JP2020509086A - トリアゾール含有マクロライド及びその眼科的使用 - Google Patents
トリアゾール含有マクロライド及びその眼科的使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020509086A JP2020509086A JP2019566043A JP2019566043A JP2020509086A JP 2020509086 A JP2020509086 A JP 2020509086A JP 2019566043 A JP2019566043 A JP 2019566043A JP 2019566043 A JP2019566043 A JP 2019566043A JP 2020509086 A JP2020509086 A JP 2020509086A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- acid
- formulation
- alkynylene
- appendix
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C[C@](C[C@@](C)*1)C[C@@]1*#C Chemical compound C[C@](C[C@@](C)*1)C[C@@]1*#C 0.000 description 2
- PXJVWZVWMLMBIS-SFYZADRCSA-N C[C@H]1CC2(CC2)O[C@@H](C)C1 Chemical compound C[C@H]1CC2(CC2)O[C@@H](C)C1 PXJVWZVWMLMBIS-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
マクロライド抗生物質の局所投与に適合した医薬組成物、並びに目の、細菌感染症、原虫感染症、及び他の感染症の治療におけるその使用が本明細書に記載される。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照関連
本願は、2017年2月17日に出願された米国仮出願シリアル番号62/460,143号の米国特許法第119条(e)項に基づく利益を主張し、本明細書ではその開示全体を参照により援用する。
本願は、2017年2月17日に出願された米国仮出願シリアル番号62/460,143号の米国特許法第119条(e)項に基づく利益を主張し、本明細書ではその開示全体を参照により援用する。
本明細書に記載する発明は、トリアゾール含有及びフルオロケトライド抗生物質などのマクロライド抗生物質の局所投与に適した医薬組成物に関する。本明細書に記載の発明は、目の細菌感染症、原虫感染症、及び他の感染症の治療におけるそれらの使用のための方法にも関する。
マクロライド抗生物質は、1つ又は複数のデオキシ糖、通常クラジノース及びデソサミンが付加した大きなラクトン環を特徴とし、好気性及び嫌気性グラム陽性球菌に対し活性がある抗菌薬であり、呼吸器及び軟部組織感染を含む、多くの感染の治療のために処方される。マクロライドは、天然物のポリケチド類に属し、細菌のリボソームの50Sサブユニットに可逆的に結合し、タンパク質合成を阻止し、細菌の成長及び増殖を妨げることにより、機能を果たす。この作用は、主に静菌性のものであるが、特定のフルオロケトライド及びトリアゾール含有マクロライドは、殺菌性がある。他のマクロライドは、高い濃度で殺菌性があり得る。
たとえそうだとしても、23S細菌リボソームの転写後のメチル化などによりマクロライドへの後天性細菌耐性が発生する。この耐性機構により、マクロライドであるリンコサミドとストレプトグラミンの間に交差耐性が生じる場合が多い。稀ではあるが、後天性耐性は、エステラーゼ又はキナーゼなどの薬物不活性化酵素の生成のみならず、細胞の外へマクロライドを輸送する活性ATP依存性排出タンパク質の生成にも起因し得る。かなりの割合の肺炎球菌が現在利用可能な抗生物質に耐性がある。ケトライドは、14員環マクロライドであるエリスロマイシンAの半合成誘導体であり、呼吸器感染症を治療するのに使用される薬物の部類に属する。これら薬物は、細菌のリボソームにある2つの部位への結合能力により、マクロライド耐性バクテリアに対し有効である。
エリスロマイシン、並びに半合成誘導体であるアジスロマイシン及びクラリスロマイシンは、市販のマクロライド抗生物質に含まれる。テリスロマイシン及びセスロマイシンは、抗生物質のうちケトライド群に属する。経口投与は、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、及びアジスロマイシンを含む多くのマクロライド及びケトライドでなされている。しかし、既知のマクロライド及びケトライド、とりわけ、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、及びアジスロマイシンなど認可されたマクロライドの対応する局所投与は、標的組織におけるマクロライド及びケトライドのバイオアベイラビリティが低く及び/又は半減期が短いために繰り返し投薬する要求により妨害される(例えば、BowmanらのJ Ocular Pharm Therap 25(2):133−139(2009)参照)。特に、流涙が、前角膜領域から投与された薬を洗い流し、バイオアベイラビリティを低下させる効果を有すると報告されている。例えば、ゲンタマイシン及びエリスロマイシンなど既知の抗生物質を使用した一般的に最も局所的な療法は、標的眼球組織における有効な薬物レベルを生成するために要求されることがある1日4〜6回の施用率で頻繁に投与しなければならない。加えて、アジスロマイシンの局所投与は、特に化合物の安定性が乏しいことにより妨害されると報告されている。局所的な眼球送達のために製剤化されているアジスロマイシンは、報告によると保管中に分解する(例えば、Friedlaender&Protzko,Clinical Opthalmology 1(1):3−10(2007)参照)。
完全な状態の薬物を保護するため、追加のステップが実施されている。例えば、アジスロマイシンは冷蔵温度で保管し、分解を遅らせる。さらに、アジスロマイシンは、高粘稠担体で製剤化され、報告によると分解速度が低下する。加えて、粘稠製剤は、報告によると、目における1回の投薬量の著しく長い滞留時間を保証するために必要であり、必要なバイオアベイラビリティを達成する。理論に拘束されるものではないが、本明細書では、目の疾患の有効な治療は、角膜、結膜、眼瞼の組織など疾患のある目の組織に吸収される十分な薬物に依存すると思料される。そのため、アジスロマイシンの使用は、報告によると、薬物を冷蔵しなければならないという不便さ及び治療される患者の快適さの上で、高粘稠溶液の不快さにより、劣った患者のコンプライアンスを導く。皮肉にも、冷蔵の必要性は、薬物製剤の粘性をさらに上げ、患者のコンプライアンスを劣化させることにも寄与するというさらなる欠点をも有する。加えて、粘稠溶液は、報告によると、比較的劣った液滴形成特性を呈する。従って、高粘稠製剤及び要求される冷蔵は、変動する液滴サイズにより投薬ミスをも生じ得る。繰り返し投薬する必要性は、結果として使用における制限となり、患者のコンプライアンスに関する課題となっている。
さらに、多くの細菌感染症、とりわけ、炎症性の要素を有するものは、低pH環境を生じる傾向があるか、又は低pH環境で組織に存在する傾向があるとも報告されている。従って、アジスロマイシンなど多くのマクロライドは、低pHにおける抗菌効果が著しく低下していた。
このように、目に直接投与することができるマクロライド、とりわけケトライドの代替眼科製剤が必要である。本明細書では、CEM−101及びその関連化合物など、トリアゾール含有ケトライド抗生物質及びそのフルオロ誘導体の局所投与に適した医薬組成物、並びに目の細菌感染症、原虫感染症、及び他の感染症の治療におけるそれらの使用のための方法について記載する。
本明細書では、CEM−101及びその関連化合物など、トリアゾール含有マクロライド及びケトライド抗生物質並びにそのフルオロ誘導体を目に局所的に投与することができるということが予期せず発見された。本明細書では、CEM−101及びその関連化合物など、トリアゾール含有マクロライド及びケトライド抗生物質並びにそのフルオロ誘導体を1日1度(q.d.)投与することができること、且つそのような投薬が目の細菌感染症、原虫感染症、及び他の感染症を治療するのに有効であることも発見された。CEM−101及びその関連化合物など、トリアゾール含有マクロライド及びケトライド抗生物質並びにそのフルオロ誘導体が、有効な抗炎症剤であり、それ自体目の炎症疾患を治療するのに有効であることも発見された。本明細書では、CEM−101及びその関連化合物など、トリアゾール含有マクロライド及びケトライド抗生物質並びにそのフルオロ誘導体が、迅速に角膜透過を行い、予期せず改善されたバイオアベイラビリティを導くことも発見された。ほとんどの点眼薬は、鼻涙排液を介して眼表面から急速に除去され、各点眼薬の約95%が1時間以内になくなることが報告されている。迅速な角膜透過は、投薬に影響する流涙などの除去機構が少ないため、少ない頻度の投薬計画を提供する。本明細書では、本明細書に記載する化合物が、標的組織における長い半減期を呈することも発見される。本明細書では、CEM−101及びその関連化合物など、トリアゾール含有マクロライド及びケトライド抗生物質並びにそのフルオロ誘導体が、局所的に投与されるとき、眼球組織の臨床的に大きな刺激を生じないことも発見される。本明細書では、CEM−101及びその関連化合物など、トリアゾール含有マクロライド及びケトライド抗生物質並びにそのフルオロ誘導体が長期保管中でさえ、高い溶液安定性を呈することも発見される。本明細書では、CEM−101及びその関連化合物など、トリアゾール含有マクロライド及びケトライド抗生物質並びにそのフルオロ誘導体が疾患のある組織において最終的に高い比較濃度を呈することも発見される。本明細書では、CEM−101及びその関連化合物など、トリアゾール含有マクロライド及びケトライド抗生物質並びにそのフルオロ誘導体が従来の抗生物質よりも、低pHで著しく高い抗菌効果を呈することも発見される。本明細書では、涙液の状態は、他の組織よりもより酸性であり得、従って、有効な治療は、低pHで効力を失う化合物により損なわれることがあることを理解されたい。本明細書では、炎症は、患部組織を他の組織よりもより酸性にすることがあり、従って、有効な治療は、低pHで効力を失う化合物により損なわれることがあることも理解されたい。
参照により本明細書に援用される国際特許出願公報番号第2004/080391号は、トリアゾール含有及びマクロライド並びにケトライド抗生物質のファミリーについて記載する。これら抗生物質の例としては、式:
(式中、
R10は、水素又はアシルであり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、又はOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、C(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレンであるか、又はBは、C2〜C10アルケニレンであるか、又はBは、C2〜C10アルキニレンであるか、又はBは、C4〜C10アルケニルアルキニレンであり、
Cは、それぞれ任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである)、
並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグがある。
R10は、水素又はアシルであり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、又はOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、C(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレンであるか、又はBは、C2〜C10アルケニレンであるか、又はBは、C2〜C10アルキニレンであるか、又はBは、C4〜C10アルケニルアルキニレンであり、
Cは、それぞれ任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである)、
並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグがある。
CEM−101及び関連トリアゾール含有マクロライド及びケトライドは、肺炎球菌に対し強力な活性を示すこと、同様に、市中感染型メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(CA−MRSA)、腸球菌、マイコバクテリウム・アビウムに対する活性の拡大スペクトルを有し、マラリアの動物モデルにおいて効果を示すことを含め、薬物耐性株に対し活性を維持するかなり強力な化合物である。これらは、レジネラ(Leginella)、マイコプラズマ、及びウレアプラズマなどの非定型細菌に対し、及び淋菌や泌尿生殖器感染症を生じる他の生物に対しても活性がある。CEM−101は、アジスロマイシンよりも8〜16倍強力であることもあると観察されており、アジスロマイシン耐性株に対して活性がある。理論に拘束されるものではないが、本明細書において、耐性株に対するCEM−101及びその関連化合物の活性は、現在利用されているマクロライドが1つ又は2つの部位に結合するのに対し、細菌のリボソームにおいて3つの部位に結合する能力により働くことができると思料される。
別の実施形態において、本明細書に記載する組成物は、ジフテリア菌を含むコリネバクテリウム属、インフルエンザ菌、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、CA−MRSA、肺炎クラミジア、クラミジア・トラコマチス、パラインフルエンザ菌、レジオネラ・ニューモフィラ、リステリア菌、モラクセラ・カタラーリス、マイコバクテリウム・アビウム、マイコプラズマ・ホミニス、肺炎マイコプラズマ、淋菌、ペプトストレプトコッカス属.、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、ビリダンス連鎖球菌群、ストレプトコッカス・ミティス、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、連鎖球菌(群C、F、G)などの病原体のうち1つ又は複数に対し効き目がある。
CEM−101及びその関連化合物は、結膜炎、眼瞼結膜炎、及び角結膜炎などを生じる細菌に対する強力なマクロライドでもある。CEM−101及びその関連化合物は、化膿連鎖球菌及び黄色ブドウ球菌などの化膿菌、クラミジア・トラコマチスを含むクラミジア、モラクセラ・ラクナータ、モラクセラ・ボビス、及びモラクセラ・カタラーリスを含むモラクセラ属、ジフテリア菌などを含むが、それらに限定しない細菌に対する強力なマクロライドでもある。
別の実施形態において、本明細書に記載する組成物は、インフルエンザ菌、肺炎連鎖球菌、及び/又は黄色ブドウ球菌などの病原体のうち1つ又は複数に対し効き目がある。
別の実施形態では、細菌性及び炎症性の両方の要素を有する目の疾患を含む目の疾患を治療するための化合物、組成物、及び方法を本明細書に記載する。
別の実施形態では、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、プロピオニバクテリウム・アクネス、コリネバクテリウム属、ストレプトコッカス・ミティス群、もしくはストレプトコッカス・オラリス、又はその組み合わせのうち1つ又は複数により少なくとも一部で生じる細菌性結膜炎を含む細菌性結膜炎を治療するための化合物、組成物、及び方法を本明細書に記載する。
別の実施形態では、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、インフルエンザ菌、もしくはモラクセラ・カタラーリス、又はその組み合わせのうち1つ又は複数により少なくとも部分的に生じる細菌性結膜炎を含む、細菌性結膜炎を治療するための化合物、組成物、及び方法を本明細書に記載する。
別の実施形態では、淋菌もしくはクラミジア・トラコマチス、又はその組み合わせにより少なくとも部分的に生じる新生児結膜炎を含む、新生児結膜炎を治療するための化合物、組成物、及び方法を本明細書に記載する。
別の実施形態では、クラミジア・トラコマチスにより少なくとも部分的に生じる失明性トラコーマを含む、失明性トラコーマを治療するための化合物、組成物、及び方法を本明細書に記載する。
別の実施形態では、眼瞼炎に関連した及び/又は黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌及び/又は黄色ブドウ球菌を含むコアグラーゼ陰性ブドウ球菌属、コリネバクテリウム属、又はプロピオニバクテリウム・アクネス又はその組み合わせにより少なくとも部分的に生じる共生細菌異常増殖を含む共生細菌異常増殖を治療するための化合物、組成物、及び方法を本明細書に記載する。理論に拘束されるものではないが、本明細書において、病原菌は全ての場合に眼瞼炎に関連することはないが、前述のものなど共生生物は、異常増殖の間、炎症を生じる炎症誘発性サイトカイン、リパーゼ、脂肪分解性エキソ酵素及び/又はエンドトキシンなど細菌副産物を放出し得ることが思料される。本明細書に記載する製剤は、根本的な感染症を治療し、同様に炎症を直接治療するのに有用である。
別の実施形態では、アジスロマイシンに耐性がある病原体又は細菌により発生する又は少なくとも部分的に生じる目の疾患を含む、目の疾患を治療するための化合物、組成物、及び方法を本明細書に記載する。病原体の35%超がアジスロマイシンへの耐性を持っていると報告されている。本明細書に記載する化合物は、このようなアジスロマイシン耐性病原体に対して活性があることが本明細書において発見されている。
炎症状態を含む例示的な目の感染症は、ものもらい(sty、hordeolumなど)とも呼ばれる麦粒腫(stye)、細菌性及び炎症性結膜炎を含む結膜炎、眼瞼のもの、瞼下のもの、及び結膜のものなど細菌性及び炎症性眼瞼炎、後部眼瞼炎、並びに前部眼瞼炎を含む眼瞼炎、トラコーマ、顆粒結膜炎、はやり目、及び急性膜結膜炎など細菌性眼瞼結膜炎及び/又は細菌性角結膜炎、瞼板腺炎、淋菌眼感染症、角膜潰瘍、小管炎、涙嚢炎、涙腺炎、霰粒腫、虹彩炎、硝子体炎、及び角膜炎などである。
別の実施形態では、CEM−101及びその関連化合物などトリアゾール含有マクロライド及びケトライド、並びにフルオロケトライド、及びその組み合わせからなる群から選択される1つ又は複数の抗生化合物を含む、目の表面への直接的な局所投与に適した医薬組成物を記載する。別の実施形態において、化合物は、トリアゾール含有フルオロケトライドである。別の実施形態において、組成物は、濃縮液である。別の実施形態において、組成物は、1つ又は複数の酸性化剤をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、1つ又は複数の酸中和剤をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、1つ又は複数の水性希釈剤をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、1つ又は複数の安定剤をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、1つ又は複数の抗酸化剤をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、1つ又は複数の賦形剤をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、1つ又は複数の緩衝剤をさらに含む。
本発明のいくつかの例示的な実施形態を以下の付記項で記載する。
(付記項1)
宿主動物の眼疾患を治療するための方法であって、
前記宿主動物の目に、式
(式中、
R10は、水素又はアシルであり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、又はOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、又はC(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、C2〜C10アルキニレン、又はC4〜C10アルケニルアルキニレンであり、
Cは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである)の1つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む有効量の組成物を局所的に投与するステップを含む、方法。
宿主動物の眼疾患を治療するための方法であって、
前記宿主動物の目に、式
R10は、水素又はアシルであり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、又はOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、又はC(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、C2〜C10アルキニレン、又はC4〜C10アルケニルアルキニレンであり、
Cは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである)の1つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む有効量の組成物を局所的に投与するステップを含む、方法。
(付記項2)
宿主動物において眼疾患を治療するための薬品の製造における、式
(式中、
R10は、水素又はアシルであり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、又はOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、又はC(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、C2〜C10アルキニレン、又はC4〜C10アルケニルアルキニレンであり、
Cは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである)の1つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
宿主動物において眼疾患を治療するための薬品の製造における、式
R10は、水素又はアシルであり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、又はOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、又はC(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、C2〜C10アルキニレン、又はC4〜C10アルケニルアルキニレンであり、
Cは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである)の1つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
(付記項3)
宿主動物における眼疾患を治療するための医薬組成物であって、
式
(式中、
R10は、水素又はアシルであり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、又はOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、又はC(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、C2〜C10アルキニレン、又はC4〜C10アルケニルアルキニレンであり、
Cは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである)の1つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で含む組成物。
宿主動物における眼疾患を治療するための医薬組成物であって、
式
R10は、水素又はアシルであり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、又はOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、又はC(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、C2〜C10アルキニレン、又はC4〜C10アルケニルアルキニレンであり、
Cは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである)の1つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で含む組成物。
(付記項4)
目への局所的送達に適した医薬製剤であって、
式
(式中、
R10は、水素又はアシルであり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、又はOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、又はC(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、C2〜C10アルキニレン、又はC4〜C10アルケニルアルキニレンであり、
Cは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである)の1つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む製剤。
目への局所的送達に適した医薬製剤であって、
式
R10は、水素又はアシルであり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、又はOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、又はC(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、C2〜C10アルキニレン、又はC4〜C10アルケニルアルキニレンであり、
Cは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである)の1つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む製剤。
(付記項5)
1つ又は複数の担体、希釈剤、もしくは賦形剤、又はその組み合わせをさらに含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
1つ又は複数の担体、希釈剤、もしくは賦形剤、又はその組み合わせをさらに含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項6)
AはCH2である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
AはCH2である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項7)
Bは、C0〜C10アルキレン、又はC2〜C10アルキレン、又はC2〜C6アルキレン、又はC3〜C6アルキレン、又はC3〜C5アルキレン、C3〜C4アルキレン、又はC3アルキレンである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Bは、C0〜C10アルキレン、又はC2〜C10アルキレン、又はC2〜C6アルキレン、又はC3〜C6アルキレン、又はC3〜C5アルキレン、C3〜C4アルキレン、又はC3アルキレンである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項8)
Bは、式(CH2)n(式中、nは、2〜10、2〜6、3〜6、3〜5、3〜4、4、又は3から選択される整数である)である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Bは、式(CH2)n(式中、nは、2〜10、2〜6、3〜6、3〜5、3〜4、4、又は3から選択される整数である)である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項9)
Cは、任意に置換されたアリールである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Cは、任意に置換されたアリールである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項10)
Cは、置換アリールである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Cは、置換アリールである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項11)
Cは、任意に置換されたヘテロアリールである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Cは、任意に置換されたヘテロアリールである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項12)
Cは、置換ヘテロアリールである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Cは、置換ヘテロアリールである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項13)
Cは、非置換ヘテロアリールである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Cは、非置換ヘテロアリールである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項14)
Cは、アミノアリール、又はそのアミノプロドラッグである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Cは、アミノアリール、又はそのアミノプロドラッグである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項15)
Cは、アミノアリールである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Cは、アミノアリールである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項16)
Cは、任意に置換されたフェニルである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Cは、任意に置換されたフェニルである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項17)
Cは、置換フェニルである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Cは、置換フェニルである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項18)
Cは、アミノフェニル又はそのアミノプロドラッグである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Cは、アミノフェニル又はそのアミノプロドラッグである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項19)
Cは、アミノフェニルである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Cは、アミノフェニルである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項20)
Cは、3−アミノフェニル、又はそのアミノプロドラッグである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Cは、3−アミノフェニル、又はそのアミノプロドラッグである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項21)
Cは、3−アミノフェニルである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Cは、3−アミノフェニルである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項22)
Wは、水素である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Wは、水素である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項23)
Wは、Fである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Wは、Fである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項24)
R10は、水素である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
R10は、水素である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項25)
R10は、任意に置換されたベンゾイルなどの、任意に置換されたアルキルアシル又はアリールアシルなどのアシル又はベンゾイルである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
R10は、任意に置換されたベンゾイルなどの、任意に置換されたアルキルアシル又はアリールアシルなどのアシル又はベンゾイルである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項26)
少なくとも1つの化合物は、ソリスロマイシンもしくはその塩、又は前述のうちいずれかのアミノプロドラッグである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
ソリスロマイシンの供給源は、溶液、懸濁液、又は固体を含む任意の形態又はその混合のものであり得ることを理解されたい。固体形態は、非晶質形態、又は1つ又は複数の結晶形態、又はその混合であり得る。CEM−101の例示的な結晶形態は、PCT国際出願公報第2011/119604号に記載されており、その開示内容は、参照により本明細書に援用される。
少なくとも1つの化合物は、ソリスロマイシンもしくはその塩、又は前述のうちいずれかのアミノプロドラッグである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
ソリスロマイシンの供給源は、溶液、懸濁液、又は固体を含む任意の形態又はその混合のものであり得ることを理解されたい。固体形態は、非晶質形態、又は1つ又は複数の結晶形態、又はその混合であり得る。CEM−101の例示的な結晶形態は、PCT国際出願公報第2011/119604号に記載されており、その開示内容は、参照により本明細書に援用される。
(付記項27)
少なくとも1つの化合物は、ソリスロマイシン、又はその塩酸塩もしくは酒石酸塩などのその塩である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
少なくとも1つの化合物は、ソリスロマイシン、又はその塩酸塩もしくは酒石酸塩などのその塩である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項28)
少なくとも1つの化合物は、ソリスロマイシン、又はそのアスパラギン酸、グルタミン酸、又はヒスチジン塩などのそのアミノ酸塩である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
少なくとも1つの化合物は、ソリスロマイシン、又はそのアスパラギン酸、グルタミン酸、又はヒスチジン塩などのそのアミノ酸塩である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項29)
少なくとも1つの化合物は、ソリスロマイシンである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
少なくとも1つの化合物は、ソリスロマイシンである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項30)
少なくとも1つの担体は、水である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
少なくとも1つの担体は、水である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項31)
少なくとも1つの担体は、超純水である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
少なくとも1つの担体は、超純水である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項32)
前記組成物は、ホウ酸又はその塩を含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、ホウ酸又はその塩は、約0.02重量%〜約2.0重量%、約0.05重量%〜約1.0重量%、約0.05重量%〜約0.25重量%、約0.1重量%〜約0.2重量%、約0.1重量%〜約0.15重量%の範囲、又は約0.15重量%である。本明細書では、ホウ酸又はその塩は、式(I)の化合物を含有する製剤を安定化させることが発見された。理論に拘束されるものではないが、本明細書において、ホウ酸及びその塩が、化合物の酸化還元電位を低下させ得る、錯体形成を介して式(I)の化合物を含有する製剤を安定化させることが思料される。式(I)の化合物の他の製剤は、酸化により劣化することが観察された。理論に拘束されるものではないが、本明細書では、酸化劣化生成物は、N酸化物であると思料される。
前記組成物は、ホウ酸又はその塩を含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、ホウ酸又はその塩は、約0.02重量%〜約2.0重量%、約0.05重量%〜約1.0重量%、約0.05重量%〜約0.25重量%、約0.1重量%〜約0.2重量%、約0.1重量%〜約0.15重量%の範囲、又は約0.15重量%である。本明細書では、ホウ酸又はその塩は、式(I)の化合物を含有する製剤を安定化させることが発見された。理論に拘束されるものではないが、本明細書において、ホウ酸及びその塩が、化合物の酸化還元電位を低下させ得る、錯体形成を介して式(I)の化合物を含有する製剤を安定化させることが思料される。式(I)の化合物の他の製剤は、酸化により劣化することが観察された。理論に拘束されるものではないが、本明細書では、酸化劣化生成物は、N酸化物であると思料される。
(付記項33)
前記組成物は、EDTA又はその塩などの金属キレート化剤を含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、EDTA又はその塩などの金属キレート化剤は、約0.05重量%など、約0.01重量%〜約0.1重量%の範囲である。ホウ酸及びその塩並びにEDTAなどのキレート化剤の混合物は、ホウ酸及びその塩を単独で使用するときよりもより良く、本明細書に記載する製剤を安定化させることが予期せず発見された。EDTA又はその塩などの金属キレート化剤の使用が単独では、肯定的にも否定的にも安定化に影響するように見えないため、観察された安定化の改善は、予期されない。
前記組成物は、EDTA又はその塩などの金属キレート化剤を含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、EDTA又はその塩などの金属キレート化剤は、約0.05重量%など、約0.01重量%〜約0.1重量%の範囲である。ホウ酸及びその塩並びにEDTAなどのキレート化剤の混合物は、ホウ酸及びその塩を単独で使用するときよりもより良く、本明細書に記載する製剤を安定化させることが予期せず発見された。EDTA又はその塩などの金属キレート化剤の使用が単独では、肯定的にも否定的にも安定化に影響するように見えないため、観察された安定化の改善は、予期されない。
(付記項34)
前記組成物は、1つ又は複数のポリエチレングリコール(PEG)エステルを含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、PEGエステルは、PEG35ヒマシ油などのPEGヒマシ油、PEG40ステアリン酸などのPEGステアリン酸、又はそれらの任意の組み合わせから選択される。あるいは、PEGは、PEG400、PEG35ヒマシ油、又はPEG40ステアリン酸、又はその組み合わせからなる、又は本質的にそれらからなる。式(I)の化合物は、約4よりも大きいpHレベルで水性系において可溶性を制限されており、制限された可溶性は、pHが中性に近づくと低下することが観察された。PEGエステルが式(I)の化合物を可溶化し、凡そ10mg/mLの、少なくとも約1重量%の濃縮溶液を提供することが予期せず発見された。
前記組成物は、1つ又は複数のポリエチレングリコール(PEG)エステルを含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、PEGエステルは、PEG35ヒマシ油などのPEGヒマシ油、PEG40ステアリン酸などのPEGステアリン酸、又はそれらの任意の組み合わせから選択される。あるいは、PEGは、PEG400、PEG35ヒマシ油、又はPEG40ステアリン酸、又はその組み合わせからなる、又は本質的にそれらからなる。式(I)の化合物は、約4よりも大きいpHレベルで水性系において可溶性を制限されており、制限された可溶性は、pHが中性に近づくと低下することが観察された。PEGエステルが式(I)の化合物を可溶化し、凡そ10mg/mLの、少なくとも約1重量%の濃縮溶液を提供することが予期せず発見された。
(付記項35)
前記組成物は、総じて、約20重量%、約18重量%、約16重量%、約15重量%、約14重量%、約13重量%、約12重量%、約11重量%、約10重量%、約9重量%、約8重量%、もしくは約7重量%、又は約5重量%〜約15重量%、約5重量%〜約14重量%、約5重量%〜約13重量%、約5重量%〜約12重量%、約5重量%〜約11重量%、約5重量%〜約10重量%の範囲の1つ又は複数のPEGエステルを含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
あるいは、組成物は、約8重量%〜約15重量%、約8重量%〜約14重量%、約9重量%〜約14重量%、約9重量%〜約13重量%、約10重量%〜約13重量%、約11重量%〜約13重量%、約9重量%〜約12重量%、約10重量%〜約12重量%、約11重量%〜約12重量%の範囲、又は約12重量%の1つ又は複数のPEGエステルを含む。
前記組成物は、総じて、約20重量%、約18重量%、約16重量%、約15重量%、約14重量%、約13重量%、約12重量%、約11重量%、約10重量%、約9重量%、約8重量%、もしくは約7重量%、又は約5重量%〜約15重量%、約5重量%〜約14重量%、約5重量%〜約13重量%、約5重量%〜約12重量%、約5重量%〜約11重量%、約5重量%〜約10重量%の範囲の1つ又は複数のPEGエステルを含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
あるいは、組成物は、約8重量%〜約15重量%、約8重量%〜約14重量%、約9重量%〜約14重量%、約9重量%〜約13重量%、約10重量%〜約13重量%、約11重量%〜約13重量%、約9重量%〜約12重量%、約10重量%〜約12重量%、約11重量%〜約12重量%の範囲、又は約12重量%の1つ又は複数のPEGエステルを含む。
(付記項36)
前記組成物は、総じて、先行する付記項から選択される量の2つ以上のPEGエステルを含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、あるPEGエステルは、飽和しており、別のPEGエステルは、不飽和であるか、ヒドロキシル化しているか、又は不飽和かつヒドロキシル化している。例示的には、他のPEGエステルに対する飽和PEGエステルの比率は、約5:1〜約1:5の範囲、約4:1〜約1:4の範囲、約3:1〜約1:3の範囲、約2:1〜約1:2の範囲、又は約3:2〜約2:3の範囲である。あるいは、他のPEGエステルに対する飽和PEGエステルの比率は、約5:1〜約1:1の範囲、約4:1〜約1:1の範囲、約3:1〜約1:1の範囲、約2:1〜約1:1の範囲、又は約3:2〜約1:1の範囲である。例示的には、PEGステアリン酸又はPEG40ステアリン酸などの飽和PEGエステルの量は、PEGヒマシ油又はPEG35ヒマシ油など、不飽和であるか、ヒドロキシル化されるか、又は不飽和かつヒドロキシル化している他のPEGエステルの量よりも多い。
前記組成物は、総じて、先行する付記項から選択される量の2つ以上のPEGエステルを含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、あるPEGエステルは、飽和しており、別のPEGエステルは、不飽和であるか、ヒドロキシル化しているか、又は不飽和かつヒドロキシル化している。例示的には、他のPEGエステルに対する飽和PEGエステルの比率は、約5:1〜約1:5の範囲、約4:1〜約1:4の範囲、約3:1〜約1:3の範囲、約2:1〜約1:2の範囲、又は約3:2〜約2:3の範囲である。あるいは、他のPEGエステルに対する飽和PEGエステルの比率は、約5:1〜約1:1の範囲、約4:1〜約1:1の範囲、約3:1〜約1:1の範囲、約2:1〜約1:1の範囲、又は約3:2〜約1:1の範囲である。例示的には、PEGステアリン酸又はPEG40ステアリン酸などの飽和PEGエステルの量は、PEGヒマシ油又はPEG35ヒマシ油など、不飽和であるか、ヒドロキシル化されるか、又は不飽和かつヒドロキシル化している他のPEGエステルの量よりも多い。
(付記項37)
前記組成物は、等張化剤としても知られ、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トレハロース、マンニトール、及びスクロースなどのオスモル濃度調整剤を含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、オスモル濃度調整剤は、PEGなどである。例示的には、PEGは、約5重量%以下、約4重量%以下、約3重量%以下、約2重量%以下、又は約0.1〜約1.9重量%、約0.1〜約1.5重量%、約0.5〜約1.5重量%、約0.8〜約1.2重量%、約0.9〜約1.1重量%の範囲、もしくは約1重量%で含まれる。例示的には、PEGは、PEG400である。特定のオスモル濃度調整剤は、本明細書に記載する製剤の安定化に負の影響を及ぼすか、又は式(I)の化合物の沈殿を生じることが予期せず発見された。例示的には、オスモル濃度調整剤は、ポロキサマー又はシクロデキストリンではない。例示的には、製剤は、約250〜350mOsm/kg、又は約280〜300mOsm/kg、約280〜320mOsm/kg、約285〜320mOsm/kg、約290〜320mOsm/kg、又は約290〜300mOsm/kgのオスモル濃度など、生理学的に許容可能なオスモル濃度を有する。
前記組成物は、等張化剤としても知られ、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トレハロース、マンニトール、及びスクロースなどのオスモル濃度調整剤を含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、オスモル濃度調整剤は、PEGなどである。例示的には、PEGは、約5重量%以下、約4重量%以下、約3重量%以下、約2重量%以下、又は約0.1〜約1.9重量%、約0.1〜約1.5重量%、約0.5〜約1.5重量%、約0.8〜約1.2重量%、約0.9〜約1.1重量%の範囲、もしくは約1重量%で含まれる。例示的には、PEGは、PEG400である。特定のオスモル濃度調整剤は、本明細書に記載する製剤の安定化に負の影響を及ぼすか、又は式(I)の化合物の沈殿を生じることが予期せず発見された。例示的には、オスモル濃度調整剤は、ポロキサマー又はシクロデキストリンではない。例示的には、製剤は、約250〜350mOsm/kg、又は約280〜300mOsm/kg、約280〜320mOsm/kg、約285〜320mOsm/kg、約290〜320mOsm/kg、又は約290〜300mOsm/kgのオスモル濃度など、生理学的に許容可能なオスモル濃度を有する。
キサンタンガム及びその関連化合物は、ソリスロマイシンと両立できるが、他の粘性調整剤とはそれほどではないことが予期せず発見された。本明細書に記載の製剤は、キサンタンガムなどの増粘剤を含み、眼瞼炎を伴う細菌の異常増殖などの目において共生細菌異常増殖に対しより効能を呈することも予期せず発見された。そのような製剤は、眼瞼など表面組織を含む関連組織において、効き目のある露出を示す。
ヒアルロン酸及びその塩は、ソリスロマイシンと両立することができるが、化学的に異なる他の粘性調整剤は、それほどでもないことが予期せず発見された。
(付記項38)
前記組成物は、キサンタンガム又はローカストビーンガム、アニオン性ポリサッカリド、及びグアーガムなどであるがそれらに限定しない類似物などの増粘剤を含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、キサンタンガムは、約0.01重量%〜約2重量%、約0.1重量%〜約1重量%、約0.1重量%〜約0.8重量%、約0.1重量%〜約0.7重量%、約0.1重量%〜約0.6重量%、約0.1重量%〜約0.5重量%、約0.1重量%〜約0.4重量%、約0.1重量%〜約0.3重量%の範囲、又は約0.3重量%、もしくは約0.2重量%である。本明細書では、キサンタンガム及び化学的に関連する化合物は、式(I)の化合物を含有する製剤を安定化し、増加した粘性をも提供することが発見された。特定の増粘剤は、本明細書に記載する方法、使用、組成物及び/又は製剤と両立しがたく、式(I)の化合物の不安定性及び沈殿を導くことが観察された。例えば、ポリカルボフィル及びプルロニックは、製剤の安定性に負の影響を及ぼし、式(I)の化合物の沈殿を容易にする。例示的には、増粘剤は、ポリカルボフィル、ポリアクリレート、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポロキサマー、もしくはプルロニック、又はそれらの組み合わせを実質的に含まない又は含まない。
前記組成物は、キサンタンガム又はローカストビーンガム、アニオン性ポリサッカリド、及びグアーガムなどであるがそれらに限定しない類似物などの増粘剤を含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、キサンタンガムは、約0.01重量%〜約2重量%、約0.1重量%〜約1重量%、約0.1重量%〜約0.8重量%、約0.1重量%〜約0.7重量%、約0.1重量%〜約0.6重量%、約0.1重量%〜約0.5重量%、約0.1重量%〜約0.4重量%、約0.1重量%〜約0.3重量%の範囲、又は約0.3重量%、もしくは約0.2重量%である。本明細書では、キサンタンガム及び化学的に関連する化合物は、式(I)の化合物を含有する製剤を安定化し、増加した粘性をも提供することが発見された。特定の増粘剤は、本明細書に記載する方法、使用、組成物及び/又は製剤と両立しがたく、式(I)の化合物の不安定性及び沈殿を導くことが観察された。例えば、ポリカルボフィル及びプルロニックは、製剤の安定性に負の影響を及ぼし、式(I)の化合物の沈殿を容易にする。例示的には、増粘剤は、ポリカルボフィル、ポリアクリレート、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポロキサマー、もしくはプルロニック、又はそれらの組み合わせを実質的に含まない又は含まない。
(付記項39)
前記組成物は、ヒアルロン酸又はその塩もしくはその類似物などの増粘剤を含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、ヒアルロン酸又はその塩は、約0.01重量%〜約2重量%、約0.1重量%〜約1重量%、約0.1重量%〜約0.8重量%、約0.1重量%〜約0.7重量%、約0.1重量%〜約0.6重量%、約0.1重量%〜約0.5重量%、約0.1重量%〜約0.4重量%、約0.1重量%〜約0.3重量%の範囲、又は約0.2重量%である。本明細書では、ヒアルロン酸及びその塩は、式(I)の化合物を含有する製剤を安定化させ、増加した粘性をも提供することが発見された。特定の増粘剤は、本明細書に記載の方法、使用、組成物、及び/又は製剤と両立しがたく、式(I)の化合物の不安定性及び沈殿を導くことが観察された。
前記組成物は、ヒアルロン酸又はその塩もしくはその類似物などの増粘剤を含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、ヒアルロン酸又はその塩は、約0.01重量%〜約2重量%、約0.1重量%〜約1重量%、約0.1重量%〜約0.8重量%、約0.1重量%〜約0.7重量%、約0.1重量%〜約0.6重量%、約0.1重量%〜約0.5重量%、約0.1重量%〜約0.4重量%、約0.1重量%〜約0.3重量%の範囲、又は約0.2重量%である。本明細書では、ヒアルロン酸及びその塩は、式(I)の化合物を含有する製剤を安定化させ、増加した粘性をも提供することが発見された。特定の増粘剤は、本明細書に記載の方法、使用、組成物、及び/又は製剤と両立しがたく、式(I)の化合物の不安定性及び沈殿を導くことが観察された。
(付記項40)
前記組成物は、約0.05重量%〜約2.0重量%、約0.1重量%〜約0.15重量%の範囲、又は約0.1重量%であるヒアルロン酸などのヒアルロン酸を含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記組成物は、約0.05重量%〜約2.0重量%、約0.1重量%〜約0.15重量%の範囲、又は約0.1重量%であるヒアルロン酸などのヒアルロン酸を含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項41)
前記組成物は、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒプロメロース、又はそれらの組み合わせを含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記組成物は、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒプロメロース、又はそれらの組み合わせを含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項42)
前記組成物は、ポロキサマー、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリアクリレート、及びその組み合わせからなる群より選択される賦形剤を実質的に含まない、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記組成物は、ポロキサマー、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリアクリレート、及びその組み合わせからなる群より選択される賦形剤を実質的に含まない、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
本明細書では、ヒアルロン酸は、式(I)の化合物を含有する製剤を安定化させ、増加した粘性も提供することが発見された。他の従来の賦形剤は、本明細書に記載する方法、使用、組成物、及び/又は製剤におけるその含有が式(I)の化合物の化学的劣化を促進する、及び/又は式(I)の化合物の可溶性を低下させるため、両立しにくい。
(付記項43)
前記組成物は、緩衝液及び/又は酸性化剤を含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、緩衝液は、クエン酸、又はその塩もしくは水和物、又はそれらの任意の組み合わせを含む。例示的には、酸性化剤は、アスコルビン酸、及び/又は酒石酸、又はその組み合わせを含むがそれらに限定されない。別の実施形態において、酸性化剤は、
L−酒石酸などの酒石酸である。特定の緩衝剤は、本明細書に記載の方法、使用、組成物、及び/又は製剤と両立しがたく、式(I)の化合物の不安定性及び/又は沈殿を導くことが観察された。例えば、リン酸塩は、製剤の安定性に負の影響を及ぼすか、又は式(I)の化合物の沈殿を容易にする。例示的には、緩衝液は、リン酸塩を実質的に含まないか又は含まない。
前記組成物は、緩衝液及び/又は酸性化剤を含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、緩衝液は、クエン酸、又はその塩もしくは水和物、又はそれらの任意の組み合わせを含む。例示的には、酸性化剤は、アスコルビン酸、及び/又は酒石酸、又はその組み合わせを含むがそれらに限定されない。別の実施形態において、酸性化剤は、
L−酒石酸などの酒石酸である。特定の緩衝剤は、本明細書に記載の方法、使用、組成物、及び/又は製剤と両立しがたく、式(I)の化合物の不安定性及び/又は沈殿を導くことが観察された。例えば、リン酸塩は、製剤の安定性に負の影響を及ぼすか、又は式(I)の化合物の沈殿を容易にする。例示的には、緩衝液は、リン酸塩を実質的に含まないか又は含まない。
(付記項44)
前記組成物は、防腐剤を含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的な防腐剤は、1つ又は複数の塩化ベンザルコニウムなどを含むがそれに限定されない。本明細書では、防腐剤の量は、可能な限り少なくするべきであることを理解されたい。防腐剤の例示的な量は、約0.1%未満、約0.02%未満、約0.015%未満、約0.01%未満、約0.009%未満、約0.008%未満、約0.007%未満、約0.006%未満、約0.005%未満、約0.004%未満、約0.003%未満、約0.002%未満、及び約0.001%未満などである。あるいは、本明細書では、防腐剤を実質的に含まない又は含まない製剤を記載する。本明細書に記載する製剤は、防腐剤を必要としないことが予期せず発見された。
前記組成物は、防腐剤を含む、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的な防腐剤は、1つ又は複数の塩化ベンザルコニウムなどを含むがそれに限定されない。本明細書では、防腐剤の量は、可能な限り少なくするべきであることを理解されたい。防腐剤の例示的な量は、約0.1%未満、約0.02%未満、約0.015%未満、約0.01%未満、約0.009%未満、約0.008%未満、約0.007%未満、約0.006%未満、約0.005%未満、約0.004%未満、約0.003%未満、約0.002%未満、及び約0.001%未満などである。あるいは、本明細書では、防腐剤を実質的に含まない又は含まない製剤を記載する。本明細書に記載する製剤は、防腐剤を必要としないことが予期せず発見された。
(付記項45)
前記組成物は、約2℃〜約5℃の範囲の温度で約12ヶ月以上安定である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例えば、CEM−101の濃度は、約3、6、又は12ヶ月の保管後、CEM−101の開始濃度の少なくとも約99%、98.5%、又は98%であり、安定性が評価される。
前記組成物は、約2℃〜約5℃の範囲の温度で約12ヶ月以上安定である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例えば、CEM−101の濃度は、約3、6、又は12ヶ月の保管後、CEM−101の開始濃度の少なくとも約99%、98.5%、又は98%であり、安定性が評価される。
(付記項46)
前記組成物は、塩化物を実質的に含まない又は含まない、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記組成物は、塩化物を実質的に含まない又は含まない、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項47)
前記組成物は、プロピレングリコール及び/又はポリプロピレングリコールを実質的に含まない、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記組成物は、プロピレングリコール及び/又はポリプロピレングリコールを実質的に含まない、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項48)
前記組成物は、エタノールを実質的に含まない、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記組成物は、エタノールを実質的に含まない、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項49)
前記組成物は、PVP、ポロキサマー188などのポロキサマー、及び/又はチロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコールを実質的に含まない、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記組成物は、PVP、ポロキサマー188などのポロキサマー、及び/又はチロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコールを実質的に含まない、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項50)
前記組成物は、PEG400、PEG35ヒマシ油、PEG40ステアリン酸塩、及び超純水などからなる群から選択される賦形剤など、過酸化物及び/又はホルムアルデヒドを実質的に含まず、賦形剤は、過酸化物又はホルムアルデヒドを実質的に含まない、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記組成物は、PEG400、PEG35ヒマシ油、PEG40ステアリン酸塩、及び超純水などからなる群から選択される賦形剤など、過酸化物及び/又はホルムアルデヒドを実質的に含まず、賦形剤は、過酸化物又はホルムアルデヒドを実質的に含まない、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項51)
式(I)の化合物は、約0.1〜約2.5重量パーセント、約0.2〜約2.0重量パーセント、約0.5〜約1.0又は約0.5〜約1.1重量パーセント、約0.6〜約1.0、又は約0.6〜約1.1重量パーセント、約0.7〜約1.0、又は約0.7〜約1.1重量パーセント、約0.8〜約1.0、又は約0.8〜約1.1重量パーセント、約0.9〜約1.0、約0.9〜約1.1重量パーセントの範囲、又は約1重量%の濃度の前記組成物に存在する、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
式(I)の化合物は、約0.1〜約2.5重量パーセント、約0.2〜約2.0重量パーセント、約0.5〜約1.0又は約0.5〜約1.1重量パーセント、約0.6〜約1.0、又は約0.6〜約1.1重量パーセント、約0.7〜約1.0、又は約0.7〜約1.1重量パーセント、約0.8〜約1.0、又は約0.8〜約1.1重量パーセント、約0.9〜約1.0、約0.9〜約1.1重量パーセントの範囲、又は約1重量%の濃度の前記組成物に存在する、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項52)
窒素又はアルゴンガスなどの実質的に無酸素又は無酸素の被覆ガスを含むなど、実質的に無酸素又は無酸素である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、先行する付記項のうちいずれか1項の組成物又は製剤は、約10ppm未満、約6ppm未満、約5ppm未満、又は4ppm未満の溶存酸素を含む。
窒素又はアルゴンガスなどの実質的に無酸素又は無酸素の被覆ガスを含むなど、実質的に無酸素又は無酸素である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
例示的には、先行する付記項のうちいずれか1項の組成物又は製剤は、約10ppm未満、約6ppm未満、約5ppm未満、又は4ppm未満の溶存酸素を含む。
(付記項53)
1日1回の投与に適した、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、製剤、又はキット。
1日1回の投与に適した、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、製剤、又はキット。
(付記項54)
前記宿主動物は、ヒトである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記宿主動物は、ヒトである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項55)
前記疾患は、トラコーマである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記疾患は、トラコーマである、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項56)
前記疾患は、結膜炎である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記疾患は、結膜炎である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項57)
前記疾患は、眼瞼結膜炎である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記疾患は、眼瞼結膜炎である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項58)
前記疾患は、角結膜炎である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記疾患は、角結膜炎である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項59)
前記疾患は、眼瞼炎である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記疾患は、眼瞼炎である、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項60)
前記感染症は、肺炎連鎖球菌により少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記感染症は、肺炎連鎖球菌により少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項61)
前記感染症は、黄色ブドウ球菌により少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記感染症は、黄色ブドウ球菌により少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項62)
前記感染症は、表皮ブドウ球菌により少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記感染症は、表皮ブドウ球菌により少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項63)
前記感染症は、インフルエンザ菌により少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記感染症は、インフルエンザ菌により少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項64)
前記感染症は、モラクセラ・カタラーリスにより少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記感染症は、モラクセラ・カタラーリスにより少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項65)
前記感染症は、淋菌により少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記感染症は、淋菌により少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項66)
前記感染症は、クラミジア・トラコマチスにより少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
前記感染症は、クラミジア・トラコマチスにより少なくとも部分的に生じる、先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
(付記項67)
先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法における使用のための先行する付記項のうちいずれか1項に記載の製剤又は組成物を含有し、説明書を含む、パッケージ又はキット。
先行する付記項のうちいずれか1項に記載の方法における使用のための先行する付記項のうちいずれか1項に記載の製剤又は組成物を含有し、説明書を含む、パッケージ又はキット。
(付記項68)
滴下器などの塗布器も含む、付記項67のパッケージ又はキット。
例示的には、滴下器は、約20〜約40mgの間、又は約25〜約35mgの間の液滴を提供する。
滴下器などの塗布器も含む、付記項67のパッケージ又はキット。
例示的には、滴下器は、約20〜約40mgの間、又は約25〜約35mgの間の液滴を提供する。
前述の付記項のリストを列挙する上で、特徴の全ての考えられる組み合わせ、及び考えられる全ての亜属及び部分的組み合わせについて記載することを理解されたい。加えて、前述の付記項及び実施形態は、それぞれ、全ての考えられる組み合わせにおいて、本明細書に記載する任意の他の実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。
本明細書に記載する化合物の供給源には、さまざまな供給源があることを理解されたい。ソリスロマイシンについて具体的に言及すると、本明細書に記載する組成物は、いずれの場合も塩形態、水和物、及び溶媒和物などであり得る非晶質又は結晶性材料から調製することができる。ソリスロマイシンなどの化合物の供給源の純度が考慮されるべきであることを理解されたい。ソリスロマイシンなどの本明細書に記載する化合物の例示的な塩形態は、HCl、酒石酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びフマル酸塩などを含むがそれらに限定されない。
ソリスロマイシンを含む、本明細書に記載する化合物は、CEM−101及びOP−1068としても知られ、WO2004/080391、WO2009/055557、US20130066056、WO2011/146829に記載されるように、又は他の従来の手順により、又は記載される又は既知の手順のうち1つと類似する手順により、調製することができる。
別の実施形態において、組成物は、ヒスチジン又はその塩、グルタミン酸又はその塩、又はアスパラギン酸又はその塩、又はそれらの任意の組み合わせなどの1つ又は複数のアミノ酸から選択されるがそれらに限定されない1つ又は複数の成分を含む。
別の実施形態において、組成物は、グリシン又はその塩、酒石酸又はその塩、酢酸又はその塩、クエン酸又はその塩又は水和物、又は乳酸又はその塩などのなどの1つ又は複数のカルボン酸、マンニトールなどの1つ又は複数の糖、炭水化物、又はポリヒドロキシ化合物、及びそれらの組み合わせから選択されるがそれらに限定されない1つ又は複数の成分を含む又はそれらをも含む。
0.2μmPESフィルタ膜での水中0.6、0.3、及び0.15%(w/w)キサンタンガムの範囲のキサンタンガム溶液の滅菌ろ過は、困難であったことが予期せず発見された、キサンタンガム溶液において、含まれる塩、例えばクエン酸塩は、0.2μmPESフィルタ膜を透過することができたことが予期せず発見された。
別の実施形態において、組成物は、酸中和剤が、水酸化ナトリウムなどを含むがそれに限定されないものである。
別の実施形態において、組成物のpHは、約4以上である。別の実施形態において、組成物のpHは、約4.5以上である。別の実施形態において、組成物のpHは、約8未満、約7未満、約6.5未満、又は約6未満である。別の実施形態において、組成物のpHは、約4〜約6.5の間である。別の実施形態において、組成物のpHは、約4.5〜約6.5の間、約5〜約6.5の間、約5.5〜約6.5の間、又は約5.7〜約6.3の間である。酸中和剤の相対量は、酸性化剤の量又は酸性化剤に対する式(I)の化合物の比率に依存し得ることを理解されたい。本明細書では、最小の緩衝は、低pHを含む製剤において使用され得ることを理解されたい。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、例示的には、本明細書に記載するパラメータ又は値に関して、±0.3、±0.2、又は±0.1の範囲を指す。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、例示的には、本明細書に記載するパラメータ又は値に関して、±15%、±10%、±7.5%、±5%、±2.5%、又は±1%の範囲を指す。
別の実施形態において、本明細書に記載する組成物は、低い粘性を呈する。抗菌剤が、効能のため、又は組織吸収を可能にするもしくは流涙による損失を低下させるために、目の組織での著しく長い滞留時間を有することを保証するのに高い粘性が必要であると報告された。しかし、このような粘稠溶液は、報告によると、患者のコンプライアンスに負の影響を及ぼしていた。本明細書に記載する組成物は、迅速な組織透過性を呈し、その結果、高粘稠溶液が不要であると発見された。
例示的には、粘性は、約200cP〜約2200cP、又は約400cP〜約2200cP、又は約600cP〜約2200cP、又は約600cP〜約2000cP、又は約800cP〜約2000cP、又は約1000cP〜約2000cP、又は約1100cP〜約2000cP、又は約1200cP〜約2000cP、又は約1200cP〜約2000cP、又は約1300cP〜約2000cP、又は約1400cP〜約2000cP、又は約1500cP〜約2000cPの高い範囲である。あるいは、粘性は、約10cP〜約1000cP、又は約10cP〜約800cP、又は約10cP〜約600cP、又は約10cP〜約400cP、又は約100cP〜約400cP、又は約200cP〜約400cP、又は約300cP〜約400cPの中間の範囲である。あるいは、粘性は、約1cP〜約100cP、又は約1cP〜約80cP、又は約1cP〜約60cP、又は約1cP〜約40cP、又は約1cP〜約20cP、又は約1cP〜約10cP、又は約1cP〜約5cPの低い範囲である。
本明細書では、低pHの従来のマクロライドは、本明細書に記載する化合物よりも短い保管安定寿命を呈することが発見された。理論に拘束されるものではないが、本明細書では、短い保管寿命は、クラジノース糖の損失に起因し得ると思料される。
組成物の別の実施形態において、本明細書では、抗酸化剤をさらに含むものがある。一実施形態において、抗酸化剤は、1−チオグリセロール(モノチオグリセロール又はMTGともいう)である。一実施形態において、抗酸化剤の濃度は、約5mg/mLである。
別の実施形態において、組成物は、安定化剤を含む。例示的な安定化剤は、アスコルビン酸、システイン、グルタチオン、重亜硫酸ナトリウム、及びメタ重亜硫酸ナトリウムなどであるがこれらに限定されない抗酸化剤及びキレート化剤などを含む。抗酸化剤を含む、安定剤の例示的な濃度は、0.05%、0.15%、0.25%、0.5%、及び1.0%などを含むがこれらに限定されない。EDTAを除く抗酸化剤の例示的なレベルは、0.25%、0.5%、及び1.0%などを含むがこれらに限定されない。
別の実施形態において、組成物は、光酸化安定化剤などの光安定化剤を含む。
組成物の別の実施形態において、本明細書では、界面活性剤をさらに含むものがある。例示的な界面活性剤は、Tween80など、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、マクロゴール4000、レシチン、スクロースエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシステアリン酸、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ビタミンE及び/又はd−アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩(TPGS)などの1つ又は複数のビタミンE誘導体などを含むがこれらに限定されない。界面活性剤の濃度は、例示的には、0.001%〜約0.5%である。
一実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、直接投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、さらに希釈した後、投与される。
さらなる実施形態において、本明細書に記載されるように、局所眼科投与に適した医薬組成物を治療上有効量含む単回用量又は頻回用量の医薬投薬ユニットである。
別の実施形態において、本明細書に記載される処理は、製剤を滅菌するステップを含む。滅菌は、ガンマ線照射などの放射処置によるもの、約100℃〜約125℃又は約121℃の温度などのオートクレーブ(最終滅菌)、SUPOR膜フィルタ(0.2μm)―親水性ポリエーテルスルホン、DURAPORE膜フィルタ(0.22μm)―ポリフッ化ビニリデン(親水性)、NYLON膜フィルタ(0.2μm)―ナイロン親水性などを使用するろ過などのろ過によるものなどを含むがこれらに限定されない任意の従来の処理ステップにより成し遂げることができる。
理論に拘束されるものではないが、本明細書では、賦形剤は、増量剤、オスモル濃度調整剤、等張化剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び/又は凍結保護剤として機能し得ることを理解されたい。
さらなる実施形態は、本明細書に記載されるような組成物を治療上有効量含む医薬投薬ユニットを含み、任意に医薬組成物の希釈のための媒体をさらに含むキットを含む。別の態様において、キットは、使用のための説明書を含み得る。1つの例示的なキットにおいて、本明細書に記載されるCEM−101又は他の化合物は、単回用量もしくは頻回用量、又は頻回用量濃縮液に存在する。濃縮液は、直接投与されてもよく、投与のために希釈剤にさらに希釈されてもよいことを理解されたい。
本明細書に記載されるソリスロマイシン及び他の化合物は、7未満のpHを有する組成物及び製剤でプロトン化され得ることを理解されたい。したがって、本明細書に記載されるソリスロマイシン及び/又は他の化合物を含む本明細書に記載される方法、使用、組成物及び製剤が、前述の各々のプロトン化形態も含むと理解されたい。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、任意に分岐する炭素原子の鎖を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、任意に分岐し、それぞれ、少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む、炭素原子の鎖を含む。アルキニルは、1つ又は複数の二重結合をも含んでもよいことを理解されたい。さらに、特定の実施形態において、アルキルは、C1〜C24、C1〜C12、C1〜C8、C1〜C6、及びC1〜C4を含む限定された長さであることが有利であることを理解されたい。例示的には、C1〜C8、C1〜C6、及びC1〜C4を含むこのような特に限定された長さのアルキル基は、低級アルキルということができる。特定の実施形態において、アルケニル及び/又はアルキニルは、それぞれ、C2〜C24、C2〜C12、C2〜C8、C2〜C6、及びC2〜C4を含む限定された長さであることが有利であることをさらに理解されたい。例示的には、C2〜C8、C2〜C6、及びC2〜C4を含むそのような特に限定された長さのアルケニル基及び/またアルキニル基は、低級アルケニル及び/アルキニルということができる。本明細書では、より短いアルキル、アルケニル、及び/又はアルキニル基は、化合物により少ない親油性を加えることがあり、そのため異なる薬物動態挙動を有することを理解されたい。本明細書に記載される本発明の実施形態では、それぞれの場合において、アルキルの言及は、本明細書に定義されるアルキル、及び場合により低級アルキルを指すことを理解されたい。本明細書に記載の本発明の実施形態では、それぞれの場合において、アルケニルの言及は、本明細書で定義されるアルケニル、及び場合により低級アルケニルを指すことを理解されたい。本明細書に記載される本発明の実施形態では、それぞれの場合において、アルキニルの言及は、本明細書で定義されるアルキニル、及び場合により低級アルキニルを指すことを理解されたい。例示的なアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルなどであり、これらの基は1つ又は複数の二重及び/又は三重結合、又はその組み合わせを含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」は、任意に分岐する炭素原子の二価鎖を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、任意に分岐し、それぞれ、少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む、炭素原子の二価鎖を含む。アルキニレンは、1つ又は複数の二重結合をも含み得ることを理解されたい。さらに、特定の実施形態において、アルキレンは、C1〜C24、C1〜C12、C1〜C8、C1〜C6、及びC1〜C4を含む限定された長さであることが有利であることを理解されたい。例示的には、C1〜C8、C1〜C6、及びC1〜C4を含むこのような特に限定された長さのアルキレン基は、低級アルキレンということができる。さらに、特定の実施形態において、アルケニレン及び/又はアルキニレンは、それぞれ、C2〜C24、C2〜C12、C2〜C8、C2〜C6、及びC2〜C4を含む、限定された長さであることが有利であり得ることを理解されたい。例示的には、C2〜C8、C2〜C6、及びC2〜C4を含むこのような特に限定された長さのアルケニレン及び/又はアルキニレン基は、低級アルケニレン及び/又はアルキニレンということができる。本明細書では、短いアルキレン、アルケニレン及び/又はアルキニレン基が化合物により少ない親油性を加えることがあり、そのため異なる薬物動態挙動を有することを理解されたい。本明細書に記載する本発明の実施形態では、それぞれの場合において、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンの言及は、本明細書に記載されるようなアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン、並びに任意に低級アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンを指すことを理解されたい。例示的なアルキル基は、メチレン、エチレン、n−プロピレン、イソプロピレン、n−ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、ペンチレン、1,2−ペンチレン、1,3−ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、及びオクチレンなどであるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、鎖の少なくとも一部が環状である、任意に分岐する炭素原子の鎖を含む。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルのサブセットであることを理解されたい。シクロアルキルは多環式であり得ることを理解されたい。例示的なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエ−2−イル、及びアダマンチルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」は、鎖の少なくとも一部が環状である、任意に分岐し、少なくとも1つの二重結合を含む、炭素原子の鎖を含む。1つ又は複数の二重結合は、シクロアルケニルの環状部分及び/又はシクロアルケニルの非環状部分に存在し得ることを理解されたい。シクロアルケニルアルキル及びシクロアルキルアルケニルはそれぞれシクロアルケニルのサブセットであることを理解されたい。シクロアルキルは多環式であってもよいことを理解されたい。例示的なシクロアルケニルには、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−2−イル、及びシクロヘプテニルプロペニルなどが含まれるが、これらに限定されない。鎖形成シクロアルキル及び/又はシクロアルケニルは、C3〜C24、C3〜C12、C3〜C8、C3〜C6、及びC5〜C6を含む限定された長さであることが有利であることを理解されたい。本明細書において、シクロアルキル及び/又はシクロアルケニルをそれぞれ形成するより短いアルキル及び/又はアルケニル鎖は、化合物により少ない親油性を加え、そのため異なる薬物動態挙動を有することを理解されたい。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、炭素と少なくとも1つのヘテロ原子の両方を含み、任意に分岐する原子鎖を含む。例示的なヘテロ原子には、窒素、酸素、及び硫黄が含まれる。特定の変形形態において、例示的なヘテロ原子には、リン及びセレンも含まれる。本明細書で使用する場合、用語「シクロヘテロアルキル」は、ヘテロシクリル及び複素環を含み、鎖の少なくとも一部が環状であり、炭素及びヘテロアルキルなどの少なくとも1つのヘテロ原子の両方を含み、任意に分岐する原子鎖を含む。例示的なヘテロ原子には、窒素、酸素、及び硫黄が含まれる。特定の変形形態では、例示的なヘテロ原子にはリン及びセレンも含まれる。例示的なシクロヘテロアルキルには、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、及びキヌクリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、それぞれ任意に置換され得る単環及び多環芳香族炭素環式基を含む。本明細書に記載される例示的な芳香族炭素環式基には、フェニル、及びナフチルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、それぞれ任意に置換され得る芳香族複素環基を含む。例示的な芳香族複素環基には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、及びベンズイソチアゾリルなどを含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」は、NH2基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基を含み、ジアルキルアミノにおいて2つのアルキル基は同じであっても異なっていてもよく、すなわち、アルキルアルキルアミノである。例示的には、アミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、及びメチルエチルアミノなどを含む。加えて、アミノアルキル又はアシルアミノなどアミノが修飾する又は別の用語により修飾されるとき、用語アミノの上記変形形態は、そこに含まれることを理解されたい。例示的にはアミノアルキルは、H2N−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、及びメチルエチルアミノアルキルなどを含む。例示的には、アシルアミノは、アシルメチルアミノ、及びアシルエチルアミノなどを含む。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ及びその誘導体」は、それぞれ任意に置換される、本明細書に記載されるアミノ、並びにアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルケニルアミノ、ヘテロアリールアルキニルアミノ、及びアシルアミノなどを含む。用語「アミノ誘導体」は、尿素及びカルバメートなどをも含む。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ及びその誘導体」は、OH、並びに、それぞれ任意に置換される、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルキニルオキシ、及びアシルオキシなどを含む。用語「ヒドロキシ誘導体」は、カルバメートなどをも含む。
本明細書で使用する場合、用語「チオ及びその誘導体」は、SH、並びにそれぞれ任意に置換される、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルケニルチオ、ヘテロアリールアルキニルチオ、及びアシルチオなどを含む。用語「チオ誘導体」は、チオカルバメートなどをも含む。
本明細書で使用する場合、用語「アシル」は、それぞれ任意に置換される、ホルミル、及びアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニル、及びアシルカルボニルなどを含む。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル及びその誘導体は、C(O)基、C(S)基、C(NH)基、及びその置換アミノ誘導体を含む。
本明細書で使用する場合、用語「カルボン酸及びその誘導体」は、CO2H基及びその塩、並びにそのエステル及びアミド、及びCNを含む。
本明細書で使用する場合、用語「スルフィン酸又はその誘導体」は、SO2H及びその塩、並びにそのエステル及びアミドを含む。
本明細書で使用する場合、用語「スルフィン酸又はその誘導体」は、SO3H及びその塩、並びにそのエステル及びアミドを含む。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、それぞれ任意に置換される、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアルケニルスルホニル、ヘテロアルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールアルキニルスルホニル、及びアシルスルホニルなどを含む。
用語「任意に置換される」は、本明細書で使用する場合、任意に置換される基における他の官能基での1つ又は複数の水素原子の置き換えを含む。このような他の官能基は、例示的には、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸及びその誘導体、並びにカルボン酸及びその誘導体などを含むがこれらに限定されない。例示的には、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、及び/又はスルホン酸のうちいずれかは、任意に置換される。
本明細書で使用する場合、用語「任意に置換されるアリール」及び「任意に置換されるヘテロアリール」は、任意に置換されるアリール又はヘテロアリールにおける、他の官能基での水素原子の置き換えを含む。このような他の官能基は、例示的には、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸及びその誘導体、並びにカルボン酸及びその誘導体などを含むがこれらに限定されない。例示的には、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、及び/又はスルホン酸のうちいずれかは、任意に置換される。
例示的な置換基は、−(CH2)xZx(式中、xは、0〜6の整数であり、Zxは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルカノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、任意に置換されたアロイルオキシ、C1〜C6アルキルを含むアルキル、C1〜C6アルコキシを含むアルコキシ、C3〜C8シクロアルキルを含むシクロアルキル、C3〜C8シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ、C2〜C6アルケニルを含むアルケニル、C2〜C6アルキニルを含むアルキニル、C1〜C6ハロアルキルを含むハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、C3〜C8ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルコキシを含むハロシクロアルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、N−(C1〜C6アルキル)アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、C1〜C6アルキルアミノアルキル、(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、N−(C1〜C6アルキル)アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、及びニトロから選択される、又は、Zxは−CO2R4及び−CONR5R6(式中、R4、R5、及びR6はそれぞれ発生時に独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール−C1〜C6アルキル、及びヘテロアリールC1〜C6アルキルから選択される。))を含むが、これに限定されない。
単糖類又は単糖は、単一のポリヒドロキシアルデヒド又はケトン単位からなる。代表的な単糖類は、例示のみを目的として、D−グルコース、D−マンノース、D−キシロース、D−ガラクトース、及びL−フコースなどのヘキソース、D−リボース又はD−アラビノースなどのペントース、及びD−リブロース又はD−フルクトースなどのケトースを含む。二糖類は、グリコシド結合により結合された2つの単糖単位を含む。二糖類は、例えば、スクロース、ラクトース、マルトース、及びセロビオースなどを含む。オリゴ糖は、典型的には、グリコシド結合により結合された2〜10個の単糖単位を含む。
用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用する場合、一般的に、生体系に投与されるとき、1つ又は複数の自発的化学反応、酵素触媒化学反応、及び/又は代謝化学反応、又はそれらの組み合わせの結果として生物学的に活性な化合物を生成する任意の化合物を指す。in vivoでは、プロドラッグは、通常、酵素(エステラーゼ、アミダーゼ、及びホスファターゼなど)、単純な生物化学、又は他のin vivoプロセスによって作用し、より薬理学的に活性な薬物を遊離又は再生する。この活性化は、プロドラッグの投与前、投与後、又は投与中に宿主に投与される内因性の宿主酵素又は非内因性酵素の作用により発生し得る。プロドラッグは、標的送達、安全性、安定性などの目標が達成されるとすぐに元の薬物に有利に変換され、その後、プロドラッグを形成する基の放出された残物が急速に除去されることを理解されたい。
プロドラッグは、−OH−、−SH、−CO2H、−NR2などの化合物に存在する1つ又は複数の官能基に最終的にin vivoで切断される基を付加することにより本明細書に記載される化合物から調製することができる。例示的なプロドラッグは、基がアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、並びに付加される基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸塩又は硫酸塩であるヒドロキシル、チオール、及びアミンのエステルを含むがこれらに限定されない。活性エステルともいう例示的なエステルには、1−インダニル、N−オキシスクシンイミド、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β−アセトキシエチル、β−ピバロイルオキシエチル、1−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロパ−1−イル、及び(1−アミノエチル)カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル、及びβ−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル基、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、及びジエチルアミノエチルなどのジ低級アルキルアミノアルキル基を含むジアルキルアミノアルキル基、2−(イソブトキシカルボニル)ペント−2−エニル、及び2−(エトキシカルボニル)ブト−2−エニルなどの2−(アルコキシカルボニル)−2−アルケニル基、フタリジル及びジメトキシフタリジルなどのラクトン基が含まれるが、これらに限定されない。
さらに例示的なプロドラッグは、本明細書に記載の化合物の溶解性及び/又は安定性を高めるように機能するアミド又はリン基などの化学部分を含む。アミノ基のためのさらなる例示的なプロドラッグは、(C3〜C20)アルカノイル;ハロ−(C3〜C20)アルカノイル;(C3〜C20)アルケノイル;(C4〜C7)シクロアルカノイル;(C3〜C6)−シクロアルキル(C2〜C16)アルカノイル;それぞれ1〜3個のハロゲン原子の1つ又は複数でさらに任意で置換される、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、(C1〜C3)アルキル及び(C1〜C3)アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基で置換された非置換アロイル又はアロイルなどの任意に置換されるアロイル;それぞれ1〜3個のハロゲン原子でさらに任意で置換される、非置換であるか、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、及び(C1〜C3)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリール基などの任意に置換されたアリール(C2〜C16)アルカノイル及び任意に置換されたヘテロアリール(C2〜C16)アルカノイル;それぞれ1〜3個のハロゲン原子でさらに任意で置換される、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、(C1〜C3)アルキル、及び(C1〜C3)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されたヘテロアリール基などのヘテロアリール部分にO、S及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子及びアルカノイル部分に2〜10個の炭素原子を有する任意に置換されたヘテロアリールアルカノイルを含むがこれらに限定されない。例示された群は例示的なものであり、網羅的なものではなく、従来のプロセスにより調製してもよい。
プロドラッグ自体は有意な生物学的活性を有しないかもしれないが、代わりに投与後in vivoにて1つ又は複数の自発的化学反応、酵素触媒化学反応、及び/又は代謝化学反応、又はその組み合わせを行い、生物学的に活性であるか、又は生物学的に活性な化合物の前駆体である本明細書に記載の化合物を生成する。しかし、場合によっては、プロドラッグは生物学的に活性であることは理解されたい。また、プロドラッグは、経口バイオアベイラビリティの改善、及び薬力学的半減期などを通じて薬物の有効性又は安全性を改善するのに役立つ場合が多いことを理解されたい。プロドラッグは、望ましくない薬物特性を単にマスクするか、薬物送達を改善する基を含む、本明細書に記載の化合物の誘導体も指す。例えば、本明細書に記載の1つ又は複数の化合物は、有利に阻止又は最小化される望ましくない特性を呈することがあり、経口薬物吸収の低下、部位特異性の欠如、化学的不安定性、毒性、及び患者の受け入れが悪い(味、臭い、注射部位の痛みなど)などの臨床薬物付与における薬理学的、薬学的、又は薬物動態的障壁になる可能性がある。本明細書において、プロドラッグ、又は可逆的誘導体を使用する他の戦略は、薬物の臨床応用の最適化に有用であり得ることが理解される。
本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、一般的に、指定された量の指定された成分を含む任意の製品、及び指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の製品を指す。本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の単離化合物又は塩、溶液、水和物、溶媒和物、及び本明細書に記載の化合物の他の形態から調製できることを理解されたい。組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な非晶質、非非晶質、部分結晶、結晶、及び/又は他の形態学的形態から調製できることも理解されたい。組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な水和物及び/又は溶媒和物から調製できることも理解されたい。したがって、本明細書に記載の化合物を記載するそのような医薬組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な形態学的形態及び/又は溶媒和物もしくは水和物形態のそれぞれ又は任意の組み合わせを含むと理解されたい。例示的には、組成物は、1つ以上の担体、希釈剤、及び/又は賦形剤を含んでもよい。本明細書に記載の化合物、又はそれらを含む組成物は、本明細書に記載の方法に適した任意の従来の剤形で、治療上有効量で製剤化することができる。本明細書に記載の化合物、又はそのような製剤を含むそれらを含有する組成物は、本明細書に記載の方法の多種多様な従来の経路により、公知の手順(一般的には、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,(21st ed.,2005)参照)を利用する多種多様な投薬形態で投与することができる。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩は、以下の例示的な酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、2,2−ジクロロ酢酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、2−オキソグルタル酸、4−アセトアミド安息香酸、4−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸(L)、アスパラギン酸(L)、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフル酸(+)、カンフル−10−スルホン酸(+)、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、カプリル酸(オクタン酸)、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸(D)、グルコン酸(D)、グルクロン酸(D)、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸(DL)、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸(−L)、マロン酸、マンデル酸(DL)、メタンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸(−L)、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(+L)、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(p)、及びウンデシレン酸などの1つ又は複数から形成され得る。
用語「有効量」及び「治療上有効量」は、本明細書で使用する場合、治療される疾患又は障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求めている組織系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物又は医薬品の量を指す。一態様では、治療上有効量は、任意の医学的治療に適用可能な合理的な利益/リスク比で疾患又は疾患の症状を治療又は緩和し得る量である。しかし、本明細書に記載の化合物及び組成物の総じて日常的な使用は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることを理解されたい。あらゆる特定の患者に対する特定の治療上有効な用量レベルは、治療中の障害及び障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、採用された特定の組成、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事、投与の時間、投与経路、及び使用される特定の化合物の排泄率、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物、及び研究者、獣医、医師、又は他の普通の臨床医によく知られている同様の要因を含むさまざまな要因に依存する。
本明細書に記載の製剤は、房水、角膜、結膜、眼瞼、及び涙を含む標的組織又は眼の領域で治療上有効な濃度を達成することが観察された。理論に拘束されるものではないが、本明細書では、涙における治療有効濃度は、結膜炎、新生児結膜炎、及び失明性トラコーマなどの治療における有効性を示すと思料される。理論に拘束されるものではないが、結膜における治療有効濃度は、結膜炎、新生児結膜炎、及び失明性トラコーマなどの治療における有効性を示すとも思料される。理論に拘束されるものではないが、本明細書では、眼瞼、角膜及び房水における治療有効濃度は、結膜炎、新生児結膜炎、及び失明性トラコーマなどの治療における有効性を示すと思料される。治療有効濃度は、根底となる標的生物に対して有効なCmax又はAUCのいずれかによって達成されることを理解されたい。本明細書に記載の化合物及び製剤は、特に投与後12時間であっても標的組織における有意な濃度により、予想外に高いAUCを示した。本明細書に記載の化合物及び製剤は、予想外に急速な角膜浸透も実証した。本明細書に記載の製剤が眼に局所投与される場合、低血漿又は他の全身レベルが望ましいことを理解されたい。理論に拘束されるものではないが、本明細書では、結膜炎はしばしば細胞外病原性細菌を伴うため、涙における持続的な暴露は結膜炎に対する有効性を示すと思料される。さらに、添加後の時点での濃度は、有効成分が眼からの鼻涙排液中に洗い流される前に高濃度で標的組織及び細胞に浸透し、その後の浸透がゆっくりと放出されることを示している。その遅い放出は、長い暴露時間、及び活性成分による眼の表面の持続的な浸水をも示す。
別の実施形態において、抗生化合物CEM−101又はその関連化合物を含む局所投与に適した医薬組成物をそれを必要とする対象に治療上有効量投与するステップを含む、細菌感染症、原虫感染症、又は細菌感染症もしくは原虫感染症に関連する疾患の治療方法を本明細書に記載する。
別の実施形態において、細菌感染症、原虫感染症、又は細菌感染症もしくは原虫感染症に関連する疾患の治療のための、本明細書に記載されるような抗生化合物CEM−101又はその関連化合物を含む局所投与に適した医薬組成物の使用を本明細書に記載する。
別の実施形態において、細菌感染症、原虫感染症、又は細菌感染症もしくは原虫感染症に関連する疾患の治療のための薬品の製造のため、本明細書に記載されるような抗生化合物CEM−101又はその関連化合物を含む局所投与に適した医薬組成物を本明細書に記載する。
別の実施形態において、上記の方法又は使用は、対象が哺乳動物、魚、鳥又は爬虫類であるものである。別の実施形態として、対象が哺乳動物である方法又は使用が提供される。別の実施形態として、対象がヒトである方法又は使用が提供される。
局所投与とは、本明細書に記載の組成物を目の表面に直接塗布することを意味する。例示的な実施形態では、組成物は、1日あたり単回用量(約1mg〜約10mg、約1mg〜約5mg、約1mg〜約4mg、約1mg〜約3mg、約1mg〜約2mgの範囲の用量に相当)として5〜14日間、又は5〜7日間、又は約5日間眼に直接適用される。本明細書で言及されるそのような単回用量は、一般に、1つの目用の量を意味することを理解されたい。
本明細書に記載の方法、使用、組成物、及び製剤の一部として本明細書で言及する水とは、一般に、注射用水、及び超純水などの使用に適した滅菌水を指すことを理解されたい。
以下の実施例は、本発明の具体的な実施形態をさらに説明するものである。しかし、以下の例示的な実施例は、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例
実施例。本明細書に記載する製剤は、多くの病原菌に対して、アジスロマイシン(AZI)など従来の化合物よりも効き目がある。CEM−101は、AZIよりも8〜16倍強力である。CEM−101は、AZIよりも広い抗菌活性のスペクトルを呈する。CEM−101は、検査した全てのAZI耐性株に対して活性がある。CEM−101は、取り込み速度と最終的な組織濃度の両方の点で、AZIより10倍大きい組織分布を呈する。CEM−101は、従来のマクロライドよりも10倍大きい活性及び貪食したリステリア・モノサイトゲネス及びレジオネラ・ニューモフィラに対し50〜100倍大きい活性を呈する。CEM−101は、リステリア菌及び黄色ブドウ球菌等に対して、AZIよりも酸性のpHで100〜200倍の活性を呈する。CEM−101は、AZIよりも10倍大きな細胞内活性を呈する。CEM−101は、安全性のための広い治療濃度域を呈する。CEM−101は、炎症組織でより高い抗菌力を呈する。CEM−101は、AZIよりも優れた抗炎症特性を呈する。CEM−101は、AZIよりも優れた溶液安定性を呈する。
実施例。本明細書に記載する製剤は、多くの病原菌に対して、アジスロマイシン(AZI)など従来の化合物よりも効き目がある。CEM−101は、AZIよりも8〜16倍強力である。CEM−101は、AZIよりも広い抗菌活性のスペクトルを呈する。CEM−101は、検査した全てのAZI耐性株に対して活性がある。CEM−101は、取り込み速度と最終的な組織濃度の両方の点で、AZIより10倍大きい組織分布を呈する。CEM−101は、従来のマクロライドよりも10倍大きい活性及び貪食したリステリア・モノサイトゲネス及びレジオネラ・ニューモフィラに対し50〜100倍大きい活性を呈する。CEM−101は、リステリア菌及び黄色ブドウ球菌等に対して、AZIよりも酸性のpHで100〜200倍の活性を呈する。CEM−101は、AZIよりも10倍大きな細胞内活性を呈する。CEM−101は、安全性のための広い治療濃度域を呈する。CEM−101は、炎症組織でより高い抗菌力を呈する。CEM−101は、AZIよりも優れた抗炎症特性を呈する。CEM−101は、AZIよりも優れた溶液安定性を呈する。
実施例。本明細書に記載の化合物は、高い細胞取り込み及び細胞内活性を呈する。理論に拘束されるものではないが、本明細書では、細胞内濃度及び組織濃度がより高いこと、及び/又は組織取り込みの速度がより速いことが少なくとも部分的に効力がより高いことの要因であると思料される。
実施例。本明細書に記載の化合物は、q.d又は1日1回の投薬と適合する細胞内局在及び組織分布及び濃度を呈する。CEM−101は、貪食されたリステリア菌及びレジオネラ・ニューモフィラに対してアジスロマイシンよりも50倍及び100倍強力であった。
実施例。本明細書に記載の化合物は、広いpH範囲にわたって一貫した活性を呈する。本明細書に記載の化合物は、血清の存在下で一貫した活性を示す。本明細書に記載の化合物は、低いタンパク質結合を呈する。CEM−101は、アジスロマイシン、テリスロマイシン、及びクラリスロマイシンなどの従来の化合物よりも広い範囲でその効力を維持する。CEM−101は、10%血清の存在下でMICの2倍の変化のみを受ける。CEM−101は、血漿中のタンパク質結合が86%と低い。目の表面では、驚くべきことに、CEM−101で観察されたMICがin vivoでも観察されるという点で、タンパク質の結合が十分でないことが発見された。
実施例。本明細書に記載の化合物は、強力な抗炎症活性を呈する。細胞。ヒト単球細胞株U937は、American Type Culture Collection(ATCC、Rockville、MD)から入手した。COPD患者のPBMCはBrompton病院から入手し、AccuSPIN(Sigma−Aldrich)によって分離した。細胞は、5%CO2の加湿雰囲気中、37℃で、10%ウシ胎児血清(FBS)及び1%L−グルタミンを添加した完全成長培地(RPMI 1640)(Sigma−Aldrich)で培養した。U937細胞は、完全成長培地で48時間PMA(50ng/ml)に曝露することにより、接着性マクロファージ様形態に分化した。細胞生存率は、トリパンブルー染色により顕微鏡で評価した。細胞毒性は、必要に応じてMTTアッセイによって決定した。この研究はRoyal Brompton病院の倫理委員会によって承認され、すべての被験者が書面によるインフォームドコンセントを行った。
細胞溶解。全細胞抽出物は、先に記載したように調製した(Kobayashiら、2011)。簡単に説明すると、細胞タンパク質抽出物は、修飾RIPA緩衝液(新たに添加した完全プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche、Mannheim、ドイツ)と共に、50mM TrisHCL pH7.4、0.5%NP−40、0.25%Na−デオキシコール酸、150mM NaCl)を使用して調製した。タンパク質濃度は、BCAタンパク質アッセイ(Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA)を使用して決定した。
サイトカインELISA。細胞培養物の上清中のTNFα及びIL−8濃度は、製造業者の説明書(R&D Systems Europe、Abingdon、UK)に従ってサンドイッチELISAによって決定した。
ザイモグラフィー。MMP9酵素活性は、ゼラチンザイモグラフィーにより測定した。細胞培養上清を等量のLaemliサンプル緩衝液(Bio−Rad、Hertfordshire、UK)で希釈し、Novex(登録商標)10%ザイモグラム(ゼラチン)ゲル(Invitrogen Ltd、Paisley、UK)にロードした。電気泳動後、ゲルをインキュベートし、室温で30分間Novex(登録商標)ザイモグラム再生緩衝液(Invitrogen)ですすいだ。次に、ゲルをNovex(登録商標)ザイモグラム展開緩衝液(Invitrogen)で、室温で30分間すすぎ、その後、37℃で展開緩衝液中一晩インキュベートした。インキュベーション後、ゲルをColloidal Blue Staining Kit(Invitrogen)を使用して染色し、チモーゲンバンドを可視化した。
NF−κBアクティビティ。NF−κΒの活性化(NF−κB結合配列へのp65結合活性)は、製造業者の説明書に従って、TransAM NF−κΒ p65アッセイキット(Active Motif、Inc.、Carlsbad、CA)を使用して決定した。上記のように、PMA分化U937細胞から全細胞抽出物を調製し、この研究には20μlの各抽出物を使用した。結果は、655nmの基準波長で450nmの分光光度吸収を測定することにより決定した。
統計分析。結果は平均±SEMとして表した。2つのグループのデータの比較は、スチューデントのt検定又はウィルコクソンの符号付きランク検定を使用して実行した。適宜、一元配置分散分析と事後検定(ダネット)による多重比較を行った。違いは、p<0.05で有意であると考えられた。サイトカイン又はMMP9の生成のためのマクロライドのIC50値(50%阻害濃度)は、Prism 4.0(GraphPad Software Inc.、San Diego、CA)を使用して計算した。
U937細胞におけるソリスロマイシンの抗炎症効果。LPSは、PMA分化U937細胞のTNFa及びIL−8生成を有意に増加させた(TNFα、LPS対非刺激細胞で63.1±2.6倍、CXCL8、LPS対非刺激細胞で2.0±0.1倍、n=3)。ソリスロマイシンは、100μMでTNFαとCXCL8の両方を有意に阻害した。クラリスロマイシンは、より高い濃度(333μΜ)でTNFαとIL−8の両方の生成に対して中程度の効果を示したが、エリスロマイシン及びアジスロマイシンはそれらを阻害しなかった。100μΜのテリスロマイシンは、TNFα及びCXCL8の産生を阻害しなかった。TNFα及びCXCL8放出におけるソリスロマイシンのIC50値は、それぞれ41.6±1.9μΜ及び78.2±9.5μΜであり、クラリスロマイシンの値よりも優れていた(IC50、TNFαでは426.3±63.9μΜ、CXCL8では506.5±44.0μΜ)。
U937細胞のPMA刺激により明らかに上昇したMMP9活性に対するマクロライドの効果を測定する(PMA対非刺激、9.9±2.0倍、n=3)。ソリスロマイシンはMMP9活性を著しく低下させ、IC50は14.9±3.1μΜであった。対照的に、クラリスロマイシン及びアジスロマイシンは、ソリスロマイシンよりも10倍低い阻害効果を示したが、エリスロマイシンは効果を示さなかった。テリスロマイシンもMMP9活性を阻害したが、ソリスロマイシンよりも低い程度であり、IC50は97.9μΜであった。
実施例。ウサギの眼内薬物動態は、いくつかのCEM−101眼科用製剤の局所投与の0.1〜24時間後に、涙、角膜、房水、結膜、及び眼瞼のCEM−101濃度のLC/MS/MS分析により測定する。本明細書に記載の製剤は、標的組織での高い組織曝露、及び非常に低い全身曝露(血漿)を呈する。CEM−101は角膜及び眼表面組織に浸透し、有効な眼内濃度、並びに投薬後最大12時間の眼表面組織及び涙の持続レベルをもたらす。
NC=計算せず。PKパラメータ値は、Cmaxの場合はng/mL、AUCの場合はng・h/mLで表す。繰り返し投薬しても組織内蓄積はなかった。1日3回3日間投薬すると、同等のPK値が得られた。
実施例。角膜透過性。角膜透過性は、従来のプロトコルを使用して決定する。簡単に言えば、角膜透過性は、一般的にn=3/グループでFranz−Cell Diffusion装置を使用して、摘出したばかりのウシ(子牛)角膜で決定する。摘出したばかりの子牛角膜は、グルタチオンと緩衝液を含む水和溶液で使用するまで保存される。
装置は、所定量の製剤がピペットで置かれ、サンプリングサイドアームを備えたレセプターセルがジャケットで覆われている上部にドナーチャンバーを含む。ドナーセルとレセプターセルの接合部は上に凸で、角膜の形を模倣する。角膜がドナーチャンバーに面するように角膜をボールジョイントに置く。装置をクランプして、ドナーチャンバーとレセプターチャンバーを揃えてセルを固定する。各セルは、温度制御されたセルホルダーのスロットの1つに配置される。セルホルダーは、個々の磁気攪拌プレートを備えた単一ユニットに取り付けられた6つのインラインジャケット付きセルからなり、各セルはメインシステムのウォータージャケットに接続されている。ジャケットは、再循環加熱浴を使用して、実験中は37℃に維持される。各レセプターセルには、5mLのシンク溶液が保持され、各ドナーセルには、研究対象の製剤が200個保持される。
pH7のリン酸緩衝液中の1%ΗΡ−β−CDなどのレセプター液を、ドナーセルの接合部に凸面のメニスカスができるまでシリンジを使用して各セルに加える。容積を記録する。角膜の重量を測定した後、角膜がいかなる折り畳み部分を有さず、気泡が透過ポートを塞がないように、ピンセットを使用して角膜をレセプターとドナーセルの接合部の上に置く。所定の位置に配置すると、ドナーセルのキャップが取り付けられ、金属クリップで所定の位置にロックされる。
調整されたピペットと記録された時間を使用して、200μLの製剤を各ドナーチャンバーに入れることにより、試験サンプルが短い間隔で連続して追加される。ドナーチャンバーとサンプリングアームは、パラフィルム又は同等の材料(キャップ)で密封されており、著しい蒸発が起こらないようになっている。100μLピペットを使用して、300μlのサンプルは、2、4、6、7、及び22時間で24時間かけて各セルから引き出され、HPLCによる定量のためにHPLCバイアルに移される。
フラックス(J)は、単位時間あたりの膜を通過する試験化合物の量である。質量/面積/時間の単位で与えられる。フラックスは式J=Q/(A・t)(式中、Qは時間t(分)で膜を通過する化合物の量(マイクログラム)であり、Aはcm2で表した露出膜の面積である)で計算することができる。フラックスの単位は、重量(マイクログラム)/cm2/分である。拡散の完了後、角膜内の結合検査化合物の量を決定するために角膜の重量を測定し、各角膜の角膜の厚さを、ノギスを使用して拡散点(中央)で測定する。
製剤化合物は、膜を通る横方向の拡散能力について試験される。生体膜を介した拡散は、製剤賦形剤、その物理的状態(懸濁液、溶液、エマルジョンなど)及びそのlogPと直接相関している。角膜の通過を容易にするため、理想的なlogPは2〜3であると報告されている。logP>3の化合物の場合、化合物は通常、角膜の脂質上皮に浸透するが、親水性間質によってのみ妨げられる。眼瞼炎のような兆候がある場合、繰り返される投薬で達成される高い角膜濃度は、徐放システムのように作用する薬物デポをもたらす。例示的には、CEM101のlogPは4.2であり、角膜及び眼組織での濃度が高くなり、繰り返し投薬すると摂取量が増加する。
実施例。CEM101透過。製剤1と2の両方が、同等の定常状態拡散速度と、経時的な総累積薬物量を示した。製剤1と2はともに、t=22時間で同等の角膜濃度をそれぞれ9.2%と12%示した。製剤1と2は、それぞれ0.33μg/cm2/分と0.40μg/cm2/分の同等のフラックスを示した。さらに、製剤は、アザサイトよりも角膜浸透率がより高いことを実証した。CEM−101は、投与1時間以内に治療上有効な濃度(>1μg/mL)のレセプター液で観察された。対照的に、アザサイトは投与後4時間まで観察されなかった。
実施例。製剤の安定性。得られた製剤の保存安定性を測定するために、完成した製剤のアリコート約5mLをRexam 10mL LDPEボトルに移し、窒素でパージして、5℃及び25℃で保存する。CEM−101と製剤の安定性は、ゼロ時、及び3、6、9、及び12ヶ月の時点で測定される。ホウ酸を含む本明細書に記載の製剤は、予想外に、複数で高い長期及び貯蔵安定性を呈することがわかった。製剤1〜4のそれぞれは、5℃及び25℃で6ヶ月以上安定であった。5℃では、総不純物は2重量%未満にとどまった。25℃では、総不純物は3重量%未満であった。両方の温度で、ソリスロマイシンアッセイは初期値の10%以内にとどまった。
実施例。本明細書に記載の製剤は、従来のウサギの眼刺激性試験で刺激性を呈しない。従来の眼暴露アッセイに従って、ウサギに製剤1〜4のそれぞれを1日4回3日間投与した。眼の発赤、不快感、又は刺激の兆候は観察されなかった。
実施例。50gのCEM−101(0.5重量%)、67.0g(0.67重量パーセント)ホウ酸、20.7g(0.207重量パーセント)ホウ酸ナトリウム十水和物、100gのポリエチレングリコール300(1.0重量%)、及び0.40g(0.004重量%)チメロサール(防腐剤として)を約8000gの脱イオン蒸留水に溶解して、0.5重量パーセントのCEM−101眼科用溶液を調製する。HClとNaOHでpHを7.2に調整する。必要な量の水を加えて、最終バッチ重量を10,000gにする。最終溶液を0.2ミクロンのミリポアフィルターでろ過し、バイアルにろ過する。
実施例。凡そ0.5重量パーセントのCEM−101眼科用懸濁液を次のように調製する。600gのワセリンを、ジャケット付き316ステンレス鋼容器内で2時間90℃に加熱する。その後、温度を60℃に下げる。軽い鉱油、350gを穏やかに攪拌しながらワセリンに添加する。溶液を焼結ガラスフィルターに通過させる。5gのCEM−101を攪拌しながら鉱油/ワセリン溶液に分散させて、細かく分散した懸濁液を形成する。懸濁液をゆっくりと攪拌しながら冷却し、半固体懸濁液を形成する。懸濁液をプラスチックのポリプロピレンチューブに満たし、コバルト60線源を使用してガンマ線で滅菌する。
