BR112021013908A2

BR112021013908A2 - Composições semelhantes a elagolix deuterado e métodos

Info

Publication number: BR112021013908A2
Application number: BR112021013908-7A
Authority: BR
Inventors: James Garegnani; Nicholas Hart; Richard Holl
Original assignee: Lupin Inc.
Priority date: 2019-01-15
Filing date: 2020-01-13
Publication date: 2021-09-21
Also published as: AU2020209646A1; CA3126925A1; US20200268756A1; CN113543787A; MX2021008457A; EP3911327A4; US11400093B2; WO2020150170A1; JP2022518019A; EP3911327A1

Abstract

composições semelhantes a elagolix deuterado e métodos. a presente invenção refere-se a novos análogos de elagolix deuterado. os novos análogos de elagolix deuterado diferem apenas dos análogos de elagolix, anteriormente descritos, em estrutura com base na exclusão de deutério em certos sítios nos compostos e na inclusão de deutério em outros sítios. são também fornecidas novas formulações para compostos de elagolix deuterado e métodos de uso de tais compostos e formulações na modificação de fisiologia de mamífero e especialmente no tratamento e prevenção de diversas doenças e distúrbios, incluindo condições de dor associada à endometriose e mioma uterino.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES SEMELHANTES A ELAGOLIX DEUTERADO E MÉTODOS".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisório U.S. 62/792.822, depositado em 15 de Janeiro de 2019, o teor integral do qual é incorporado aqui por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se aos novos compostos farmacêuticos, formulações e novos e inventivos métodos de uso de tais compostos ou formulações para a modulação de condições fisiológicas em mamíferos, tal como no tratamento de certas condições.

ANTECEDENTES

[003] A deuteração de ingredientes farmacêuticos ativos ("APIs") é uma estratégia conhecida para gerar novas entidades químicas a partir de análogos não deuterados (proteo) de partida. Entretanto, apesar de quase cinco décadas de pesquisa e desenvolvimento reportados por empresas farmacêuticas líderes, incluindo Pfizer e Merck e do trabalho realizado por empresas focadas na deuteração como uma plataforma para o desenvolvimento de novos medicamentos, tal como a Concert Pharmaceuticals, enquanto vários compostos foram descritos nos bancos de dados químicos, o número de compostos farmacêuticos deuterados desenvolvidos com sucesso permanece muito limitado.

[004] Este resultado em parte é porque a deuteração pode resultar em dezenas ou mesmo centenas (senão, milhares) de variantes e muitas, se não a maioria dessas variantes químicas descritas para um composto específico, sem dados experimentais ou insight inventiva apurada, podem resultar ainda em eficácia relativa fraca ou negativa, mesmo quando os dados in vitro indicam a presença de tal eficácia (por exemplo, CT-499), e/ou podem resultar em propriedades físico-químicas indesejáveis (tal como farmacocinética fraca em comparação com os análogos de proteo, como no caso de Carbazeran e CP-409092), e/ou podem também ou alternativamente resultar em efeitos nocivos, tais como metabólitos indesejáveis (por exemplo, 1,2-dibromoetano e fludalanina deuterada) que podem surgir devido à "mudança metabólica". A deuteração altera a ligação química (comprimento e força) e pode alterar a polaridade e outras propriedades/interações (momento de dipolo, hidrofobicidade, acidez/basicidade modificada e forças de Van der Waal). Desse modo, nas últimas quatro décadas, apesar de pesquisas significativas, os efeitos da substituição de deutério sobre a taxa de metabolismo foram reportados apenas para uma porcentagem muito pequena de fármacos aprovados (veja, por exemplo, Blake, MI et al, J Pharm Sci, 1975, 64:367-91; Foster, AB, Adv Drug Res, 1985, 14: 1- 40 ("Foster"); Kushner, DJ et al, Can J Physiol Pharmacol, 1999, 79-88; Fisher, MB et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9: 101-09 ("Fisher")). Os resultados do desenvolvimento de fármacos deuterados têm sido variáveis e imprevisíveis. Para alguns compostos, a deuteração causou diminuição da clearance metabólica in vivo. Para outros, não houve alteração no metabolismo. Outros ainda demonstraram aumento da clearance metabólica. A variabilidade nos efeitos da deuterização também levou os especialistas a questionar ou rejeitar a modificação do deutério como uma estratégia viável de projeto de fármaco para inibir o metabolismo adverso (veja, Foster at p. 35 e Fisher at p. 101).

[005] Além disso, embora inúmeros APIs tenham sido o objeto de estratégias de deuteração, tanto em nível conceptual quanto de pesquisa e desenvolvimento, não há quase nenhuma instrução ou descrição na ténica direcionada aos análogos deuterados específicos de elagolix, ácido (4‐({2‐[5‐(2‐fluoro‐3‐metoxifenil)‐3‐{[2‐fluoro‐6‐(trifluorometil)fenil]metil}‐ 4‐metil‐2,6‐dioxo-1,2,3,6‐tetra-hidropirimidin‐1- il]‐1‐feniletil}amino)butanoico), um antagonista do receptor do hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH) que inibe a sinalização endógena do GnRH por meio da ligação competitiva aos receptores do GnRH na glândula pituitária. Essa ligação competitiva resulta na supressão dependente da dose do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH), levando à diminuição das concentrações sanguíneas dos hormônios ovarianos estradiol e progesterona.

[006] O Pedido de Patente chinesa CN108129400A ("o pedido '400") parece ser uma exceção. O pedido '400 descreve um pequeno número de derivados deuterados de elagolix e reporta aumentos significativos na biodisponibilidade relativa de tais compostos em comparação com elagolix.

[007] Elagolix compreende trinta hidrogênios. Consequentemente, 1.073.741.824 derivados deuterados de elagolix são possíveis apenas por meio de substituições de deuteração (obviamente, esse número aumentaria significativamente se outras substituições também estivessem em questão). No entanto, o pedido '400 descreve apenas seis compostos específicos que exibem deuteração em dois sítios na estrutura elagolix (e seus enantiômeros).

