CN115894369A - 化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115894369A CN115894369A CN202211173266.7A CN202211173266A CN115894369A CN 115894369 A CN115894369 A CN 115894369A CN 202211173266 A CN202211173266 A CN 202211173266A CN 115894369 A CN115894369 A CN 115894369A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- huperzine
- compound
- acid
- administration
- medicament
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 53
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims abstract description 29
- 230000003547 miosis Effects 0.000 claims abstract description 16
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000010041 presbyopia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- ZRJBHWIHUMBLCN-SEQYCRGISA-N huperzine a Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C[C@H]1/C(=C/C)[C@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-SEQYCRGISA-N 0.000 claims description 61
- ZRJBHWIHUMBLCN-YQEJDHNASA-N huperzine A Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C[C@H]1\C(=C/C)[C@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-YQEJDHNASA-N 0.000 claims description 60
- ZRJBHWIHUMBLCN-UHFFFAOYSA-N Shuangyiping Natural products N1C(=O)C=CC2=C1CC1C(=CC)C2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- ZRJBHWIHUMBLCN-BMIGLBTASA-N rac-huperzine A Natural products N1C(=O)C=CC2=C1C[C@@H]1C(=CC)[C@@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-BMIGLBTASA-N 0.000 claims description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims description 4
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 abstract description 34
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 abstract description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract description 8
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011552 rat model Methods 0.000 abstract description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 49
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N Huperzine Natural products C1([C@H]2[C@H](O)C(=O)N[C@H]2[C@@H](O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N 0.000 description 36
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 33
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 12
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- 101150060184 ACHE gene Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 6
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- -1 pH regulators Substances 0.000 description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000007864 suspending Methods 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000011616 hypertension animal model Methods 0.000 description 3
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 230000004478 pupil constriction Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 2
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 208000036460 primary closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 241001090156 Huperzia serrata Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960002233 benzalkonium bromide Drugs 0.000 description 1
