DE112015003260T5 - Herstellungsverfahren für eine antithyreoide Salbe zur äußerlichen Anwendung - Google Patents

Herstellungsverfahren für eine antithyreoide Salbe zur äußerlichen Anwendung Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren für eine antithyreotische Salbe zur äußerlichen Anwendung, wobei die Salbe eine folgende Zusammensetzung hat: 0,01–10 Massenprozent Glukokortikoid, 1–15 Massenprozent Thyreostatikum, 0,1–30 Massenprozent Penetrationsverstärker, 10–30 Massenprozent ölige Salbengrundlage und 4–40 Massenprozent wasserlösliche Salbengrundlage. Das folgende Verfahren wird zur Herstellung verwendet: das Glukokortikoid wird mit einem Arzneimittelträgermaterial gemischt, so dass das Glukokortikoid gleichmäßig in dem Arzneimittelträgermaterial dispergiert wird; das Thyreostatikum und andere Bestandteile werden in destilliertem Wasser zugegeben und gleichmäßig gemischt, auf 80°C erwärmt und gleichmäßig gemischt, um eine Wasserphase zu erhalten; eine ölige Salbengrundlage und ein Penetrationsverstärker werden auf 80°C zum Schmelzen erwärmt und gleichmäßig vermischt, um eine Ölphase zu erhalten; während die Temperatur bei 80°C gehalten wird, wird die Ölphase in der Wasserphase gegossen und gleichmäßig gerührt; wenn die Temperatur auf 40°C abgesunken ist, wird die Glukokortikoid-Komponente zugegeben; die Salbe wird dann durch gründliches, gleichmäßiges Rühren und Kühlen erhalten.

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der antithyreoiden Salbenarzneimittel zur äußerlichen Anwendung, insbesondere ein Herstellungsverfahren für eine antithyreoide Salbe zur äußerlichen Anwendung.
  • Stand der Technik
  • Die Hyperthyreose ist eine häufig vorkommende Erkrankung, in den letzten 70 Jahren sind orales Imidazol und Thioharnstoff-Antithyreotika (im Folgenden als orale Thyreostatika bezeichnet) die erste Wahl und Hauptbehandlungsmethode für die Hyperthyreose. Das Verfahren ist langsam bei der Kontrolle von Hyperthyreose, die Wirksamkeit ist nicht stabil genug, einige systemische Nebenwirkungen können erzeugt werden, und nach der Unterbrechung der Einnahme besteht eine niedrige Linderungsrate. Dazu hat Ling Chen et al. im Jahr 1993 eine Erfindung ”antithyreotische Creme zur äußerlichen Anwendung” entwickelt und angemeldet und hat ein Patent mit der Patentnummer ZL93111370.9 erhalten. Das Patent offenbart eine einen Thyreostatika und eine Glukokortikoid enthaltende Öl-in-Wasser-Creme, die auf der Schilddrüsenoberflächenhaut zur Behandlung von Hyperthyreose aufgetragen wird, und das führt zu besseren Wirkungen im Vergleich zu oralen Antithyreotika-Arzneimitteln, und keine signifikanten systemischen Nebenwirkungen wurden beobachtet. In klinischen Anwendungen wurde festgestellt, dass signifikante nachteilige Hautreaktionen an der Applikationsstelle auf dem Hals von vielen Patienten mit Hyperthyreose auftraten, bei denen die antithyreotische Creme für die äußerliche Anwendung verwendet wurde, daher wird die Applikation des Medikaments signifikant eingeschränkt.
  • Aufgrund dessen hat Ling Chen für das Erfindungspatent ”antithyreotische Creme zur äußerlichen Anwendung und deren Herstellungsverfahren” im Jahr 2005 auch ein Patent mit der Patentnummer ZL200510070954.0 beantragt. Das Patent offenbart eine Öl-in-Wasser-Creme, die aus Thyreostatikum, Glukokortikoid, Penetrationsverstärker, öliger Salbengrundlage, wasserlöslicher Salbengrundlage, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel und anderen Materialien hergestellt wird. Im Vergleich zum Präparat gemäß Patent 1 verursacht das Präparat weniger Hauptnebenwirkungen, aber durch präklinische Studien wurde festgestellt, dass eine Hauptkomponente – das Glukokortikoid – über keine gute Stabilität verfügt und dadurch die Wirksamkeit und die Lagerbeständigkeit des Präparats beeinträchtigt werden, darüber hinaus wurde bei klinischen Anwendungen bei mehr Patienten für einen längeren Zeitraum festgestellt, dass immer noch viele partiell unerwünschte Hautreaktionen auftreten und somit die Patienten-Compliance bei der Behandlung beeinträchtigt wird.
  • Gegenstand der Erfindung
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, die Mängel der derzeit bestehenden Arzneimittel zu überwinden und ein Herstellungsverfahren für eine antithyreoide Salbe zur äußerlichen Anwendung zur Verfügung zu stellen, so dass das antithyreotische Salbenpräparat zur äußerlichen Anwendung eine gute Stabilität und eine bessere Wirksamkeit hat sowie weniger partielle unerwünschte Hautreaktionen und keine signifikanten systemischen Nebenwirkungen hervorruft.
  • Die technische Lösung der vorliegenden Erfindung wird durch die folgende Maßnahme realisiert: Die vorliegende Erfindung offenbart ein Herstellungsverfahren für eine antithyreotische Salbe zur äußerlichen Anwendung, dadurch gekennzeichnet, dass folgende Schritte durchgeführt werden:
    • (1) das Glukokortikoid wird mit einem Arzneimittelträgermaterial gemischt, so dass das Glukokortikoid gleichmäßig in dem Arzneimittelträgermaterial dispergiert wird;
    • (2) Thyreostatikum, wasserlösliche Salbengrundlage, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel und Emulgator werden in destilliertem Wasser zugegeben und gleichmäßig gemischt, bis zu 80°C erwärmt und erneut gleichmäßig gemischt, um eine Wasserphase zu erhalten;
    • (3) ein ölige Salbengrundlage und ein Penetrationsverstärker werden auf 80°C zum Schmelzen erwärmt und gleichmäßig vermischt, um eine Ölphase zu erhalten;
    • (4) während die Temperatur bei 80°C gehalten wird, wird die im Schritt (3) erhaltene Ölphase in die im Schritt (2) erhaltenen Wasserphase gegossen und gleichmäßig gerührt; wenn die Temperatur bis auf 40°C abgesunken ist, wird die im Schritt (1) hergestellte Glukokortikoid-Komponente zugegeben;
    • (5) die Salbe wird dann durch gründliches, gleichmäßiges Rühren und Kühlen erhalten; die Salbe enthält 0,01–10 Massenprozent Glukokortikoid, 1–15 Massenprozent Thyreostatikum, 0,1–30 Massenprozent Penetrationsverstärker, 10–30 Massenprozent ölige Salbengrundlage und 4–40 Massenprozent wasserlösliche Salbengrundlage.
  • Beim Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung wird ein folgendes Verfahren zum Herstellen im Schritt (1) angewendet:
    mit einem Schmelzverfahren, einem Lösungsmittelverfahren oder einem mechanischen Dispersionsverfahren werden das Glukokortikoid und das Arzneimittelträgermaterial zu einem festen Dispersionskörper verarbeitet; das Arzneimittelträgermaterial ist eines von Polyethylenglykol (1000–10000), Povidon, Poloxamer 188, Polyoxyethylen, Carboxypropylcellulose und Carboxymethylcellulose;
    Glukokortikoid wird in Polyethylenglykol (400) zugegeben und sie werden zu einer gleichmäßigen Mischungssuspensionsflüssigkeit gemahlen;
    mit einem Verfahren der gesättigten wässrigen Lösung, einem Mahlverfahren, einem Ultraschallverfahren, einem Gefriertrocknungsverfahren oder einem Sprühtrocknungsverfahren werden das Glukokortikoid und Cyclodextrin und/oder dessen Derivate zu einer Einschlussverbindung verarbeitet;
    mit einem Verdampfungsverfahren, einem Vakuumtrocknungsverfahren, einem Gefriertrocknungsverfahren oder einem Nichtlösungsmittel-Ausfällungsverfahren werden das Glukokortikoid und Phospholipide zu einem Komplex verarbeitet; das Glukokortikoid wird zu einem kolloidalen Dispersionssystem verarbeitet, enthaltend eines von festen Lipidnanopartikeln (solid lipid nanoparticles, SLN), nanostrukturierten Lipidträgern (nanostructured lipid carriers, NLC) und polymeren Micellen (polymeric micelles).
  • Bei dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung umfasst das Glukokortikoid eines von Fluocinolon und Acetat davon, Triamcinolon und Acetat davon, Isobutrat und Succinat davon, Halcinonid, Hydrocortison und Acetat davon, Butyrat, Butyrat-Propionat, Cypionat, tert.-Butylacetat, Valerat und Aceponat davon, Dexamethason und Acetat davon, Diisopropyl-Fluorphosphatester, m-Sulfobenzoat, tert.-Butylacetat und 2-Chlor-62-Fluoridester (Halometason), Trioxo-Undecanoat, Isonicotinat und Valerat davon, Fludrocortison und Acetat dvon und Succinat davon, Triamcinolonacetonid und Acetat davon, Betamethason und Acetat, Dipropionat davon, Betamethason-Acibutat, Valerat, Succinat, Benzoat, Phosphat und Valeroacetat davon, Beclomethason und Dipropionat davon, Clobetasolpropionat, Flurandrenolid, Prednison und Acetat davon und Palmitat, Metasulfobenzoat, Valerat und Valeroacetat davon, Diflorason und Acetat davon, Amcinonid, Mometason und Furoat davon, Methylprednisolon und Acetat davon, Cipionate, Phosphat und Succinat davon, Clobasonbutyrat, Fuorometholon, Alclometason und Dipropionat davon, Difluprednat, Deprodon und Propionat davon, Fludroxycortid und Desoximetason;
    wobei das Thyreostatikum eines von Imidazol- und Thioharnstoff-Thyreostatika enthält, und wobei das Imidazol-Thyreostatikum Methimazol oder Carbamazol ist und das Thioharnstoff-Thyreostatikum Propylthiouracil oder Methylthiouracil ist;
    und wobei die ölige Salbengrundlage drei oder mehr als drei von Vaseline, Stearinsäure, Glycerylmonostearat, weißem Wachs, Bienenwachs, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Polydimethylsiloxan, Toluolpolysilicium, Ethylenglykolmonostearat, Laurinsäure und Silikonöl enthält; und wobei die wasserlösliche Salbengrundlage eines oder mehr als eines von Polyethylenglykol (200–600), Isopropylmyristat, Natriumalginat, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Carboxyethylcellulose, Glyceringelatine und Stärkeglycerin enthält;
    und wobei der Penetrationsverstärker eines oder zwei von Azon, 1-Geranyl-azepan-2-keton, 1-Farnesyl-azepan-2-keton, 2-Pyrrolidon, 1-Methyl-2-pyrrolidon, 5-Methyl-2-pyrrolidon, 1,5-Dimethyl-2-pyrrolidon, 1-Ethyl-2-pyrrolidon, 2-Pyrrol-5-carbonsäure, Dimethylsulfoxid, Dodecylmethyliden, Decylmethyliden, Hexamethylenlaurylamid, Harnstoff und Olsäur enthält;
    und wobei der Emulgator eines oder zwei von Natriumdodecylsulfat (Sodium dodecyl sulfate, SDS), Poloxamer 188, Tween®-Typen (tweens), Span®-Typen (spans), Brij®-Typen (brijs), Cetomacrogol® 1000 (cetomacrogol 1000, CMG), Peregal®-Typen (peregals), Fettalkohol-Polyoxyethylenether (AEO) und Alkylphenolethoxylaten (alkylphenol ethoxylates, lgepon, APE) enthält;
    Das Konservierungsmittel enthält mehr als eines von Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Calciumsorbat und Benzylalkohol, Thymol.
  • Das Antioxidationsmittel enthält mehr als eines von Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumthiosulfat, Cystein, Thioglycerin, Thioglycol, Dithioglycerin, Ethylendiamin, Thiosorbinsäure, Thioglucose, Isoascorbinsäure und Di-tert-Butyl-p-kresol.
  • Beim Herstellungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung weist die Salbe bevorzugt 0,02–1 Massen-% Glukokortikoid, 3–10 Massen-%Thyreostatikum, 5–20 Massen-% Penetrationsverstärker, 12–25 Massen-% ölige Salbengrundlage und 10–30 Massen-% wasserlösliche Salbengrundlage auf. Beim Herstellungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung weist die Salbe bevorzugt 6 Massen-% Isopropylmyristat, 6 Massen-% Stearinsäure, 6 Massen-% Glycerylmonostearat und 4 Massen-% Vaseline auf.