[008] O primeiro sítio/estratégia descrito no pedido '400 foca na deuteração em todos os três hidrogênios metóxi na cadeia lateral de éter do anel 2-fluoro-1-metóxi-3-metilbenzeno como mostrado abaixo (a letra "D" em compostos e fórmulas apresentados aqui representa deutério - sombreamento do grupo metil éster de tri-deutério fornecido por conveniência):

("composto 1")

[009] A outra estratégia descrita no pedido '400 é direcionada à deuteração na cadeia lateral de metila (ligada ao 6º carbono no anel uracila central do composto), como mostrado pelo sombreamento abaixo: ("composto 2")

[0010] Entretanto, o pedido '400, na realidade, descreve duas variações destes derivados deuterados do elagolix, com o segundo conjunto incluindo ainda uma substituição de cloro do flúor normalmente encontrado no anel 2-fluoro-1-metóxi-3-metilbenzeno do elagolix, como ilustrado pelo pontilhado abaixo: ("composto 3")

[0011] O pedido ‘400 também descreve compostos tendo deuteração em ambos os sítios, com e sem as substituições de cloro, como ilustrado pelo seguinte composto: ("composto 4")

[0012] O pedido ‘400 também fornece uma descrição de métodos de produção dos seis compostos, formulações compreendendo tais compostos, métodos gerais de uso de tais compostos e uso real de tais compostos em um único estudo animal e um único estudo in vitro com o composto 2 e composto 4, que mostrou resultados superiores ao composto 1 in vitro e ao elagolix não deuterado tanto em estudos in vitro quanto animal.

[0013] A descrição do pedido ‘400 é muito limitada em termos do escopo dos compostos de elagolix descritos nele, especialmente em vista do número de compostos potenciais resultantes da deuteração e em vista do potencial de tais compostos falharem em vários pontos ao longo do caminho de desenvolvimento clínico. A invenção do pedido '400 é ainda mais limitada em termos de métodos de uso de composições e formulações de elagolix deuterado.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0014] São descritos aqui novos derivados deuterados de elagolix (ácido 4‐({2‐[5‐(2‐fluoro‐3‐metoxifenil)‐3‐{[2‐fluoro‐6‐(trifluorometil)fenil]metil}‐ 4-metil‐2,6‐dioxo-1,2,3,6‐tetra-hidropirimidin‐1- il]‐1‐feniletil}amino)butanoico) e compostos semelhantes a elagolix (análogos). São também descritas aqui novas formulações farmacêuticas e outras composições compreendendo derivados deuterados de elagolix e análogos de elagolix, e métodos inventivos para uso de compostos e análogos de elagolix deuterado, formulações relacionadas e composições relacionadas para a modificação de estados fisiológicos e/ou tratamento ou prevenção de doenças em mamíferos, especialmente em pacientes humanos diagnosticados como tendo uma condição que é tratável pela administração de tais compostos, formulações e composições e/ou aplicação dos novos métodos fornecidos pela invenção.

[0015] A estrutura química de elagolix (4-({(1R)-2-[5-(2-fluoro- 3metoxifenil)-3-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-4-metil-2,6-dioxo- 3,6di-hidropirimidin-1(2H)-il]-1-feniletil}amino)butanoato) (vendido comercialmente como o sal de sódio deste composto sob a marca ORILISSA (comercializado por Abbvie)) é mostrada abaixo com cada átomo do composto numerado para uso na descrição de derivados de elagolix aqui:

[0016] Como pode-se observar acima, elagolix compreende quatro anéis, incluindo três anéis aromáticos e um anel cicloalceno (uracila)

(o anel “A”); os três anéis aromáticos compreendendo um anel benzeno (o anel "B"); dois anéis fluorados (um anel 2-fluoro-1-metóxi- 3-metilbenzeno (o anel “C”) e um anel 1-fluoro-3-(trifluorometil) benzeno (o anel “D”)). O anel D tem uma cadeia lateral de trifluorometano, o anel C tem uma cadeia lateral de metil éter, o anel A tem uma cadeia lateral de metila, e a ligação entre as cadeias A e B compreende uma cadeia lateral de ácido aminobutírico (butirato). Uma ilustração de elagolix com os anéis identificados é mostrada imediatamente abaixo:

[0017] Elagolix e compostos, formulações e métodos de uso relacionados estão descritos nas Patentes norte-americanas

6.872.728; 7.056.927; 7.176.211; 7.179.815; 7.419.983; e 7.462.625. Descrições adicionais de relevância para composições e aplicações de elagolix que podem ser aplicáveis em relação aos compostos e composições descritos aqui incluem os Pedidos de Patente Internacional WO/2017/040841, WO/2018/224063, WO/2017/221144, e WO/2018/198086. Princípios de Construção

[0018] Os seguintes princípios devem ser considerados no entendimento da invenção fornecida aqui.

[0019] Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patente e patentes citados aqui, incluindo as patentes e pedidos de patente citados acima, são incorporadas por meio deste por referência na mesma medida como se cada referência fosse individual e especificamente indicada a ser incorporada por referência e foram descritas aqui na íntegra. A menos que seja claramente contradito pelo contexto ou declaração explícita, a descrição de tais pedidos relativos às formulações, métodos de produção, e métodos de uso de compostos pode ser combinada com os ensinamentos fornecidos aqui para fornecer composições e aplicações úteis. A citação e incorporação de documentos de patentes aqui é feita apenas por conveniência e não reflete qualquer visão da validade, patenteabilidade e/ou exequibilidade de tais documentos de patentes.

[0020] Todos os títulos e subtítulos são usados aqui por conveniência apenas e não devem ser interpretados como limitando a invenção de modo algum.