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940100655 ophthalmic gel Drugs 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 229940100654 ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003994 retinal ganglion cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及化合物及其制备方法和应用。本发明提供了化合物，其结构如(I)式所示：
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及化合物及其制备方法和应用。
背景技术
青光眼是一类引起视神经损伤和视力丧失的眼病，以视网膜神经节细胞进行性变性为特征。青光眼影响着全世界7000多万人，其中10％为双侧失明，是引起世界上不可逆失明的主要原因。在青光眼的几种亚型中，原发性开角型青光眼和原发性闭角型青光眼在亚洲地区均较为常见，前者占比近2.3％后者占比近1.1％。由于亚洲人口规模较大，全球原发性开角型青光眼的50％以上以及原发性闭角型青光眼的75％以上发生在亚洲。鉴于青光眼发病率与高龄的正相关关系，随着中国老龄化的到来，青光眼预计成为中国老年眼科疾病亟待解决的重大问题。
老视是一种生理性退化性疾病，表现为晶状体逐渐硬化、弹性降低，睫状肌收缩力下降，导致双眼调节功能降低，影响患者的近视力。成年人正视眼的双眼调节能力从40—50岁开始逐渐下降。全球功能性老视患者约104亿人，其中5.17亿患者未得到矫正，这些人主要集中在发展中国家；至2050年，老视人数将有可能达到17.82亿人。因此，开发可以治疗老视的药物对于患者或是医生均具有重要意义。
乙酰胆碱酯酶，简称AchE，是生物神经传导中的一种关键性酶，在胆碱能突触间，该酶能降解乙酰胆碱，阻碍乙酰胆碱激动胆碱受体产生的拟胆碱作用，所以AchE抑制剂可以产生拟胆碱的生物效应。能与毒蕈碱特异性结合并被激动的胆碱受体称为毒蕈碱型胆碱受体(muscarinic receptor，M受体)，主要分布于节后胆碱能神经纤维所支配的效应器细胞膜上，在眼科领域中主要分布在睫状体、巩膜、视网膜和晶状体中，激动M受体的拟胆碱药可以产生降眼压和瞳孔收缩等眼科生理效应。
天然产物石杉碱甲(Huperzine A)是从石杉科石杉属植物千层塔中提取分离的一种石松类生物碱有效单体，是一种高效、高选择性的AchE抑制剂。石杉碱甲通过与AchE可逆性结合，使AchE不能水解乙酰胆碱，导致体内乙酰胆碱水平升高，激动胆碱M受体，产生拟胆碱能作用。石杉碱甲可降低大鼠高眼压模型的眼内压，并能引起新西兰兔眼的瞳孔收缩，这些药理效应使石杉碱甲具有开发成缩瞳、改善及治疗青光眼和老视等眼科药物的价值。
石杉碱甲已成功开发出口服药物治疗阿尔茨海默症，于1996年成功上市，商品名为双益平。在眼科领域，虽然现有技术公开了石杉碱甲眼用原位凝胶、眼用滴眼液和眼用微乳制剂的制备方法和用途，但现有技术使用的有效成分都是石杉碱甲游离碱。目前，保留石杉碱甲的有效结构，在此基础上进行成盐、成酯的结构修饰及光学异构体的拆分的工作目前还没有报道(新药申报的角度看属于2.1类新药)。
因此本领域尚需对石杉碱甲盐及其制备方法和在眼科的应用进行深入研究。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了化合物及其制备方法和应用。新西兰兔缩瞳和大鼠降眼压动物模型实验结果显示，本发明的化合物可显著缩小正常新西兰兔的瞳孔，并能显著降低高眼压大鼠模型的眼内压，改善青光眼和老视的症状。这表明本发明的化合物可开发成缩瞳药物，以及预防和/或治疗青光眼、老视等眼科疾病的药物。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了化合物，其结构如(I)式所示：
所述HA为酸。
在本发明的一些实施方案中，上述化合物中所述酸包括盐酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、柠檬酸或马来酸的一种或多种。
在本发明的一些实施方案中，上述化合物中所述酸为盐酸或甲磺酸。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，在有机溶剂存在的条件下，取石杉碱甲与所述酸混合，制得所述化合物。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中所述有机溶剂包括：乙腈、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃或乙酸异丙酯中的一种或多种。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中所述有机溶剂为乙腈或乙酸乙酯。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中所述有机溶剂存在的温度为10～30℃，时间为30min。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中所述有机溶剂存在的温度为20～30℃，时间为30min。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中所述有机溶剂存在的温度为25℃，时间为30min。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中所述取石杉碱甲与所述酸混合的温度为10～30℃，时间为2～5h。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中所述取石杉碱甲与所述酸混合的温度为20～30℃，时间为2～5h。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中所述取石杉碱甲与所述酸混合的温度为25℃，时间为3h。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中所述取石杉碱甲与所述酸混合后还包括过滤、洗涤、悬浮和/或干燥的步骤。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中所述洗涤采用乙腈或乙酸乙酯。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中所述悬浮采用正庚烷，时间为14h，温度为45℃。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中所述干燥的时间为36h，温度为55℃。