実施例。0.5重量パーセントのCEM−101眼科用懸濁液を次のように調製する。600gのPEG4000を、ジャケット付き316ステンレス鋼容器で2時間90℃に加熱する。温度を60℃に下げる。PEG400(350g)を穏やかに攪拌しながらワセリンに添加する。溶液を焼結ガラスフィルターに通過させる。50gのCEM−101を攪拌下でPEG4000/PEG400溶液に分散させ、微細に分散した懸濁液を形成する。懸濁液をゆっくりと攪拌しながら冷却し、半固体懸濁液を形成する。懸濁液をプラスチックのポリプロピレンチューブに満たし、コバルト60線源を使用してガンマ線で滅菌する。
実施例。以下の組成物を調製する(%w/w):CEM−101 3.50、クロルブトールBP 0.50、Carbopol(商標)934P 2.50、NaOH(4%w/v溶液)6.21、水87.29。CEM−101は、溶液中にクロルブトールBPを含む水中の滅菌非中和カルボポールに分散される。無菌の4%w/v水酸化ナトリウム溶液を、絶えず混合しながら4〜6の最終pHまで添加する。製剤は、鉱油、液体ラノリン、及び白色ワセリンなどから選択される媒体を任意に含む。等張化剤もそのようなゲル製剤に組み込まれてもよい。
実施例。以下の組成組成物を調製する(%w/w):CEM−101 3.50、クロルブトールBP 0.50、クエン酸一水和物 0.117、クエン酸ナトリウム二水和物 0.112、クエン酸ナトリウム1%溶液qs、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.80、2906 USP 4000 cps(滅菌)水 100.00まで。クエン酸、クエン酸ナトリウム、及びクロルブトールBPは、総水量の95%に溶解し、溶液は滅菌される。CEM−101は、高せん断ミキサーを使用して周囲温度で溶液に分散される。先に滅菌したヒドロキシプロピルメチルセルロースを懸濁液に分散し、次に約15分間かけて水和させる。滅菌クエン酸ナトリウムの1%溶液でpHを4〜6の間に調整する。ゲルを水で最終重量に調整し、完全に混合する。
実施例。体温でin situにて体温でゲル化する以下の懸濁液を調製する(%w/w):CEM−101 3.50、塩化ベンザルコニウムBP 0.02、クエン酸一水和物0.117、クエン酸ナトリウム二水和物0.112、Pluronic(商標)F127(ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー:平均分子量約11,500)19.00、クエン酸ナトリウム/クエン酸溶液qs、水 100.00まで。クエン酸、クエン酸ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムは、総水量の98%に溶解する。Pluronic(商標)F127をこの溶液に分散させ、一晩水和させる。次に、調整物を完全に混合し、適宜、クエン酸ナトリウム又はクエン酸溶液でpHを4〜6に調整する。溶液を総重量の96.5%にし、滅菌ろ過して滅菌容器に入れる。CEM−101は、高せん断ミキサーを使用して、ろ過された溶液に無菌的に分散される。
実施例。無菌条件下で次のゲルを調製する(%w/w):CEM−101 3.50、クロルブトールBP 0.50、エチレン無水マレイン酸樹脂(EMA)0.80、タイプ91(滅菌)希薄酸化アンモニウム溶液(1.75%NH3)4.40、水 90.80。滅菌EMA樹脂を全水量の50%に分散させ、希薄酸化アンモニウム溶液を撹拌し、混合物を95℃で15分間加熱する。得られたゲルを60℃以下に冷却する。クロルブトールBPは、残りの50%の水に60℃を超えない温度で溶解し、滅菌濾過してゲルにゆっくりと混合する。CEM−101はゲルに完全に分散する。
実施例。比較製剤。以下のPVP、CMC、PVA、チロキサポール、ポラキソマー188の1つ又は複数を含む製剤は、ホウ酸又はホウ酸とEDTAの組み合わせ、及び/又はそれらの任意の塩を含有する本明細書に記載の製剤よりも安定性が低いことが観察された。5℃及び25℃では、かなり低い安定性が観察された。さらに、これらの製剤からかなりの量のCEM−101が沈殿した。
Claims (14)
- 宿主動物の眼疾患を治療する方法であって、
前記宿主動物の目に、式
R10は、水素又はアシルであり、
X及びYは、付加した炭素と共にカルボニルを形成し、
Vは、C(O)であり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、又はOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、又はC(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、C2〜C10アルキニレン、又はC4〜C10アルケニルアルキニレンであり、
Cは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである)の1つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む有効量の組成物を局所的に投与するステップを含む、方法。 - 宿主動物において眼疾患を治療するための薬品の製造における、式
R10は、水素又はアシルであり、
X及びYは、付加した炭素と共にカルボニルを形成し、
Vは、C(O)であり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、又はOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、又はC(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、C2〜C10アルキニレン、又はC4〜C10アルケニルアルキニレンであり、
Cは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである)の1つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。 - 宿主動物における眼疾患を治療するための医薬組成物であって、
式
R10は、水素又はアシルであり、
X及びYは、付加した炭素と共にカルボニルを形成し、
Vは、C(O)であり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、又はOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、又はC(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、C2〜C10アルキニレン、又はC4〜C10アルケニルアルキニレンであり、
Cは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである)の1つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量含む、組成物。 - 目への局所的送達に適した医薬製剤であって、
式
R10は、水素又はアシルであり、
X及びYは、付加した炭素と共にカルボニルを形成し、
Vは、C(O)であり、
Wは、H、F、Cl、Br、I、又はOHであり、
Aは、CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、又はC(O)NHS(O)2であり、
Bは、C0〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、C2〜C10アルキニレン、又はC4〜C10アルケニルアルキニレンであり、
Cは、それぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである)の1つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む製剤。 - 前記化合物は、ソリスロマイシン又はその塩である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
- 前記組成物は、ホウ酸又はその塩を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
- 前記組成物は、金属キレート化剤をさらに含む、請求項6に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
- 前記組成物は、1つ又は複数のポリエチレングリコールエステルを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
- 前記1つ又は複数のポリエチレングリコールエステルは、PEGヒマシ油、ステアリン酸PEG、及びその組み合わせからなる群より選択される、請求項8に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
- 前記組成物は、1つ又は複数のポリエチレングリコールを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
- 前記組成物は、低度の粘性を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
- 前記組成物は、中程度の粘性を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
- 前記組成物は、キサンタンガムである、請求項12に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
- 結膜炎、新生児結膜炎、又は失明性トラコーマを治療するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法、使用、組成物、又は製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762460143P | 2017-02-17 | 2017-02-17 | |
US62/460,143 | 2017-02-17 | ||
PCT/US2018/018523 WO2018152424A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-02-16 | Triazole-containing macrolides and ophthalmic uses therefor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020509086A true JP2020509086A (ja) | 2020-03-26 |
Family
ID=63169646
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019566043A Pending JP2020509086A (ja) | 2017-02-17 | 2018-02-16 | トリアゾール含有マクロライド及びその眼科的使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200009173A1 (ja) |
EP (1) | EP3582615A1 (ja) |
JP (1) | JP2020509086A (ja) |
AU (1) | AU2018220172A1 (ja) |
BR (1) | BR112019017223A2 (ja) |
CA (1) | CA3091413A1 (ja) |
SG (1) | SG11201908454TA (ja) |
WO (1) | WO2018152424A1 (ja) |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7056893B2 (en) * | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
US20020009507A1 (en) * | 2000-01-19 | 2002-01-24 | Alcon Universal Ltd. | Use of polyethoxylated castor oil for the treatment of dry eye |
US7795316B1 (en) * | 2007-12-19 | 2010-09-14 | Alcon Research, Ltd. | Topical ophthalmic compositions containing tobramycin and dexamethasone |
WO2010048600A1 (en) * | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating resistant diseases using triazole containing macrolides |
SG192114A1 (en) * | 2011-01-26 | 2013-08-30 | Allergan Inc | Androgen composition for treating an opthalmic condition |
RU2658050C2 (ru) * | 2012-03-27 | 2018-06-19 | Семпра Фармасьютикалз, Инк. | Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков |
CA2908575C (en) * | 2013-04-04 | 2021-11-16 | President And Fellows Of Harvard College | Macrolides and methods of their preparation and use |
WO2015142853A1 (en) * | 2014-03-17 | 2015-09-24 | Encompass Development, Inc. | Ocular formulations |
-
2018
- 2018-02-16 EP EP18754082.8A patent/EP3582615A1/en not_active Withdrawn
- 2018-02-16 BR BR112019017223A patent/BR112019017223A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-02-16 US US16/486,678 patent/US20200009173A1/en not_active Abandoned
- 2018-02-16 JP JP2019566043A patent/JP2020509086A/ja active Pending
- 2018-02-16 SG SG11201908454T patent/SG11201908454TA/en unknown
- 2018-02-16 WO PCT/US2018/018523 patent/WO2018152424A1/en unknown
- 2018-02-16 AU AU2018220172A patent/AU2018220172A1/en not_active Abandoned
- 2018-02-16 CA CA3091413A patent/CA3091413A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2018220172A1 (en) | 2019-10-03 |
US20200009173A1 (en) | 2020-01-09 |
SG11201908454TA (en) | 2019-10-30 |
BR112019017223A2 (pt) | 2020-04-14 |
WO2018152424A1 (en) | 2018-08-23 |
CA3091413A1 (en) | 2018-08-23 |
EP3582615A1 (en) | 2019-12-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6378408B2 (ja) | マクロライド抗生物質を投与するための非経口製剤 | |
ES2244421T3 (es) | Antibioticos de azalida para el tratamiento o prevencion topicos de las infecciones oculares. | |
JP4856392B2 (ja) | 防腐剤及びこれを含有する水性組成物 | |
EP2544537B1 (en) | Parenteral formulations of macrolide antibiotics | |
KR20070057698A (ko) | 이성 감염의 국소 치료 또는 예방을 위한 국소 이성 조성물및 방법 | |
CN103747786A (zh) | 比马前列素和溴莫尼定的固定剂量组合 | |
JP6683622B2 (ja) | 眼科用水性組成物 | |
KR20210054068A (ko) | 매크롤라이드계 항균제의 나노미립자를 함유하는 수성 현탁액제 | |
AU2010313544A1 (en) | Ophthalmic formulation and method of manufacture thereof | |
US20040197340A1 (en) | Pharmaceutical composition based on macrolides for topical application in ophthalmology | |
JP2020509086A (ja) | トリアゾール含有マクロライド及びその眼科的使用 | |
JP5584336B2 (ja) | 防腐剤及びこれを含有する水性組成物 | |
JP2020511445A (ja) | ドライアイ疾患を治療するための組成物および方法 | |
WO2015152079A1 (ja) | 水性医薬組成物 |