[0021] A recitação de faixas de valores aqui é meramente destinada a servir como um método abreviado de referência individual para cada valor separado dentro da faixa dentro de uma ordem de magnitude da ordem da faixa, incluindo os pontos finais (por exemplo, uma faixa de 1 a 2 deve ser interpretada como fornecendo suporte para 1,0, 1,1, 1,2, 1,3,… 1,9, e 2,0; uma faixa de 10 a 20 deve ser interpretada como fornecendo suporte para 10, 11, 12, 13,… 19, e 20), a menos que de outro modo indicado aqui, e cada valor separado é incorporado na especificação como se fosse individualmente recitado aqui. A menos que de outro modo estabelecido, todos os valores exatos fornecidos aqui são representativos dos valores aproximados correspondentes (por exemplo, todos os valores exemplares exatos fornecidos com relação a um determinado fator ou medição podem ser considerados também fornecer uma medição aproximada correspondente, modificada por "cerca de" onde apropriado - por exemplo, a descrição de “cerca de 10” deve ser entendida como também fornecendo suporte para 10 exatamente). Termos de aproximação, tal como “cerca de” são usados aqui, onde as medições são entendidas variar devido às questões de medição, por exemplo, os limites de detecção do ensaio ou variabilidade, tal como o coeficiente de variação de um ensaio (intraensaio CV), ou variabilidade em populações, tal como resultados de estudos clínicos. O escopo de tais termos dependerá do contexto do elemento em questão e da compreensão daqueles versados na técnica. Na ausência de tal orientação na técnica por meio de ensinamentos ou exemplos relevantes, “cerca de” deve ser entendido como significando +/- 10% dos valores indicados.

[0022] Como usado aqui, a forma singular “um, uma (a)”, “um, uma (an)”, e “o, a” inclui referências no plural, a menos que claramente indicado de outro modo. O uso do termo “ou” aqui não significa que as alternativas sejam mutuamente exclusivas, a menos que claramente estabelecidas ou claramente contraditas pelo contexto. Desse modo, neste pedido, o uso de “ou” significa “e/ou”, a menos que expressamente estabelecido ou compreendido por alguém versado na técnica. No contexto de uma reivindicação dependente múltipla ou uma modalidade dependente múltipla ou aspecto em um conjunto ou lista de aspectos/modalidades, o uso de "ou" refere-se a mais de uma reivindicação independente ou dependente anterior.

[0023] Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que de outro modo indicado aqui ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. A menos que claramente indicado ou contradito pelo contexto, os elementos de uma composição descrita aqui (por exemplo, uma formulação farmacêutica)

podem ser formulados de qualquer maneira adequada e por qualquer método adequado. A menos que de outro modo explicitamente estabelecido ou claramente contradito pelo contexto, qualquer combinação dos vários elementos, etapas, componentes e/ou características dos aspectos da invenção descritos aqui, e todas as variações possíveis dos mesmos, devem ser considerados abrangidos pela invenção.

[0024] O uso de quaisquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, “tal como”) apresentados aqui, destina-se meramente a esclarecer melhor a invenção e não impõe uma limitação ao escopo da invenção, a menos que de outro modo indicado. Nenhuma linguagem na especificação deve ser interpretada como indicando que qualquer elemento é essencial para a prática da invenção, a menos que tanto quanto explicitamente estabelecido. A amplitude e escopo da presente invenção não deve ser limitada por qualquer uma das modalidades exemplares descritas acima, mas deve ser definida apenas de acordo com as seguintes reivindicações e seus equivalentes.

[0025] A descrição aqui de qualquer aspecto ou modalidade da invenção usando os termos, tais como “compreendendo”, “tendo,” “incluindo” ou “contendo” com referência a um elemento, composição, ou conjunto de composições ou elementos deve ser interpretada, seja explicitamente estabelecida ou não, como simultaneamente fornecendo suporte para um aspecto ou modalidade da invenção semelhante que "consiste em", "consiste essencialmente em", "compreende substancialmente", "compreende predominantemente" e "consiste substancialmente em" esse determinado elemento, elementos, composição, ou composições, a menos que de outro modo estabelecido ou claramente contradito pelo contexto (por exemplo, uma composição descrita aqui como compreendendo um elemento particular deve ser entendida como também descrevendo uma composição que consiste naquele elemento, compreendendo predominantemente esse elemento, e consistindo substancialmente nesse elemento, a menos que de outro modo estabelecido ou claramente contradito pelo contexto).

[0026] A frase “predominantemente compreende” significa que mais do que a metade (isto é, mais do que 50%) de um tipo relevante de composição, composto, ou outro elemento de uma composição é feita do elemento em questão (por exemplo, se uma composição for descrita como “predominantemente compreendendo” elemento/espécie A, mais do que 50% da composição em uma base molecular e/ou de peso será composta de elemento/espécie A). A menos que claramente indicado, o termo deve ser entendido como fornecendo suporte tanto para as percentagens de concentração em peso quanto concentração molecular (por exemplo, uma descrição de uma composição predominantemente compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo particular deve ser entendida como fornecendo suporte para ambas as composições, incluindo mais do que 50% dos API em uma base de espécie molecular e mais de que 50% em peso dos API de interesse contra outros elementos na descrição, que com base no contexto pode ser a formulação completa ou uma classe de produtos químicos na formulação). “Compreende substancialmente” deve ser similarmente interpretado, mas ao nível de pelo menos cerca de 1% (das moléculas, peso da composição, ou outra base de elemento-a-elemento) (e normalmente pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, e pelo menos cerca de 20%, cada um dos quais deve ser similarmente interpretado, como sendo descrito em cada caso onde a frase “compreende substancialmente” é usada). “Consiste substancialmente em” significa pelo menos cerca de 90% (e fornece suporte para pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 99%, e pelo menos cerca de 99,9%). Mudanças no tempo de tais frases e frases semelhantes descritas usadas aqui (por exemplo, “predominantemente compreendendo, “predominantemente compreende”, ou “predominantemente compreendido de”) manterão o significado igual/similar, como qualquer frase especificamente definida ou descrita aqui, a menos que de outro modo claramente indicado.