本发明还提供了上述化合物和/或上述制备方法获得的化合物的应用，包括但不限于以下任意一项：
(I)在制备抑制乙酰胆碱酶的药物、药物组合或制剂中的应用；和/或
(II)在制备治疗和/或预防乙酰胆碱酶介导的疾病的药物、药物组合或制剂中的应用。
本发明还提供了上述化合物和/或上述制备方法获得的化合物的应用，包括但不限于以下任意一项：
(I)在制备缩瞳的药物、药物组合或制剂中的应用；和/或
(II)在制备降低眼压的药物、药物组合或制剂中的应用；和/或
(III)在制备治疗和/或预防青光眼和/或老视中的应用。
本发明还提供了药物、药物组合或制剂，包括上述化合物和/或上述制备方法获得的化合物以及可接受的辅料。
在本发明的一些实施方案中，上述药物、药物组合或制剂中所述药物组合包括上述化合物及其他任意有效成分。
本发明提供的化合物，可以单独使用，或者将其与可药用的辅料(例如增稠剂、渗透压调节剂、离子对试剂、金属离子螯合剂、pH调节剂和抑菌剂等)混合，配制成眼科用的水溶液剂、乳剂、凝胶剂、混悬剂、膏剂、植入剂和插入剂等。该药物组合物可以按照制药学上常规方法制得。
在本发明的一些实施方案中，上述药学组合物，其包括任一类本文中所述的化合物，并且任选地包括可药用载体。在某些实施方案中，这些组合物任选地另外包括一种或多种另外的治疗剂。或者，可将本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂的给药组合对有需要的患者给药。例如，用于在与本发明化合物的药学组合物中结合给药或包含在其中的另外的治疗剂可为批准的眼科疾病治疗的药物，或者其可为经历National MedicalProducts Administration(国家药品监督管理局)批准并且最终获得批准用于治疗由乙酰胆碱酯酶介导的任何疾病的许多药物中的任一种。还应该理解，某些本发明的化合物可以用于治疗的游离态存在，或者在适合时作为其可药用衍生物存在。
在本发明的一些实施方案中，上述药学组合物另外包括可药用载体，如本文中使用的，其包括任何和所有的溶剂、稀释剂、或其它液体介质、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，只要适合于期望的具体剂型即可。除非任何常规的载体介质与本发明的化合物不相容，如生产任何不合需要的生物学作用或以有害的方式与药学组合物的任何其它组分相互作用，其应用被考虑在本发明的范围内。可用作可药用载体的材料的一些例子包括但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂如可可脂和栓剂用蜡；油类如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、蓖麻油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；Ringer′s溶液；乙醇、和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的相容的润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、防粘剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料，根据配制设计师的判断，也可在组合物中存在防腐剂和抗氧化剂。
在本发明的一些实施方案中，上述用于口服给药的液体剂型包括但不限于可药用的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可包含通常用于本领域中的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括助剂如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、和香料。
在本发明的一些实施方案中，上述分散剂或润湿剂和助悬剂，根据本领域中已知的技术配制可注射制剂如无菌的可注射水性或油性悬浮液。无菌的可注射制剂也可为在非肠道可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液、悬浮液或乳剂，例如为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的介质和溶剂为水、Ringer′s溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，通常采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备可注射制剂。
在本发明的一些实施方案中，上述可注射制剂可通过例如通过细菌滞留型过滤器过滤灭菌、或通过在使用之前结合可以溶解或分散在无菌水或其它灭菌的可注射介质中的灭菌固体组合物形式的灭菌剂而灭菌。
在本发明的一些实施方案中，为了延长药物的作用，经常期望延缓药物从皮下注射或肌内注射的吸收。这可通过使用液体悬浮液或具有差的水溶性的结晶性或无定形物质实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速度，溶解速度又可以取决于晶体大小和晶形。或者，可以通过将药物溶解或悬浮在油性介质中实现非肠道给药的药物形式的延迟吸收。通过形成药物在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸中的微胶囊基质生产可注射的储库形式。取决于药物与聚合物的比例和采用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括(聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中制备储库型可注射制剂。
在本发明的一些实施方案中，上述用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可通过将上述化合物与适合的无刺激性的赋形剂或载体混合制备，赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇、或栓剂用蜡，其在环境温度为固体但是在体温下为液体，因此其在直肠或阴道的腔中熔融并释放活性化合物。