  • Im Folgenden werden die Wirkungen der vorliegenden Erfindung erläutert:
    • 1. Beim Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung wird das Glukokortikoid im Arzneimittelträgermaterial zugegeben, um einen festen Dispersionskörper, eine Einschlussverbindung oder einen Komplex zu bilden oder feste Lipidnanopartikel, nanostrukturierte Lipidträger oder Polymermicellen des Glukokortikoides zu bilden, so dass die Stabilität und die Löslichkeit des Arzneimittels erhöht werden und die Arzneimittelqualität, die Wirksamkeit und die Haltbarkeit des Arzneimittels sichergestellt und verbessert werden; beim vorbekannten Herstellungsverfahren hat das Glukokortikoid in der Öl-in-Wasser-Salbe eine schlechte chemische Stabilität und Löslichkeit, und das Glukokortikoid kann die Läsionsstelle nicht leicht durch die Haut erreichen, dadurch werden die transdermale Absorption und die Wirksamkeit des Arzneimittels beeinträchtigt; beim Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung zum Herstellen der Salbe wird das Glukokortikoid zuerst mit einem Dispergiermittel verarbeitet, so dass das Glukokortikoid gleichmäßig im Arzneimittelträgermaterial dispergiert werden kann, um seine Löslichkeit und Stabilität zu verbessern und die Qualität, Wirksamkeit und Haltbarkeitdes Arzneimittels sicherzustellen und zu verbessern.
    • 2. Die mit obigen Verfahren hergestellte Glukokortikoid-Zusammensetzung wird bei einer niedrigeren Temperatur mit der Öl-in-Wasser-Salbe vermischt, um die Stabilität des Glukokortikoides weiter zu verbessern; beim Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung wird die Temperatur der Öl-in-Wasser-Salbe zuerst von 80°C auf 40°C abgesenkt und dann der Glukokortikoid-Zusammensetzung zugegeben, so dass das Glukokortikoid nicht leicht durch Wasser gelöst und oxidiert wird, um seine Qualitätsstabilität zu verbessern.
    • 3. Bei der mit dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Salbe wird das Glukokortikoid gleichmäßiger in der Öl-in-Wasser-Salbe dispergiert, so dass nach dem Auftragen der Salbe auf der Haut das Glukokortikoid schneller und besser mit der Haut in Kontakt kommen kann, dadurch kann der transdermale Absorptionseffekt des Arzneimittels erheblich verbessert werden, um die Wirksamkeit des Arzneimittels zu verbessern.
    • 4. Außer Polyethylenglykol werden auch andere Hilfskomponenten des Patents der vorliegenden Erfindung geeignet ausgewählt. Die Einstellungen sehen relativ einfach aus, jedoch sind sie sehr schwer zu treffen für ein Präparat, das für einen langen Zeitraum häufig auf dem Hals verwendet wird und eine extreme hohe Sicherheit erfordert. In der Erfindung werden Komponenten, die irritierend sind oder allergische Reaktionen der Haut auslösen und die normale Hautfunktion signifikant beeinflussen, vermieden. Zum Beispiel werden Carbomer, Lanolin und flüssiges Paraffin der vorbekannten Erfindung weggelassen. Isopropylmyristat wird hinzugefügt, und eine geeignete Masse einer festen öligen Salbengrundlage (Vaseline, Stearinsäure, Glycerylmonostearat) wird ausgewählt, so dass die unerwünschten Hautreaktionen reduziert werden. In der vorliegenden Erfindung ist ein Emulgator zugesetzt, dabei werden eine geeignete Art und Menge ausgewählt, so dass das Präparat stabiler wird und die Hauptkomponenten eine bessere perkutane Absorption ermöglichen.
    • 5. Durch die Stabiltätsstudie wird festgestellt, dass das Präparat der vorliegenden Erfindung stabil ist. Unter Verwendung eines Probenrückhaltebeobachtungsverfahrens und eines beschleunigten Testverfahrens wird festgestellt, dass das Präparat der vorliegenden Erfindung über stabile physikalische und chemische Eigenschaften verfügt, bei Raumtemperatur kann das Arzneimittel für 2 Jahre haltbarsein; während das Präparat des vorherigen Patents eine kürzere Haltbarkeitsdauer hat.
    • 6. Die in vitro transdermalen Absorptionstests zeigen, dass das Thyreostatikum und das Glukokortikoid des Präparats der vorliegenden Erfindung eine deutlich höhere kumulative transdermale Kapazität als das Präparat des vorbekannten Patents (P < 0,05) haben. Die Tierpharmakokinetik zeigt, dass beim Vergleichen der lokalen Hautapplikation des Präparats der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung die beiden Arzneimittel bei der lokalen Verabreichung einen signifikant erhöhten Spiegel in der Schilddrüse haben (P < 0,01), während die Konzentration im Blut nicht signifikant erhöht wird (P > 0,05).
    • 7. Klinische Versuche zeigen, dass die erfindungsgemäße Creme keine signifikanten systemischen Nebenwirkungen hervorruft, dadurch werden die Hauptnachteile des vorherigen Erfindungspatents weiter gelindert, nämlich die unerwünschten Hautreaktionen an der Applikationsstelle am Hals, so dass die Unbequemlichkeit des Patienten signifikant gelindert wird und die Patientencompliance verbessert wird; gleichzeitig wird die Wirksamkeit bei der Behandlung der Hyperthyreose verbessert, dadurch wird den Patienten mit Hyperthyreose ein Arzneimittel mit einem stabilen Präparat, einer besseren Sicherheit und einer besseren Wirksamkeit zur Verfügung gestellt, was förderlich für eine großräumige Förderung und Anwendung der vorliegenden Erfindung ist.
  • Detaillierte Ausführungsformen
  • Im Zusammenhang mit detaillierten Ausführungsformen werden die Eigenschaften der vorliegenden Erfindung im Folgenden näher erläutert.
  • Die Rohstoffkomponenten und der Masseprozentgehalte der Beispiele 1 bis 7 sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
    Komponentenanteil (Masse%) Ausführungsbeispiel
    1 2 3 4 5 6 7
    Prednisolon-Povidon 0,5–5
    Fluocinolon-B-cyclodextrin 0,025–0,5
    Hydrocortison-Polyethylenglykol 1–10 0,5–5
    Mometason-Sojabohnen-Phospholipid 0,1–2
    Hydrocortisonbutyrat-Poloxamer® 188 0,1–2
    Halometason-feste Lipid-Nanopartikel 0,05–1
    Propylthiouracil 10 8
    Methimazol 6 5 7 4 3
    Azon 2 5 6 3 4
    Isopropylmyristat 7 4 3 6 4 5 6
    1-Methyl-2-pyrrolidon 2 1
    Glycerylmonostearat 2 8 7 6 5 4 3
    Stearinsäure 9 2 3 4 6 7 8
    Vaseline 3 5 6 4 7 2 1
    Sorbinsäure 0,1 0,05 0,05 0,2
    Ethylparaben, 0,15 0,1 0,05 0,2
    Propylparaben 0,2 0.1 0,05
    Natriumsulfit 0,2 0,3 0,1 0,4
    Natriumbisulfit 0,1 0,15 0,2
    Natriumdodecylsulfat 0,3 0,2 0,4 0,1
    Tween® 5 2 3
    Span® 1 2
    Wasser Rest Reste Rest Rest Rest Rest Rest
  • Das spezielle Herstellungsverfahren ist in den Ausführungsbeispielen 8 bis 12 beschrieben.
