WO2015152079A1 - 水性医薬組成物 - Google Patents

水性医薬組成物 Download PDF

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靖子 三戸
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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition in which allantoin is stabilized.
  • Allantoin is a compound known to exhibit an effect of enhancing cell proliferation, an effect of promoting the repair of wounds, an anti-allergic effect of the conjunctiva, an antiallergic effect, and the like, and is incorporated in pharmaceuticals and cosmetics.
  • allantoin has extremely low solubility in water and lacks stability at high temperatures.
  • decomposition proceeds from around pH 5 and almost decomposes at pH 6 (for example, Non-Patent Document 1), products that can be blended are limited.
  • eyewashes are defined as having a pH of 5.5 or higher according to pharmaceutical manufacturing and marketing approval standards, it has been considered difficult to incorporate allantoin.
  • Allantoin enhances cell growth, promotes wound repair, conjunctival inflammation, and antiallergic effects include ophthalmic aqueous compositions such as eye drops and eyewashes, skin disinfectants, dermatitis It is also considered useful as various pharmaceutical compositions such as therapeutic agents, antiepileptic agents, bactericides for oral cavity, nasal drops, and nasal rinses. Then, this invention makes it a subject to provide the stable aqueous
  • the present inventors have found that the stability of allantoin is significantly improved by adding hydrogen chloride to an aqueous solution containing allantoin. Furthermore, the present invention has been completed by specifying the addition amount and pH of hydrogen chloride and other additives that can stabilize allantoin.
  • the present invention [1] An aqueous pharmaceutical composition containing allantoin and hydrogen chloride; [2] The aqueous pharmaceutical composition according to the above [1], wherein the content of the hydrogen chloride is 0.18 mg / 100 mL to 2.19 mg / 100 mL; [3] The aqueous pharmaceutical composition according to the above [1] or [2], further comprising pyridoxine hydrochloride; [4] The aqueous pharmaceutical composition according to any one of [1] to [3] above, wherein the pH of the aqueous pharmaceutical composition is 5.5 to 6.3; [5] The aqueous pharmaceutical composition according to any one of [1] to [4] above, wherein the aqueous pharmaceutical composition is an ophthalmic aqueous composition; [6] The aqueous pharmaceutical composition according to [5], wherein the ophthalmic aqueous composition is an eye wash; [7] A method for stabilizing allantoin in an aqueous pharmaceutical composition, comprising the step of adding
  • an aqueous pharmaceutical composition having a cell proliferation enhancing effect, a wound repair promoting effect, a conjunctival analgesic effect, an antiallergic effect, and the like is obtained. be able to.
  • An aqueous pharmaceutical composition according to the present invention is an aqueous ophthalmic composition that makes use of the action of allantoin, an antibacterial disinfectant for the outer skin, an insect bite agent, anti-itching agent, a dermatitis therapeutic agent, a hemorrhoid agent, an oral antibacterial agent, Useful as nasal drops, nasal rinses, and the like.
  • the allantoin is stable even if pH is high, the aqueous
  • FIG. 1 shows the allantoin amount analysis results (residual rate) after preparing an allantoin-containing ophthalmic aqueous composition by changing the amount of hydrogen chloride and storing it at 60 ° C. for 1 week.
  • FIG. 2 shows an allantoin analysis result (residual rate) after preparing an allantoin-containing ophthalmic aqueous composition by adding various components often used in ophthalmic aqueous compositions and storing at 60 ° C. for 1 week. .
  • the aqueous pharmaceutical composition according to the present invention contains allantoin and hydrogen chloride.
  • the “aqueous pharmaceutical composition” means an aqueous pharmaceutical composition, and the application target is not particularly limited.
  • aqueous pharmaceutical compositions include, for example, aqueous ophthalmic compositions, antibacterial disinfectants for skins, insect bites, anti-itching agents, anti-dermatitis drugs, antiseptic agents, bactericides for oral cavity, nasal drops, nasal rinses However, it is not limited to these.
  • Allantoin is a compound of CAS No. 97-59-6, and is known to have an effect of enhancing cell proliferation, an effect of promoting wound repair, an anti-allergic effect of conjunctiva, an antiallergic action, and the like.
  • the amount of allantoin in the aqueous pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited as long as the action of the target allantoin is obtained and the allantoin is stably compounded.
  • the compounding amount of hydrogen chloride in the aqueous pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited as long as allantoin is stabilized.
  • the ratio of hydrogen chloride to 1 part by weight of allantoin contained in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention may be, for example, 0.001 or more, 0.005 or more, 0.006 or more, 0.097 or less, 0.085 or less. , 0.073 or less, or 0.061 or less. Further, it is preferably 0.001 to 0.097 parts by weight, more preferably 0.005 to 0.85 parts by weight, still more preferably 0.005 to 0.073 parts by weight, and particularly preferably 0.005 to 0.03 parts by weight. It is preferable to set the amount to 061 parts by weight, most preferably in the range of 0.006 to 0.061 parts by weight.