在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物是适合于药物用途的组合物。适用于药物用途的组合物可以是无菌的、均质的和/或等渗的。在某些实施例中，药物组合物能以水性形式制备，例如在预填充注射器或其他单剂量或多剂量容器中。在本发明的某些实施例中，药物组合物是眼科相容的并且适合于通过例如局部或其他已知的递送方法对动物受试者进行眼科给药。
在本发明的一些实施方案中，可以将上述化合物以各种方法并入配制品种用于递送。例如，可以使用局部配制品，并且可以包括眼科上可接受的抑菌剂如羟苯甲酯、羟苯乙酯、苯扎氯氨、苯扎溴铵、醋酸氯已定、硫柳汞中的一种或多种，粘度调节剂如羟丙甲纤维素、羟乙纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一种或多种、pH调节剂如盐酸、氢氧化钠、硼酸、硼砂、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠中的一种或多种，渗透压调节剂如氯化钠、甘油、葡萄糖、丙二醇、甘露醇中的一种或几种，增溶剂如聚山梨醇酯、环糊精、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或两种和注射用水以形成水性眼科相容的溶液和混悬液。
在本发明的一些实施方案中，选择的具体类型的配制品将取决于各种因素，如所用的化合物或其盐、剂量频率和所治疗疾病的位置。局部眼科相容的水溶液、悬浮液、软膏和凝胶是治疗眼前部的眼部疾病(角膜、虹膜、小梁网)或者眼后部疾病(若该化合物可以配制成使得可以局部递送并且能够穿透眼睛前部的组织)的优选剂型。上述化合物通常在这些配制品种的含量为按重量计从约0.01％至约10.0％(重量)。因此，对于局部给药，这些配制品每天一至六次(这取决于熟练的临床医生的常规判断)递送至眼睛表面。
在本发明的一些实施方案中，除非另有说明，否则本文所述的特定化合物的重量或剂量是化合物本身(而不是其盐或其前药)的重量或剂量，该重量或剂量对于实现预期的治疗效果可以是不同的。例如，适合于本文披露的方法、组合物或组合的化合物的相应盐的重量或剂量可以基于盐和化合物本身的分子量的比率来计算。
在本发明的一些实施方案中，上述化合物掺入眼科相容的配制品中用于递送至眼睛。化合物可以与眼科学上可接受的抑菌剂、表面活性剂、粘度调节剂、pH调节剂、渗透压调节剂或水组合以便形成一种水性、无菌眼科用悬浮液或溶液。可以通过化合物溶解在生理学上可接受的等渗的水性缓冲液来制备眼科用溶液配制品。此外，该眼科用溶液可含有增加粘度的试剂(如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)以改善配制品在结膜囊中的保留。也可以使用凝胶剂，这些凝胶剂包括但不限于结冷胶和黄原胶。为了制备无菌眼科用软膏配制品，将活性成分与防腐剂在合适的运载体(如矿物油、液体羊毛脂或白凡士林)中组合。无菌眼科用凝胶配制品可以通过将化合物悬浮在亲水性机制中来制备，根据公开的类似眼科用配制品的配方，该亲水性基质由例如卡波姆-974等的组合制备；可以掺入防腐剂和张力剂。
在本发明的一些实施方案中，除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明提供了化合物，其结构如(I)式所示：
所述HA为酸。
本发明提供了一类石杉碱甲盐化合物，通过对这类化合物进行的动物药效学的考察。该类化合物可显著性收缩正常新西兰兔的瞳孔；高眼压大鼠模型实验显示，该类化合物可显著性降低高眼压大鼠的眼内压。说明该类化合物具有潜在的治疗由AchE介导的青光眼、老视和其它眼科疾病及缩瞳药物的用途。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示H205缩瞳实验-盐酸盐；其中：N示空白对照组；R示溶剂对照组；M1示0.5％毛果芸香碱；Y1示实施例3获得的0.01％石杉碱甲盐酸盐滴眼液；Y2示实施例4获得的0.1％石杉碱甲盐酸盐滴眼液；Y3示实施例5获得的0.2％石杉碱甲盐酸盐滴眼液；
图2示H205缩瞳实验-甲磺酸盐；其中：N-空白对照组；R-溶剂对照组；M1-0.5％毛果芸香碱；J1-实施例6获得0.01％的石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液；J2-实施例7获得的0.1％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液；J3-实施例8获得的1.0％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液；
图3示给药后12小时内眼压统计图；其中：N-空白对照组；M-模型对照；Ym-0.5％毛果芸香碱；J2-实施例7获得的0.1％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液；Y2-实施例4获得的0.1％石杉碱甲盐酸盐滴眼液。
具体实施方式
本发明公开了化合物及其制备方法和应用。
应该理解，表述“……中的一种或多种”单独地包括每个在所述表述后叙述的物体以及所述叙述的物体中的两者或更多者的各种不同组合，除非从上下文和用法中另有理解。与三个或更多个叙述的物体相结合的表述“和/或”应该被理解为具有相同的含义，除非从上下文另有理解。
术语“包括”、“具有”或“含有”，包括其语法同义语的使用，通常应该被理解为开放性和非限制性的，例如不排除其他未叙述的要素或步骤，除非另有具体陈述或从上下文另有理解。
应该理解，只要本发明仍可操作，步骤的顺序或执行某些行动的顺序并不重要。此外，两个或更多个步骤或行动可以同时进行。
本文中的任何和所有实例或示例性语言如“例如”或“包括”的使用，仅仅打算更好地说明本发明，并且除非提出权利要求，否则不对本发明的范围构成限制。本说明书中的任何语言都不应解释为指示任何未要求保护的要素对于本发明的实践是必不可少的。
此外，用以界定本发明的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。因此，除非另有明确的说明，应当理解本公开所用的所有范围、数量、数值与百分比均经过“约”的修饰。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。
本发明提供了一类石杉碱甲盐，在高眼压动物模型和瞳孔收缩动物模型实验中，具有很好的降眼压和瞳孔收缩的药效。
本发明的第一方面，提供一类通式(Ⅰ)所示的石杉碱甲盐，
式中，HA为无机酸和有机酸。
优选的，无机酸为盐酸，有机酸为甲磺酸。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的通式(Ⅰ)所示的化合物及其中间体的制备方法，包括以下步骤：
将石杉碱甲与溶剂混合后，加入相应的无机酸和有机酸制备得到的石杉碱甲盐。或
将化合物石杉碱甲与溶剂混合，25±5℃下依次加入HA，混合物于25℃下，搅拌反应3小时，过滤得到粗品，粗品经过洗涤后得到石杉碱甲盐。