  • Ausführungsbeispiel 8: Das Ausführungsbeispiel wird unter Verwendung der Rezeptur der ersten Ausführungsform hergestellt.
    • (1) Prednisolon-Originalwirkstoff und die 10-fache Menge (nach Gewicht) Povidon werden in der 50-fachen Menge (nach Gewicht) Ethanol zugegeben und das Gemisch wird in Wasser bei einer konstanten Temperatur von 60°C gerührt, bis sie gelöst sind. Man lässt das Lösungsmittel verdampfen, und der Feststoff wird gesammelt. Trocknen, Pulverisieren und Sieben unter Verwendung eines 80-Mesh-Siebes. Dannach wird hydratisiertes Prednison-Povidon-Feststoffdispersionspulver erhalten.
    • (2) ein Thyreostatikum, ein Konservierungsmittel, ein Antioxidationsmittel und ein Emulgator werden im destillierten Wasser zugegeben und gleichmäßig gemischt, auf 80°C erwärmt und gleichmäßig gemischt, um eine Wasserphase zu erhalten;
    • (3) eine ölige Salbengrundlage und ein Penetrationsverstärker werden auf 80°C zum Schmelzen erwärmt und gleichmäßig vermischt, um eine Ölphase zu erhalten;
    • (4) die im Schritt (3) erhaltene Ölphase wird in die im Schritt (2) erhaltenen Wasserphase gegossen, auf 80°C erwärmt und gleichmäßig gerührt;
    • (5) wenn die Temperatur auf 40°C abgesunken ist, werden das im Schritt (1) hergestellte hydratisierten Prednison-Povidon-Feststoffdispersionspulver zugegeben;
    • (6) die Salbe wird dann durch gründliches, gleichmäßiges Rühren und Kühlen erhalten.
  • Ausführungsbeispiel 9: Das Ausführungsbeispiel wird unter Verwendung der Rezeptur der zweiten Ausführungsform hergestellt.
    • (1) 8,0 g β-Cyclodextrin wird ausgewogen, 100 ml Wasser wird zugegeben, die Mischung wird auf 61°C erhitzt, um eine gesättigte Lösung herzustellen. Fluocinolon-Originalwirkstoff wird in der 50-fachen Menge (nach Gewicht) siedendem Ethanol zugegeben und gelöst, dann wird das Gemisch langsam tropfenweise einer wässrigen Cyclodextrinlösung zugegeben, die äquimolar zum Wirkstoff ist, und die Mischung wird bei konstanter Temperatur für eine geeignete Zeitdauer gerührt. Die Mischung wird in einem Kühlschrank bei –4°C gelagert, um einen Feststoff auszufallen, und der Feststoff wird nach 24 Stunden filtriert. Der ausgefällte Feststoff wird zuerst unter Verwendung einer kleinen Menge am Ethanol dreimal gewaschen und dann dreimal mit destilliertem Wasser gewaschen, und durch Trocknen bei 60°C wurde ein Prednisolon-β-Cyclodextrin-Einschlusskomplex erhalten.
    • (2) Ein Thyreostatikum, ein Konservierungsmittel, ein Antioxidationsmittel und ein Emulgator werden in destilliertes Wasser gegeben und gleichmäßig gemischt, auf 80°C erwärmt und gleichmäßig gemischt, um eine Wasserphase zu erhalten;
    • (3) Eine ölige Salbengrundlage und ein Penetrationsverstärker werden auf 80°C zum Schmelzen erwärmt und gleichmäßig vermischt, um eine Ölphase zu erhalten;
    • (4) Die im Schritt (3) erhaltene Ölphase wird in die im Schritt (2) erhaltene Wasserphase gegossen, auf 80°C erwärmt und gleichmäßig gerührt;
    • (5) Wenn die Temperatur auf 40°C abgesunken ist, wird der im Schritt (1) hergestellte Prednisolon-β-Cyclodextrin-Einschlusskomplex zugegeben; (6) die Salbe wird dann durch gründliches, gleichmäßiges Rühren und Kühlen erhalten.
  • Ausführungsbeispiel 10: Das Ausführungsbeispiel wird unter Verwendung der Rezeptur der dritten Ausführungsform hergestellt.
    • (1) Hydrocortison-Originalwirkstoff wird in der 50-fachen Menge (nach Gewicht) siedendem Ethanol gelöst. Dann wird Polyethylenglykol (4000) mit dem 10-fachen Gewicht bezogen auf das Gewicht des Hydrocortisons im Wasserbad erwärmt und geschmolzen, dann werden die beiden Lösungen gleichmäßig vermischt, das Lösungsmittel wird unter fortlaufendem Rühren abdestilliert und die Mischung wird dann in einem Eisbadgekühlt, um sie zu verfestigen, dann wird die Mischung ins Innere eines Trockneres gegeben und vakuumgetrocknet, damit sie spröde wird und dann pulverisiert, um eine Hydrocortison-Polyethylenglycol-Feststoffdispersion zu erhalten.
    • (2) Ein Thyreostatikum, ein Konservierungsmittel, ein Antioxidationsmittel und ein Emulgator werden in destilliertem Wasser zugegeben und gleichmäßig gemischt, auf 80°C erwärmt und gleichmäßig gemischt, um eine Wasserphase zu erhalten;
    • (3) Eine ölige Salbengrundlage und ein Penetrationsverstärker werden auf 80°C zum Schmelzen erwärmt und gleichmäßig vermischt, um eine Ölphase zu erhalten;
    • (4) Die im Schritt (3) erhaltene Ölphase wird in die in Schritt (2) erhaltene Wasserphase gegossen, auf 80°C erwärmt und gleichmäßig gerührt;
    • (5) Wenn die Temperatur auf 40°C abgesunken ist, wird die in Schritt (1) hergestellte Hydrocortison-Polyethylenglycol-Feststoffdispersion zugegeben;
    • (6) die Salbe wird dann durch gründliches, gleichmäßiges Rühren und Kühlen erhalten.
  • Ausführungsbeispiel 11: Das Ausführungsbeispiel wird unter Verwendung der Rezeptur der vierten Ausführungsform hergestellt.
    • (1) Zu Polyethylenglykol (400) wird Hydrocortison-Originalwirkstoff zugegeben und sie werden zu einer gleichmäßigen Mischungssuspensionsflüssigkeit vermahlen;
    • (2) Ein Thyreostatikum, ein Konservierungsmittel, ein Antioxidationsmittel und ein Emulgator werden in destilliertem Wasser zugegeben und gleichmäßig gemischt, auf 80°C erwärmt und gleichmäßig gemischt, um eine Wasserphase zu erhalten;
    • (3) Eine ölige Salbengrundlage und ein Penetrationsverstärker werden auf 80°C zum Schmelzen erwärmt und gleichmäßig vermischt, um eine Ölphase zu erhalten;
    • (4) Die im Schritt (3) erhaltene Ölphase wird in die im Schritt (2) erhaltene Wasserphase gegossen, auf 80°C erwärmt und gleichmäßig gerührt;
    • (5) Wenn die Temperatur auf 40°C abgesunken ist, wird die in Schritt (1) hergestellte Hydrocortison-Mischungssuspension zugegeben;
    • (6) Die Salbe wird dann durch gründliches, gleichmäßiges Rühren und Kühlen erhalten.
  • Ausführungsbeispiel 12: Das Ausführungsbeispiel wird unter Verwendung der Rezeptur der fünften Ausführungsform hergestellt.
    • (1) Äquimolare Mengen an Mometason und Sojabohnen-Phospholipiden werden in einer bestimmten Menge an Aceton gelöst, und das Gemisch wird gerührt, bis es in einem klaren und transparenten Zustand gelöst ist, und dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck bei 37°C verdampft und getrocknet, und die resultierende Substanz wird über Nacht vakuumgetrocknet und am nächsten Tag entgenommen sowie unter Verwendung eines 100-Mesh-Siebes gesiebt, um einen Mometason-Sojabohnen-Phospholipid-Komplex zu erhalten;
    • (2) Ein Thyreostatikum, ein Konservierungsmittel, ein Antioxidationsmittel und ein Emulgator werden in destilliertem Wasser zugegeben und gleichmäßig gemischt, auf 80°C erwärmt und gleichmäßig gemischt, um eine Wasserphase zu erhalten;
    • (3) Eine ölige Salbengrundlage und ein Penetrationsverstärker werden auf 80°C zum Schmelzen erwärmt und gleichmäßig vermischt, um eine Ölphase zu erhalten;
    • (4) Die im Schritt (3) erhaltene Ölphase wird in die in Schritt (2) erhaltene Wasserphase gegossen, auf 80°C erwärmt und gleichmäßig gerührt;
    • (5) Wenn die Temperatur auf 40°C abgesunken ist, wird der in Schritt (1) hergestellte Mometason-Sojabohnen-Phospholipid-Komplex zugegeben;
    • (6) Die Salbe wird dann durch gründliches, gleichmäßiges Rühren und Kühlen erhalten.
  • Ausführungsbeispiel 13: Das vorliegende Ausführungsbeispiel enthält Behandlungen von mehreren klinischen typischen Fällen:
    • (1) XXX, weiblich, 24-jährig. Die Patientin leidet seit 6 Jahren an Hyperthyreose und hat nacheinander Propylthiouracil und Methimazol oral eingenommen, aber die Einnahme wurde aufgrund schwerer medikamenteninduzierter Leberschäden unterbrochen. Die Hyperthyreose wurde durch Anwenden des Präparats der vorherigen Erfindung behandelt, und nach 3 Tagen begannen Verschärfung und Brennen an der Applikationsstelle auf dem Hals aufzutreten und wurden allmählich stärker bis zum 7. Tag, als die Patientin die Anwendung des Medikaments wegen des signifikanten Stechens und Juckreizes unterbrochen hat und zu der Klinik auf der Suche nach anderen Medikamenten gekommen ist. Durch körperliche Untersuchungen wurde herausgefunden, dass signifikantes Schrumpfen, Schuppen und zerstreute Papeln auf der lokalen Haut auftraten. Nach dem Absetzen für 10 Tage waren die Hautschäden gebessert, aber die Symptome der Hyperthyreose waren deutlich schlimmer. Die Behandlung wurde dann unter Verwendung des Präparats der vorliegenden Erfindung (Ausführungsbeispiel 8) durchgeführt. Nach der Behandlung war die Haut normal; am 28. Tag waren die Symptome der Hyperthyreose verschwunden, und die Schilddrüsenfunktion und Leberfunktion waren wieder normal. Die Behandlung mittels des Arzneimittels wurde für 1 Jahr fortgesetzt, und keine lokalen Beschwerden und Hautveränderungen und andere systemische Nebenwirkungen wurden beobachtet, und die Schilddrüsenfunktion war stabil.
    • (2) XX, weiblich, 30jährig. Vor 2 Monaten setzte die Patientin die orale Einnahme von Methimazol und Propylthiouracil zur Behandlung der Hyperthyreose ab, da durch die Einnahme eine schwere Neutropenie aufgetreten war. Die Hyperthyreose wurde nach dem Absetzen der Medikamente signifikant schlechter, und die Patientin wurde mit dem Präparat der vorherigen Erfindung behandelt. Am 14. Tag verbesserten sich die Symptome der Hyperthyreose signifikant, die Schilddrüsenfunktion war signifikant reduziert und die Granulozyten waren normal. Am nächsten Tag juckte die Applikationsstelle auf dem Hals plötzlich unerträglich, und die Stelle wurde rot und ist geschwollen. Der Dermatologe diagnostizierte ”Kontaktdermatitis” und verordenete der Patientin, das Präparat der vorherigen Erfindung abzusetzen und eine Antiallergiebehandlung anzufangen. Nach 7 Tagen verschwanden die Hautläsionen, aber die Hyperthyreose wurde schlechter. Die Patientinbegann, die Behandlung unter Verwendung des neuen Präparats der Erfindung (Ausführungsbeispiel 9) fortzusetzen. Nach 28 Tagen der Behandlung ist die Schilddrüsenfunktion wieder normal, die Symptome der Hyperthyreose sind verschwunden, und Granulozyten waren normal. Nachdem das Arzneimittel 8 Monate lang verwendet wurde, trat keine Nebenwirkung an der Applikationsstelle auf dem Hals und dem Rest des Körpers auf, und die Schilddrüsenfunktion war unter guter Kontrolle.
    • (3) XXX, männlich, 36jährig. Der Patient nahm nacheinander Methimazol und Propylthiouracil oral für die Hyperthyreose ein, was zu akuter Urtikaria führte, deshalb konnte die Einnahme nicht fortgesetzt werden, und er kam in die Klinik zur Behandlung. Nach 1 Monat der Anwendung des Präparats der vorherigen Erfindung war die Hyperthyreose unter Kontrolle, aber Follikulitis ist an der Applikationsstelle am Hals aufgetreten, und der Dermatologe hat das Absetzen des Medikaments vorgeschlagen, und eine lokale Behandlung wurde durchgeführt, und die Follikulitis ist allmählich verschwunden. Die Hyperthyreose kehrte nach dem Absetzen des Arzneimittels zurück, und der Patient stimmte zu, die Behandlung unter Verwendung des neuen Präparats der Erfindung fortzusetzen (Ausführungsbeispiel 10). Nach 10-monatiger Behandlung war die Haut an der Applikationsstelle am Hals normal, die Schilddrüsenfunktion war normal und stabil, und keine allergische Reaktion und andere Nebenwirkungen wurden beobachtet.
  • Ausführungsbeispiel 14
  • Um die klinischen Behandlungseffekte und Nebenwirkungen des Erfindungspatents (des neuen Präparats des Ausführungsbeispiels 11) zu verifizieren, wurde eine Vergleichsbeobachtung der klinischen Behandlung mit dem neuen Präparat und dem Präparat der Erfindung II (nachstehend als vorheriges Präparat bezeichnet) durchgeführt. Die Testmethoden sind randomisierte Gruppen, Singleblind und paralleler Vergleich. Die Testpersonen wurden in eine Testgruppe unter Verwendung des neuen Präparats und eine Vergleichsgruppe unter Verwendung des vorherigen Präparats unterteilt.
  • Die Behandlungs- und Beobachtungszeit betrug 6 Wochen.
  • Die Einschlusskriterien waren wie folgt: Freiwillige im Alter von 18 bis 65 Jahren mit informierter Zustimmung; Graves-Erkrankung, nodulärer Kropf mit Hyperthyreose, unbehandelte Patienten mit anfänglicher oder rezidivierender Hyperthyreose, und Patienten, die mit Antithyreotika behandelt wurden, mussten mit der Einnahme der Medikamenten für mindestens 2 Wochen aufhören; freies Triiodthyronin (FT3) und freies Thyroxin (FT4) (nachstehend als Schilddrüsenfunktion bezeichnet) waren höher als die Obergrenze des Normalwerts. Die Ausschlusskriterien waren: Patienten mit Hashimoto-Thyroiditis, Hyperthyreose durch subakute Thyroiditis und Patienten, die mit Isotopen-Jod-Therapie behandelt wurden, Patienten mit ektopischem Kropf, Schwangere und stillende Frauen, Patienten unter Anwendung von Glucocorticoiden und Schilddrüsenhormonen, ohne Leberfunktionsstörungen und Leuko/Granulozytopenie. Die Ablehnungskriterien: Diejenigen, die nicht an der Studie mitarbeiten, die das Medikament nicht nach Anweisung einnehmen oder ohne den Abschluss der Behandlung das Medikament absetzen, bei denen Alanin-Aminotransferase und/oder Gesamt-Bilirubin mehr als das Doppelte der normalen Obergrenze während der Behandlung betragen, bei denen weiße Blutzellen weniger als 3,0 × 109/L (Normalreferenzbereich: 4,0–10,0 × 109/L) und/oder Granulozyten weniger als 1,5 × 109/L (Normalreferenzbereich: 2,0–7,0 × 109/L) betragen, die aufgrund anderer schwerwiegender systemischer Nebenwirkungen und schwerer lokaler Nebenwirkungen die Einnahme abbrechen müssen und die von den Forschern als nicht geeignet angesehen werden, die Studie fortzusetzen.
  • Beide Gruppen wurden unter Verwendung der Salbe behandelt, 0,3 g pro Anwendung, 3-mal täglich (jeweils einmal morgens, mittags und abends), die Salbe wurde auf die Haut über der Schilddrüse aufgetragen und für mehrere Minuten eingerieben, so dass die Salben in die Hauteindrangen. Nachdem eine erhöhte Schilddrüsenfunktion normal geworden war, wurde die Dosierung wie folgt geändert: 2-mal täglich (jeweils einmal morgens und abends), nach einer oder zwei Wochen wurde die Dosierung weiter geändert: 1-mal täglich, um die Behandlung zu beizubehalten. Während der Behandlungsdauer wurde die Testperson 1-mal alle zwei Wochen nachuntersucht, wobei in der sechsten Woche die letzte Nachuntersuchung stattfand. Die Behandlungs- und Beobachtungszeit betrug 6 Wochen.
  • Jede Nachuntersuchung enthielt: (1) Abfrage: Symptome und Veränderungen der Hyperthyreose (wie gesteigerter Appetit, Hunger, Durst, Gewichtsverlust, Herzklopfen, Hitzeintoleranz, übermäßiges Schwitzen, Müdigkeit, Stimmungsschwankungen, Dysphorie, Reizbarkeit, Händezittern, Schlaflosigkeit, Durchfall und Anfälligkeit für Infektionen der Atemwege) und systemische Nebenwirkungen. (2) Körperliche Untersuchung: Lebens- und hyperthyreosebedingte Anzeichen und Veränderungen der Haut an der Applikationsstelle am Hals usw. (3) Laboruntersuchung: Schilddrüsenfunktion, Thyreotropin, Blutroutine, Leberfunktion und Blutzucker.
  • Die statistische Analyse wurde mit SPSS12.0 Softwarepaket durchgeführt, und die Zähldaten wurden als Prozentsatz (Anzahl der Fälle) ausgedrückt. Zum Vergleichen zwischen den Gruppen wurde ein Test mit unabhängiger Probe t oder ein nichtparametrischer Test mit zwei unabhängigen Proben durchgeführt. Eine Differenz von P < 0,05 war statistisch signifikant.
  • Für die Wirksamkeits-Bewertungskriterien wurden ”Richtlinien der klinischen Forschung für neue Medikamemte (westliche Medizin), Richtlinien der klinischen Forschung für Medikamente des endokrinen Systems: Thyreostatika, kurzfristige Effekte” verwendet, die durch das Ministerium für Gesundheit der Volksrepublik China herausgegeben wurde. (1) Gesamtkontrolle: Symptome und Anzeichen waren unter Kontrolle, und in Laboruntersuchungen waren T3 und T4 normal. (2) Teilkontrolle: Symptome verschwanden, Anzeichen waren noch vorhanden, und T3 und T4 wurden reduziert. (3) Keine Wirkung: Symptome und Anzeichen verbesserten sich nicht, und T3 und T4 wurden noch nicht signifikant reduziert.
  • Insgesamt wurden 257 Fälle akzeptiert, und znach dem Zufallsprinzip wurden 128 Fälle in die Testgruppe und 129 Fälle in die Vergleichsgruppe unterteilt. Kein signifikanter Unterschied in der Grundlinie (Alter, Geschlecht und Schilddrüsenfunktion) wurde zwischen den beiden Gruppen beobachtet (P > 0,05 in allen Fällen). Während der Behandlung wurden insgesamt 6 Fälle entfernt, 2 Fälle aus der Testgruppe aufgrund des Verlustes entfernt; 4 Fälle wurden aus der Vergleichsgruppe aufgrund des Verlustes und der nicht weitergeführten medikamentösen Behandlung wegen lokaler Nebenwirkung in jeweils 2 Fällen entfernt. Insgesamt wurde für 251 Fälle der Test abgeschlossen, wobei 126 Fälle in der Testgruppe und 125 Fälle in der Vergleichsgruppe in die klinische Wirksamkeitsstatistik einbezogen wurden. Die Nebenwirkungsstatistiken beinhalteten 126 Fälle in der Testgruppe und 127 Fälle in der Vergleichsgruppe.