  • the aqueous pharmaceutical composition according to the present invention may further contain pyridoxine hydrochloride.
  • the compounding amount of pyridoxine hydrochloride is not particularly limited as long as allantoin is stabilized, and may be an amount usually incorporated in an aqueous pharmaceutical composition.
  • the aqueous pharmaceutical composition according to the present invention can be adjusted to a high pH, for example, pH 5.5 or higher, pH 5.6 or higher, pH 5.7 or higher, or pH 5.8 or higher. It is good also as pH 6.3 or less, pH 6.2 or less, pH 6.1 or less, and pH 6.0 or less.
  • the pH can be adjusted according to a known method. For example, it may be adjusted to a desired pH by adding an appropriate amount of sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, triethanolamine, or monoethanolamine.
  • aqueous pharmaceutical composition may be added to the aqueous pharmaceutical composition according to the present invention.
  • Other ingredients to be added are not particularly limited as long as allantoin is stabilized and the resulting aqueous composition can be used as an aqueous pharmaceutical composition.
  • anti-inflammatory ingredients e.g., anti-inflammatory ingredients, astringent ingredients, antihistamine ingredients, antiallergic ingredients, vitamins , Amino acids, antibacterial components, bactericidal components, saccharides, polysaccharides and derivatives thereof, cellulose and derivatives thereof, water-soluble polymers, local anesthetic components, and steroid components.
  • Anti-inflammatory components or astringent components include, for example, zinc sulfate, zinc lactate, epsilon-aminocaproic acid, indomethacin, lysozyme chloride, silver nitrate, pranoprofen, dipotassium glycyrrhizinate, diclofenac sodium, bromfenac sodium, methyl salicylate Etc.
  • Antihistamine components include clemastine fumarate, diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine lauryl sulfate, diphenhydramine tannate, chlorpheniramine maleate, promethazine hydrochloride, promethazine methylenedisalicylate, hydroxyzine pamoate, homochlorcyclidine hydrochloride, azelastine hydrochloride, oxatomide Oxatomide pamoate, ketotifen fumarate, emedastine fumarate, fexofenadine hydrochloride, pseudoephedrine hydrochloride, epinastine hydrochloride, olopatadine hydrochloride, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine besylate, levocetirizine hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine hydrochloride, etc. Can be mentioned.
  • vitamins include at least one vitamin selected from the group consisting of vitamin A, vitamin B (other than vitamin B12), vitamin C, vitamin D, vitamin E, and other vitamins. Can be included.
  • vitamins A include retinal, retinol, retinoic acid, carotene, dehydroretinal, lycopene and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • vitamin Bs examples include thiamine, thiamine disulfide, dicetiamine, octothiamine, chicotiamine, bisibhiamine, bisbenchamine, prosultiamine, benfotiamine, fursultiamine, riboflavin, flavin adenine dinucleotide, pyridoxine, pyridoxal Folic acid, tetrahydrofolic acid, dihydrofolic acid, nicotinic acid, nicotinamide, nicotinic alcohol, pantothenic acid, panthenol, biotin, choline, inositol and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • vitamin C examples include ascorbic acid and derivatives thereof, erythorbic acid and derivatives thereof, and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • vitamin D examples include ergocalciferol, cholecalciferol, hydroxycholecalciferol, dihydroxycholecalciferol, dihydrotaxosterol and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • vitamin E examples include tocopherol and its derivatives, ubiquinone derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • other vitamins include carnitine, ferulic acid, ⁇ -oryzanol, orotic acid, rutin, eriocitrin, hesperidin and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • amino acids examples include aminoethylsulfonic acid (taurine), glutamic acid, creatinine, sodium glutamate, sodium chondroitin sulfate, aspartic acid, potassium aspartate, and magnesium aspartate. These may be d-form, l-form or dl-form.
  • antibacterial component or bactericidal component examples include aminodeoxykanamycin sulfate, kanamycin sulfate, gentamicin sulfate, sisomycin sulfate, streptomycin sulfate, tobramycin, micronomycin sulfate, alkylpolyaminoethylglycine, chloramphenicol, tetracycline hydrochloride, hydrochloric acid Oxytetracycline, ofloxacin, norfloxacin, levofloxacin, romefloxacin hydrochloride, sulbenicin sodium, cefmenoxime hydrochloride, benzylpenicillin potassium, sodium colistin metasulfonate, erythromycin, erythromycin lactobionate, kitasamycin, spiramycin, fradiomycin sulfate, polymyxin sulfate, dibekacin, Amikacin, amikac
  • saccharide examples include monosaccharides and disaccharides, specifically glucose, trehalose, lactose, fructose and the like.
  • polysaccharides or derivatives thereof include sodium hyaluronate and sodium chondroitin sulfate.