所述有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、乙酸异丙酯一种或两种以上的混合物。
所述酸为盐酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、柠檬酸、马来酸的一种。
在另一优选例中，反应温度为10～30℃，较佳为20～30℃，反应时间为2～5小时，较佳为3小时。
本发明的第三方面，提供一类药物组合物，包括：
如第一方面所述的通式(Ⅰ)所示的化合物。
本发明提供的新型化合物，可以单独使用，或者将其与可药用的辅料(例如增稠剂、渗透压调节剂、离子对试剂、金属离子螯合剂、pH调节剂和抑菌剂等)混合，配制成眼科用的水溶液剂、乳剂、凝胶剂、混悬剂、膏剂、植入剂和插入剂等。该药物组合物可以按照制药学上常规方法制得。
本发明的第四方面，提供第一方面所述的通式(Ⅰ)所示的化合物或第三方面所述的药物组合物用途。
用作AchE抑制剂；或者
用于制备预防和/或治疗由AchE介导的疾病的药物中的应用。
在另一优选例中，所述由AchE介导的疾病包括青光眼、老视或其它眼科疾病。
本发明的石杉碱甲盐，是在分子水平、细胞水平有很好活性的小分子AchE抑制剂，可开发成预防和/或治疗青光眼、老视或其它眼科疾病的药物。
本发明实施例1～实施例11中1H NMR，13C NMR使用Bruker Ascend400、Varian S400MHz型核磁共振仪，以CDCl3、DMSO-d6、CH3OD为溶剂，内标为四甲基硅烷(TMS)；化学位移为(ppm,δ)，质子偶合标记为单重峰(s)，双重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)，多重峰(m)，宽峰(br)；Shimadzu LC-20AB型HPLC；Agilent Technologies 1200series型LCMS；Agilent6210time-of-fight LC/MS；Agela-FL-H600G型Pre-HPLC。实验所用药品均为市售分析纯或化学纯，除特别说明所有试剂使用前均未经纯化处理。
本发明实施例9和实施例10中的试验动物：选取30只，10～12周龄健康的新西兰大白兔，体重2.5～3kg，雌雄各半，购自于辽宁长生生物技术股份有限公司(许可证号：SCXK(辽)2015-0001)，并在辽宁何氏医学院动物中心饲养，饲养环境保持室温20.0℃～24.0℃、空气流通、相对湿度50.0～60.0％、光照周期12h/12h昼夜循环，自由摄食饮水，环境中适应饲养7天后开始实验。所有兔经眼科常规检查排除眼部疾病。动物使用及实验过程严格遵守国家动物福利法规《关于善待动物的指导性意见》(2006年，科技部)。动物使用方案经机构动物管理委员会(IACUC)批准，试验过程接受其监督。
本发明实施例11中的试验动物：选取健康的SD大鼠40只，雌雄各半，购自于辽宁长生生物技术股份有限公司(许可证号：SCXK(辽)2015-0001)，并在辽宁何氏医学院动物中心饲养，饲养环境保持室温20.0℃～24.0℃、空气流通、相对湿度50.0～60.0％、光照周期12h/12h昼夜循环，自由摄食饮水，环境中适应饲养7天后开始实验。(许可证号：SCXK(辽)2015-0001)所有大鼠经眼科常规检查排除眼部疾病。动物使用及实验过程严格遵守国家动物福利法规《关于善待动物的指导性意见》(2006年，科技部)。动物使用方案经机构动物管理委员会(IACUC)批准，试验过程接受其监督。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1石杉碱甲盐酸盐的制备
称取400mg石杉碱甲和4.0mL乙腈，加入40mL透明螺纹瓶，并恒温25℃搅拌0.5h，未见固体溶清。取90mg浓盐酸(质量分数为36％～38％)加入到4.0mL乙腈中混合均匀，10min内缓慢分批滴加到反应体系中并继续恒温反应3h，滴加和反应过程中未发现有明显溶清或析出现象产生。过滤、使用0.2mL乙腈淋洗得到白色固体。将固体悬浮在10mL正庚烷中，于45℃下恒温悬浮14h。过滤后的固体放置在真空干燥箱中，恒温55℃干燥36h，得到260mg白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.47(br s,1H)7.93(d,J＝9.66Hz,1H)6.21(d,J＝9.54Hz,1H)5.38-5.49(m,2H)3.60(br s,1H)2.63-2.75(m,1H)2.57(s,1H)2.30-2.40(m,1H)2.15-2.26(m,1H)1.67(d,J＝6.72Hz,3H)1.54(s,3H)。
实施例2石杉碱甲甲磺酸盐的制备
称取250mg石杉碱甲和2.5mL乙酸乙酯，加入40mL透明螺纹瓶，并恒温25℃搅拌0.5h，未见固体溶清。取148.5mg甲烷磺酸加入到2.5mL乙酸乙酯中混合均匀，10min内缓慢分批滴加到反应体系中并继续恒温反应3h，滴加和反应过程中未发现有明显溶清或析出现象产生。过滤、使用0.13mL乙酸乙酯淋洗得到白色固体。将固体悬浮在10mL正庚烷中，于45℃下恒温悬浮14h。过滤后的固体放置在真空干燥箱中，恒温55℃干燥36h，得到230mg白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.63(brs,1H)8.71(br s,3H)7.60-7.68(m,1H)6.23(d,J＝9.54Hz,1H)5.42(br d,J＝4.65Hz,1H)5.28(q,J＝6.60Hz,1H)3.59(br s,1H)2.61-2.72(m,1H)2.47-2.56(m,1H)2.38(br s,1H)2.26-2.33(m,4H)2.20(d,J＝16.38Hz,1H)1.65(d,J＝6.60Hz,3H)1.50(s,3H)。
实施例3 0.01％石杉碱甲盐酸盐滴眼液的制备
0.01％石杉碱甲盐酸盐滴眼液配方如表1所示；
表1
| 石杉碱甲盐酸盐 | 0.00115g |
| 甘油 | 2.6g |
| 注射用水稀释至 | 10mL |
称取处方量实施例1获得的石杉碱甲盐酸盐和处方量甘油，用10mL注射用水充分溶解，0.22μm微孔滤膜过滤，即得0.01％石杉碱甲盐酸盐滴眼液。
实施例4 0.1％石杉碱甲盐酸盐滴眼液的制备
0.1％石杉碱甲盐酸盐滴眼液配方如表2所示；
表2
| 石杉碱甲盐酸盐 | 0.0115g |
| 甘油 | 2.6g |
| 注射用水稀释至 | 10mL |
称取处方量实施例1获得的石杉碱甲盐酸盐和处方量甘油，用10mL注射用水充分溶解，0.22μm微孔滤膜过滤，即得0.1％石杉碱甲盐酸盐滴眼液。
实施例5 0.2％石杉碱甲盐酸盐滴眼液的制备