[0027] A descrição das modalidades específicas fornecidas aqui irá revelar a natureza geral da invenção de tal forma que outros possam, aplicando o conhecimento dentro da versalidade da técnica, prontamente modificar e/ou adaptar às várias aplicações tais modalidades específicas, sem experimentação indevida, sem afastar- se do conceito geral da presente invenção. Portanto, tais adaptações e modificações destinam-se a estar dentro do significado e faixa de equivalentes das modalidades descritas, com base no ensinamento e nas orientações apresentadas aqui. Deve ser entendido que a fraseologia ou terminologia aqui é para propósitos de descrição e não de limitação, de forma que a terminologia ou fraseologia da presente invenção deva ser interpretada pelo técnico versado à luz dos ensinamentos e orientações. Compostos da Invenção

[0028] Em uma faceta, a invenção descrita aqui fornece novos compostos, que são análogos do elagolix, compreendendo um número de átomos de deutério no lugar de um ou mais dos átomos de hidrogênio tipicamente presentes no elagolix. As características associadas a todos, vários e alguns dos compostos da invenção são fornecidas abaixo. Em geral, os compostos da invenção serão estáveis, farmaceuticamente fisiologicamente aceitáveis e fisiologicamente eficazes (e de preferência farmaceuticamente). Nos compostos da invenção, normalmente menos de 50% dos átomos de hidrogênio no elagolix são substituídos por deutério, e normalmente 14 ou menos, 13 ou menos, 12 ou menos, 10 ou menos, ou 9 ou menos dos hidrogênios no elagolix são substituídos com deutério. Em alguns casos, como é exemplificado várias vezes abaixo, 1 a 12, mais tipicamente 1 a 9, e frequentemente 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, ou 1 a 4 ou outra faixa aqui (tal como 2 a 12, 3 a 12, 4 a 12, 5 a 12, 6 a 12, 7 a 12, 8 a 12, 2 a 10, 3 a 10, 4 a 10, 5 a 10, 6 a 10, 7 a 10, 8 a 10, 2 a 9, 3 a 9, 4 a 9, 5 a 9, 6 a 9, 7 a 9, ou 8 a 9 átomos de hidrogênio em elagolix são substituídos com átomos de deutério).

[0029] Em um primeiro aspecto, a invenção fornece compostos tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula I, mostrada abaixo (para fins de descrição das várias modalidades, os números de átomo são incluídos para cada átomo incluído na Fórmula I): ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que (a) R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são deutério ou hidrogênio; (b) R7 é ou flúor ou cloro; e (c) o composto compreende entre 1 a 15 átomos de deutério. Tais compostos são tipicamente associados com uma ou mais propriedades moduladas em comparação com elagolix (isto é, elagolix não deuterado). Exemplos de tais propriedades podem incluir uma meia-vida mais longa, retenção mais longa em um ensaio de isoforma do citocromo P450, níveis reduzidos de transaminase hepática quando administrada a um ou mais mamíferos, dosagem mais baixa e/ou menos frequente durante um período de tratamento (por exemplo, de pelo menos uma semana, pelo menos duas semanas, pelo menos um mês, pelo menos dois meses, pelo menos três meses e/ou até cerca de 6 meses, até cerca de 9 meses, até cerca de 12 meses, até cerca de 18 meses, até cerca de 24 meses, até cerca de 30 meses, ou até cerca de 35 meses) sem perda de eficácia, e ocorrência reduzida de eventos adversos durante um período de tratamento (por exemplo, como medido em um estudo clínico bem controlado e adequado dos respectivos compostos).

[0030] Em algumas modalidades, o composto compreenderá menos do que 15 átomos de deutério. Em um aspecto, os compostos da invenção contêm não mais do que 14 ou não mais do que 13 átomos de deutério. Em outro aspecto, os compostos da invenção contêm não mais do que 12 átomos de deutério. Em outros aspectos, os compostos da invenção contêm 1 a 15 átomos de deutério, 1 a 12 átomos de deutério, 1 a 11 átomos de deutério, 1 a 10 átomos de deutério, 1 a 9 átomos de deutério, 1 a 8 átomos de deutério, 1 a 7 átomos de deutério, 1 a 6 átomos de deutério, 1 a 5 átomos de deutério, 1 a 3 átomos de deutério, ou 1 a 2 átomos de deutério. O número mínimo de átomos de deutério pode ser maior do que um, tal como dois, três, quatro, ou cinco, e as faixas fornecidas neste parágrafo podem ser consequentemente ajustadas (por exemplo, em uma modalidade, a invenção compreende 2 a 15, 2 a 14, 2 a 12, 2 a

10, 2 a 9, 2 a 8, 2 a 6, ou 2 a 3, ou 3 a 15, 3 a 12, 3 a 10, 3 a 9, 3 a 8, ou 3 a 6 átomos de deutério). Como será refletido nos aspectos exemplares abaixo, em algumas modalidades pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 66,6%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% dos átomos de deutério são localizados nas posições selecionadas do composto, tais como R1, R2, R3, R4, R5, e R6; H73, H74, e H75; ou uma combinação de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 e H73, H74, e H75. A esse respeito, será entendido que os átomos de deutério do composto podem substituir qualquer hidrogênio adequado (“H”) na Fórmula I ou as outras formulas fornecidas aqui. Átomos de deutério também podem ser adicionados pela adição de grupos químicos a tal fórmula para desenvolver um outro composto derivado. Em muitos casos, a maioria, substancialmente todos, ou todos os átomos de deutério substituirão um hidrogênio que está presente no elagolix.

[0031] De acordo com uma modalidade, pelo menos um de (ou apenas um de) R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são deutério. Em certas modalidades, pelo menos dois (ou apenas dois) de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são deutério. Em aspectos mais particulares, pelo menos três (ou três), pelo menos quatro (ou quatro), ou pelo menos cinco (ou cinco) de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são deutério. Em uma modalidade, todos de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são deutério. Em uma modalidade particular, apenas átomos de deutério no composto estão localizados em um ou mais de R1, R2, R3, R4, R5, e R6.

[0032] De acordo com outra modalidade, todos de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são hidrogênio. Em uma tal modalidade, pelo menos uma ou pelo menos dois dos hidrogênios posicionados em H73, H74, e H75 são substituídos com deutério. Em uma tal modalidade, apenas um de H73, H74, e H75 é deutério. Em uma modalidade, apenas dois de H73, H74, e H75 são deutério. Em outra modalidade, todos os três de

H73, H74, e H75 são deutério. Em tais modalidades, a composição contém não mais do que nove, não mais do que sete, não mais do que seis, não mais do que cinco, ou não mais do que três átomos de deutério.