  • cellulose or a derivative thereof or a salt thereof examples include sodium carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and methyl cellulose.
  • water-soluble polymer examples include polyvinyl alcohol (completely or partially saponified product), polyvinylpyrrolidone, dextrin, polyethylene glycol and the like.
  • Examples of the local anesthetic component include lidocaine, oxybuprocaine, dibucaine, procaine, ethyl aminobenzoate, meprilucaine, and salts thereof.
  • Examples of the steroid component include hydrocortisone, prednisolone, and salts thereof.
  • the aqueous pharmaceutical composition according to the present specification is an ophthalmic aqueous composition
  • other components that can be used in the ophthalmic aqueous composition may be added in addition to the above components.
  • Other components to be added are not particularly limited as long as the allantoin is stabilized and the resulting aqueous composition can be used as an ophthalmic aqueous composition.
  • a decongestant component, an eye conditioning component, a glaucoma treatment component, and a cataract treatment Components and the like are not particularly limited as long as the allantoin is stabilized and the resulting aqueous composition can be used as an ophthalmic aqueous composition.
  • ophthalmic aqueous composition means an aqueous composition that is applied to the eye, one that is directly attached to the eye, or an excised eye tissue.
  • ophthalmic aqueous compositions include eye drops, eyewashes, artificial tears, eye ointments, contact lens mounting solutions, contact lens care agents (including cleaning agents, preservatives, rinses, disinfectants, etc.) These include, but are not limited to, preservatives for extracted ocular tissues and intraocular injections.
  • decongestants include ⁇ -adrenergic agonists, specifically epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate, phenylephrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, Examples include epinephrine hydrogen tartrate. These may be d-form, l-form or dl-form.
  • eye muscle modulator component examples include cholinesterase inhibitors having an active center similar to acetylcholine, specifically, quaternary ammonium compounds such as neostigmine methyl sulfate and pharmacologically acceptable salts thereof. It is done.
  • Examples of the glaucoma treatment component include levobunolol, timolol, and salts thereof.
  • cataract treatment component examples include pirenoxine.
  • the content ratio of these components is appropriately determined according to the use, the kind of the contained component, and the like.
  • it can be, for example, 0.0001 to 50 w / v%, 0.0001 to 25 w / v%, 0.001 to 10 w / v%, etc. with respect to the entire composition. .
  • aqueous pharmaceutical composition of the present invention may further contain additives that are usually used in the art as long as they do not impair the effects of the respective drugs.
  • additives that are usually used in the art as long as they do not impair the effects of the respective drugs.
  • examples of such components include preservatives, bactericides or antibacterial agents, thickeners, solubilizers or solubilizers, pH adjusters, isotonic agents, fragrances, cooling agents, chelating agents, and buffering agents. , Stabilizers, bases and the like.
  • Examples of the preservative, bactericidal agent or antibacterial agent include alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, sodium benzoate, ethanol, chlorobutanol, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, paraoxy
  • Examples include propyl benzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, biguanide compounds, and acrinol.
  • thickener examples include sodium carboxymethylcellulose, dextran, polyethylene glycol, carboxyvinyl polymer, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol (completely or partially saponified product), polyvinylpyrrolidone, macrogol. And sodium chondroitin sulfate.
  • solubilizers or solubilizers include glycine-type amphoteric surfactants such as alkyldiaminoethylglycine, alkyl ether carboxylates, sulfonates such as sodium tetradecenesulfonate, and alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate.
  • glycine-type amphoteric surfactants such as alkyldiaminoethylglycine, alkyl ether carboxylates, sulfonates such as sodium tetradecenesulfonate, and alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate.
  • N-acyl taurine salts such as sodium N-cocoylmethyl taurate, POE alkyl ether phosphates such as POE (10) sodium lauryl ether phosphate and salts thereof, N-acyl amino acid salts such as sodium lauroylmethylalanine, POE (3 ) POE alkyl ether sulfates such as sodium lauryl ether sulfate, and anionic surfactants such as ⁇ -olefin sulfonates.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, polyoxyethylene (20) sorbitan tristearate, polyoxyethylene (20 ) Sorbitan oleate, polyoxyl 40 stearate, sucrose stearate, decaglyceryl monostearate, lauryl glucoside, macrogol 4000.
  • the numbers in parentheses indicate the number of added moles.
  • pH adjuster examples include aminoethylsulfonic acid, epsilon-aminocaproic acid, acetic acid, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, triethanolamine, monoethanolamine and the like.