0.2％石杉碱甲盐酸盐滴眼液配方如表3所示；
表3
| 石杉碱甲盐酸盐 | 0.0230g |
| 甘油 | 2.6g |
| 注射用水稀释至 | 10mL |
称取处方量实施例1获得的石杉碱甲盐酸盐和处方量甘油，用10mL注射用水充分溶解，0.22μm微孔滤膜过滤，即得0.2％石杉碱甲盐酸盐滴眼液。
实施例6 0.01％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液的制备
0.01％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液配方如表4所示；
表4
| 石杉碱甲甲磺酸盐 | 0.00140g |
| 甘油 | 2.6g |
| 注射用水稀释至 | 10mL |
称取处方量实施例2获得的石杉碱甲甲磺酸盐和处方量甘油，用10mL注射用水充分溶解，0.22μm微孔滤膜过滤，即得0.01％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液。
实施例7 0.1％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液的制备
0.1％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液配方如表5所示；
表5
| 石杉碱甲甲磺酸盐 | 0.0140g |
| 甘油 | 2.6g |
| 注射用水稀释至 | 10mL |
称取处方量实施例2获得的石杉碱甲甲磺酸盐和处方量甘油，用10mL注射用水充分溶解，0.22μm微孔滤膜过滤，即得0.1％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液。
实施例8 1.0％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液的制备
1.0％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液配方如表6所示；
表6
| 石杉碱甲甲磺酸盐 | 0.140g |
| 甘油 | 2.6g |
| 注射用水稀释至 | 10mL |
称取处方量实施例2获得的石杉碱甲甲磺酸盐和处方量甘油，用10mL注射用水充分溶解，0.22μm微孔滤膜过滤，即得1.0％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液。
实施例9不同浓度石杉碱甲盐酸盐滴眼液对新西兰兔缩瞳作用药效学实验
(1)分组及给药
随机分为空白对照组、阳性药对照组(0.5％毛果芸香碱)、实施例3获得的0.01％石杉碱甲盐酸盐滴眼液给药组、实施例4获得的0.1％石杉碱甲盐酸盐滴眼液给药组、实施例5获得的0.2％石杉碱甲盐酸盐滴眼液给药组、溶剂对照组(生理盐水)，每组5只动物。除空白对照组外其他各组动物双眼同时给药，每只眼结膜囊内给药100μL。
(2)瞳孔直径的测定
在相同光照强度下测量瞳孔直径，避免屏障内光源直接照射到眼部，在给药前，对各组动物的瞳孔直径进行检测；在1次给药后，检测各时间点(0min、15min、30min、60min、1h、2h、4h、6h)每组动物的瞳孔直径，记录数据。
(3)统计学处理
每组实验数据采用SPSS 16.0统计软件进行分析，试验结果以均数±标准差
表示。组间比较采用单因素方差分析，以P＜0.05表示有统计学意义。
(4)实验结果
如图1和表7所示，各组动物经滴眼给药后6h内瞳孔直径的变化，空白对照组和溶剂对照组动物的瞳孔直径在各个时间点均无显著性变化，其他四个给药组在给药15min内瞳孔直径均开始减小，0.2％浓度的石杉碱甲盐酸盐给药组在给药30min后瞳孔直径达到最小2.69±0.50mm，6h内瞳孔直径恢复正常；0.1％浓度的石杉碱甲盐酸盐给药组在给药30min后瞳孔直径达到最小3.13±0.22mm，6h内瞳孔直径恢复正常；0.01％浓度的石杉碱甲盐酸盐给药组在给药30min后瞳孔直径达到最小4.06±0.21mm，6小时内瞳孔直径恢复正常；阳性药对照组在给药30min后瞳孔直径达到最小3.75±0.43mm，6h内瞳孔直径恢复正常。
表7
表7对应图1的数据；其中：N-空白对照组；R-溶剂对照组；M1-0.5％毛果芸香碱(阳性对照组)；Y1-实施例3获得的0.01％石杉碱甲盐酸盐滴眼液给药组；Y2-实施例4获得的0.1％石杉碱甲盐酸盐滴眼液给药组；Y3-实施例5获得的0.2％石杉碱甲盐酸盐滴眼液给药组。
综上所述，和正常组动物对比，石杉碱甲盐酸盐具有明显的缩瞳作用，并呈现剂量-药效依赖关系，其中0.1％和0.2％的石杉碱甲盐酸盐的缩瞳药效要优于阳性对照药(0.5％毛果芸香碱)。
实施例10不同浓度石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液对新西兰兔缩瞳作用药效学实验
(1)分组及给药
随机分为空白对照组、阳性药对照组(0.5％毛果芸香碱)、实施例6获得的0.01％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液给药组、实施例7获得的0.1％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液给药组、实施例8获得的1.0％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液给药组、溶剂对照组(生理盐水)，每组5只动物。除空白对照组外其他各组动物双眼同时给药，每只眼结膜囊内给药100μL。
(2)瞳孔直径的测定
在相同光照强度下测量瞳孔直径，避免屏障内光源直接照射到眼部，在给药前，对各组动物的瞳孔直径进行检测；在1次给药后，检测各时间点(0min、15min、30min、60min、1h、2h、4h、6h)每组动物的瞳孔直径，记录数据。
(3)统计学处理
每组实验数据采用SPSS 16.0统计软件进行分析，试验结果以均数±标准差
表示。组间比较采用单因素方差分析，以P＜0.05表示有统计学意义。
(4)实验结果
如图2和表8所示，各组动物经滴眼给药后6h内瞳孔直径的变化，空白对照组和溶剂对照组动物的瞳孔直径在各个时间点均无显著性变化，其他四个给药组在给药15min内瞳孔直径均开始减小，1％浓度的石杉碱甲甲磺酸盐给药组在给药30min后瞳孔直径达到最小2.69±0.24mm，6h内瞳孔直径恢复正常；0.1％浓度的石杉碱甲甲磺酸盐给药组在给药30min后瞳孔直径达到最小3.33±0.47mm，6h内瞳孔直径恢复正常；0.01％浓度的石杉碱甲甲磺酸盐给药组在给药1小时后瞳孔直径达到最小3.88±0.22mm，6h内瞳孔直径恢复正常；阳性药对照组在给药30min后瞳孔直径达到最小3.75±0.43mm，6h内瞳孔直径恢复正常。
表8