[0033] Os compostos de Fórmula I compreendem pelo menos um centro quiral/de quiralidade e, consequentemente, podem ter estereoisômeros. Em alguns aspectos, compreender-se-á que tais estereoisômeros estão no escopo do termo “composto”. Entretanto, em outros aspectos da invenção, os estereoisômeros dos compostos de Fórmula I são excluídos do escopo dos compostos de acordo com a Fórmula I. Consequentemente, a descrição de tais compostos e seu uso aqui deve ser entendida como relativa a ambos os aspectos em que os estereoisômeros são incluídos e excluídos.

[0034] A menos que de outro modo estabelecido, quando uma posição, átomo ou grupo é designado especificamente como sendo potencialmente ou compreendendo "D" ou "deutério" em uma fórmula ou estrutura da invenção, e a descrição se refere a uma quantidade de uma composição (por exemplo, 0,1 micrograma ou mcg), 1 mcg, 1 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, ou alguma outra quantidade compreendendo pelo menos 1.000 de moléculas), a posição é entendida como tendo deutério em abundância que é pelo menos

3.000 vezes maior do que a abundância natural de deutério, que é 0,015% (isto é, pelo menos 45% incorporação de deutério). Em outros aspectos, um composto desta invenção tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério),

pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério). Com certeza, em alguns aspectos, a invenção fornece os compostos deuterados indicados, per se, como compostos e composições isoladas de tais compostos, porém palavras tipicamente importantes, tal como “composto”, quando usadas no contexto de composições de pelo menos 1000s de moléculas, permitirão que alguma quantidade mensurável de isotopólogo(s) esteja presente dependendo do composto, método de produção, métodos de purificação empregados e fatores similares.

[0035] O termo “isotopólogo” (alternativamente “isotopólogo”) refere-se a uma espécie em que a estrutura química difere de um composto específico desta invenção apenas na sua composição isotópica. Pode haver variação isotópica entre os átomos constituintes das moléculas em uma composição de qualquer composto da invenção, tal como composições compreendendo um composto de acordo com a Fórmula I. Desse modo, será claro para aqueles versados na técnica que um composto representado por estrutura química particular contendo átomos de deutério indicado, quando presente em qualquer quantidade significativa (por exemplo, pelo menos 0,1 mcg, pelo menos 1 mcg, pelo menos 10 mcg, pelo menos 1 mg, pelo menos 10 mg, ou pelo menos 20 mg) também tipicamente (a menos que explicitamente de outro modo estabelecido) conterá menores quantidades de isotopólogos tendo átomos de hidrogênio em uma ou mais das posições de deutério designadas naquela estrutura. A quantidade relativa de tais isotopólogos em tal “composto” (isto é, composição dos compostos) desta invenção dependerá de uma série de fatores incluindo a pureza isotópica dos reagentes deuterados usados para fazer o composto e a eficiência de incorporação do deutério nas várias etapas de síntese usadas para preparar o composto. Entretanto, como estabelecido acima, a quantidade relativa de tais isotopólogos in toto será menor do que 55%, e tipicamente menor do que 49,9% dos compostos. Em outras modalidades, a quantidade relativa de tais isotopólogos in toto será menor do que 47,5% dos “compostos” (número de compostos na composição em uma base molecular e/ou de peso), menor do que 40%, menor do que32,5%, inferior a 25%, menor de 17,5%, menor de 10%, menor de 5%, menor de 3%, menor de 1%, menor de 0,5% dos compostos, menor de 0,2% dos compostos, menor de 0,1% dos compostos, menor do que 0,05% dos compostos, ou menor de 0,01% dos compostos (isto é, o número de compostos na composição de tais isotopólogos).

[0036] Essas porcentagens também podem estar associadas aos termos “porcentagem média de deuteração” (ou percentagem) ou “taxa média de deuteração”, indicando a taxa ou porcentagem de átomos de hidrogênio em um composto que se tornam ou são deuterados em relação a um análogo não deuterado (por exemplo, elagolix). Desse modo, por exemplo, a descrição de composições compostas deuteradas com uma porcentagem média de deuteração de pelo menos 65% significa que em média 65% dos compostos compreendem átomos de deutério em um ou mais sítios onde ocorre a substituição de deutério. A invenção fornece composições caracterizadas por uma porcentagem média de deuteração de pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,5%, e/ou pelo menos cerca de 99,9%. Em algumas modalidades, todos os produtos químicos na composição são deuterados, pelo menos dentro dos níveis de detecção relevantes.

[0037] Em certas modalidades, os compostos da presente invenção podem ser derivatizados, transformando o composto em um composto compreendendo a estrutura química de um composto específico ou de compostos de acordo com a fórmula da invenção (um “derivado”). De acordo com algumas modalidades, Desse modo, o termo "composto", por exemplo, como usado na descrição do composto de Fórmula I, é destinado a abranger qualquer e todos os derivados ou compostos aceitáveis resultantes da derivatização do composto de Fórmula I. Além disso, uma fórmula de compostos pode compreender um composto da presente invenção especificamente descrito aqui ou também ou alternativamente um derivado desse composto ou uma mistura de um composto da presente invenção e um ou mais derivados do mesmo. O mesmo princípio se aplica a outros compostos, além do descrito na Fórmula I, para incluir outros compostos e fórmulas descritos aqui. Desse modo, onde um composto é descrito aqui pode-se considerar que tal descrição também fornece suporte para os derivados do mesmo. Derivados comuns incluem produtos químicos, em que um ou mais grupos funcionais são adicionados para promover a ligação do composto, alterar as características do composto (por exemplo, solubilidade), aumentar o peso do composto, ou aumentar a detectabilidade do composto. Métodos de preparação de derivados e estratégias de derivatização e grupos são conhecidos na técnica.

[0038] Os compostos da presente invenção podem geralmente ser utilizados como o ácido livre ou a base livre. Alternativamente, os compostos desta invenção podem ser usados na forma de sais de adição de ácido ou base.

