Properties of polymers Handbook, 249-256 (passim) (James E Mark ed. 1993)와 같은 참고문헌은 본 명세서에 참고문헌으로 편입되며, 적절한 폴리머 및 초임계 유체의 조합을 결정하는데 이용될 수 있다.
단계 b에서 상기 혼합물은 혼합(blended 또는 mixed)될 수 있으나, 이는 필수적인 것은 아니다. 이는 예를 들어 전단 유동화(shear thinning)와 관련된 동요(agitation), 예를 들어 통기 혹은 유동화 기체 흐름(fluidising gas flow), 교반 등과 같은 당해 기술 분야에 잘 알려진 방법을 이용하여 획득할 수 있다. 보다 바람직하게 US5,548,004 (Ferro Corp)의 방법에 따르며, 이의 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.
단계 b는 전형적으로 1분 내지 수 시간의 시간에 걸쳐 수행될 수 있으며, 예를 들어 5 분 내지 3 시간, 약 30분 내지 2 시간 동안 수행될 수 있으며, 예를 들어 약 1시간이 바람직하다.
본 발명에 사용된 성분은 어떠한 바라는 순서대로, 초임계 조건의 적용 전 혹은 적용하는 동안 조합될 수 있다. 예를 들어 단계 a전에 상기 폴리머 및 생물학적 활성 물질 그리고 임의로 상기 가공 보조제가 혼합될 수 있다. 특히, 비-제한적인 예로서, 상기 생물학적 활성 물질은 상기 폴리머와 동결건조(freeze drying) 기술을 이용하여 혼합할 수 있다. 이러한 방법의 사용은 생물학적 활성 물질의 혼합물을 제조할 수 있고 상기 생물학적 활성 물질의 폴리머는 상기 폴리머 표면에 분포된다.
본 발명의 방법은 배치식(batchwise) 또는 연속 공정으로 수행될 수 있다.
단계 c는 당해 기술 분야에 알려진 어떠한 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 공정이 수행되는 압력 용기의 감압에 의해 그리고 동시에 혹은 그렇지 않으면 혼합을 중단하여 인시투(in situ)에서 수행한다. 택일적으로, 공정이 수행되는 상기 압력 용기의 내용물이 두번째 압력 용기 내로 낮은 압력에서 방출될 수 있으며, 이에 의해 앞서 정의했던 폴리머의 균질한 다공성 분말이 알려진 수단에 의해 획득된다. 액체 질소 내로 스프레이하는 단계를 포함하는 방법 또한 사용될 수 있다.
단계 c는 기체를 제거하기 위한 기술을 이용하여 수행될 수 있으며, 이는 스프레이 건조 기술과 유사하다. 이러한 기술에 적절한 장치 및 기술 그 자체는 잘 알려져 있다.
단계 c는 상기 마이크로입자의 크기 조절을 촉진하는데 이용될 수 있다. 전형적으로 상기 혼합된 혼합물을 상기 혼합 챔버로부터(초임계 조건 하에 있는 챔버) 독립된 용기(초임계 조건 하에 있지 않으며 예를 들어 대기(atmospheric) 조건 하에 있는)로 노즐 혹은 유사한 오리피스(orifice)를 통해 제거한다. 상기 노즐 혹은 오리피스의 구멍 크기는 임의로 마이크로입자의 크기를 조절하기 위해 조절될 수 있다. 혼합된 재료가 상기 초임계 유체로부터 제거되는 조건 또는 제거 속도의 변경 또한 입자 크기에 영향을 줄 수 있다.
단계 c에서, 상기 압력은 1초 내지 수일의 분할(fractions) 기간에 걸쳐 방출(release)될 수 있다. 상기 압력은 신속하게 방출되는 것이 현재 바람직하다. 신속에 의해 본 발명자들은 5 분 이하, 더욱 바람직하게는 1 분 이하, 더더욱 바람직하게는 1초 이하, 예를 들어 1/2초 이하의 기간을 의미한다.
본 발명에 사용된 폴리머는 단일의 폴리머 또는 2 이상의 폴리머의 혼합일 수 있다. 예를 들어, 2, 3, 4 또는 그 이상의 폴리머가 사용될 수 있다. 본 명세서에서 이후 "상기 폴리머" 혹은 "폴리머"로 언급되는 것은 문맥상 다르게 지시하지 않는 한 복수를 포함하는 것으로 의도된다.
초임계 유체에 의해 팽창하게 되는 대상이며 인간 혹은 동물의 신체 혹은 생체로 비독성적인 방식으로 도입하거나 연관되기에 적절한 어떠한 폴리머가 본 발명의 공정에 사용될 수 있다. 적절한 폴리머 재료는 "Polymeric Biomaterials" ed. Severian Dumitriu, ISBN 0-8247-8969-5, Publ. Marcel Dekker, New York, USA, 1994 (incorporated herein by reference), synthetic non-biodegradable polymers에 기술된 바와 같은 합성적 생분해성(synthetic biodegradable) 폴리머 및 천연 폴리머를 포함한다. 상기 폴리머는 호모폴리머, 블록 및 랜덤 공폴리머, 폴리머성 블렌드 및 모노머의 복합체로부터 선택될 수 있으며, 이는 직쇄, (hyper)분지쇄 또는 교차결합(cross-linked)일 수 있다.
본 발명의 공정에 사용될 수 있는 폴리머의 예는 하기에 나열된 것을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
폴리(락틱산)(PLA), 폴리(글리콜릭산)(PGA), 락틱산 및 글리콜릭산의 코폴리머(PLGA), 락틱 및 글리콜릭산과 폴리(에틸렌글리콜)의 코폴리머, 폴리(e-카프로락톤)(PCL), 폴리(3-히드록시부티레이트)(PHB), 폴리(p-디옥사논), 폴리(프로필렌 푸마레이트)을 포함하는 폴리에스테르; 폴리(에틸렌 글리콜) 및 폴리(부틸렌 테레프타레이트)에 기초한 것과 같은 폴리(에테르 에스테르) 멀티블럭 코폴리머와 같은 개질된(modified) 폴리에스테르; Heller에 의해 ACS Symposium Series 567, 292-305, 1994 (incorporated herein by reference)에 기재된 바와 같은 폴리올/디케텐 아세탈 첨가 폴리머를 포함하는 폴리(오르토(ortho) 에스테르); Tamada 및 Langer에 의한 Journal of Biomaterials Science- polymer Edition, 3, 315-353,1992 및 Domb에 의한 Chapter 8 of the Handbook of Biodegradable polymers, ed. Domb A.J. and Wiseman R.M., Harwood Academic Publishers (양자는 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다)에 기재된 바와 같은 폴리(세바식(sebacic) 무수물)(PSA), 폴리(카르복시비스카르복시 페녹시페녹시헥산)(PCPP), 폴리[비스(p-카르복시페녹시)메탄](PCPM), SA, CPP 및 CPM의 코폴리머를 포함하는 폴리무수물; 폴리(아미노산); James 및 Kohn에 의해 Controlled Drug Delivery Challenges and Strategies, American Chemical Society, Washington DC.의 389-403 페이지(본 명세서에 참고문헌으로 편입됨)에 기재된 바와 같은 것을 포함하는 폴리(슈도 아미노산); 폴리[(디클로로) 포스파젠], 폴리[(오르가노) 포스파젠], Schacht에 의해 Biotechnology and Bioengineering, 52, 102-108, 1996(본 명세서에 참고문헌으로 편입됨)에서 기술된 폴리머의 유도체를 포함하는 폴리포스파젠(phosphazenes); 및 Lloyd에 의해 International Journal of Pharmaceutics, 106, 255-260, 1994(본 명세서에 참고문헌으로 편입됨)에 기술된 바와 같은 아조 폴리머와 같은 합성적 생분해성 폴리머
비닐 폴리머와 같은 합성적 비-생분해성(Synthetic non-biodegradable) 폴리머는 폴리에틸렌, 폴리(에틸렌-코(co)-비닐 아세테이트), 폴리프로필렌, 폴리(비닐 클로라이드), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 알콜) 및 비닐 알콜 및 비닐 아세테이트의 코폴리머, 폴리(아크릴산) 폴리(메타크릴산), 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(디메틸 실록산), 폴리우레탄, 폴리카보네이트, 폴리스티렌 및 유도체와 같은 것을 포함한다.
전분, 셀룰로스 및 유도체를 포함하는 카보하이드레이트, 폴리펩티드 및 단백질과 같은 천연 폴리머는 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸히드록시-에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 콜라겐; 젤라틴; 덱스트란 및 유도체; 알지네이트; 키틴; 및 키토산을 포함한다.
상기 나열된 폴리머의 하나 이상의 혼합물이 폴리머 성분으로 사용될 수 있다. 의문을 피하기 위해 하나 이상의 클래스의 폴리머 혼합물(예컨데 폴리에스테르 및 폴리무수물(polyanhydride)) 그리고/또는 하나의 클래스 내 특정한 하나 이상의 폴리머가 사용될 수 있다.
바람직한 폴리머는 에스테르 우레탄 또는 에폭시, 비스-말레이미드, 메틸 혹은 글리시딜 메타크릴레이트와 같은 메타크릴레이트, 트리-메틸렌 카보네이트, 디-메틸렌 트리-메틸렌 카보네이트와 같은 비-생분해성 폴리머; 폴리(글리콜산), 폴리글리콜라이드(glycolide), 폴리(락틱산), 폴리락타이드(polylactide), 폴리(p-디옥사논), 폴리디옥세파논, 폴리(알킬렌 옥살레이트), 폴리(에틸렌 글리콜) 및 폴리(부틸렌 테레프탈레이트)에 기초한 것과 같은 폴리(에테르 에스테르)멀티블럭 코폴리머와 같은 개질된 폴리에스테르와 같은 생분해성 합성 폴리머; 및 폴리(감마-카프로락톤)과 같은 폴리(카프로락톤)을 포함한다.
나아간 구현으로, 상기 폴리머 성분은 PCL, PHB, 폴리(에테르 에스테르)멀티블럭 코폴리머, PLGA, PLA, 또는 이들의 조합, 예를 들어 PLGA, PLA, 또는 PLA 및 PLGA의 조합을 포함한다.
PLGA는 폴리(락틱-코(co)-클리콜산)이다. 상기 PLGA 내에 존재하는 락틱산 및 글리콜산 코모노머의 양은 넓은 범위에서 다양할 수 있다. 상기 PLGA는 예를 들어 약 50:50, 약 75:25 내지 약 25:75와 같이 약 90:10 내지 약 10:90의 락틱산:글리콜산의 몰비를 가질 수 있다.
폴리머의 분자량은 그 고유의 점도와 관련되어 있다. 본 발명의 공정에 사용될 수 있는 상기 폴리머(예컨데 PLGA 및 PLA)의 고유의 점도는 전형적으로 예를 들어 약 0.15 내지 약 0.30 또는 약 0.16 내지 약 0.24 약 0.11 내지 약 1 또는 약 0.12 내지 약 0.5와 같이, 약 0.1 내지 약 1.5 dl/g이다.
본 발명의 일 견지로, 상기 생분해성 폴리머 성분은 PLGA 및 PLA 모두를 포함한다. 생분해성 폴리머 내에 이들이 모두 존재하는 경우 상기 PLGA:PLA의 (중량)비는 전형적으로 약 95:5 내지 약 5:95이다. 바람직하게, PLA와 약 동일한 혹은 그 이상의 PLGA가, 예를 들어 PLGA:PLA의 중량비가 예를 들어 약 75:25 내지 약 60:40, 약 85:15 내지 약 50:50와 같이, 약 90:10 내지 약 40:60 로 존재한다.
전형적으로, 상기 사용될 생물학적 활성 물질에 비활성인 폴리머 혹은 폴리머의 조합이 사용된다.
상기 폴리머는 전형적으로 상기 폴리머, 상기 생물학적 활성 물질 및 가공 보조제 총 중량의 약 25 내지 약 96.5%, 또는 약 45 내지 약 93% 또는 약 60 내지 약 85%와 같이 약 5 내지 약 98 중량%의 양으로 사용된다.
이론에 얽매이지 않고, 상기 폴리머 성분은 본 발명의 방법에 의해 제조된 상기 조성물이 체내에 주입되는 경우 "버스트 방출(burst release)"의 감소를 도울 수 있는 것으로 생각된다. 본 발명자들은 "버스트 방출(burst release)"에 의해 본 발명자들은 표준 용해 실험(예를 들어 European pharmacopoeia에 기술된 바와 같은 것으로 이는 본 명세서에 참고 문헌으로 편입됨)을 이용하여 투여 인비보(in vivo) 혹은 용해(dissolution) 인비보(in vivo)에 후속적으로 즉시 혹은 실질적으로 즉시(예를 들어 약 1 시간 내) 방출되는, 상기 조성물 내 생물학적 활성 물질 총 양의 퍼센트로서의 성장 호르몬의 양을 의미하였다.
전형적으로, 본 발명의 공정에 의해 제조된 상기 조성물의 버스트 방출은 약 80% 미만, 바람직하게는 70, 60, 50, 40, 30, 20 또는 10 %미만이다.
상기 폴리머 성분은 "버스트(burst)"에 후속적인 상기 생물학적 활성 물질의 방출의 조절/유지/지연을 돕는 것으로 생각된다. 사실 폴리머의 단독 사용은 버스트에 후속적인 상기 생물학적 활성 물질의 방출 일부 경우에 있어서 너무 늦은 것으로 생각된다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 상기 조성물 내 가공 보조제는 버스트에 후속적인 단백질의 방출 속도의 증가를 돕는 것으로 생각된다.
본 발명의 방법에서의 사용에 적절한 가공 보조제는 지방산의 올리고머 또는 폴리머, 지방산 에스테르, 히드록시 지방산 에스테르, 피롤리돈 혹은 폴리에테르, 중간 및 긴 사슬 트리글리세라이드, 폴록사머, 포스포리피드, 이의 유도체 및 이의 혼합물을 포함한다.
가공 보조제로서의 사용에 적절한 지방산은 6 내지 40, 바람직하게는 9 내지 30, 그리고 가장 바람직하게는 11 내지 18의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 시클릭(바람직하게는 선형), 포화 및 불포화 지방산을 포함한다. 상기 포화지방산은 일반식 CnH2nO2을 가지며, 여기서 n은 7 내지 40이고, 바람직하게는 11 내지 18이다. 상기 불포화 지방산은 식 CnH2n-2O2, 또는 CnH2n-4O2 또는 CnH2n-6O2 일 수 있으며, 여기서 n은 7 내지 40, 바람직하게는 9 내지 30 그리고 가장 바람직하게는 11 내지 18이다. 4 혹은 그 이상의 이중결합을 갖는 불포화 지방산 또한 사용될 수 있다. 임의로, 상기 지방산은 히드록실화(예를 들어 12-히드록시 스테아릭산)될 수 있다. 상기 히드록시기는 다른 지방산(즉, 지방산 올리고머 또는 폴리머)으로 더욱 에스테르화될 수 있다. 불포화 지방산은 시스-(cis-) 혹은 트랜스-(trans-) 배열(configurations)이거나 양자 배열의 혼합이 사용될 수 있다.
