CN117442569A - 一种用于眼内注射的美法仑药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于眼内注射的盐酸美法仑药物组合物，其包含盐酸美法仑和磺丁基倍他环糊精钠，其中磺丁基倍他环糊精钠与美法仑的质量比是108:1～216:1，酸度为4.0～7.0，其冻干粉制剂的规格为1mg。本发明还公开了所述药物组合物的制备方法。该药物组合物配方简单，稳定性好，在用于治疗视网膜母细胞瘤的实验中，该药物组合物在动物玻璃体腔注射实验中视网膜毒性和视盘周围渗血现象均明显优于市售品迈维宁。
Description
技术领域
本发明属于医药领域。具体涉及一种玻璃体腔注射的盐酸美法仑药物，其玻璃体腔注射安全性优于市售品迈维宁。
背景技术
视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB)是小儿眼部最常见的恶性肿瘤，其发病率在所有年龄段眼部恶性肿瘤中排第三位，起源于原始视网膜干细胞或视锥细胞前体细胞。《儿童视网膜母细胞瘤诊疗规范(2019年版)》中提到，视网膜母细胞瘤是一种婴幼儿疾病，95％的病例发生在5岁之前。2/3的视网膜母细胞瘤患者会出现单侧疾病，中位年龄峰值为2～3岁。主要包含为两种不同临床表型：(1)双侧或多灶遗传型(约占所有病例的40％)，其特征在于存在RB1基因种系突变，多灶视网膜母细胞瘤的基因突变可以来源于父辈先证者，也可来源于新的种系突变；(2)单侧或单灶型(约占所有病例的60％)，其中90％为非遗传性，约15％的单侧型病例携带种系突变。新生儿RB的发生率为1/20000～1/15000。全世界每年大约有9000例新增患者。我国每年新增患者约为1100例，且84％为眼内期晚期高风险患者。目前尚无合适的药物针对性地治疗视网膜母细胞瘤。
临床上根据肿瘤分期、患儿情况等制定视网膜母细胞瘤治疗相应方案，其中化学治疗包含玻璃体腔化疗。玻璃体腔注射相较于静脉注射不受血眼屏障的限制，血眼屏障可以阻碍药物穿透到眼内，因此药物采用玻璃体腔注射的方式作用针对性更强，可在短时间内达到较高的药物浓度，从而增强了治疗效果，降低了全身毒性反应。
但是，现有技术中的注射用盐酸美法仑药物的安全性有待进一步提高。
发明内容
本发明提供一种盐酸美法仑药物以及其制备方法，该药物组合物配方简单，稳定性好。该药物用于玻璃腔注射治疗视网膜母细胞瘤。在动物玻璃体腔注射实验中视网膜毒性和视盘周围渗血现象均明显优于市售品显示该制剂用于治疗视网膜母细胞瘤具有较高的安全性。
本发明提供了一种用于眼内注射的美法仑药物组合物，其有效成分是盐酸美法仑，还包含增溶剂，所述增溶剂与所述盐酸美法仑的质量比是95:1～220:1，例如可以是96:1～219:1，97:1～218:1、98:1～218:1、99:1～217:1、100:1～216:1等，在一个具体实施方式中，所述增溶剂与所述盐酸美法仑的质量比是100:1～200:1，在一个具体实施方式中，所述增溶剂与所述盐酸美法仑的质量比大约是96:1～194:1，在一个具体实施方式中，所述增溶剂与所述盐酸美法仑的质量比大约是108:1～216:1。
在一些实施方式中，所述增溶剂是磺丁基倍他环糊精钠。
在一些实施方式中，所述眼内注射是玻璃腔注射。
在一些实施方式中，所述用于眼内注射的美法仑药物组合物的pH值为5.3～6.0。
在一些实施方式中，所述用于眼内注射的美法仑药物组合物的剂型是冻干粉制剂。
在一些实施方式中，所述用于眼内注射的美法仑药物组合物规格为1mg。
在一些实施方式中，所述用于眼内注射的美法仑药物组合物的剂型是液体注射制剂，所述注射制剂pH值为5.3～6.0，优选的，其中盐酸美法仑的浓度是2mg/ml。
在一些实施方式中，所述用于眼内注射的美法仑药物组合物用于眼内注射的美法仑药物组合物用于治疗视网膜母细胞瘤。
本发明还提供了所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物在用于治疗视网膜母细胞瘤的药物中的应用，其特征在于，所述药物的pH值为5.3～6.0，优选的，其中盐酸美法仑的浓度是2mg/ml。