[0039] Os sais de adição de ácido dos compostos de amino livre da presente invenção podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e podem ser formados a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos. Os ácidos orgânicos adequados incluem ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metanossulfônico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glucônico, láctico, mandélico, cinâmico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutâmico, ezenossulfônico. Os ácidos inorgânicos adequados incluem os ácidos hidroclórico, hidrobrômico, sulfúrico, fosfórico e nítrico. Os sais de adição de base incluem os sais que se formam com um ânion de carboxilato e incluem os sais formados com cátions orgânicos e inorgânicos, como aqueles escolhidos entre os metais alcalinos e alcalino-terrosos (por exemplo, lítio, sódio, potássio, magnésio, bário e cálcio), bem como o íon de amônio e derivados substituídos do mesmo (por exemplo, dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio, e similares).

[0040] Os compostos de Fórmula I e as outras fórmulas descritas aqui estarão tipicamente presentes como sais do composto e tipicamente tais sais serão “farmaceuticamente aceitáveis”. Desse modo, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" da Fórmula I é destinado a abranger qualquer e todas as formas de sal aceitáveis dos compostos abrangidos por esta Fórmula (estrutura). O mesmo princípio se aplica a outros compostos e fórmulas descritos aqui.

[0041] O termo "farmaceuticamente aceitável, "como usado aqui (por exemplo, com respeito com respeito a composições da invenção, sais, e outros excipientes, diluentes, veículo, etc.), refere-se a um componente que está, no escopo do julgamento médico e/ou farmacêutico seguro, adequado para uso em contato com um ou mais tecidos de humanos e outros mamíferos sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e são proporcionais a uma relação risco/benefício razoável.

[0042] Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico que, após administração a um receptor, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto desta invenção. Um

"contra-íon farmaceuticamente aceitável" é uma porção iônica de um sal que não é tóxico quando liberado do sal após a administração a um receptor. Um sal de um composto desta invenção é formado entre um ácido e um grupo básico do composto, tal como um grupo funcional amino, ou uma base e um grupo ácido do composto, tal como um grupo funcional carboxila. De acordo com outra modalidade, o composto é um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

[0043] Ácidos comumente empregados para formar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como bissulfeto de hidrogênio, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico e ácido fosfórico, bem como ácidos orgânicos, tais como ácido para-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido fórmico, ácido glutâmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para- bromofenilsulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico e ácido acético, bem como ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados. Esses sais farmaceuticamente aceitáveis, desse modo, incluem sais de sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butina-l,4-dioato, hexina-l,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilene sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β- hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato,

mandelato e outros sais. Em uma modalidade, Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados com ácidos minerais, tais como ácido hidroclórico e ácido hidrobrômico, e especialmente aqueles formados com ácidos orgânicos, tal como ácido maleico.

[0044] Um sal particularmente vantajoso no contexto dos compostos de Fórmula I e outros compostos descritos aqui é o sal de sódio de tais compostos.

[0045] Será entendido que quando um composto é descrito aqui que a descrição também inclui, estabelecido ou não, o composto em uma forma de sal adequada.

[0046] As composições e formulações da invenção são completas e vantajosamente estáveis. O termo "estável" com respeito a "compostos estáveis" e "formulações estáveis" como usado aqui, refere-se aos compostos e composições/formulações que possuem estabilidade suficiente para permitir sua fabricação e que mantêm a integridade do composto por um período de tempo suficiente para ser útil para os propósitos detalhados aqui (por exemplo, formulação em produtos terapêuticos, intermediários para uso na produção de compostos terapêuticos, compostos intermediários isoláveis ou armazenáveis e/ou tratamento de uma doença ou condição responsiva aos agentes terapêuticos).

[0047] Em um aspecto, a invenção fornece compostos de acordo com a Fórmula I em que R7 de Fórmula I é flúor. De acordo com um aspecto mais particular, a invenção fornece compostos, formulações e métodos de uso dos mesmos em que a composição (fórmula) definindo o composto não tem qualquer cloro. De acordo com outras modalidades, os compostos da invenção também ou alternativamente podem ser caracterizados pelo fato de que pelo menos um, pelo menos dois, ou todos os três dos hidrogênios nas posições H56, H57,

e H58 de Fórmula I (ou uma fórmula correspondente apresentada em outro lugar aqui, por exemplo, qualquer uma das Fórmulas 2 a 30), são mantidos (isto é, não substituídos com deutério). Desse modo, por exemplo, a invenção fornece compostos em que pelo menos um, pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, ou todos de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são deutério, porém em que H56, H57, e H58 são mantidos como hidrogênios. Em outro exemplo de tal aspecto, a invenção fornece compostos em que um ou dois, e em outros aspectos todos os três, de H73, H74, e H75 são substituídos com deutério, porém em que H56, H57, e H58 são mantidos como hidrogênios. E ainda em outra modalidade, a invenção fornece compostos em que pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 é deutério, pelo menos um de H73, H74, e H75 é substituído com hidrogênio, e H56, H57, e H58 são mantidos os hidrogênios.

[0048] Em outras modalidades, como também refletido abaixo, um, dois, ou todos os três de H56, H57, e H58 de um composto de acordo com uma das fórmulas/estruturas fornecidas aqui são substituídos com deutério, sozinhos ou em combinação com outras substituições de deutério (por exemplo, pelo menos um de H73, H74, e H75 e/ou em pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são deutério)

[0049] Em um aspecto, a invenção fornece compostos de acordo com a Fórmula I, em que 1 a 12, tipicamente 1 a 10, e mais tipicamente 1 a 9 dos átomos de hidrogênio em elagolix foram substituídos com um deutério. Em um aspecto particular, pelo menos cerca de 65%, mais tipicamente pelo menos cerca de 75%, e ainda mais tipicamente pelo menos cerca de 90% dos átomos de deutério no composto de Fórmula I estão localizados nas posições R1, R2, R3, R4, R5, ou R6 ou substituem um hidrogênio na posição H56, H57, H58, H73, H74, ou H75. Ainda em um aspecto mais particular, todos os átomos de deutério no composto de Fórmula I estão localizados em uma posição selecionada de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 e/ou substituem um hidrogênio na posição selecionada de H56, H57, H58, H73, H74, e H75. De acordo com modalidades, não mais do que dois de H73, H74, e H75 são substituídos com deutério. De acordo com outras modalidades, não mais do que um de H73, H74, e H75 são substituídos com deutério.