  • isotonic agents include sodium bisulfite, sodium sulfite, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, potassium acetate, sodium acetate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium thiosulfate, magnesium sulfate, glycerin, Examples include propylene glycol.
  • fragrance or the refreshing agent examples include terpenes (specifically, anethole, eugenol, camphor, geraniol, cineol, borneol, menthol, limonene, and agate). These are d-form, l-form or dl-form. Any of these may be used.) Essential oil (specifically, fennel oil, cool mint oil, cinnamon oil, spearmint pond, mint water, mint oil, peppermint oil, bergamot oil, eucalyptus oil, rose oil, etc.).
  • chelating agent examples include ascorbic acid, tetrasodium edetate, sodium edetate, and citric acid.
  • buffer examples include citric acid, sodium citrate, acetic acid, potassium acetate, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, boric acid, borax and the like.
  • stabilizer examples include cyclodextrin, dibutylhydroxytoluene, trometamol, tocopherol, sodium pyrosulfite, monoethanolamine, aluminum monostearate and the like.
  • Examples of the base include octyldodecanol, olive oil, sesame oil, titanium oxide, potassium bromide, soybean oil, camellia oil, corn oil, rapeseed oil, paraffin, castor oil, plastibase, peanut oil, lanolin, and petrolatum. Can be mentioned.
  • the aqueous pharmaceutical composition according to the present invention is adjusted to an osmotic pressure ratio within a range acceptable for a living body, if necessary.
  • the osmotic pressure ratio with respect to physiological saline may be 0.3 to 4.0, 0.5 to 2.0, 0.5 to 1.4, or the like.
  • the osmotic pressure ratio can be adjusted by appropriately using a buffer, an isotonic agent, salts, and the like in addition to the pH adjuster.
  • the aqueous pharmaceutical composition according to the present invention can be produced by a known method.
  • aqueous pharmaceutical composition according to the present invention can be prepared by first mixing each component, further subjecting to filtration sterilization if necessary, and finally filling the container.
  • the present invention also provides a method for stabilizing allantoin in an aqueous pharmaceutical composition.
  • the method for stabilizing allantoin in an aqueous pharmaceutical composition according to the present invention includes a step of adding hydrogen chloride to the aqueous pharmaceutical composition.
  • the terms used in the aqueous pharmaceutical composition according to the present invention described above are those in the case of the aqueous pharmaceutical composition, unless otherwise specified. Used synonymously.
  • the amount of hydrogen chloride added is not particularly limited as long as allantoin is stabilized, and may be the same amount as the aqueous pharmaceutical composition according to the present invention.
  • the method for stabilizing allantoin in an aqueous pharmaceutical composition according to the present invention may further comprise adding pyridoxine hydrochloride to the aqueous pharmaceutical composition.
  • the order in which allantoin, hydrogen chloride, pyridoxine hydrochloride and other components are added to the aqueous pharmaceutical composition is not particularly limited.
  • the method for stabilizing allantoin in an aqueous pharmaceutical composition according to the present invention may include a step of adjusting the pH of the aqueous pharmaceutical composition to 5.5 to 6.3.
  • the pH may be adjusted at any stage as long as the pH of the finally obtained aqueous pharmaceutical composition is adjusted to 5.5 to 6.3.
  • aqueous ophthalmic composition was prepared with the following blending amounts. The pH was adjusted with sodium hydroxide, and the total volume was adjusted to 100 mL with sterilized purified water. Hydrogen chloride was prepared using 1N hydrochloric acid so as to have a concentration in the table.
  • FIG. 1 shows the allantoin analysis values of Formulation Examples 1 to 6 after storage at 60 ° C. for 1 week. Allantoin was analyzed by a conventional method using high performance liquid chromatography manufactured by Shimadzu Corporation. It was confirmed that the decomposition of allantoin was significantly reduced when an appropriate amount of hydrogen chloride was added.
  • Example 2 An aqueous ophthalmic composition was prepared in the same manner as in Experimental Example 1 using sodium chloride instead of hydrogen chloride, and stored at 60 ° C. for 1 week, and then the amount of allantoin was analyzed.
  • the composition of each formulation example and the analysis result of the amount of allantoin are shown in the table below.
  • Example 3 An aqueous ophthalmic composition was prepared in the same manner as in Experimental Example 1 while changing the pH, and stored at 60 ° C. for 1 week, and then the amount of allantoin was analyzed.
  • the composition of each formulation example and the analysis result of the amount of allantoin are shown in the table below.
  • Example 4 Ingredients often used in the ophthalmic aqueous composition were added to prepare an aqueous ophthalmic composition in the same manner as in Experimental Example 1, and after storing at 60 ° C. for 1 week, the amount of allantoin was analyzed.
  • the composition of each formulation example and the analysis result of the amount of allantoin are shown in the table below.