| N | R | M1 | J1 | J2 | J3 | |
| 0 | 7.88±0.39 | 7.63±0.39 | 7.88±0.22 | 7.5±0.35 | 8±0 | 8.13±0.22 |
| 15min | 8±0.35 | 7.75±0.35 | 3.88±0.82 | 5.31±0.75 | 4±0.58 | 2.88±0.22 |
| 30min | 7.8±0.39 | 7.88±0.35 | 3.75±0.43 | 4.125±0.22 | 3.33±0.47 | 2.69±0.24 |
| 1h | 7.8±0.50 | 7.75±0.25 | 4.69±0.56 | 3.88±0.22 | 3.42±0.19 | 3±0.35 |
| 2h | 8±0.50 | 7.75±0.5 | 6.89±0.54 | 4.75±0.43 | 4±0.29 | 3.25±0.25 |
| 4h | 8±0.39 | 8±0.35 | 7.38±0.22 | 6.69±0.43 | 6.08±0.61 | 5.81±0.50 |
| 6h | 8±0.39 | 8±0.39 | 7.88±0.22 | 7.5±0.35 | 8±0 | 8.13±0.22 |
表8对应图2的数据；其中：N-空白对照组；R-溶剂对照组；M1-0.5％毛果芸香碱(阳性对照组)；J1-实施例6获得0.01％的石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液给药组；J2-实施例7获得的0.1％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液给药组；J3-实施例8获得的1.0％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液给药组。
综上所述，和正常组动物对比，石杉碱甲甲磺酸盐具有明显的缩瞳作用，并呈现剂量-药效依赖关系，其中0.1％和1.0％石杉碱甲甲磺酸盐的缩瞳药效要优于阳性对照药(0.5％毛果芸香碱)。
实施例11 0.1％石杉碱甲盐酸盐和0.1％石杉碱甲甲磺酸盐对磁珠诱导的SD大鼠高眼压动物模型降眼压作用药效学实验
(1)分组及给药
采用前房注射磁性微球的方法，诱导建立高眼压动物模型，将筛选出诱导成功的20只高眼压动物模型随机分为模型对照组、阳性药对照组(0.5％毛果芸香碱)、实施例7获得的0.1％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液给药组、实施例4获得的0.1％石杉碱甲盐酸盐滴眼液给药组，每组5只动物。除模型对照组外其他各组动物双眼同时给药，每只眼结膜囊内给药20μL。
(2)眼压的测定
分别在给药后0h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h检测眼压并记录。
(3)统计学处理
每组实验数据采用SPSS 16.0统计软件进行分析，试验结果以均数±标准差
表示。组间比较采用单因素方差分析，以P＜0.05表示有统计学意义。
(4)实验结果
如图3和表9所示，各组动物经滴眼给药后12h内眼压的变化，空白对照组和模型对照组动物的眼压在各个时间点均无显著性变化，0.1％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液给药组在给药后1h内眼压开始下降，在4h时眼压达到最小值25.18±5.63mmHg，8h内眼压恢复到正常值；0.1％石杉碱甲盐酸盐滴眼液给药组在给药后1h内眼压开始下降，在4h时眼压达到最小值23±6.56mmHg，10h内眼压恢复到正常值；阳性对照组在给药后1h内眼压开始下降，在2h时眼压达到最小值24.33±5.78mmHg，6h内眼压恢复到正常值。
表9
表9对应图3的数据；其中：N-空白对照组；M-模型对照；Ym-0.5％毛果芸香碱(阳性对照组)；J2-实施例7获得的0.1％石杉碱甲甲磺酸盐滴眼液给药组；Y2-实施例4获得的0.1％石杉碱甲盐酸盐滴眼液给药组。
综上所述，和高眼压造模组动物对比，石杉碱甲盐酸盐和石杉碱甲甲磺酸盐具有显著的减低高眼压大鼠的眼内压作用，结果显示0.1％石杉碱甲盐酸盐和0.1％石杉碱甲甲磺酸盐的其降眼压的幅度和阳性对照药优于或相当阳性对照药(0.5％毛果芸香碱)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.化合物，其结构如(I)式所示：
所述HA为酸。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述酸包括盐酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、柠檬酸或马来酸的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂存在的条件下，取石杉碱甲与所述酸混合，制得所述化合物。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括：乙腈、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃或乙酸异丙酯中的一种或多种。
5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂存在的温度为10～30℃，时间为30min。
6.如权利要求3至5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述取石杉碱甲与所述酸混合的温度为10～30℃，时间为2～5h。
7.如权利要求1或2所述的化合物和/或如权利要求3至6任一项所述制备方法获得的化合物的应用，包括但不限于以下任意一项：
(I)在制备抑制乙酰胆碱酶的药物、药物组合或制剂中的应用；和/或
(II)在制备治疗和/或预防乙酰胆碱酶介导的疾病的药物、药物组合或制剂中的应用。
8.如权利要求1或2所述的化合物和/或如权利要求3至6任一项所述制备方法获得的化合物的应用，包括但不限于以下任意一项：
(I)在制备缩瞳的药物、药物组合或制剂中的应用；和/或
(II)在制备降低眼压的药物、药物组合或制剂中的应用；和/或
(III)在制备治疗和/或预防青光眼和/或老视中的应用。
9.药物、药物组合或制剂，其特征在于，包括如权利要求1或2所述的化合物和/或如权利要求3至6任一项所述制备方法获得的化合物以及可接受的辅料。