[0050] Em outros aspectos, a invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos (de acordo com a Fórmula I e qualquer uma das variações descritas acima dos mesmos) para modular a fisiologia de hospedeiros mamíferos, tal como no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições associadas com tal modulação (por exemplo, tratamento de dor associada com endometriose em uma paciente humana). Os detalhes de tais aspectos da invenção são fornecidos em outro lugar aqui.

[0051] Uma representação de alguns dos compostos fornecidos pela descrição anterior é fornecida aqui como Fórmula II: em que R1-R6 e R8-R13 são deutério ou hidrogênio (“Fórmula II” ou

“Fórmula 2”). Tipicamente, em compostos de acordo com a Fórmula II, ou 1 a 2, apenas um, ou nenhum de R11-R13 são deutério. Também ou alternativamente, os compostos de Fórmula II podem ser caracterizados em algumas modalidades por apenas dois, apenas um ou nenhum de R8-R10 sendo deutério. Em outros aspectos, a invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo tais compostos (de acordo com a Fórmula 2) e métodos de uso de tais compostos para modular a fisiologia de hospedeiros mamíferos, tal como no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições associadas com tal modulação (por exemplo, tratamento de dor associada com endometriose em uma paciente humana). Os detalhes de tais aspectos da invenção são fornecidos em outro lugar aqui.

[0052] Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% dos 1 a 12, 1 a 10, ou 1 a 9 átomos de deutério em compostos de acordo com a Fórmula I e/ou Fórmula II (na medida do sensato) estão localizados nas posições R1, R2, R3, R4, R5, ou R6 ou substituem um hidrogênio na posição H56, H57, ou H58 (ao considerar tais modalidades com respeito a Fórmula II, os grupos R correspondentes nessas posições podem ser considerados modificados pela descrição relevante). De acordo com modalidades, os hidrogênios nas posições H73, H74, e H75 são mantidos em tais compostos de Fórmula I ou Fórmula II. De acordo com mais modalidades particulares, todos os 1 a 9 átomos de deutério nos compostos de Fórmula I ou Fórmula II estão localizados nas posições R1, R2, R3, R4, R5, ou R6 ou substituem um hidrogênio na posição H56, H57, ou H58. Em outros aspectos, a invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo tais compostos (de acordo com a Fórmula 1 ou Fórmula 2 e como modificados por qualquer uma das variações dos mesmos descritos acima) e métodos de uso de tais compostos para modular a fisiologia de hospedeiros mamíferos, tal como no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições associadas com tal modulação (por exemplo, tratamento de dor associada com endometriose em uma paciente humana). Os detalhes de tais aspectos da invenção são fornecidos em outro lugar aqui.

[0053] De acordo com modalidades, a invenção fornece compostos de acordo com a Fórmula I (ou Fórmula II), modificados por qualquer uma das características/limitações anteriores ou seguintes mais particulares, em que os compostos compreendem pelo menos dois átomos de deutério. Em algumas modalidades a invenção fornece compostos de acordo com a Fórmula I em que não mais do que cinco átomos são deutério. Ainda outros aspectos, a invenção fornece compostos que compreendem pelo menos três átomos de deutério, pelo menos quatro átomos de deutério, e pelo menos cinco átomos de deutério, ou precisamente 2, 3, 4, ou 5 átomos de deutério. Em uma modalidade particular a invenção fornece compostos de acordo com a Fórmula I ou Fórmula II em que a composição compreende pelo menos dois (ou dois) (por exemplo, 2 a 5), pelo menos três (ou três) (por exemplo, 3 a 5), ou pelo menos quatro (ou quatro) (por exemplo, 4 a 5), ou pelo menos cinco (ou cinco) átomos de deutério, em que pelo menos um dos átomos de deutério substitui um hidrogênio na posição H56, H57, ou H58 e, também ou alternativamente, pelo menos dois (ou dois) (ou pelo menos três (ou três) ou pelo menos quatro (ou quatro) de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são deutério. De acordo com alguns aspectos, não mais do que dois de H56, H57, e H58 em qualquer um de tais compostos são substituídos com deutério. Em outros aspectos, a invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo tais compostos (de acordo com a Fórmula 1 ou Fórmula 2 e como modificados por qualquer uma das variações dos mesmos descritos acima) e métodos de uso de tais compostos para modular a fisiologia de hospedeiros mamíferos, tal como no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições associadas com tal modulação (por exemplo, tratamento de dor associada com endometriose em uma paciente humana). Os detalhes de tais aspectos da invenção são fornecidos em outro lugar aqui.

[0054] Em uma modalidade, a invenção fornece composições de acordo com a Fórmula III mostrada abaixo: em que R7 é cloro ou flúor, tipicamente flúor, e R8, R9, e R10 são ou hidrogênio ou deutério, em que tipicamente apenas uma ou dois de R8, R9, e R10 são deutério (“Fórmula III” ou “Fórmula 3”). Em outros aspectos, a invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo tais compostos (de acordo com a Fórmula 3) e métodos de uso de tais compostos para modular a fisiologia de hospedeiros mamíferos, tal como no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições associadas com tal modulação (por exemplo, tratamento de dor associada com endometriose em uma paciente humana). Os detalhes de tais aspectos da invenção são fornecidos em outro lugar aqui.

[0055] Em outro aspecto exemplar, a invenção fornece compostos de acordo com a Fórmula IV, como mostrado abaixo: em que R7 é cloro ou flúor, tipicamente flúor, e R8, R9, e R10 são hidrogênio ou deutério, tipicamente apenas um ou dois de R8, R9, e R10 são deutério (“Fórmula IV” ou “Fórmula 4”). Em outros aspectos, a invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo tais compostos (de acordo com a Fórmula 4) e métodos de uso de tais compostos para modular a fisiologia de hospedeiros mamíferos, tal como no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições associadas com tal modulação (por exemplo, tratamento de dor associada com endometriose em uma paciente humana). Os detalhes de tais aspectos da invenção são fornecidos em outro lugar aqui.