本发明还提供了所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将磺丁基倍他环糊精钠加入到注射用水中，使之溶解，
(2)冷却至2～8℃后加入盐酸美法仑，使之溶解；
(3)将溶液pH调节至5.3～6.0。
进一步地，将步骤(3)得到的溶液定重搅拌、除菌过滤，并冷冻干燥，即得所述注射用盐酸美法仑药物组合物，其是所述冻干粉制剂。
稳定性研究：
参照化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(中国药典2020年版四部9001指导原则)，对本品进行加速试验考察。
动物毒性实验：
普通级新西兰白兔13只，雌性，选取眼部合格的动物随机分为3组。分别为G1-正常对照组3只(双眼玻璃体腔注射0.9％生理盐水，100μl/眼/次，每周1次)、组5只(双眼玻璃体腔注射20μg/>100μl/眼/次，每周1次)、G3-自研美法仑组5只(双眼玻璃体腔注射20μg自研美法仑，100μl/眼/次，每周1次)。
实验期间每天1次对动物进行一般临床观察；注射前(D-1)、D0、D1、D2、D3、D7进行体重称量、眼压测量、眼底检查和裂隙灯观察。
附图说明
图1：眼压测量对比；
图2：正常组眼底成像检查；
图3：组眼底成像检查；
图4：自研美法仑组眼底成像检查；
图5：正常组裂隙灯图片；
图6：组裂隙灯图片；
图7：自研美法仑组裂隙灯图片。
具体实施方式
以下通过实施例详细说明本发明技术方案的实施，但本发明并不限定于下列实施例包含的内容。
实施例1：
表1：注射用盐酸美法仑药物组合物处方组成
制备工艺：将磺丁基倍他环糊精钠加入到注射用水中搅拌溶解，冷却至2～8℃后投入盐酸美法仑原料，搅拌至完全溶解。使用氢氧化钠溶液和/或盐酸溶液将溶液pH调节至5.3～6.0。定重搅拌、除菌过滤，并冷冻干燥，即得所述注射用盐酸美法仑药物组合物。冻干后制剂标准酸度为4.0～7.0。
实施例2稳定性研究：
方法：
参照化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(中国药典2020年版四部9001指导原则)，对实施例1的样品1进行加速试验考察。
结论：
本品在加速40℃条件下放置2个月，性状为白色或类白色的固体块状物；溶解时间能够在3min内完全溶解；溶液澄清；溶液颜色为无色，酸度略有下降，在4.0～7.0范围内；含水分不超过2.0％；含量在90.0％～110.0％范围内；磺丁基倍他环糊精钠含量在90.0％～110.0％范围内。有关物质呈增加趋势，但单杂和总杂所有指标均在质量标准范围内。
实施例3动物毒性实验：在新西兰白兔中玻璃体腔注射和本发明所述产品进行药物的眼局部毒性的比较。
方法：普通级新西兰白兔13只，雌性，选取眼部合格的动物随机分为3组。分别为G1-正常对照组3只(双眼玻璃体腔注射0.9％生理盐水，100μl/眼/次，每周1次)、组5只(双眼玻璃体腔注射20μg/>100μl/眼/次，每周1次)、G3-自研美法仑组5只(双眼玻璃体腔注射20μg自研美法仑，100μl/眼/次，每周1次)。试验进行单次玻璃体腔注射，注射后观察7天。
自研美法仑配制：自研美法仑制剂由实施例1得到的冻干粉制剂复溶得到。采用0.9％氯化钠注射液1ml溶解冻干粉制剂，配制成浓度为1mg/ml的美法仑溶液。用0.22μm的滤膜过滤后使用。从瓶中抽出相应体积，加入到适当体积的0.9％氯化钠注射液中，配制成终浓度为0.2mg/ml的混合溶液。
迈维宁配制：采用0.9％氯化钠注射液8.6ml溶解本品，配制成浓度为50mg/10ml(5mg/ml)的美法仑溶液。本品溶解后在冷藏(5℃)温度下可稳定性保存24小时，在室温下(25℃)可稳定保存1小时。用0.22μm的滤膜过滤后使用。从瓶中抽出相应体积，加入到适当体积的0.9％氯化钠注射液中，配制成终浓度为0.2mg/ml的混合溶液。
实验期间每天1次对动物进行一般临床观察；注射前(D-1)、给药当天(D0)、给药后一天(D1)、给药后两天(D2)、给药后三天(D3)、给药后七天(D7)进行体重称量、眼压测量、眼底检查和裂隙灯观察。D7眼科检查结束后，试验结束，所有动物安乐死处理。
结果：
一般状况
玻璃体腔注射观察期内，所有动物一般状况良好。玻璃体腔注射当日(D0)，组#378OS动物出现球结膜水肿，由注射操作不当引起的药液渗漏导致结膜水肿，D1后恢复至正常。玻璃体腔注射后1～4h内，正常对照组、/>组和自研美法仑组分别有3/6、6/10和6/10眼部出现白色分泌物(3/6指该组共6只眼有3只眼出现白色分泌物，以此类推)，D1后分泌物消失。
实施例4眼科检查：
注射前(D-1)、D0、D1、D2、D3、D7进行眼压测量，结果如图1所示，玻璃体腔注射前D-1各组眼压正常(11.9～12.3mmHg)，玻璃体腔注射后D0～D7组和自研美法仑组眼压连续偏低，/>组(7.9～8.5mmHg)，自研美法仑组(8.8～10.2mmHg)，正常组眼压值正常。
注射前(D-1)、D0、D1、D2、D3、D7进行眼底成像检查，结果如图2-4所示，其中，图2是正常组眼底成像检查；图3：组眼底成像检查；图4：自研美法仑组眼底成像检查。在D1、D2、D3、D7眼底检查发现/>组7/10眼(该组10只眼有7只眼，分别是#378OS、#380OD/OS、#382OD/OS、#384OD/OS)和自研美法仑组3/10眼(该组10只眼有3只眼，分别是#374OS、#376OD、#377OS)的视盘周围均出现渗血现象，D1-D7/>组渗血面积明显大于自研美法仑组，D7自研美法仑组基本恢复至正常而/>组渗血现象仍严重，而正常组均未出现，判断属于供试品所致的视网膜毒性。编号为动物耳标号，OD指右眼，OS指左眼。
注射前(D-1)、D0、D1、D2、D3、D7进行裂隙灯观察，观察兔眼表角膜、虹膜和结膜，结果如图5-7所示。其中图5是正常组裂隙灯图片；图6是组裂隙灯图片；图7是自研美法仑组裂隙灯图片。根据眼刺激分值评分标准直接评分。结果如表2，正常对照组分值1.667分，无刺激性；/>组分值1分，无刺激性；自研美法仑组分值0.9分，无刺激性。
结论：在新西兰白兔中玻璃体腔注射盐酸美法仑，组和自研美法仑组均无眼表刺激性，均存在眼后视网膜毒性，但视网膜毒性的发生率和严重程度方面，自研美法仑明显优于/>组。
表2：眼刺激评分
Claims (10)
1.一种用于眼内注射的美法仑药物组合物，其有效成分是盐酸美法仑，其还包含增溶剂，所述增溶剂与所述盐酸美法仑的质量比是95:1～220:1。
2.如权利要求1所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物，其特征在于，所述增溶剂是磺丁基倍他环糊精钠。
3.如权利要求1所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物，其特征在于，所述眼内注射是玻璃腔注射。
4.如权利要求1所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物，其特征在于，其酸度为4.0～7.0。
5.如权利要求1所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物，其特征在于，所述用于眼内注射的美法仑药物组合物的剂型是冻干粉制剂。
6.如权利要求5所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物，其特征在于，其规格为1mg。
7.如权利要求1所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物，其特征在于，所述用于眼内注射的美法仑药物组合物的剂型是液体注射制剂，所述液体注射制剂pH值为5.3～6.0。
8.如权利要求1-7任一项所述用于眼内注射的美法仑药物组合物，其特征在于，所述用于眼内注射的美法仑药物组合物用于治疗视网膜母细胞瘤。
9.如权利要求1-7任一项所述用于眼内注射的美法仑药物组合物在制备治疗视网膜母细胞瘤的药物中的应用。
10.权利要求1-8任一项所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将磺丁基倍他环糊精钠加入到注射用水中，使之溶解，
(2)冷却至2～8℃后加入盐酸美法仑，使之溶解；
(3)将溶液pH调节至5.3～6.0；
(4)定重搅拌、除菌过滤。
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