10.如权利要求9所述的药物、药物组合或制剂，其特征在于，所述药物组合包括如权利要求1或2所述的化合物及其他任意有效成分。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211173266.7A CN115894369A (zh) | 2022-09-26 | 2022-09-26 | 化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211173266.7A CN115894369A (zh) | 2022-09-26 | 2022-09-26 | 化合物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115894369A true CN115894369A (zh) | 2023-04-04 |
Family
ID=86469927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211173266.7A Pending CN115894369A (zh) | 2022-09-26 | 2022-09-26 | 化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115894369A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101797223A (zh) * | 2009-02-06 | 2010-08-11 | 上海交通大学医学院 | 石杉碱甲眼用制剂及其应用 |
| WO2010088827A1 (zh) * | 2009-02-06 | 2010-08-12 | 上海交通大学医学院 | 石杉碱甲及其石杉碱甲眼用制剂的新用途 |
| CN102258518A (zh) * | 2010-05-28 | 2011-11-30 | 中国科学院上海药物研究所 | 石杉碱甲在制备治疗青光眼和/或缺血诱发的视神经损伤的药物中的用途 |
| WO2015043404A1 (zh) * | 2013-09-24 | 2015-04-02 | 万邦德制药集团股份有限公司 | (-)-石杉碱甲盐 |
-
2022
- 2022-09-26 CN CN202211173266.7A patent/CN115894369A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101797223A (zh) * | 2009-02-06 | 2010-08-11 | 上海交通大学医学院 | 石杉碱甲眼用制剂及其应用 |
| WO2010088827A1 (zh) * | 2009-02-06 | 2010-08-12 | 上海交通大学医学院 | 石杉碱甲及其石杉碱甲眼用制剂的新用途 |
| CN102258518A (zh) * | 2010-05-28 | 2011-11-30 | 中国科学院上海药物研究所 | 石杉碱甲在制备治疗青光眼和/或缺血诱发的视神经损伤的药物中的用途 |
| WO2015043404A1 (zh) * | 2013-09-24 | 2015-04-02 | 万邦德制药集团股份有限公司 | (-)-石杉碱甲盐 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI578990B (zh) | 眼睛過敏之治療 | |
| JP3720264B2 (ja) | 緑内障予防・治療剤 | |
| CN111356451A (zh) | 炎性病症的治疗 | |
| CZ283029B6 (cs) | Antialergické přípravky pro použití v ophtalmologii a otorhinologii | |
| US20040242545A1 (en) | Remedy for glaucoma comprising as the active ingredient compound having p13 kinase inhibitory effect | |
| US10632067B2 (en) | Use of selected anticholinergic zwitterions | |
| JP2024129025A (ja) | リファマイシンの眼科用組成物およびその使用 | |
| JPH0725765A (ja) | 眼疾患用薬剤 | |
| WO1999032479A1 (en) | Phthalimide-piperidine, -pyrrolidine and -azepine derivatives, their preparation and their use as muscarinic receptor (ant-)agonists | |
| DE69013431T2 (de) | Anthocyanidine zur Behandlung von Augenkrankheiten. | |
| KR0181973B1 (ko) | 수성 현탁액제의 제조 방법 | |
| CN115894369A (zh) | 化合物及其制备方法和应用 | |
| CN104324038A (zh) | 一种薯蓣皂苷元-3-位衍生物的用途 | |
| CN100584332C (zh) | 含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用 | |
| EP0819431A1 (en) | Agent for prophylaxis and treatment of disturbance of visual function | |
| KR100193406B1 (ko) | 근시의 예방 및 치료용 조성물 | |
| TW304879B (zh) | ||
| JP3066561B2 (ja) | 近視予防・治療剤 | |
| EP0641563A1 (en) | Remedy for cataract and production thereof | |
| CN113041217A (zh) | 一种含环糊精或环糊精衍生物的石杉碱甲水溶性滴眼液及其制备方法和应用 | |
| EP4100006A1 (en) | Substituted fused imidazole derivatives and methods of treating refractive ocular disorders | |
| JPH04247036A (ja) | 縮瞳をおこすことなく眼圧を下げる治療方法 | |
| JPH10203982A (ja) | 視機能障害の予防・治療剤 | |
| CN103735499A (zh) | 一种盐酸尤利沙星滴眼液及其制备方法 | |
| US11433096B2 (en) | Ophthalmic formulation and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |