CN105326847B - 一种治疗糖尿病人黄斑水肿的眼膜 - Google Patents
一种治疗糖尿病人黄斑水肿的眼膜 Download PDFInfo
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Abstract
一种治疗糖尿病人黄斑水肿的眼膜，包括药物和载有药物的聚乳酸膜，所述药物为糖尿病视网膜病人可接受的阿司匹林、2,5‑二羟基苯磺酸钙‑水合物、地塞米松中的一种，所述膜为聚乳酸膜，该眼膜剂通过配料、混合、聚合、制膜、消毒等步骤制成，具有对眼睛无刺激，3小时内药物体外平均释放速率可达到83.4％，对黄斑水肿治疗效果显著。
Description
技术领域
本发明涉及一种医用制剂，特别涉及一种治疗糖尿病人黄斑水肿的眼膜剂。
背景技术
血-视网膜屏障(blood-retinal barrier,BRB)包括由视网膜毛细血管内皮细胞及其紧密连接构成的内屏障，和由视网膜色素上皮细胞及其紧密连接构成的外屏障。正常情况下视网膜内屏障可阻止血管内液体和大分子物质渗漏到视网膜；外屏障则阻止脉络膜毛细血管血液滲漏到视网膜。各种原因，如缺血、糖代谢异常、炎性细胞因子的释放、玻璃体以及视网膜前膜的机械牵引等都可以造成血-视网膜屏障的破坏，血管内液体及大分子物质渗漏到细胞外间隙，形成视网膜水肿，发生于黄斑区的水肿称为黄斑水肿。黄斑水肿直接引起患者视力下降，如果长期得不到缓解，可造成视网膜组织不可逆性损伤终致失明。因此，黄斑水肿的早期治疗十分重要。
黄斑水肿目前常用的治疗方法包括：①激光治疗，一定程度上缓解黄斑水肿，但对于弥漫性黄斑水肿患者则疗效欠佳，甚至部分患者在治疗后黄斑水肿加重；②玻璃体内注射糖皮质激素(如曲安奈德triamcinoloneacetonide，TA)、抗血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)抗体(如雷珠单抗)等取得了较好疗效，但药物半衰期短，需反复多次注射，增加了玻璃体内感染的几率，以及眼内压升高和白内障发生的几率(发生几率高达30％-50％)。
由此可见，提供一种眼部治疗药物新剂型尤为重要，本发明利用经过多年研发，开发出一种适用于糖尿病视网膜病变病人使用的眼膜剂。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种可辅助治疗糖尿病病人黄斑水肿的眼膜剂，解决现有技术中外用药难以突破血-视网膜屏障，难以发挥药效的问题。该药用眼贴结构简单，设计科学合理，成本较低。
本发明解决其技术问题是通过以下技术方案实现的：
一种眼膜剂，包括药物和载有药物的聚乳酸膜，所述药物为糖尿病视网膜病人可接受的阿司匹林、2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物、地塞米松中的一种，所述膜为聚乳酸膜，所述聚乳酸与阿司匹林、2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物、地塞米松中 的一种的质量比为100/1-2/1。
优选的，所述眼膜剂是通过以下步骤完成的：
步骤一：配料：称取适量聚乳酸，以及阿司匹林、2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物、地塞米松中的一种，粉碎过筛，真空干燥处理，置于密闭容器中。
步骤二：混合：将聚乳酸加入到乙酸乙酯中，密闭条件下搅拌，使其完全溶解成溶液A，溶液pH调节在6.0-8.0；
步骤三：聚合：在溶液A中加入处理好的阿司匹林、2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物、地塞米松中的一种，加入一定比例的甘油，超声溶解或者蒸汽加热至80℃，反应15-20分钟，水浴或者超声脱泡30-45分钟，形成药物膜浆B。
步骤四：制膜：将药物膜浆B置入制膜机，在旋转辊筒间的缝隙中连续挤压形成薄膜。
步骤五：消毒：紫外消毒40分钟，压制成适宜病人使用的小片，即成眼膜剂。
优选的，所述阿司匹林、2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物、地塞米松中的一种颗粒粒径为5-20μm。
优选的，所述聚乳酸分子量为15-25万。
优选的，所述眼膜剂模孔≤8μm。
优选的，所述的pH调节剂为NaCO3-NaHCO3缓冲系统。
优选的，所述的聚乳酸与乙酸乙酯的M/V为1/100-1/50。
优选的，所述的聚乳酸与甘油的M/V为3/1-4/1。
优选的，所述的步骤四可以通过以下方式制膜，将药物膜浆B涂于平板玻璃上，60℃水浴，干燥1小时，冷却后脱膜。
优选的，所述眼膜剂膜的厚度为0.05-0.15mm。
与现有技术相比，本发明的眼膜剂具有如下有益效果：
1、眼膜剂由具有生物降解功能的聚乳酸和药物混合成药液成膜后获得，制备方法简洁方便，原料易得，适合于规模生产，产品可以按规格裁切包装。
2、制品可置放于眼结膜囊内，药物以膜为载体，药膜在眼结膜囊内被泪液逐渐溶解，由于药液粘度大，既不容易溢出，也减少了从鼻泪管中流出的损失。该种剂型可提高药物生物利用度，药物可释放至眼后段靶器官处，药效长达4小时。
3、药物组分合理，治疗效果好，铸膜药液中含有聚乳酸，聚乳酸亲和性、可降解性好，所载药物可有效改善眼部血管通透性，降低炎性反应，缓解黄斑水肿症状，降低黄斑区视网膜厚度，提高患者生活质量，减轻患者治疗费用和痛苦。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述技术方案作进一步的说明。
实施例1
一种眼膜剂，包括药物和载有药物的聚乳酸膜，所述药物为糖尿病视网膜病人可接受的阿司匹林，所述膜为聚乳酸膜，所述聚乳酸与阿司匹林质量比为8/3。
该眼膜剂是通过以下步骤完成的：
步骤一：配料：分别称取适量聚乳酸，阿司匹林，粉碎过筛，真空干燥处理，置于密闭容器中。
步骤二：混合：将聚乳酸加入到乙酸乙酯中，密闭条件下搅拌，使其完全溶解成溶液A，溶液pH调节在6.3；
步骤三：聚合：在溶液A中加入处理好的阿司匹林、2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物、地塞米松中的一种，加入一定比例的甘油，超声溶解，反应15分钟，超声脱泡40分钟，形成药物膜浆B。
步骤四：制膜：将药物膜浆B置入制膜机，在旋转辊筒间的缝隙中连续挤压形成薄膜。
步骤五：消毒：紫外消毒40分钟，压制成适宜病人使用的小片，即成眼膜剂。
此外，上述药物阿司匹林颗粒粒径为5-20μm，聚乳酸分子量为20万，眼膜剂模孔为8μm。pH调节剂为NaCO3-NaHCO3缓冲系统，聚乳酸与乙酸乙酯的M/V为1/100，聚乳酸与甘油的M/V为3/1，眼膜剂膜的厚度为0.05mm。
实施例2
一种眼膜剂，包括药物和载有药物的聚乳酸膜，所述药物为糖尿病视网膜病人可接受的2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物，所述膜为聚乳酸膜，所述聚乳酸与2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物质量比为2/1。
该眼膜剂是通过以下步骤完成的：
步骤一：配料：分别称取适量聚乳酸，2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物，粉碎过筛，真空干燥处理，置于密闭容器中。
步骤二：混合：将聚乳酸加入到乙酸乙酯中，密闭条件下搅拌，使其完全溶解成溶液A，溶液pH调节在6.8；
步骤三：聚合：在溶液A中加入处理好2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物，加入一定比例的甘油，蒸汽加热至80℃，溶解，反应20分钟，水浴或者超声脱泡45分钟，形成药物膜浆B。
步骤四：制膜：将药物膜浆B置入制膜机，在旋转辊筒间的缝隙中连续挤压形成薄膜。
步骤五：消毒：紫外消毒40分钟，压制成适宜病人使用的小片，即成眼膜剂。
此外，上述药物2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物颗粒粒径为20μm，聚乳酸分子量为20万，眼膜剂模孔6μm，pH调节剂为NaCO3-NaHCO3缓冲系统，聚乳酸与乙酸乙酯的M/V为1/50，聚乳酸与甘油的M/V为3/1，眼膜剂膜的厚度为0.15mm。
实施例3
一种眼膜剂，包括药物和载有药物的聚乳酸膜，所述药物为糖尿病视网膜病人可接受的地塞米松，所述膜为聚乳酸膜，所述聚乳酸与地塞米松中的一种的质量比为80/1。
该眼膜剂是通过以下步骤完成的：
步骤一：配料：分别称取适量聚乳酸，地塞米松中，粉碎过筛，真空干燥处理，置于密闭容器中。
步骤二：混合：将聚乳酸加入到乙酸乙酯中，密闭条件下搅拌，使其完全溶解成溶液A，溶液pH调节在7.5；
步骤三：聚合：在溶液A中加入处理好的阿司匹林、2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物、地塞米松中的一种，加入一定比例的甘油，超声溶解，反应20分钟，水浴脱泡40分钟，形成药物膜浆B。
步骤四：制膜：将药物膜浆B涂于平板玻璃上，60℃水浴，干燥1小时，冷却后脱膜。
步骤五：消毒：紫外消毒40分钟，压制成适宜病人使用的小片，即成眼膜剂。
此外，上述药物地塞米松颗粒粒径为5-20μm，聚乳酸分子量为25万，眼膜剂模孔8μm，pH调节剂为NaCO3-NaHCO3缓冲系统，聚乳酸与乙酸乙酯的M/V 为1/70。聚乳酸与甘油的M/V为4/1。眼膜剂膜的厚度为0.10mm。
实施例4
一种眼膜剂，包括药物和载有药物的聚乳酸膜，所述药物为糖尿病视网膜病人可接受的阿司匹林，所述膜为聚乳酸膜，所述聚乳酸与阿司匹林质量比为60/1。
该眼膜剂是通过以下步骤完成的：
步骤一：配料：分别称取适量聚乳酸，阿司匹林，粉碎过筛，真空干燥处理，置于密闭容器中。
步骤二：混合：将聚乳酸加入到乙酸乙酯中，密闭条件下搅拌，使其完全溶解成溶液A，溶液pH调节在7.5；
步骤三：聚合：在溶液A中加入处理好的阿司匹林，加入一定比例的甘油，蒸汽加热至80℃，溶解，反应15分钟，水浴脱泡40分钟，形成药物膜浆B。
步骤四：制膜：将药物膜浆B涂于平板玻璃上，60℃水浴，干燥1小时，冷却后脱膜。
步骤五：消毒：紫外消毒40分钟，压制成适宜病人使用的小片，即成眼膜剂。
此外，上述药物阿司匹林颗粒粒径为5-20μm，聚乳酸分子量为15-25万，眼膜剂模孔6μm，pH调节剂为NaCO3-NaHCO3缓冲系统，聚乳酸与乙酸乙酯的M/V为1/80。聚乳酸与甘油的M/V为4/1。眼膜剂膜的厚度为0.1mm。
实施例5
一种眼膜剂，包括药物和载有药物的聚乳酸膜，所述药物为糖尿病视网膜病人可接受的地塞米松，所述膜为聚乳酸膜，所述聚乳酸与地塞米松中的质量比为10/1。
该眼膜剂是通过以下步骤完成的：
步骤一：配料：分别称取适量聚乳酸，地塞米松，粉碎过筛，真空干燥处理，置于密闭容器中。
步骤二：混合：将聚乳酸加入到乙酸乙酯中，密闭条件下搅拌，使其完全溶解成溶液A，溶液pH调节在6.8；
步骤三：聚合：在溶液A中加入处理好的阿司匹林、2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物、地塞米松中的一种，加入一定比例的甘油，超声溶解或者蒸汽加热至80℃，反应15-20分钟，水浴或者超声脱泡30-45分钟，形成药物膜浆B。
步骤四：制膜：将药物膜浆B涂于平板玻璃上，60℃水浴，干燥1小时，冷却后脱膜。
步骤五：消毒：紫外消毒40分钟，压制成适宜病人使用的小片，即成眼膜剂。
此外，上述药物地塞米松的颗粒粒径为10μm，聚乳酸分子量为25万，眼膜剂模孔7μm，pH调节剂为NaCO3-NaHCO3缓冲系统，聚乳酸与乙酸乙酯的M/V为1/80，聚乳酸与甘油的M/V为4/1，眼膜剂膜的厚度为0.1mm。
应用试验例
1、刺激性实验
取健康家兔4只，体重1.0-1.5kg，右眼贴入实施例1制备出的药膜一张，左眼作空白对照，用药40分钟，80分钟，24小时观察，结果，右眼未出现充血现象，双眼差异无显著性。
2、实施例1制备的眼膜剂与滴眼液的体外释药性对比
参照中华人民共和国药典2005年版释放度测定，采用转篮法，取实施例1制备出的眼膜剂3片(10×10cm2)各3份，精密称定重量后，剪成小片，置转篮中，以脱气的生理氯化钠溶液900ml为溶剂，温度为(37.5±0.5)℃，篮转速为100r/min。在5，10，15，25，35，55，85，115，175，235min时分别取样，每次1010ml，经针筒式微孔滤膜过滤，同时补充同温新鲜介质10ml。精吸滤液9ml，以蒸馏水稀释至10ml，同质量标准项下HPLC测定阿司匹林含量，计算累计溶出百分率，结果见下表：
阿司匹林体外释放率(3小时内)
3、观察指标与疗效标准
3.1 视物变形及出血渗出疗效判定
3.1.1 视物变形判定
应用Amsler表：患者把方格表放在视平线30厘米之距离，用手盖着一只眼，另 一只眼凝视方格表中心白点，用铅笔描出所有小方格的形态。
轻微视物变形：描出弯曲变形的范围<1/3×10cm2的面积明显视物变形:描出弯曲变形的范围<2/3，>l/3×10cm2的面积
严重视物变形：描出弯曲变形的范围>2/3×10cm2的面积
3.1.2 出血及渗出判定
完全吸收：眼底出血及渗出面积较初诊时100％吸收
大部分吸收：眼底出血及渗出面积较初诊时减少>50％
部分吸收：眼底出血及渗出面积较初诊时减少<50％，≥25％
不吸收或增多：眼底出血及渗出面积较初诊时减少<25％或增多
3.2 黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness，CMT)
OCT检查采用Stratus OCT 3000成像仪(德国Carl-Zeiss Meditec公司产品)进行，用以确诊黄斑水肿。扫描方式以黄斑中心凹为中心的方形区域进行检查。检查参数为:扫描深度5ram，扫描长度6mrn，并可根据病变范围进行调整。
扫描方式：水平或垂直线性扫描，放射状6线扫描，分辨率l0um。选择清晰OCT图像储存于计算机磁盘中。CMT是指测量视网膜内表面至视网膜色素上皮的垂直距离。
3.2.1 黄斑水肿
黄斑水肿的定义为以患者对侧眼的CMT作为基线厚度,高于基线厚度者，为黄斑水肿。以黄斑中心凹为中心，用光学相干断层扫描仪作放射状扫描，依图像确认黄斑水肿。
3.2.2 黄斑水肿疗效判定标准
疫愈：黄斑厚度恢复正常。
显效：黄斑水肿厚度较初诊时减少>50％。
有效：黄斑水肿厚度较初诊时减少<50％，>25％。
无效：黄斑水肿厚度较初诊时减少<25％或维持原状或继续加重。
3.3 视力
视力：使用对数视力表检查。
判定标准：
疫愈：视力恢复至1.0及以上；
显效：视力增加>4行或4级；
有效：视力增加<4行或4级，>2行或2级；
无效：视力增加<2行或2级或无变化或减退。
0.1以下者为光感、手动、指数/30cm、0.02、0.04、0.06、0.08每1次为1级。
4 结果
4.1 患者视物变形情况
患者视物变形情况
4.2 患者出血变化情况
患者出血变化情况
4.3 患者出血变化
患者出血变化情况
上述参照实施例对该种具有治疗糖尿病患者黄斑水肿的眼膜剂的质量和疗效进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种治疗糖尿病人黄斑水肿的眼膜剂，包括药物和载有药物的聚乳酸膜，其特征在于，所述药物为糖尿病视网膜病人可接受的阿司匹林和2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物中的一种，所述膜为聚乳酸膜，所述聚乳酸与阿司匹林和2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物中的一种的质量比为100/1-2/1；
所述眼膜剂是通过以下步骤完成的：
步骤一：配料：分别称取适量聚乳酸，以及阿司匹林和2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物中的一种，粉碎过筛，真空干燥处理，置于密闭容器中；
步骤二：混合：将聚乳酸加入到乙酸乙酯中，密闭条件下搅拌，使其完全溶解成溶液A，溶液pH调节在6.0-8.0；
步骤三：聚合：在溶液A中加入处理好的阿司匹林和2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物中的一种，加入一定比例的甘油，超声溶解或者蒸汽加热至80℃，反应15-20分钟，水浴或者超声脱泡30-45分钟，形成药物膜浆B；
步骤四：制膜：将药物膜浆B置入制膜机，在旋转辊筒间的缝隙中连续挤压形成薄膜；
步骤五：消毒：紫外消毒41分钟，压制成适宜病人使用的小片，即成眼膜剂；
所述阿司匹林和2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物中的一种颗粒粒径为5-20μm；
所述聚乳酸分子量为15-25万；
所述眼膜剂模孔≤8μm；
pH调节剂为NaCO3-NaHCO3缓冲系统；
所述的聚乳酸与乙酸乙酯的M/V为1/100-1/50；
所述的聚乳酸与甘油的M/V为3/1-4/1；
所述的步骤四可以通过以下方式制膜，将药物膜浆B涂于平板玻璃上，60℃水浴，干燥1小时，冷却后脱膜；
所述眼膜剂膜的厚度为0.05-0.15mm。
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| "可生物降解的阿霉素、地塞米松巩膜塞植入体的研制";王弘;《万方学位论文》;20060116;正文第9页的二、方法（1）巩膜塞植入体的制作 * |
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