CN112569188A - 环孢素眼用乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的环孢素眼用乳剂,包括以下质量百分比的组分:环孢素0.01~0.05%、胶原蛋白1.5~3%、蓖麻油1.2~1.5%、甘油1.8~2.5%、花青素0.04~0.08%、聚山梨酯800.8~1.2%、余量为双蒸水。通过高速分散、剪切乳化制备环孢素眼用乳剂,上述乳剂中胶原蛋白与花青素的联合使用,可有效增强药物的缓释效果,提高药物在眼角膜的残留量。
Description
技术领域
本发明属于眼用药物技术领域,具体涉及环孢素眼用乳剂及其制备方法。
背景技术
环孢素又称环孢菌素A(即CyclosporinA或Cyclosporine,简称CsA),是一种由11个氨基酸残基组成的非极性环状低聚肽药物,可溶于有机溶剂,几乎不溶于水。临床主要用于器官移植、骨髓移植后的抗排异治疗和自身免疫性疾病的治疗。国内外研究表明,它通过抑制炎细胞的聚集及炎性因子的释放,减少泪腺及结膜组织淋巴细胞的浸润,抑制眼表组织如泪腺及结膜杯状细胞的凋亡而发挥作用,因此,环孢素可作为一种局部免疫调节剂应用于眼部,治疗干性角膜、结膜炎,抑制角膜移植排异反应等。
目前市面上以环孢素作为眼药剂的一种是普通滴眼剂,以植物油为溶剂溶解环孢素,但是这种滴眼剂的刺激性较大,用药顺应性及效果欠佳;而另一种则是以乳剂的形式存在,乳剂与传统的滴眼液相比,能降低油的用量减少刺激性提高用药顺应性,同时能够保证药物的溶解和吸收,但其在眼部的缓释作用欠缺,因此减少用药频次、保证药物较长时间释放能达到更好治疗效果的具有缓释功能的眼用环孢素乳剂具有更好的临床应用前景。
申请号为CN201210078751.6的专利公开环孢素A固体口服自微乳微粒及其制备方法,其特征是:利用球晶造粒技术,将环孢素A自微乳加入到高分子材料、分散载体、致孔剂溶解在溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶液,加入到含有表面活性剂的不良溶剂中,在液相中一步制得环孢素A固体自微乳微粒。这种口服制剂具有平稳释放的特点,但其采用的是微乳技术,并不具有延长药物释放时间的功能,同时其是口服固体制剂,也不适用于眼部给药。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的不足,提供具有延长药物释放时间功能的环孢素眼用乳剂及其制备方法
为实现上述目的,本发明采用的技术方案是:
环孢素眼用乳剂,包括以下质量百分比的组份:环孢素0.01~0.05%、胶原蛋白1.5~3%、蓖麻油1.2~1.5%、甘油1.8~2.5%、花青素0.04~0.08%、聚山梨酯80 0.8~1.2%,余量为双蒸水。
上述环孢素眼用乳剂,胶原蛋白包裹乳滴,在较长时间内药物由乳滴逐渐释放进入角膜及炎症部位,且胶原蛋白经生物降解在眼部微环境生成具有润滑作用的胶原膜,无毒、无致炎性,又可促进角膜炎症伤口的愈合;同时,由于添加了花青素,花青素与胶原蛋白融合,加强了胶原蛋白的纤维网结构的稳定性,增强缓释作用的同时,能够避免胶原蛋白被快速降解,延长了药物在眼部的滞留时间,增加了药物进入角膜及眼部炎症部位的机会,实现延长药物释放时间、增强疗效的功能。
优选的,包括以下质量百分比的原料:环孢素0.03%、胶原蛋白2.0%、蓖麻油1.4%、甘油2.2%、花青素0.06%、聚山梨酯80 0.8%,余量为双蒸水。
优选的,所述花青素为银杏花青素,纯度≥88.5%。
本发明提供了上述环孢素眼用乳剂的制备方法,具体包括以下步骤:
S1、氮气保护下,称取蓖麻油、聚山梨酯80、环孢素,30~70℃、混合搅拌5~10min,得混合液Ⅰ;
S2、氮气保护下,将70~90%重量的双蒸水、甘油、胶原蛋白加入到混合液Ⅰ中,30~70℃,7000~13000rpm下剪切乳化30~60min,过滤,得混合液Ⅱ;
S3、将花青素溶于剩余双蒸水后与混合液Ⅱ混合,30~70℃、3000~8000rpm下分散30~120min,调节pH至6.5~8.0,搅拌30~50min,制得环孢素眼用乳剂。调节pH值选用常见的pH调节剂,例如NaOH溶液、NaHCO3溶液等。
优选的,步骤S2中过滤的条件为:双层聚醚砜材质滤芯过滤,过滤孔径为0.22μm。
优选的,步骤S3中分散条件为:60℃、5500rpm下分散100min。
优选的,所述环孢素眼用乳剂的平均粒径为90-110nm。
本发明利用胶原蛋白乳化后的蛋白膜纤维间隙包裹环孢素乳液,能够延长药物释放时间,同时提高药物在眼角膜炎症部位的吸收,提高治疗效果。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
1、本发明制备的环孢素眼用乳剂,采用胶原蛋白乳化后的蛋白膜纤维间隙包裹环孢素乳液,药物由乳滴逐渐释放进入角膜及炎症部位,由于胶原蛋白的延滞作用及分子的粘附性,使药物缓慢释放,延长释放时间;且胶原蛋白经生物降解在眼部微环境生成具有润滑作用的胶原膜,无毒、无致炎性,又可促进角膜炎症伤口的愈合。
2、乳剂中花青素与胶原蛋白的联合使用可进一步强化乳剂的缓释作用,且增加了药物在眼角膜的滞留量,实现增强药物在炎症部位作用的目的。
附图说明
图1为本发明实施例1~4和对比例1~3的药物体外释药试验结果。
具体实施方式
下面将结合本发明中的附图,对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例,都属于本发明保护的范围。
以下实施例和比较例中,调节pH值所用的pH调节剂为0.1mol/L的NaOH溶液。
实施例1:
本实施例制备的环孢素眼用乳剂,按质量百分比:环孢素0.03%、胶原蛋白2.0%、蓖麻油1.4%、甘油2.2%、花青素0.06%、聚山梨酯80 0.8%,余量为双蒸水,所述花青素为银杏花青素,纯度为90%。
上述环孢素眼用乳剂制备方法:
S1、氮气保护下,称取蓖麻油、聚山梨酯80、环孢素,70℃、混合搅拌10min,得混合液Ⅰ;
S2、氮气保护下,将80%重量的双蒸水、甘油、胶原蛋白加入到混合液Ⅰ中,70℃,10000rpm下剪切乳化45min,得混合液Ⅱ;
S3、将花青素溶于剩余双蒸水后与混合液Ⅱ混合,60℃、5500rpm下分散100min,调节pH至6.5~8.0,搅拌40min,双层聚醚砜材质滤芯过滤,过滤孔径为0.22μm,制得环孢素眼用乳剂。
实施例2:
本实施例制备的环孢素眼用乳剂,按质量百分比:环孢素0.05%、胶原蛋白2.5%、蓖麻油1.2%、甘油2.0%、花青素0.05%、聚山梨酯80 0.9%,余量为双蒸水,所述花青素为银杏花青素,纯度为90%。
本实施例的环孢素眼用乳剂的制备方法与实施例1相同。
实施例3:
本实施例制备的环孢素眼用乳剂,按质量百分比:环孢素0.05%、胶原蛋白2.5%、蓖麻油1.2%、甘油2.0%、花青素0.08%、聚山梨酯80 0.9%,余量为双蒸水,所述花青素为银杏花青素,纯度为88.5%。
本实施例的环孢素眼用乳剂的制备方法和实施例1相同。
实施例4:
本实施例制备的环孢素眼用乳剂,原料及配比与实施例1相同,不同之处在于制备方法:
S1、氮气保护下,称取蓖麻油、聚山梨酯80、环孢素,55℃、混合搅拌10min,得混合液Ⅰ;
S2、氮气保护下,将80%重量的双蒸水、甘油、胶原蛋白加入到混合液Ⅰ中,55℃,12000rpm下剪切乳化45min,得混合液Ⅱ;
S3、将花青素溶于剩余双蒸水后与混合液Ⅱ混合,65℃、7000rpm下分散100min,调节pH至6.5~8.0,搅拌35min,过滤,制得环孢素眼用乳剂。
对比例1:
本实施例制备的环孢素眼用乳剂,按质量百分比:环孢素0.05%、蓖麻油1.2%、甘油2.0%、花青素0.05%、聚山梨酯80 0.9%,余量为双蒸水,所述花青素为银杏花青素,纯度为90%。
上述环孢素眼用乳剂制备方法:
S1、氮气保护下,称取蓖麻油、聚山梨酯80、环孢素,70℃、混合搅拌10min,得混合液Ⅰ;
S2、氮气保护下,将80%重量的双蒸水、甘油加入到混合液Ⅰ中,70℃,10000rpm下剪切乳化45min,得混合液Ⅱ;
S3、将花青素溶于剩余双蒸水后与混合液Ⅱ混合,60℃、5500rpm下分散100min,调节pH至6.5~8.0,搅拌40min,双层聚醚砜材质滤芯过滤,过滤孔径为0.22μm,制得环孢素眼用乳剂。
对比例2:
本实施例制备的环孢素眼用乳剂,按质量百分比:环孢素0.05%、胶原蛋白2.5%、蓖麻油1.2%、甘油2.0%、聚山梨酯80 0.9%,余量为双蒸水。
上述环孢素眼用乳剂制备方法:
S1、氮气保护下,称取蓖麻油、聚山梨酯80、环孢素,70℃、混合搅拌10min,得混合液Ⅰ;
S2、氮气保护下,将双蒸水、甘油、胶原蛋白加入到混合液Ⅰ中,70℃,10000rpm下剪切乳化45min,得混合液Ⅱ;
S3、将混合液Ⅱ在60℃、5500rpm下分散100min,调节pH至6.5~8.0,搅拌40min,双层聚醚砜材质滤芯过滤,过滤孔径为0.22μm,制得环孢素眼用乳剂。
对比例3:
S1、氮气保护下,称取蓖麻油、聚山梨酯80、环孢素,70℃、混合搅拌10min,得混合液Ⅰ;
S2、氮气保护下,将80%重量的双蒸水、甘油、胶原蛋白加入到混合液Ⅰ中,70℃,5000rpm下剪切乳化45min,得混合液Ⅱ;
S3、将花青素溶于剩余双蒸水后与混合液Ⅱ混合,60℃、5500rpm下分散100min,调节pH至6.5~8.0,搅拌40min,双层聚醚砜材质滤芯过滤,过滤孔径为0.22μm,制得环孢素眼用乳剂。
应用例1:实施例1-4和对比例1-3的环孢素眼用乳剂的平均粒径检测
平均粒径用动态光散射原理的粒度测定仪测定,测定结果如下表1:
表1:环孢素眼用乳剂的平均粒径
编号 | 平均粒径nm |
实施例1 | 101.3 |
实施例2 | 98.5 |
实施例3 | 96.2 |
实施例4 | 92.1 |
对比例1 | 105.2 |
对比例2 | 98.3 |
对比例3 | 227.5 |
由上表1可知,本申请中各实施例的粒径基本在100nm左右,而改变制备工艺后的粒径差距较大(对比例3)。
应用例2:实施例1-4及对比例1-3眼用乳剂的稳定性试验
将实施例1-4及对比例1-3制备的眼用乳剂在温度40℃±2℃、相对湿度75±5%的环境中放置3个月,观察样品外观,检测乳剂的平均粒径,试验结果如下表2:
表2:稳定性试验结果
由上述表2试验结果知晓,采用本发明组分及制备方法制备的环孢素眼用乳剂,经相对湿度75%、温度40℃放置3个月后,其外观及粒径均未发生明显改变,质量稳定。对比例1不含胶原蛋白时,放置3个月后,乳剂出现了破乳现象;对比例2不含花青素时,放置3个月后样品粒径有一定的增加,样品稳定性较差;对比例3样品刚制备时的粒径较大,放置3个月后样品出现了严重的破乳分层现象。上述实验结果表明,本发明的样品稳定,且胶原蛋白和花青素对本发明的乳剂稳定性具有协同作用。
应用例4:实施例1-4及对比例1-3的眼用乳剂释药试验
通过扩散池做药物释放试验,采用5μm的人造纤维膜作为渗透材料,以30%乙醇溶液作为接收介质,供给室给药量为0.2ml,接收池体积7mL,有效渗透面积为3.14cm2。将扩散池置于恒温水浴槽(37℃±0.5℃)中,磁力搅拌器置于恒温水浴槽下,搅拌速度为300r/min。分别于2,4,6,8h取出5mL接收液,同时补以同体积的空白接收液。将取得的样品进行离心,取上清液,通过液相色谱法分析接收液,绘制环孢素累积释放率,结果如图1。
图1数据结合表1的数据可知,当粒径在100nm左右时,药物释放变慢,有缓释效果,当样品的粒径为227.5nm时,乳剂中药物释放加快,表明本发明制备的乳剂粒径范围在90-110nm时药物缓释效果明显;当乳剂中不含胶原蛋白或花青素时,其缓释速度加快,尤其以不含胶原蛋白时药物释放加快的最为明显,胶原蛋白和花青素对于增强本发明乳剂的缓释作用具有协同效果。
应用例5:实施例1-4及对比例1-2的眼用乳剂眼角膜滞留量实验
通过扩散池做药物眼角膜滞留实验,采用兔子眼角膜作为渗透材料,以30%乙醇溶液作为接收介质,供给室给药量为0.2ml,接收池体积7mL,有效渗透面积为3.14cm2。将扩散池置于恒温水浴槽(37℃±0.5℃)中,磁力搅拌器置于恒温水浴槽下,搅拌速度为300r/min。试验进行4h后,停止实验,取出角膜,将角膜表面残留的乳液清洗干净,将角膜剪碎,用有机试剂提取组织中的药物,通过液相色谱法进行分析,环孢素眼角膜滞留量数据结果如表3。
表3:眼用乳剂眼角膜残留量试验检测结果
编号 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 对比例1 | 对比例2 |
眼角膜药物残留量 | 32.6% | 34.3% | 30.5% | 32.7% | 4.7% | 11.6% |
表3数据显示,胶原蛋白和花青素之间具有协同作用,能够有效提高药物在眼角膜的滞留量,有利于眼部组织的吸收,进而增强疗效。与实施例1-4相比,对比实施例1-2药物残留率明显下降,胶原蛋白和花青素的组合制备的眼用乳剂效果明显优于单一的胶原蛋白或花青素组份制备的眼用乳剂。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例,对于本领域的普通技术人员而言,可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型,本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.环孢素眼用乳剂,其特征在于,包括以下质量百分比的组份:环孢素0.01~0.05%、胶原蛋白1.5~3%、蓖麻油1.2~1.5%、甘油1.8~2.5%、花青素0.04~0.08%、聚山梨酯800.8~1.2%,余量为双蒸水。
2.如权利要求1所述的环孢素眼用乳剂,其特征在于,包括以下质量百分比的组份:环孢素0.03%、胶原蛋白2.0%、蓖麻油1.4%、甘油2.2%、花青素0.06%、聚山梨酯80 0.8%,余量为双蒸水。
3.如权利要求1或2所述的环孢素眼用乳剂,其特征在于,所述花青素为银杏花青素,纯度≥88.5%。
4.权利要求1或2所述的环孢素眼用乳剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1、氮气保护下,称取蓖麻油、聚山梨酯80、环孢素,30~70℃,混合搅拌5~10min,得混合液Ⅰ;
S2、氮气保护下,将70~90%重量的双蒸水、甘油、胶原蛋白加入到混合液Ⅰ中,30~70℃,7000~13000rpm下剪切乳化30~60min,过滤,得混合液Ⅱ;
S3、将花青素溶于剩余双蒸水后与混合液Ⅱ混合,30~70℃、3000~8000rpm下分散30~120min,调节pH至6.5~8.0,搅拌30~50min,制得环孢素眼用乳剂。
5.如权利要求4所述的环孢素眼用乳剂的制备方法,其特征在于,步骤S2中过滤的条件为:双层聚醚砜材质滤芯过滤,过滤孔径为0.22μm。
6.如权利要求4所述的环孢素眼用乳剂的制备方法,其特征在于,步骤S3中分散条件为:60℃、5500rpm下分散100min。
7.如权利要求1所述的环孢素眼用乳剂,其特征在于,所述环孢素眼用乳剂的平均粒径为90~110nm。
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