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Abstract

【課題】本発明は、アラントインを配合した安定な水性医薬組成物を提供することを課題とする。 【解決手段】本発明は、アラントイン及び塩化水素を含有する水性医薬組成物等を提供する。本発明に係る水性医薬組成物は、高いｐＨでもアラントインが安定であり、洗眼剤等にも有用である。

Description

水性医薬組成物

　本発明は、アラントインが安定化された水性医薬組成物に関する。

　アラントインは、細胞の増殖力の強化作用、創傷の修復促進作用、結膜の鎮炎作用、抗アレルギー作用などを示すことが知られる化合物であり、医薬品や化粧品に配合されている。しかしながら、アラントインは水に対する溶解度が極めて低く、高温での安定性にも欠ける。さらに、ｐＨ５付近から分解が進み、ｐＨ６ではほとんど分解してしまうことが知られているため（例えば非特許文献１）、配合できる製品が限られていた。

　特に、洗眼剤は、医薬品製造販売承認基準でｐＨ５．５以上と定められているため、アラントインを配合することは難しいと考えられていた。

薬学雑誌　113(7) 515-524 (1993)

　アラントインによる細胞の増殖力の強化作用、創傷の修復促進作用、結膜の鎮炎作用、抗アレルギー作用は、点眼剤や洗眼剤をはじめとする眼科用水性組成物、外皮用殺菌消毒剤、皮膚炎治療薬、痔疾用薬、口腔内殺菌剤、点鼻剤、洗鼻剤など各種医薬組成物としても有用であると考えられる。そこで、本発明は、アラントインを配合した安定な水性医薬組成物を提供することを課題とする。

　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、アラントインを配合した水溶液に塩化水素を加えることにより、アラントインの安定性が著しく向上することを見出した。

　さらに、アラントインが特に安定化される塩化水素の添加量やｐＨ、他の添加物を特定して、本発明を完成するに至った。

　即ち、本発明は、

〔１〕アラントイン及び塩化水素を含有する水性医薬組成物；

〔２〕前記塩化水素の含有量が、０．１８ｍｇ／１００ｍＬ～２．１９ｍｇ／１００ｍＬである、上記〔１〕に記載の水性医薬組成物；

〔３〕さらに塩酸ピリドキシンを含有する、上記〔１〕又は〔２〕に記載の水性医薬組成物；

〔４〕前記水性医薬組成物のｐＨが、５．５～６．３である、上記〔１〕から〔３〕のいずれか１項に記載の水性医薬組成物；

〔５〕前記水性医薬組成物が、眼科用水性組成物である、上記〔１〕から〔４〕のいずれか１項に記載の水性医薬組成物；

〔６〕前記眼科用水性組成物が、洗眼剤である、上記〔５〕に記載の水性医薬組成物；

〔７〕水性医薬組成物におけるアラントインの安定化方法であって、前記水性医薬組成物に塩化水素を加える工程を含む、方法；

〔８〕前記塩化水素の添加量が、０．１８ｍｇ／１００ｍＬ～２．１９ｍｇ／１００ｍＬである、上記〔７〕に記載の方法；

〔９〕前記水性医薬組成物に塩酸ピリドキシンを加える工程をさらに含む、上記〔７〕又は〔８〕に記載の方法；

〔１０〕前記水性医薬組成物のｐＨを５．５～６．３に調整することを含む、上記〔７〕から〔９〕のいずれか１項に記載の方法；

〔１１〕前記水性医薬組成物が、眼科用水性組成物である、上記〔７〕から〔１０〕のいずれか１項に記載の方法；及び

〔１２〕前記眼科用水性組成物が、洗眼剤である、上記〔１１〕に記載の方法

に関する。

　本発明よれば、水性組成物にアラントインが安定に配合されるので、細胞の増殖力の強化作用、創傷の修復促進作用、結膜の鎮炎作用、抗アレルギー作用などを有する水性医薬組成物を得ることができる。本発明に係る水性医薬組成物は、アラントインの作用を生かした眼科用水性組成物、外皮用殺菌消毒剤、虫さされ薬、痒み止め、皮膚炎治療薬、痔疾用薬、口腔内殺菌剤、点鼻剤、洗鼻剤等として有用である。さらに、本発明に係る水性医薬組成物は、ｐＨが高くてもアラントインが安定であるため、洗眼剤としても有用である。

図１は、塩化水素の量を変えてアラントイン含有眼科用水性組成物を調製し、６０℃で１週間保存した後のアラントイン量の分析結果（残存率）を示す。 図２は、眼科用水性組成物によく用いられる種々の成分を加えてアラントイン含有眼科用水性組成物を調製し、６０℃で１週間保存した後のアラントイン量の分析結果（残存率）を示す。

　本発明に係る水性医薬組成物は、アラントイン及び塩化水素を含有する。本明細書において「水性医薬組成物」とは、水性の医薬組成物を意味し、その適用対象は特に限定されない。水性医薬組成物としては、例えば、眼科用水性組成物、外皮用殺菌消毒剤、虫さされ薬、痒み止め、皮膚炎治療薬、痔疾用薬、口腔内殺菌剤、点鼻剤、洗鼻剤等が挙げられるがこれらに限定されない。

　アラントインは、ＣＡＳ番号９７－５９－６の化合物であり、細胞の増殖力の強化作用、創傷の修復促進作用、結膜の鎮炎作用、抗アレルギー作用等を有することが知られている。本発明に係る水性医薬組成物におけるアラントインの配合量は、目的とするアラントインの有する作用が得られ、且つアラントインが安定に配合される限り特に限定されないが、例えば、０．００６ｗ／ｖ％（＝ｇ／１００ｍＬ）以上、０．０１ｗ／ｖ％以上、０．０２ｗ／ｖ％以上、０．０２５ｗ／ｖ％以上、０．０３ｗ／ｖ％以上としてもよく、０．３ｗ／ｖ％以下、０．１５ｗ／ｖ％以下、０．０８ｗ／ｖ％以下、０．０６ｗ／ｖ％以下としてもよい。