  • Die Ergebnisse für beide Gruppen sind in den Tabellen 2 und 3 gezeigt. Tabelle 2 Vergleich der klinischen Wirksamkeit zwischen der Testgruppe und der Vergleichsgruppe
    Anzahl der Fälle der Gesamtkontrolle (kumulativ) Testgruppe (126 Fälle) Vergleichsgruppe (125 Fälle)
    bei 2 Wochen 23% (20)* 12% (10)
    bei 4 Wochen 58% (50)* 32% (27)
    bei 6 Wochen 90% (77) 82% (70)
    Hinweis: verglichen mit der Kontrollgruppe, * P < 0,05 Tabelle 3, Vergleich der Nebenwirkungen zwischen experimenteller Gruppe und Kontrollgruppe
    Beobachtungsindikator Testgruppe (126 Fälle) Vergleichsgruppe (127 Fälle)
    1. Systemische Nebenwirkung
    Inzidenz der Leuko/Granulozytopenie (%) 0 0
    Inzidenz von medikamenteninduzierten Leberschäden (%) 0 0
    Inzidenz des drogenbedingten Ausschlags (%) 0 0
    Inzidenz des Cushing-Syndroms (%) 0 0
    Inzidenz eines erhöhten Blutdrucks (%) 0 0
    Inzidenz eines erhöhten Blutzuckers (%) 0 0
    2. Hautreaktionen
    Inzidenz von Hautsymptomen (Anzahl der Fälle) 14,3% (18)* 24,4% (31)
    Inzidenz der gesamten Hautläsionen (Anzahl der Fälle) 8,7% (11)* 17,3% (22)
    Inzidenz von Hautreizungen oder allergischen Manifestationen (Anzahl der Fälle) 2,4% (3)* 7,9% (10)
    Inzidenz von Hautinfektionen (Anzahl der Fälle) 0,8% (1)* 5,5% (7)
    Inzidenz einer abnormen Schweißsekretion (Anzahl der Fälle) 0% (0)* 3,2% (4)
    Absetzrate% aufgrund lokaler Hautnebenwirkungen (Anzahl der Fälle) 0% (0)* 3,9% (5)
    Permanente Absetzrate% aufgrund lokaler Hautnebenwirkungen (Anzahl der Fälle) 0% (0) 1,6% (2)
    Hinweis: Verglichen mit der Vergleichsgruppe, *P < 0,05
  • In den 2 Fällen von Patienten in der Vergleichsgruppe, die die Aufnahme aufgrund von schwereren lokalen Nebenwirkungen vollständigabsetzten, verwendete 1 Patient das neue Präparat ohne signifikante lokale Nebenwirkungen und setzte die Einnahme fort.
  • Die statistische Analyse zeigte an, dass die Gesamtkontrollrate der Hyperthyreose in der 2., 4. und 6. Woche in der Testgruppe höher war als in der Vergleichsgruppe, wobei ein signifikanter Unterschied zwischen der 2. und 4. Woche bestand, dadurch wurde herausgefunden, dass die Langzeitwirkungen des neuen Präparats deutlich besser als die des vorherigen Präparats sind. Keines der Arzneimittel führte zu einer signifikanten systemischen Nebenwirkung. In Bezug auf lokale Hautnebenwirkungen waren Hautsymptome, Hautläsionen, Hautreizungen oder Allergien, Hautinfektionen, abnormes Schwitzen und die Abbruchrate und permanente Abbruchrate des Medikaments aufgrund lokaler Hautnebenwirkungen in der Testgruppe niedriger als die von der Vergleichsgruppe, und außer der permanenten Abbruchrate des Medikaments waren die anderen 6 Indikatoren signifikant unterschiedlich, was darauf hinweist, dass die lokalen Hautnebenwirkungen des neuen Präparats signifikant geringer waren als die des vorherigen Präparats.
  • Klinische Versuche zeigten an, dass im Vergleich zum vorherigen Präparat das neue Präparat eine signifikante Zunahme der Behandlungseffekte und eine Verringerung der lokalen Nebenwirkungen bewirkt und daher ein sichereres, effektiveres und nachgiebigeres Präparat darstellt.

Claims (5)

  1. Herstellungsverfahren für eine antithyreotische Salbe zur äußerlichen Anwendung, dadurch gekennzeichnet, dass folgende Schritte angewendet werden: (1) Glukokortikoid wird mit einem Arzneimittelträgermaterial gemischt, so dass das Glukokortikoid gleichmäßig in dem Arzneimittelträgermaterial dispergiert wird; (2) Thyreostatikum, wasserlösliche Salbengrundlage, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel und Emulator werden in destilliertem Wasser zugegeben und gleichmäßig gemischt, bis zu 80°C erwärmt und gleichmäßig gemischt, um eine Wasserphase zu erhalten; (3) öliges Substrat und Penetrationsverstärker werden auf 80°C zum Schmelzen erwärmt und gleichmäßig vermischt, um eine Ölphase zu erhalten; (4) während die Temperatur bei 80°C gehalten wird, wird die im Schritt (3) erhaltene Ölphase in der im Schritt (2) erhaltenen Wasserphase gegossen und gleichmäßig gerührt; wenn die Temperatur bis zu 40°C abgesunken ist, wird die im Schritt (1) hergestellte Glukokortikoid-Komponente zugegeben; (5) die Salbe wird dann durch gründliches, gleichmäßiges Rühren und Kühlen erhalten; die Salbe enthält 0,01–10 Massenprozent Glukokortikoid, 1–15 Massenprozent Thyreostatikum, 0,1–30 Massenprozent Penetrationsverstärker, 10–30 Massenprozent ölige SAlbengrundlage und 4–40 Massenprozent wasserlösliche Salbengrundlage.
  2. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein folgendes Verfahren zum Herstellen im Schritt (1) verwendet wird: mit einem Schmelzverfahren, einem Lösungsmittelverfahren oder einem mechanischen Dispersionsverfahren werden das Glukokortikoid und das Arzneimittelträgermaterial zu einem festen Dispersionskörper verarbeitet; das Arzneimittelträgermaterial ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglykol (1000–10000), Povidon, Poloxamer 188, Polyoxyethylen, Carboxypropylcellulose oder Carboxymethylcellulose; in Polyethylenglykol (400) wird Glukokortikoid zugegeben und sie werden zu einer gleichmäßigen Mischungssuspensionsflüssigkeit vermahlen; mit einem Verfahren der gesättigten wässrigen Lösung, einem Mahlverfahren, einem Ultraschallverfahren, einem Gefriertrocknungsverfahren oder einem Sprühtrocknungsverfahren werden das Glukokortikoid und Cyclodextrin sowie deren Derivate zu einer Einschlussverbindung verarbeitet; mit einem Verdampfungsverfahren, einem Vakuumtrocknungsverfahren, einem Gefriertrocknungsverfahren oder einem Nichtlösungsmittel-Ausfällungsverfahren wird das Glukokortikoid und Phospholipide zu einem Komplex verarbeitet; das Glukokortikoid wird zum kolloidalen Dispersionssystem verarbietet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus festen Lipidnanopartikeln (solid lipid nanoparticles, SLN), nanostrukturierten Lipidträgern (nanostructured lipid carriers, NLC) oder polymeren Micellen (polymeric micelles).