바람직한 지방산의 예는 스테아르산, 올레익산, 미리스틱산, 카프릴릭산, 및 카르픽산 포함한다. 이들 및 상술한 어떠한 지방산을 포함하는 오일, 예를 들어 목화씨 오일, 참깨 오일 및 올리브 오일이 또한 가공 보조제로서 사용될 수 있다.
적절한 지방산 유도체(예를 들어 에스테르)는 상기에서 정의된 지방산 및 히드록실 지방산으로부터 유래될 수 있는 것을 포함할 수 있다. 바람직한 지방산 에스테르는 지방산의 모노-에스테르 및 디-에스테르, 및 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모노-에스테르 및 디-에스테르와 같은 이들의 유도체이다. 적절한 PEG's는 2 내지 200 모노머 단위, 바람직하게는 4 내지 100 모노머 단위, 예를 들어 10 내지 15 모노머 단위를 갖는 것을 포함한다. 예시는 PEG 스테아레이트 및 PEG 디스테아레이트를 포함하며, 이들은 각각 다양한 PEG 사슬 길이, 예를 들어 폴리옥시 40 스테아레이트(Crodet S40, Croda) 및 PEG-8 디스테아레이트 (Lipopeg 4-DS, Adina)로 이용가능하다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 특정한 바람직한 지방산 에스테르는 Solutol HS 15이며, 이는 BASF로부터 입수할 수 있다. Solutol은 12-히드록시스테아릭산의 폴리글리콜 모노- 및 디-에스테르 및 약 30%의 자유(free) 폴리에틸렌 글리콜로 이루어지며 이는 양친매성(amphiphilic)물질로 약 14 내지 약 16의 친수성-친유성 균형을 갖는다.
지방산 유도체의 나아간 예는 "트윈(tween)" 화합물(예를 들어 Tween 80으로도 알려져 있는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올리에이트)과 같이 폴리옥시에틸렌 소르비탄 화합물로 에스테르화된 지방산 및 "스판(Span)" 화합물(예를 들어 Span 80으로도 알려져 있는 소르비탄 모노올리에이트)과 같은 소르비탄 화합물로 에스테르화된 지방산을 포함한다.
적절한 피롤리돈은 Soluphor(BASF) 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 2-피롤리돈을 포함한다.
적절한 폴리에테르는 2 내지 10 탄소 원자를 포함하는 모노머를 포함하는 것, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콘(PEGs) 및 폴리프로필렌 글리콜(PPG's)을 포함한다.
폴록사머는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블럭 코폴리머이다. 이들은 일반식 HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH을 가지며 여기서 a는 전형적으로 2 내지 130 그리고 b는 전형적으로 15 내지 67이다. 몇몇 상이한 유형의 폴록사머가 BASF와 같은 공급자로부터 상업적으로 입수가능하며, 이들은 분자량 및 에틸렌옥사이드 "a" 단위 및 프로필렌 옥사이드 "b" 단위의 비율과 관련하여 다양하다. 본 발명의 사용에 적절한 폴록사머는 전형적으로 2,500 내지 18,000, 예를 들어 7,000 내지 15,000 Da의 분자량을 갖는다. 상업적으로 입수가능한 폴록사머의 특정한 예는 구조적으로 80 "a" 단위 및 27 "b" 단위를 함유하고, 7680 내지 9510 범위의 분자량을 가지는 폴록사머 188, 및 구조적으로 101 "a" 단위 및 56 "b" 단위를 함유하고, 9840 내지 14600 범위의 분자량을 가지는 폴록사머 407을 포함한다(Handbook of Pharmaceutical Excipients, editor A. H. Kippe, third edition, Pharmaceutical Press, London, UK, 2000, 본 명세서에 참고 문헌으로 편입됨).
적절한 트리글리세리드는 포화 및 불포화 중간 및 긴 사슬 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드를 포함한다.
전형적으로, 중간 사슬 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드는 식 (CH2OR1)(CH2OR2)(CH2OR3)을 가지며 여기서 R1, R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 -C(O)(CH2)nCH3 (여기서 n = 6 to 8)이며, 모든 R1, R2 및 R3 = H가 아닐 것을 조건으로 한다. 바람직한 중간 사슬 모노-, 디- 및 트리-그리세라이드는 주로 카프릴릭산 및 카프릭산, 예를 들어 Crodamol GTC/C (Croda), Miglyol 810, Miglyol 812, Neobee M5인 포화 지방산 에스테르의 혼합물로 이루어진다.
전형적으로, 긴 사슬 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드는 식 (CH2OR1)(CH2OR2)(CH2OR3)을 가지며 여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 -C(O)(CH2)mCH3 (여기서 m = 7 to 17)이며, 모든 R1, R2 및 R3 = H가 아닐 것을 조건으로 한다. 바람직한 긴 사슬 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드는 Witepsol이다.
본 발명에 사용될 수 있는 특히 바람직한 가공 보조제는 Solutol®HS 15 (BASF로부터 입수가능)이다.
본 발명에 사용하기 위한 바람직한 가공제(processing agents)는 양친매성이다. 적절한 양친매성 화합물은 전형적으로 약 1 내지 약 50, 바람직하게는 약 5 내지 30 그리고 가장 바라직하게는 약 12 내지 약 24의 친수성-친유성 균형(HLB)을 갖는다. HLB 값은 Griffin W.C., 1954, Calculation of HLB values of non-ionic surfactants, J. Soc. Cosmet. Chem. 5, 249-256 및 Griffin W.C., 1955, Calculation of HLB values of non-ionic surfactants, Am. Perf. Essent. Oil Rev., 26-29에 공개된 Griffin의 방법을 이용하여 계산될 수 있다(양자는 본 명세서에 참고 문헌으로 편입된다).
폴리에틸렌 글리콜 (PEG)은 본 발명의 공정에서 유일한 가공 보조제로서 사용될 수 없다.
상기에서 나열된 상기 가공 보조제는 단독 혹은 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 가공 보조제의 총 양은 전형적으로 생물학적 활성 물질, 상기 폴리머 및 가공 보조제 총 중량의 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 30% 그리고 가장 바람직하게는 약 0.5% 내지 5%이다.
이론에 얽매이지 않고, 상기 가공 보조제는 폴리머 사슬 사이의 상호작용 및 사슬 사이 부피를 감소시키고 사슬 사이의 분산성(flowability)을 증가시키는 "분자 윤활제(molecular lubricant)"로서 작용하는 것으로 생각된다. 이는 폴리머의 집합(aggregation) 감소와 같은 효과를 가져서 상기 폴리머 내 생물학적 활성 물질의 향상된 혼합 및 작은 및/또는 보다 균일한 크기의 마이크로입자를 제조할 수 있도록 하는 것으로 생각된다.
놀랍게도 이러한 본 발명의 방법에 있어서 가공 보조제의 하나 이상의 사용에 의해 하기의 하나 이상이 획득될 수 있는 것이 밝혀졌다: 증가된 수율, 입자 크기의 감소, 좁은(narrower) 입자 분포, 보다 구형인 입자 형태.
본 발명의 공정에 사용되는 생물학적 활성 물질의 특성은 특히 제한되지 않는다. 그러나, 생물학적 활성 물질은 초임계 유체 내에 녹아서는 안된다. 상기 생물학적 활성 물질은 상기 폴리머 또는 가공 보조제 내에 가용성이거나 혹은 불용성일 수 있다. 상기 생물학적 활성 물질은 약학적 혹은 수의학적 제품일 수 있으며, 즉 질병의 치료, 예방, 치유, 경감 또는 진단을 목적으로 생리학적 공정을 변경하는 어떠한 약학적 활성의 화합물일 수 있다.
이용할 수 있는 생물학적 활성 물질의 예는 저분자량 약, 펩티드 및 단백질 및 항원을 포함한다.
"저분자량 약(low molecular drug)"에 의해 본 발명자들은 약 1000 Da 미만의 분자량이 작은 약을 의미한다. 이러한 약은 아시트레틴, 알벤다졸, 알부테롤, 아미노다론, 암로디핀, 암페타민, 암포테리신 B, 아토르바스타틴, 아토바큐온, 아지트로마이신, 바클로펜, 베클로메트손, 베네제프릴, 벤조나테이트, 베타메타손, 바이칼루타나이드, 부데소나이드, 부프로피온, 부설판, 부테나핀, 칼시페디올, 칼시프로티엔, 칼시트리올, 캄토테칸, 칸데사르탄, 캅사이신, 카르바메제핀, 카로틴, 셀레콕십, 세리비스타틴, 세트리진, 클로르페니라민, 콜레칼시페롤, 실로스타졸, 시메티딘, 신나리진, 시프로플록사신, 시사프라이드, 클라리트로마이신, 클레마스틴, 클로미펜, 클로미프라민, 클로피드로겔, 코데인, 코엔자임 Ql0, 시클로벤자프린, 시클로스포린, 다나졸, 단트롤렌, 덱스클로페니라민, 디클로페낙, 디쿠마롤, 디곡신, 디하이드로 에피안드로스테론, 디하이드로에르고타민, 디하이드로타키스테롤, 디리트로마이신, 도네페질, 에파비렌즈, 에포사르탄, 에르고칼시페롤, 에르고타민, 필수지방상 공급원(sources), 에토독락, 에토포사이드, 파모티딘, 페노피브레이트, 펜타닐, 펙소페나딘, 피나스테라이드, 플루카나졸, 플루비프로펜, 플루바스타틴, 포스페니티온, 프로바트립탄, 퓨라졸리돈, 가바펜틴, 겜피브로질, 글리벤클라마이드, 글리피자이드, 글리부라이드, 글리메프라이드, 그리세오풀빈, 할로판트린, 이부프로펜, 이르베사르탄, 이리노테칸, 이소소르바이드 디니트레이트, 이소트레이노인, 이트라콘나졸, 이베르멕틴, 케토콘나졸, 케토로락, 라모트리진, 라노스프라졸, 레플루노마이드, 리시노프릴, 로페라마이드, 로라타딘, 로바스타틴, L-트리록신, 루테인, 리코펜, 메드록시프로게스테론, 메페프리스톤, 메플로퀸, 메게스테롤 아세테이트, 메타돈, 메톡살렌, 메트로니다졸, 메트로니다졸, 미코나졸, 미다졸람, 미글리톨, 미녹시딜, 미톡산트론, 몬텔루카스트, 나부메톤, 날부핀, 나라팁탄, 넬피나비어, 니페디핀, 닐솔리디핀, 닐루타나이드, 니트로퓨란토인, 니자티딘, 오메프라졸, 오프레벨킨, 오스테라디올, 옥사프로진, 파클리탁셀, 파리칼시톨, 파로세틴, 펜타족신, 피오글리타존, 피조페틴, 프라바스타틴, 프레드니솔론, 프로부콜, 프로게스테론, 슈도-에페드린, 피리도스티그민, 라베프라졸, 랄록시펜, 레포콕십, 레파글리나이드, 리파부타인, 리파펜틴, 리멕솔론, 리스페리돈, 리타노비어, 리자트립탄, 로시길타존, 사퀴나비어, 세르트랄린, 시부트라민, 실데나필 시트레이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 스피로놀락톤, 수마트립탄, 타크라인, 타크롤리무스, 타목시펜, 탐술로신, 타르그레틴, 타자로텐, 텔미사르탄, 테니포사이드, 테르비나핀, 테르조신, 테트라히드로칸나비놀, 티아가빈, 티클리도핀, 티로피브란, 티자니딘, 토피라메이트, 토포테칸, 토레미펜, 트라마돌, 트레티노인, 트로글리타존, 트로바플록사신, 유비데카레논, 발사르탄, 벤라팍신, 베르토포르핀, 비가바트린, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 자피르루카스트, 질루톤, 졸미트립탄, 졸피뎀, 및 조피클론 아카르보스; 아시클로비어; 아세틸 시스테인; 아세틸콜린 클로라이드; 알라트로플로사신; 알렌드로네이트; 알글루세라제; 아만타딘 히드로클로라이드; 암베노뮴; 아미포스틴; 아밀로라이드 히드로클로라이드; 아미노카프로익산; 암포테리신 B; 항혈우병 인자(인간); 항혈우병 인자(돼지); 항혈우병 인자(재조합형); 아프로티닌; 아스파라기나제; 아테놀롤; 아트라큐리운 베실레이트; 아트로핀; 아지트로마이신; 아즈트레오남; BCG 백신; 바시트라신; 베칼레르민; 벨라도나; 베프리딜 히드로클로라이드; 블레오마이신 설페이트; 칼시토닌 인간; 칼시토닌 연어; 카르보플라틴; 카펙시타빈; 카프레오마이신 설페이트; 세파만돌 나페이트; 세파졸린 소듐; 세펩핌 히드로클로라이드; 세픽심; 세포니시드 소듐; 세포페라존; 세포테탄 디소듐; 세포톡심; 세폭시틴 소듐; 세프티족심; 세프트리악손; 세푸록심 악세틸; 세팔렉신; 세파피린 소듐; 콜레라 백신; 크리오닉 고나도트로핀; 시도포비어; 시스플라틴; 클라드리바인; 클리디늄 브로마이드; 클린다마이신 및 클린다마이신 유도체; 시프로플록사신; 클론드로네이트; 콜리스티메테이트 소듐; 콜리스틴 설페이트; 코르토코트로핀; 코신트로핀; 크로말린 소듐; 시타라바인; 달타페린 소듐; 다나프로이드; 데포록사민; 데닐루킨 디프티톡스; 데스모프레신; 디아트리조에이트 메글루아민 및 디아트리조에이트 소듐; 디시클로민; 디다노신; 디리스로마이신; 도파민 히드로클로라이드; 도르나제 알파; 독사큐리움 클로라이드; 독소루비신; 에디트로네이트 디소듐; 엘라나프릴라트; 엔케팔린; 에녹사신; 에녹사프린 소듐; 에페드린; 에피네프린; 에포에틴 알파; 에리스로마이신; 에스몰 히드로클로라이드; 인자 IX; 파미시클로비어; 플루다라빈; 플루옥세틴; 포스카르네트 소듐; 간시클로비어; 과립성백혈구-집락 자극인자(granulocyte-colony stimulating factor); 과립성백혈구-대식세포 자극 인자; 인간 성장 호르몬-재조합형; 성장 호르몬-소; 젠타마이신; 글루카곤; 글리코피롤레이트; 고나도트로핀 방출 호르몬 및 이의 합성 유사체; GnRH; 고나도렐린; 그레파플록사신; 헤모필러스 B 컨쥬게이트 백신; 불활성화 헤파티티스 A 바이러스 백신; 불활성화 헤파티티스 B 바이러스 백신; 헤파린 소듐; 인디나비어 설페이트; 인플루엔자 바이러스 백신; 인터루킨-2; 인터루킨-3; 인슐린-인간; 인슐린 리스프로; 돼지 인슐린; 인슐린 NPH; 인슐린아스파르트; 인슐린글라르진; 인슐린데테미어; 인터페론 알파; 인터페론 베타; 이프라트로피움 브로마이드; 이소포스파미드; 일본 뇌염 바이러스 백신; 라미부딘; 류코보린 칼슘; 류프롤라이드 아세테이트; 레보플록사신; 린코나이신 및 린코나이신 유도체; 로부카비어; 로메플록사신; 로라카르베프; 만니톨; 홍역 바이러스 백신; 뇌척수막염(meningococcal) 백신; 메노트로핀; 메펜졸레이트 브로마이드; 메살민; 메탄아민; 메토트렉세이트; 메트스코폴아민; 메트포르민 히드로클로라이드; 메트로프로롤; 메조실린 소듐; 미바큐리움 클로라이드; 볼거리 바이러스 백신; 네도크로밀 소듐; 네오스티그민 브로마이드; 네오스키그민 메틸 설페이트; 뉴톤틴(neutontin); 노르플록사신; 옥트레오타이드 아세테이트; 오플로삭신; 올파드로네이트; 옥시토신; 파미드로네이트 디소듐; 판쿠로늄 브로마이드; 파록세틴; 페플록사신; 펜타민딘 이세티오네이트; 펜토스타틴; 펜톡시필린; 페리시클로비어; 펜타가스트린; 펜톨아민 메실레이트; 페닐알라닌; 피소스티그민 살리실레이트; 전염병 (plague) 백신; 피페라실린 소듐; 혈소판 유래 성장 인자-인간; 폐렴구균 다가 백신; 불활성화 폴리오바이러스 백신; 생 폴리오마이러스 백신(OPV); 폴리믹신 B 설페이트; 프랄리독신 클로라이드; 프람린타이드; 프리가발린; 프로포페논; 프로펜탈린 브로마이드; 피리도스티그민 브로마이드; 광견병 백신; 레지드로네이트; 리바바린; 리만타딘 히드로클로라이드; 로타바이러스 백신; 살메트롤 신나포에이트; 신칼라이드(sincalide); 천연두 백신; 솔라톨; 소마토스타틴; 스파르프록사신; 스펙티노마이신; 스타부딘; 스트렙토키나제; 스트렙토족신; 숙삼토늄 클로라이드; 타크린 히드로클로라이드; 터부탈린 설페이트; 티오페타; 티카르실린; 틸루드로네이트; 티몰롤; 조직형 플라스미노겐 활성화제(activator); TNFR : Fc; TNK-tPA; 트란돌라프릴; 트리메트렉세이트 글루코네이트; 트로스펙티노마이신; 트로바플록사신; 투보큐라린 클로라이드; 종양 괴사 인자; 장티푸스 생(live) 백신; 요소; 유로키나제; 반코마이신; 발락시클로비어; 발사르탄; 수두 바이러스 생백신; 바소프레신 및 바소프레신 유도체; 베코로늄 브로마이드; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 비노렐빈; 비타민 B12; 와파린 소듐; 황열병 백신; 잘시타빈; 자나마비어; 졸란드로네이트; 지도부딘을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 사용될 수 있는 상기 펩티드 및 단백질은 전형적으로 약 1 내지 약 300kDa, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 150kDa, 보다 바람직하게는 약 1 내지 100kDa, 그리고 가장 바람직하게는 약 1 내지 50 kDa의 분자량을 갖는다. 사용될 수 있는 펩티드 및 단백질의 예는 인슐린, 인간 성장 호르몬(hGH)과 같은 성장 호르몬, 글루카곤, 루프로라이드, 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 칼시토닌, 혈관내피 성장 인자, 에리스로포이에틴, 헤파린, 시클로스포린, 옥시토신, 티로신, 엔케팔린, 티로트로핀 방출 호르몬, 모낭 자극 호르몬, 루테니징(leuteinising) 호르몬, 바소프레신, 및 바소프레신 유사체, 카탈라제, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 인터루킨-II, 인터페론, 콜로니(colony) 자극 인자, 종양 죄사 인자, 멜라노사이트 자극 호르몬, 글루카곤-유사 펩티드-1, 글루카곤-유사 펩티드-2, 카타칼신, 콜레시스테키닌-12, 콜레시스테키닌-8, 엑센딘, 고나돌리베린-관련 펩티드, 인슐린-유사 단백질, 류신-엔케팔린, 메티오닌-엔케팔린, 류모르핀(leumorphin), 뉴로피신, 코펩틴, 뉴로펩티드 Y, 뉴로펩티드 AF, PACAP-관련 펩티드, 췌장 호르몬, 펩티드 YY, 유로텐신, 장(intestinal) 펩티드, 아드레노코르티코트로픽 펩티드, 표피 성장 인자, 프로락틴, 루테니징(luteinising) 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), LHRH 작용제(agonists), 성장 호르몬 방출 인자, 소마토스타틴, 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 엔돌핀, 안지오텐신, 티로트로핀 방출 호르몬, 종양 괴사 인자, 과립성 백혈구-집락(colony) 자극 인자, 과립성 백혈구-대식세포-집락 자극 인자, 개식세포-집락 자극 인자, 헤파리나제, 혈관 내피 성장 인자, 효소, 및 글리코단백질을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
택일적으로, 상기 생물학적 활성 물질은 독, 독소 등과 같은 것에 대한 흡수제(absorbent)일 수 있고 흡수, 상호작용, 반응에 의해 혹은 다른 방식에 의해 자연적으로 발생하는 혹은 인공적으로 도입된 독 또는 독소를 고정할 수 있는 어떠한 천연 혹은 합성 제품으로 정의될 수 있다.
상기 본 발명에서 사용되는 생물학적 활성 물질은 어떠한 적절한 형태일 수 있다. 예를 들어, 이는 수행될 작용, 예를 들어 요변성(thixotrope) 또는 겔 형태와 같은 고체, 반-고체 내, 액체 형태의 페이스트와 같은 반-유체 또는 유체 내에 적절한 형태일 수 있다. 상기 생물학적 활성 물질은 본 발명의 공정 동안 물리적 변화를 격지 않는 것이 바람직하지만, 상기 생물학적 활성 물질은 본 발명의 공정 동안 물리적 변화를 격을 수 있다. 이러한 경우에 본 발명에 사용될 상기 생물학적 활성 물질은 본 발명의 공정 동안 어떠한 물리적인 변화가 상기 생물학적 물질 내에 그 의도된 목적에 적절한 형태인 결과를 가져오는 어떠한 적절한 형태일 수 있다.
상기 생물학적 활성 물질은 고체 형태, 예를 들어 입자 혹은 분말의 형태인 것이 바람직하다. 상기 고체 입자의 크기는 생물학적 활성 물질의 특성 및 상기 생물학적 활성 물질의 의도된 용도와 같은 인자에 달려있다. 전형적으로 상기 고체 입자는 약 1nm 내지 약 100㎛이다.
상기 생물학적 활성 물질은 상기 폴리머 및 초임계 유체와 혼화성 혹은 비혼화성일 수 있으나 초임계 유체에는 불용성이다.
본 발명의 공정에서 서용되는 상기 생물학적 활성 물질의 양은 특히 제한되지 않으며 당해 기술 분야의 숙련자는 활성 물질의 양이 활성 물질의 특성, 의도된 용도, 의도된 제형 및 의도된 투여 요법(dosage regimen)을 포함하는 다양한 인자에 의존하는 것을 인지할 것이다. 전형적인 생물학적 활성 물질은 상기 폴리머, 가공 보조제 및 생물학적 활성 물질 총 양의 적어도 약 0.01중량% , 바람직하게는 적어도 약 0.1중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 1중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 5중량%이다. 상기 생물학적 활성 물질은 전형적으로 상기 폴리머, 가공 보조제 및 생물학적 활성 물질 총 양의 약 95중량%를 초과하지 않도 바람직하게는 50 중량% 이하, 예를 들어 약 내지 1 약 50 중량% 또는 약 5 내지 약 30중량%또는 약 10 내지 약 20중량%와 같이 약 2 내지 약 40중량%이다.
본 발명에 사용되는 상기 초임계 유체는 초임계 상태를 가져올 수 있는 어떠한 유체일 수 있다. 당해 기술 분야에 알려져 있는 바와 같이, 이러한 유체는 임계점 까지의 온도 및 압력에 가해질 수 있으며, 이때 상기 액체와 증기 영역 사이의 평형 선이 사라진다. 초임계 유체는 기체 유사 및 액체 유사 모두의 특성에 의해 특징된다. 특히 유체 밀도 및 용해 특성은 액체의 것을 닮고, 반면 어떠한 매질(medium) 내 점도, 표면 장력 및 유체 분산율(fluid diffusion rate)은 기체의 것을 닮았으며 매질에 기체 유사 투과를 가져온다.
사용될 수 있는 초임계 유체는 이산화탄소, 디-질소 옥사이드, 탄소 디설파이드, 에탄, 프로판, 부탄, 펜탄, 헥산, 에틸렌과 같은 지방족 C2-10 탄화수소, 및 예를 들어 탄소 테트라플루오라이드 또는 클로라이드 및 탄소 모노클로라이드 트리플루오라이드와 같은 이들의 할로겐화 유도체, 및 플루오로포름 또는 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 C6-10 방향족, 메탄올 및 에탄올과 같은 C1-3 알콜, 설퍼 헥사플루오라이드, 암모니아, 제논, 크립톤 등과 같은 황 할로겐화물(sulphur halide)을 포함한다. 바람직하게 상기 유체는 이산화탄소 단독 혹은 하나 이상의 상기 나열된 유체와의 조합이다.
임의로, 상기 초임계 유체는 아세톤 또는 알콜과 같은 공-용매를 포함할 수 있다.
전형적으로 이러한 유체는 약 0 내지 약 300℃ 및 약 7 x 105 Nm-2 내지 약 1 x 108 Nm-2, 바람직하게는 약 12 x 105 Nm-2 내지 약 8 x 107 Nm-2 (7-1000 bar, preferably 12-800 bar)의 압력에서 초임계 조건을 가져올 수 있다.
유체의 선택은 상기 생물학적 활성 물질 및 폴리머의 특성을 포함하는 인자의 다양성에 의존하는 것임이 인식될 것이다. 상기 폴리머의 특성은 상기 초임계 유체의 선택에 있어서 특히 중요하다. 상기 유체는 상기 폴리머를 충분한 정도까지 팽창시켜 상기 혼합물에 대한 압력이 방출되는 경우 상기 유체가 상기 혼합물의 총 부피의 압도적인 대부분(전형적으로 총 부피의 90% 초과)을 차지할 수 있어야 한다. 실질적인 견지에서, 이는 상기 유체가 높은 밀도(즉 대기온도 및 압력에서의 밀도보다 훨씬 큰) 및 폴리머 내 높은 용해도의 적절한 조합을 가져야 하는 것을 의미한다.
본 발명의 공정에서 사용되는 초임계 유체의 양은 넓은 한도 내에서 다양할 수 있으며 상기 폴리머 특성 및 반응 용기의 특성과 같은 인자에 의존할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "초임계 유체(supercritical fluid)"의 용어는 거의 초임계 유체인 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이는 임계 온도 이하에 있으나 고도로 압축된 유체이나 초임계 유체와 같은 특성을 나타내는 것이다. 이에 상응하여 "초임계 상태"의 용어는 거의-초임계 상태를 포함하는 것으로 생각된다.
본 발명의 공정 내에 사용될 수 있는 추가의 성분은 개시제, 촉진제(accelerators), 경화제(hardeners), 안정화제, 항산화제, 접착 촉진제, 필러 등이 상기 폴리머 내에 편입될 수 있다. 알려진 공지 기술에 따라 마커(Markers) 및 태그(tags) 등이 본 조성물의 추적 또는 검출 투여 혹은 소비를 위해 편입될 수 있다.
접착 촉진제가 상기 폴리머 조성물 내에 도입되는 것이 바람직하며, 상기 촉진제는 상기 폴리머 조성물 내로의 도입에 앞서 단순 혼합, 스프레잉 또는 다른 알려진 코팅 기술의 수단에 의해 상기에서 정의된 바와 같은 유체의 존재 혹은 부존재 하에서 생물학적 활성 물질의 함침 또는 코팅을 위해 사용될 수 있다. 바람직하게 코팅은 상기에서 정의된 바와 같은 유체와의 혼합과 함께 수행된다. 예를 들어, 상기 접착 촉진제가 상기에서 정의된 바와 같은 유체에 용해되고 상기 용액이 상기에 정의된 바와 같은 생물학적 활성 물질 입자와 접촉될 수 있다. 택일적으로, 상기 접착 촉진제가 혼합 및/또는 중합 단계가 이루어지는 동안 오토클레이브(autoclave) 내에 도입될 수 있고 이에 의해 이는 상기 생물학적 활성 물질 입자에 바라는 방식으로 부착될 수 있다.
상기 생물학적 활성 물질은 상기 폴리머로의 도입 전 혹은 도입하는 동안 성능 혹은 이의 기계적 특성을 향상시키는 것으로 적합화된 어떠한 적절한 물질로 처리될 수 있다. 상기 생물학적 활성 물질은 예를 들어 폴리머에 대한 접착을 촉진하는 것으로 적합화된 바인더, 초임계 유체 전체에서 서스펜션으로서 분산을 증가시키기 위해 상기 폴리머 전체의 분산을 증가시키고 응집 형성을 막는 분산제, 어떠한 생물작용성(biofunctional) 인시투(in situ) 효과 등을 촉진하기 위한 활성화제(activators)와 같은 성분으로 처리될 수 있다. 바람직하게 히드록사파타이트(hydroxapatite)을 포함하는 생물학적 활성 물질이 실란 등과 같은 결합 종(binding species)으로 처리되어 폴리머에 대한 입자의 부착을 증가시킬 수 있다.
바람직한 부착 촉진제(adhesion promoters)는 상기에서 정의된 바와 같이 상기 유체에 용해가능하다. 이는 상기 생물학적 활성 물질 또는 폴리머에 부착하지 않은 어떠한 잔여 촉진제가 상기 마이크로입자가 초임계 유체로부터 제거되는 경우 제거되는 것을 의미한다.
본 발명의 마이크로입자의 형태(morphology)는 특히 제한되지 않는다. 예를 들어 상기 생물학적 활성 물질은 (공-)(co-)연속적인 형태를 닮은 폴리머 기질 전체에 분포될 수 있다. 코팅된 혹은 캡슐화된(encapsulate) 입자로부터 분산된 혼합물로의 전이는 단순히 크기자릿수(order of magnitude)의 그라데이션(gradation)일 수 있으며, 이에 의해 상기 마이크로입자는 효과적으로 폴리머의 연속상에 의해 독립적으로 코팅된 혹은 캡슐화된 복수의 생물학적 활성 물질 입자를 포함할 수 있다. 이는 편의를 위해 입자 형태(particulate morphology)로 지칭된다.
상대적으로 균일한 크기의 마이크로입자가 제조되는 것은 본 발명의 중요한 특징이다.
본 발명의 공정을 이용하여 제조된 상기 마이크로입자는 약 10 내지 약 500℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 200 또는 250℃, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 150℃, 더더욱 바람직하게는 약 40 내지 100℃, 예를 들어 약 50 내지 약 80℃의 VMD(volume mean diameter)로서 표현되는 평균 입자 크기를 갖는다. 상기 마이크로입자의 VMD는 레이저 회절(laser diffraction)과 같이 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 기술에 의해 측정될 수 있다.
전형적으로 10 % 이하의 마이크로입자는 상기에서 각각 인용된 크기 범위 각각의 하한 미만의 직경(D10%)을 가지며 적어도 90%의 입자는 상기에서 각각 인용된 크기 범위 각각의 상한을 초과하지 않는 직경(D10%)을 갖는다.
하기의 실시예에서 설명되는 바와 같이, 본 발명의 공정에서 상술한 바와 같은 가공 보조제의 사용은 상기 마이크로입자의 수율을 현저하게 증가시킨다. 따라서, 본 발명은 상술한 바와 같이 생물학적 활성 물질 및 폴리머를 포함하는 마이크로입자의 수율의 증가 혹은 향상시키기 위한 가공 보조제의 상술한 공정에 있어서의 사용을 제공하여 상기 증가된 수율은 가공 보조제가 결여된 동일한 공정을 사용하여 획득된 수율과 관련된다. 전형적으로 상기에서 정의된 바와 같은 상기 가공 보조제의 사용은 수율을 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 100% 또는 적어도 200%까지 증가시킬 수 있다.
본 발명의 공정을 이용하여 획득된 마이크로입자 폴리머는 이들의 형태에 의해 특징될 수 있으며, 이는 이들을 절단하여 분석하여 결정될 수 있다.
본 발명의 공정에 의해 제조된 마이크로입자는 상대적으로 매끄러운(smooth) 표면 및 전형적으로 공지 기술의 초임계 유체 공정에 의해 제조된 마이크로입자보다 낮은 표면적을 갖는다.
본 발명의 입자에 대한 이상적인 평균 표면적(IASA)은 하기 방정식을 이용하여 VMD(volume mean diameter)에 기초하여 계산될 수 있다.
IASA = 4(pi)r2
여기서 r은 부피 평균 반지름(즉 VMD의 반)
물론, 이러한 계산은 상기 마이크로입자가 구인 것으로 추정한다. 이상적으로, 본 발명의 공정에 의해 제조된 마이크로입자는 구인 것이다. 그러나, 제조된 모든 마이크로입자가 구형인 것은 아니다(이들이 실질적으로 구형일 수는 있다). 추가로, 본 발명의 공정에 의해 제조된 상기 마이크로입자의 표면이 전형적으로 이전에 사용된 방법에 의해 제조된 입자보다 매끄럽지만 모든 입자가 완벽히 매끄러운 표면을 갖는 것은 아니다.
이는 4(pi)r2가 본 발명의 마이크로입자의 가장 낮은 가능한 표면적인 것을 의미한다. 본 발명의 상기 마이크로입자는 전형적으로 약 4(pi)r2 내지 약 10,000 x 4(pi)r2, 바람직하게는 약 4(pi)r2 내지 약 1000 x 4(pi)r2, 보다 바람직하게는 약 4(pi)r2 내지 약 100 x 4(pi)r2, 예를 들어 약 4(pi)r2 내지 약 10 x 4(pi)r2 의 표면적을 가지며 여기서 r은 VMD의 반이다.
바람직하게 본 발명의 공정에 의해 제조된 상기 조성물은 상-분리된 혼합물에 반대되는 "진정한 혼합물(true blends)"이다. "진정한 혼합물"에 의해 본 발명자들은 상기 조성물이 단일의 용매 프리(solvent free) 단계 내에서 잘 혼합되는 의미를 포함하였다. DSC(Differential scanning calorimetry)가 진정한 혼합물 혹은 상 분리된 혼합물이 획득되는지 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다. 이는 하기에서 보다 상세하게 설명된다.
본 발명의 공정에 의해 제조된 상기 조성물 내에 존재하는 폴리머는 유리 전이 온도(Tg-), 용융 온도(Tm) 또는 Tg 및 Tm모두를 가질 것이다. 상기 가공 보조제를 이루는 각각의 성분이 고체인 경우 이는 유리 전이 온도(Tg-) 또는 용융 온도(Tm)를 가질 것이다.
진정한-혼합된 조성물 내에, DSC에 나타난 바와 같이 상기 폴리머 성분의 각각의 Tg는 각각의 가공 보조제의 Tg 로 융합되는 경향이 있다(하나의 Tg을 나타내기 위해). 반대로, 공지 기술의 전형적인 상-분리된 혼합물 내에는, 각각의 폴리머 성분의 Tg는 DSC에 나타난 바와 같이 가공 보조제의 각각의 Tg와 다르게 남아있는 경향이 있다.
비교예 1 - 가공 보조제의 결여 하의 공정
PLGA (Mw 11kDa, PS 표준에 관하여 THF 내에서 측정, 2.0 g)을 소 혈청 알부민과 전 혼합(pre mix) 하고(0.2 g, 10 w.t. %,Sigma Aldrich) 상기 혼합물을 초임계 유체 PGSS 가공 릭(rig)으로 부하(loaded)하였다. 그 후 상기 시스템을 밀봉하고 CO2로 가압하였다. 상기 온도 및 압력을 대략 40℃ 및 2000 psi까지 상승시켜 CO2 에 초임계 유체를 제공하였다. 이러한 조건을 유지하는 한편 상기 PLGA/BSA를 60분간 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 사이클론(cyclone)을 이용하여 수집 용기로 확장시키고 수집하여 경로 프리(course free)로 흐르는 분말을 수득하였다. 3개의 복제 배치(batches)를 제조하였다.
실시예 1 - HS15을 이용한 가공(Processing)
PLGA (Mw 11 kDa, PS 표준에 관하여 THF 내에서 측정, 2.0 g)을 Solutol HS15 (0.2 g , 10.0 w.t. %, BASF) 및 소 혈청 알부민(0.2 g, 10 w.t. %)와 전 혼합(pre mix)하였다. 상기 혼합물을 초임계 유체 PGSS 가공 릭(processing rig) 내로 부하하였다. 상기 시스템을 밀봉하고 CO2로 가압하였다. 상기 온도 및 압력을 대략 40℃ 및 2000 psi까지 상승시켜 CO2 에 초임계 유체를 제공하였다. 이러한 조건을 유지하는 한편 상기 PLGA / Solutol HS15 / BSA를 60분간 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 사이클론(cyclone)을 이용하여 수집 용기로 확장시키고 수집하여 경로 프리(course free)로 흐르는 백색의 미세한 분말을 수득하였다. 3개의 복제 배치(batches)를 제조하였다.
실시예 2-Kolidon 12을 이용한 가공(Processing)
PLGA (Mw 11 kDa, PS 표준에 관하여 THF 내에서 측정, 2.0 g)을 Kollidon 12 (0.03 g , 2 w.t. %, BASF) 및 소 혈청 알부민(0.2 g, 10 w.t. %)과 전 혼합(pre mix)하였다. 상기 혼합물을 초임계 유체 PGSS 가공 릭(processing rig) 내로 부하하였다. 상기 시스템을 밀봉하고 CO2로 가압하였다. 상기 온도 및 압력을 대략 40℃ 및 2000 psi까지 상승시켜 CO2 에 초임계 유체를 제공하였다. 이러한 조건을 유지하는 한편 상기 PLGA / Kollidon 12 / BSA를 60분간 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 사이클론(cyclone)을 이용하여 수집 용기로 확장시키고 경로 프리(course free)로 흐르는 백색의 분말을 용이하게 수득하였다. 3개의 복제 배치(batches)를 제조하였다.
폴리머 | BAM | 공정 보조제 | 수율의 증가 % | VMD | d90 | d50 | d10 | ||
비교예 1 | PLGA 11kDa | BSA 10 wt % | - | 126 | 248 | 110 | 27 | 평균 | |
18 | 27 | 19 | 10 | Std dev | |||||
실시예1 | PLGA 11kDa | BSA 10 wt % | Solutol 10 % | 243 | 129 | 279 | 98 | 30 | 평균 |
13 | 33 | 11 | 5 | Std dev | |||||
실시예2 | PLGA 11kDa | BSA 10 wt % | Kolidon 12.2. % | 0 | 103 | 201 | 90 | 23 | 평균 |
20 | 26 | 23 | 8 | Std dev |
표 1- 비교예 1, 실시예 1 및 실시예 3 각각의 3개의 복제에 대한 평균 배치 수율 및 입자 크기 데이터
실시에 3
PLGA (Mw 11 kDa, PS 표준에 관하여 THF 내에서 측정, 2.0 g)을 Solutol HS15 (0.06 g, 3.0 w.t. %) 및 소 혈청 알부민(0.2 g, 10 w.t. %)과 전 혼합(pre mix)하였다. 상기 혼합물을 초임계 유체 PGSS 가공 릭(processing rig) 내로 부하하였다. 상기 시스템을 밀봉하고 CO2로 가압하였다. 상기 온도 및 압력을 대략 40℃ 및 2000 psi까지 상승시켜 CO2 에 초임계 유체를 제공하였다. 이러한 조건을 유지하는 한편 상기 PLGA / Solutol HS15 / BSA를 60분간 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 경로 프리(course free)로 흐르는 백색의 미세한 분말로서 용이하게 수득하였다. 3개의 복제 배치(batches)를 제조하였다.
배합 | D10 (㎛) | D50(㎛) | D90(㎛) | Vmd(㎛) | |
A | 90% w/w RG502H 10% BSA (평균 ± 1SD) | 27±18 | 110±19 | 248±27 | 126±18 |
B | 87%w/w RG502H 3%w/w Solutol HS15 10%w/w BSA |
11 | 42 | 145 | 63 |
실시예 4 - Span 80을 이용한 가공(Processing)
PLGA (Mw 11 kDa, PS 표준에 관하여 THF 내에서 측정, 2.0 g)을 Span 80 (0.53 g, 25 w.t. %, Sigma) 및 Risperidone (0.84 g, 40 w.t. %)과 전 혼합(pre mix)하였다. 상기 혼합물을 초임계 유체 PGSS 가공 릭(processing rig) 내로 부하하였다. 상기 시스템을 밀봉하고 CO2로 가압하였다. 상기 온도 및 압력을 대략 40℃ 및 2000 psi까지 상승시켜 CO2 에 초임계 유체를 제공하였다. 이러한 조건을 유지하는 한편 상기 PLGA/Span 80/Risperidone를 60분간 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 사이크론을 이용하여 수집 용기로 확장하고 경로 프리(course free) 백색 분말로서 수집하였다.
폴리머 | 가공 보조제 함량(%w/w) | Risperidone 함량 (%) | Yield (%) | D10 | D50 | D90 | VMD | ||
실시예1 | PLGA 11kDa | SPAN 80 25 % | 40 | 44 | 37.12 | 102.3 | 304 | 138 | |
비교예 1 | PLGA 11kDA | 0 | 40 |
9 ± 2.9 |
27 ±8.8 | 88±22.1 | 258 ±171.8 | 118 ±54.1 | 평균 Std Dev (n=6) |
Claims (20)
- a. 생물학적 활성 물질 또는 이의 전구체, 폴리머 또는 이의 전구체 및 가공 보조제의 혼합물을 유체가 초임계 상태를 유지하는데 필요한 온도 및 압력 조건 하에서 상기 폴리머를 팽창시킬 수 있는 초임계 유체와 접촉하는 단계,
b. 상기 온도 및 압력 조건을 유지하여 상기 유체가 초임계 상태를 유지하도록 하는 한편, 상기 초임계 유체가 상기 폴리머에 침투하여 액화시키도록 하는 단계, 및
c. 생물학적 활성제(active agent) 및 폴리머를 포함하는 마이크로입자를 침전시키기 위해 압력을 방출(releasing)하는 단계
를 포함하는, 폴리머에 실질적으로 불용성인 생물학적 활성 물질, 및 폴리머를 포함하며, 10 내지 500㎛의 VMD(volume mean diameter)로 표현되는 평균 입자 크기를 갖는 마이크로입자의 제조 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 가공 보조제는 지방산의 올리고머 또는 폴리머, 지방산 에스테르, 히드록시 지방산 에스테르, 피롤리돈 또는 폴리에테르, 중간 및 긴 사슬 트리글리세리드, 폴록사머, 포스포리피드, 이의 유도체 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 가공 보조제는 약 1 내지 약 50의 친수성-친유성 균형을 갖는 양친매성(amphiphilic) 물질인 방법.
- 제 2항 또는 제3항에 있어서, 상기 가공 보조제는 지방산 에스테르인 방법.
- 제 4항에 있어서, 상기 가공 보조제는 12-히드록시스테아릭산의 폴리글리콜 모노- 및 디- 에스테르를 포함하는 방법.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40 내지 약100㎛의 부피 평균 직경을 갖는 마이크로입자의 제조를 위한 방법.
- 제 6항에 있어서, 상기 마이크로입자의 10% 이하가 40㎛미만의 직경(D10%)을 가지며 상기 입자의 적어도 90%가 100㎛ 미만의 직경(D90%)을 갖는 방법.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한항에 있어서, 약 4(pi)r2 내지 약 10,000 x 4(pi)r2의 표면적을 가지며, 이 때 r은 VMD의 반인 마이크로입자의 제조를 위한 방법.
- 제 8항에 있어서, 약 4(pi)r2 내지 약 1000 x 4(pi)r2, 예를 들어 약 4(pi)r2 내지 약 10 x 4(pi)r2의 표면적을 가지며, 이 때 r은 VMD의 반인 마이크로입자의 제조를 위한 방법.
- 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초임계 유체는 이산화탄소인 방법.
- 가공 보조제가 결여된 동일한 공정을 이용하여 획득한 수율과 비교할 때 마이크로입자의 수율을 증가시키기 위해 초임계 반응 공정 내에서 생물학적 활성 물질 및 폴리머를 포함하는 마이크로입자의 수율을 증가 또는 향상시키기 위한 가공 보조제의 용도.
- 제 11항에 있어서, 상기 수율은 적어도 100%까지 증가되는 용도.
- 제 11항 또는 제 12항에 있어서, 상기 가공 보조제는 지방산의 올리고머 또는 폴리머, 지방산 에스테르, 히드록시 지방산 에스테르, 피롤리돈 또는 폴리에테르, 중간 및 긴 사슬 트리글리세리드, 폴록사머, 포스포리피드, 이의 유도체 및 이의 혼합물로로부터 선택되는 용도.
- 제 11항, 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 상기 가공 보조제는 약 1 내지 약 50의 친수성-친유성 균형을 갖는 양친매성(amphiphilic) 물질인 용도.
- 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 상기 가공 보조제는 지방산 에스테르인 용도.
- 제 15항에 있어서, 상기 가공 보조제는 12-히드록시스테아릭산의 폴리글리콜 모노- 및 디- 에스테르를 포함하는 용도.
- 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가공 보조제의 양은 생물학적 활성 물질, 폴리머 및 가공 보조제 총 중량의 0.2 to 30 중량%인 방법 또는 용도.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 마이크로입자.
- 제 18항에 따른 마이크로입자를 포함하는 조성물.
- 본 명세서에 기술된 어떠한 새로운 방법.
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