　本発明に係る水性医薬組成物における塩化水素の配合量は、アラントインが安定化される限り特に限定されないが、例えば、０．０９ｍｇ／１００ｍＬ以上、０．１２ｍｇ／１００ｍＬ以上、０．１５ｍｇ／１００ｍＬ以上、０．１８ｍｇ／１００ｍＬ以上としてもよく、２．９２ｍｇ／１００ｍＬ以下、２．５６ｍｇ／１００ｍＬ以下、２．１９ｍｇ／１００ｍＬ以下、１．８３ｍｇ／１００ｍＬ以下としてもよい。本発明の水性医薬組成物に含まれるアラントイン１重量部に対する塩化水素の割合は、例えば、０．００１以上、０．００５以上、０．００６以上としてもよく、０．０９７以下、０．０８５以下、０．０７３以下、０．０６１以下としても良い。また、好ましくは０．００１～０．０９７重量部、更に好ましくは０．００５～０．８５重量部、よりいっそう好ましくは０．００５～０．０７３重量部、特に好ましくは０．００５～０．０６１重量部、最も好ましくは０．００６～０．０６１重量部の範囲に設定することが好ましい。

　本発明に係る水性医薬組成物は、さらに塩酸ピリドキシンを含有してもよい。塩酸ピリドキシンの配合量は、アラントインが安定化される限り特に限定されず、通常水性医薬組成物に配合される量としてもよい。塩酸ピリドキシンの配合量は、例えば、０．００１ｗ／ｖ％以上、０．００２ｗ／ｖ％（＝ｇ／１００ｍＬ）以上、０．００３ｗ／ｖ％以上、０．００４ｗ／ｖ％以上、０．００５ｗ／ｖ％以上としてもよく、０．１ｗ／ｖ％以下、０．０９ｗ／ｖ％以下、０．０８ｗ／ｖ％以下、０．０７ｗ／ｖ％以下、０．０６ｗ／ｖ％以下、０．０５ｗ／ｖ％以下としてもよい。

　本発明に係る水性医薬組成物は、アラントインが安定化されるため、ｐＨを高く調節することができ、例えば、ｐＨ５．５以上、ｐＨ５．６以上、ｐＨ５．７以上、ｐＨ５．８以上としてもよく、ｐＨ６．３以下、ｐＨ６．２以下、ｐＨ６．１以下、ｐＨ６．０以下としてもよい。

　ｐＨの調節は公知の方法に従って行うことができ、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、又はモノエタノールアミンを適量加えることにより、所望のｐＨに調節してもよい。

　本発明に係る水性医薬組成物には、必要に応じて、水性医薬組成物に使用可能な他の成分を添加してもよい。添加する他の成分は、アラントインが安定化され、得られる水性組成物が水性医薬組成物として使用できる限り特に限定されないが、例えば、抗炎症成分、収斂成分、抗ヒスタミン成分、抗アレルギー成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌成分、殺菌成分、糖類、多糖類及びその誘導体、セルロース及びその誘導体、水溶性高分子、局所麻酔成分、ステロイド成分が挙げられる。

　抗炎症薬成分又は収斂薬成分としては、例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、イプシロン－アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、グリチルリチン酸二カリウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、サリチル酸メチルなどが挙げられる。

　抗ヒスタミン成分としては、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸プロメタジン、メチレンジサリチル酸プロメタジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸ホモクロルシクリジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、パモ酸オキサトミド、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、塩酸フェキソフェナジン、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸エピナスチン、塩酸オロパタジン、エバスチン、塩酸セチリジン、ベシル酸ベポタスチン、及び塩酸レボセチリジン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。

　ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類（ビタミンＢ１２類以外）、ビタミンＣ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、及びその他のビタミン類からなる群より選択される少なくとも１種のビタミン類を含有することができる。ビタミンＡ類としては、例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩類などが挙げられる。ビタミンＢ類としては、例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトール及びその薬理学的に許容されるこれらの塩類が挙げられる。ビタミンＣ類としては、例えば、アスコルビン酸及びその誘導体、エリソルビン酸及びその誘導体及びその薬理学的に許容される塩類などが挙げられる。ビタミンＤ類としては、例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩類などが挙げられる。ビタミンＥ類としては、例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許容される塩類などが挙げられる。その他のビタミン類としては、例えば、カルニチン、フェルラ酸、γ－オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン及びその薬理学的に許容される塩類などが挙げられる。

　アミノ酸類としては、例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、グルタミン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アスパラギン酸、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウムなどが挙げられる。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。

　抗菌薬成分又は殺菌薬成分としては、例えば、硫酸アミノデオキシカナマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ストレプトマイシン、トブラマイシン、硫酸ミクロノマイシン、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スルベニシンナトリウム、塩酸セフメノキシム、ベンジルペニシリンカリウム、コリスチンメタスルホン酸ナトリウム、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、キタサマイシン、スピラマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ポリミキシン、ジベカシン、アミカシン、硫酸アミカシン、アシクロビル、イオドデオキシサイチジン、イドクスウリジン、シクロサイチジン、シトシンアラビノシド、トリフルオロチミジン、ブロモデオキシウリジン、ポリビニルアルコールヨウ素、ヨウ素、アムホテリシンＢ、イソコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、ピマリシン、フルオロシトシン、ミコナゾールなどが挙げられる。

　糖類としては、例えば、単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、トレハロース、ラクトース、フルクトースなどが挙げられる。

　多糖類又はその誘導体としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

　セルロース又はその誘導体又はそれらの塩としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースなどが挙げられる。

　前述以外の水溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、デキストリン、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。

　局所麻酔薬成分としては、例えば、リドカイン、オキシブプロカイン、ジブカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、及びそれらの塩などが挙げられる。
ステロイド成分としては、例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、及びそれらの塩などが挙げられる。

　本明細書に係る水性医薬組成物が眼科用水性組成物である場合、上記成分に加えてさらに、眼科用水性組成物に使用可能な他の成分を添加してもよい。添加する他の成分は、アラントインが安定化され、得られる水性組成物が眼科用水性組成物として使用できる限り特に限定されないが、例えば、充血除去成分、眼調節成分、緑内障治療成分、並びに白内障治療成分等が挙げられる。

　なお、本明細書において「眼科用水性組成物」とは、眼、眼に直接装着するもの、又は摘出した眼の組織に適用する水性組成物を意味する。眼科用水性組成物の具体例としては、点眼剤、洗眼剤、人工涙液、眼軟膏、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤（洗浄剤、保存液、すすぎ液、消毒液等を含む）、摘出した眼組織の保存剤、及び眼内注射剤が挙げられるが、これらに限定されない。

　充血除去成分としては、例えば、α－アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリンなどが挙げられる。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。

　眼筋調節薬成分としては、例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミンなどの第４級アンモニウム化合物及びそれらの薬理学的に許容される塩類などが挙げられる。

　緑内障治療成分としては、例えば、レボブノロール、チモロール、及びそれらの塩などが挙げられる。

　白内障治療成分としては、例えば、ピレノキシンなどが挙げられる。

　本発明の水性医薬組成物において、これらの成分の含有割合は、用途及び含有成分の種類等に応じて適宜決定される。例えば、眼科用水性組成物の場合、組成物全体に対して、例えば０．０００１～５０ｗ／ｖ％、０．０００１～２５ｗ／ｖ％、０．００１～１０ｗ／ｖ％等とすることができる。

　また、本発明の水性医薬組成物には、必要に応じて、それぞれの医薬の効果を損なわない範囲で、当該分野において通常用いられる添加剤を更に含有させることができる。このような成分としては、例えば、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、増粘剤、可溶化剤又は溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、香料、清涼化剤、キレート剤、緩衝剤、安定化剤、基剤等が挙げられる。

　防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤としては、例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物、アクリノールなどが挙げられる。

　増粘剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストラン、ポリエチレングリコール、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

　可溶化剤又は溶解補助剤としては、例えば、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤、アルキルエーテルカルボン酸塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、Ｎ－ココイルメチルタウリンナトリウムなどのＮ－アシルタウリン塩、ＰＯＥ（１０）ラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウムなどのＮ－アシルアミノ酸塩、ＰＯＥ（３）ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α－オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤などが挙げられる。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０、ショ糖ステアリン酸エステル、モノステアリン酸デカグリセリル、ラウリルグルコシド、マクロゴール４０００。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。

　ｐＨ調整剤としては、例えば、アミノエチルスルホン酸、イプシロン－アミノカプロン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなどが挙げられる。

　等張化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコールなどが挙げられる。

　香料又は清涼化剤としては、例えば、テルペン類（具体的には、アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオ－ル、メントール、リモネン、リュウノウなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。）精油（具体的には、ウイキョウ油、クールミント油、ケイヒ油、スペアミント池、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油など）などが挙げられる。

　キレート剤としては、例えば、アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸などが挙げられる。

　緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂などが挙げられる。

　安定剤としては、例えば、シクロデキストリン、ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウムなどが挙げられる。

　基剤としては、例えば、オクチルドデカノール、オリブ油、ゴマ油、酸化チタン、臭化カリウム、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、パラフィン、ヒマシ油、プラスチベース、ラッカセイ油、ラノリン、ワセリンなどが挙げられる。

　本発明に係る水性医薬組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節する。生理食塩液に対する浸透圧比は、０．３～４．０、０．５～２．０、０．５～１．４等としてもよい。浸透圧比の調節は前記ｐＨ調整剤の他に、緩衝剤、等張化剤、及び塩類等を適宜用いて行うことができる。

　本発明に係る水性医薬組成物は、公知の方法により製造できる。例えば、点眼薬、洗眼剤などの場合は、先ず各成分を混合してから、更に必要によりろ過滅菌処理を行い、最後に容器へと充填することにより調製できる。

　本発明はまた、水性医薬組成物におけるアラントインの安定化方法も提供する。本発明に係る水性医薬組成物におけるアラントインの安定化方法は、水性医薬組成物に塩化水素を加える工程を含む。

　発明に係る水性医薬組成物におけるアラントインの安定化方法で使用する用語のうち、上述した本発明に係る水性医薬組成物でも使用される用語は、特に断りがない限り、水性医薬組成物の場合と同義で用いられる。

　塩化水素の添加量は、アラントインが安定化される限り特に限定されず、本発明に係る水性医薬組成物と同一の量としてもよい。

　本発明に係る水性医薬組成物におけるアラントインの安定化方法は、水性医薬組成物に塩酸ピリドキシンを加える工程をさらに含んでもよい。水性医薬組成物に、アラントイン、塩化水素、塩酸ピリドキシン及びその他の成分を加える順序は特に限定されない。

　本発明に係る水性医薬組成物におけるアラントインの安定化方法は、水性医薬組成物のｐＨを５．５～６．３に調節する工程を含んでいてもよい。ｐＨの調節は、最終的に得られる水性医薬組成物のｐＨが５．５～６．３に調節される限り、どの段階で行ってもよい。

　本明細書において引用されるすべての特許文献及び非特許文献の開示は、全体として本明細書に参照により組み込まれる。

　以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。当業者は、本発明の意義を逸脱することなく様々な態様に本発明を変更することができ、かかる変更も本発明の範囲に含まれる。

［実験例１］

　以下の配合量で、眼科用水性組成物を調製した。ｐＨは水酸化ナトリウムで調整し、滅菌精製水で全量を１００ｍＬとした。塩化水素は１Ｎの塩酸を用いて表中の濃度になるように調製した。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001

　６０℃で１週間保存した後の配合例１～６のアラントイン分析値を図１に示す。アラントインは、高速液体クロマトグラフィー（株）島津製作所製を用いて常法により分析した。塩化水素を適量加えると、アラントインの分解が著しく軽減されることが確認された。

［実験例２］

　塩化水素に代えて塩化ナトリウムを用いて実験例１と同様に眼科用水性組成物を調製し、６０℃で１週間保存した後、アラントイン量を分析した。各配合例の組成と、アラントイン量の分析結果を下表に示す。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002

　表に示されるとおり、塩化ナトリウムを加えてもアラントインは安定化されなかった。このことから、アラントインの安定化効果は、塩化物イオンによるものではなく、塩化水素によるものと考えられた。

［実験例３］

　ｐＨを変えて、実験例１と同様に眼科用水性組成物を調製し、６０℃で１週間保存した後、アラントイン量を分析した。各配合例の組成と、アラントイン量の分析結果を下表に示す。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003

　ｐＨ６．０でもアラントインは安定であることが確認された。

［実験例４］

　眼科用水性組成物によく用いられる成分を加えて、実験例１と同様に眼科用水性組成物を調製し、６０℃で１週間保存した後、アラントイン量を分析した。各配合例の組成と、アラントイン量の分析結果を下表に示す。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004

　配合例１６～１８のアラントイン量の分析結果を配合例４の結果とともに図２に示す。

塩酸ピリドキシンを加えたときに、アラントインの安定性が著しく向上することが確認された。

［製剤例］

　実験例１と同様に、表５に示す組成の眼科用医薬組成物を調製した。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005

Claims (12)


  1. 　アラントイン及び塩化水素を含有する水性医薬組成物。

  2. 　前記塩化水素の含有量が、０．１８ｍｇ／１００ｍＬ～２．１９ｍｇ／１００ｍＬである、請求項１に記載の水性医薬組成物。

  3. 　さらに塩酸ピリドキシンを含有する、請求項１又は２に記載の水性医薬組成物。

  4. 　前記水性医薬組成物のｐＨが、５．５～６．３である、請求項１から３のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。

  5. 　前記水性医薬組成物が、眼科用水性組成物である、請求項１から４のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。

  6. 　前記眼科用水性組成物が、洗眼剤である、請求項５に記載の水性医薬組成物。

  7. 　水性医薬組成物におけるアラントインの安定化方法であって、

    　前記水性医薬組成物に塩化水素を加える工程を含む、方法。

  8. 　前記塩化水素の添加量が、０．１８ｍｇ／１００ｍＬ～２．１９ｍｇ／１００ｍＬである、請求項７に記載の方法。

  9. 　前記水性医薬組成物に塩酸ピリドキシンを加える工程をさらに含む、請求項７又は８に記載の方法。

  10. 　前記水性医薬組成物のｐＨを５．５～６．３に調整することを含む、請求項７から９のいずれか１項に記載の方法。

  11. 　前記水性医薬組成物が、眼科用水性組成物である、請求項７から１０のいずれか１項に記載の方法。

  12. 　前記眼科用水性組成物が、洗眼剤である、請求項１１に記載の方法。
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