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Glukokortikoid ausgewählt aus der Gruppe ist, bestehend aus Fluocinolon (fluocinolone) und Acetat davon, Triamcinolon und Acetat, Isobutyrat und Succinat davon, Halcinonid, Hydrocortison und Acetat, Butyrat, Butyrat-Propionat, Cypionat, tert.Butylacetat, Valerat und Aceponat davon, Dexamethason und Acetat davon, Diisopropyl-Fluorphosphat, Metasulfobenzoat, tert-Butylacetat und 2-Chlor-62-Fluoridester (Halometason), Trioxo-Undecanoat, Isonicotinoat und Valerat davon, Fludrocortison, Acetat und Succinat davon, Triamcinolonacetonid und Acetat davon, Betamethason und Acetat, Dipropionat davon, Betamethason-Acibutat, Valerat, Succinat, Benzoat, Phosphat und Valeroacetat davon, Beclomethason und Dipropionat davon, Clobetasolpropionat, Flurandrenolid, Prednison und Acetat und Palmitat davon, Prednisolon und Acetat, Metasulfobenzoat, Palmitat, Valerat und Valeroacetat davon, Diflorason und Acetat davon, Amcinonid, Mometason und Furoat davon, Methylprednisolon und Acetat, Cypionat, Phosphat und Succinat davon, Clobasonbutyrat, Fuorometholon, Alclometason und Dipropionat davon, Difluprednat, Deprodon und Propionat davon, Fludroxycortid oder Desoximetason. wobei das Thyreostatikum eines von Imidazol und Thioharnstoff-Thyreostatika umfasst, und wobei das Imidazol-Thyreostatikum Methimazol oder Carbamazol ist und das Thioharnstoff-Thyreostatikum Propylthiouracil oder Methylthiouracil ist; und wobei die ölige Salbengrundlage drei oder mehr als drei Stoffe enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vaseline, Stearinsäure, Glycerylmonostearat, weißem Wachs, Bienenwachs, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Polydimethylsiloxanen, Toluolpolysilicium, Ethylenglykolmonostearat, Laurinsäure und Silikon] enthält; und wobei die wasserlösliche Salbengrundlage mehr als eines von Polyethylenglykol (200–600), Isopropylmyristat, Natriumalginat, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Carboxyethylcellulose, Glyceringelatine oder Stärkeglycerin enthält; und wobei der Penetrationsverstärker ein oder zwei Stoffe enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azon, 1-Geranyl-azepan-2-keton, 1-Farnesyl-azepan-2-keton, 2-Pyrrolidon, 1-Methyl-2-pyrrolidon, 5-Methyl-2-pyrrolidon, 1,5-Dimethyl-2-pyrrolidon, 1-Ethyl-2-pyrrolidon, 2-Pyrro1-5-carbonsäure, Dimethylsulfoxid, Dodecylmethyliden, Decylmethyliden, Hexamethylenlaurylamid, Harnstoff oder Ölsäure; und wobei der Emulgator ein oder zwei Stoffe enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumdodecylsulfat (Sodium dodecyl sulfate, SDS), Poloxamer 188 (poloxamer 188), Tween®-Typen (tweens), Span®-Typen (spans), Brij®-Typen (brijs), Cetomacrogol® 1000 (cetomacrogol 1000, CMG), Peregal®-Typen (peregals), Fettalkohol-Polyoxyethylenether (AEO) oder Alkylphenolethoxylaten (alkylphenol ethoxylates, lgepon, APE); und wobei Konservierungsmittel ausgewählt aus der Gruppe ist, bestehend aus Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Calciumsorbat oder Benzylalkohol und Thymol; und wobei das Antioxidationsmittel ausgewählt aus der Gruppe ist, bestehend aus Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumthiosulfat, Cystein, Thioglycerin, Thioglycol, Dithioglycerin, Ethylendiamin, Thiosorbinsäure, Thioglucose, Isoascorbinsäure oder Di-tert-Butyl-p-kresol.
  4. Herstellungsverfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Salbe 0,02–1 Massen-% Glukokortikoid, 3–10 Massen-%Thyreostatikum, 5–20 Massen-% Penetrationsverstärker, 12–25 Massen-% ölige Salbengrundlage und 10–30 Massen-% wasserlösliche Salbengrundlage enthält.
  5. Herstellungsverfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Salbe 6 Massen-% Isopropylmyristat, 6 Massen% Stearinsäure, 6 Massen% Glycerylmonostearat und 4 Massen-% Vaseline aufweist.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104117066B (zh) * 2014-07-16 2016-03-02 陈凌 外敷用抗甲状腺软膏的制备方法
CN105168182A (zh) * 2015-10-10 2015-12-23 莆田学院附属医院 一种甲泼尼龙固态脂质纳米粒及其制备方法
CN105784902A (zh) * 2016-03-11 2016-07-20 重庆华邦制药有限公司 低浓度丁酸氯倍他松的检测方法
CN109900830B (zh) * 2019-04-02 2021-07-23 天地恒一制药股份有限公司 采用hplc分离测定塞来昔布中磺酰胺类杂质的方法及应用
CN111939118B (zh) * 2020-08-27 2023-02-03 武汉理工大学 一种gsh浓度响应性治疗甲状腺功能亢进的药质体及制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1046089C (zh) * 1993-07-24 1999-11-03 陈凌 外敷用抗甲状腺乳膏
DZ1965A1 (fr) * 1995-02-06 2002-07-17 Astra Ab Composition pharmaceutique nouvelle.
CN100406063C (zh) * 2005-05-18 2008-07-30 陈凌 外敷用抗甲状腺软膏及其制备方法
ES2369244T3 (es) * 2006-03-13 2011-11-28 Advancell Advanced In Vitro Cell Technologies,S.A. Sistemas estables de nanocápsulas para la administración de moléculas activas.
CN101134108B (zh) * 2006-10-27 2010-05-12 重庆华邦制药股份有限公司 地奈德环糊精包合物及其制备方法
CN102309756A (zh) * 2010-07-02 2012-01-11 天津金耀集团有限公司 含有磷酸二酯酶4抑制剂和糖皮质激素的治疗皮肤病的复方药物
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