[0056] Ainda em outro aspecto exemplar, compostos de acordo com a Fórmula V, como mostrado abaixo são fornecidos:

em que R7 é cloro ou flúor, tipicamente flúor, e R8, R9, e R10 são ou hidrogênio ou deutério, e em que tipicamente apenas um ou dois de R8, R9, e R10 são deutério (“Fórmula V” ou “Fórmula 5”). Em outros aspectos, a invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos (de acordo com a Fórmula 5) para modular a fisiologia de hospedeiros mamíferos, tal como no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições associadas com tal modulação (por exemplo, tratamento de dor associada com endometriose em uma paciente humana). Os detalhes de tais aspectos da invenção são fornecidos em outro lugar aqui.

[0057] Um aspecto exemplar adicional da invenção é representado nos compostos de acordo com a Fórmula VI, como mostrado abaixo:

em que R7 é cloro ou flúor, tipicamente flúor, e R8, R9, e R10 são ou hidrogênio ou deutério, e em que tipicamente apenas um ou dois de R8, R9, e R10 são deutério (“Fórmula VI” ou “Fórmula 6”). Em outros aspectos, a invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo tais compostos (de acordo com a Fórmula 6) e métodos de uso de tais compostos para modular a fisiologia de hospedeiros mamíferos, tal como no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições associadas com tal modulação (por exemplo, tratamento de dor associada com endometriose em uma paciente humana). Os detalhes de tais aspectos da invenção são fornecidos em outro lugar aqui.

[0058] Ainda em outro aspecto, a invenção fornece composições de acordo com a Fórmula VII:

em que R7 é cloro ou flúor, tipicamente flúor, e R8, R9, e R10 são ou hidrogênio ou deutério, e em que tipicamente apenas um ou dois de R8, R9, e R10 são deutério (“Fórmula VII” ou “Fórmula 7”). Em outros aspectos, a invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo tais compostos (de acordo com a Fórmula 7) e métodos de uso de tais compostos para modular a fisiologia de hospedeiros mamíferos, tal como no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições associadas com tal modulação (por exemplo, tratamento de dor associada com endometriose em uma paciente humana). Os detalhes de tais aspectos da invenção são fornecidos em outro lugar aqui.

[0059] Ainda outro aspecto exemplar da invenção é representado nos compostos de acordo com a Fórmula VIII, como mostrado abaixo:

em que R7 é cloro ou flúor, tipicamente flúor, e R8, R9, e R10 são ou hidrogênio ou deutério, e em que tipicamente apenas 1 ou 2 de R8, R9, e R10 são deutério (“Fórmula VIII” ou “Fórmula 8”). Em outros aspectos, a invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo tais compostos (de acordo com a Fórmula 8) e métodos de uso de tais compostos para modular a fisiologia de hospedeiros mamíferos, tal como no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições associadas com tal modulação (por exemplo, tratamento de dor associada com endometriose em uma paciente humana). Os detalhes de tais aspectos da invenção são fornecidos em outro lugar aqui.

[0060] Ainda outro aspecto ilustrativo, a invenção fornece compostos de acordo com a Fórmula IX mostrados aqui:

em que R7 é cloro ou flúor, tipicamente flúor; dois, três, quatro, ou cinco (tipicamente 2 a 4, e geralmente 2 a 3) de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são deutério, com o restante sendo hidrogênio; e zero, one, ou dois de R8, R9, e R10 são deutério, com os outros membros de R8, R9, e R10 sendo hidrogênio (“Fórmula IX” ou “Fórmula 9”). De acordo com mais modalidades particulares, compostos de acordo com a Fórmula IX são fornecidos em que dois de R1-R6 são deutério e 0 a 2, 0, 1, ou 2 de R8-R10 são deutério.

De acordo com outras modalidades particulares, compostos de acordo com a Fórmula IX são fornecidos em que 3 a 5, tipicamente 3 a 4, e comumente 3 de R1-R6 são deutério (com o restante do grupo sendo hidrogênio) e 0, 1, ou 2 de R8-R10 são deutério, com o restante de R8-R10 sendo hidrogênio.

Em outros aspectos, a invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo tais compostos (de acordo com a Fórmula IX, incluindo qualquer uma das possíveis variações indicadas dos mesmos) e métodos de uso de tais compostos para modular a fisiologia de hospedeiros mamíferos, tal como no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições associadas com tal modulação (por exemplo, tratamento de dor associada com endometriose em uma paciente humana). Os detalhes de tais aspectos da invenção são fornecidos em outro lugar aqui.

[0061] Compostos exemplares adicionais da invenção são fornecidos na Tabela I, abaixo: Tabela 1 Fórmula 12 Fórmula 11 Fórmula 14 Fórmula 13

Fórmula 15 Fórmula 16

Ainda, outros compostos ilustrativos da invenção são fornecidos na Tabela 2, abaixo – Tabela 2

Fórmula 17 Fórmula 18

Fórmula 19 Fórmula 20

Fórmula 21 Fórmula 22

Fórmula 24 Fórmula 23

Fórmula 26 Fórmula 25

Fórmula 27 Fórmula 28

Fórmula 30 Fórmula 29

Fórmula 32 Fórmula 31

Fórmula 34 Fórmula 33

Fórmula 35 Fórmula 36

[0062] Em outros aspectos, a invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo tais compostos (de acordo com qualquer uma da fórmulas 11 a 36) e métodos de uso de tais compostos para modular a fisiologia de hospedeiros mamíferos, tal como no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições associadas com tal modulação (por exemplo, tratamento de dor associada com endometriose em uma paciente humana). Os detalhes de tais aspectos da invenção são fornecidos em outro lugar aqui.

[0063] Em outras modalidades, os compostos de acordo com a Fórmula I ou Fórmula II compreendendo seis ou mais átomos de deutério, tipicamente 6 a 12 átomos de deutério, e mais tipicamente 6 a 10 átomos de deutério ou 6 a 9 átomos de deutério (por exemplo, 6 a 7 ou 6 a 8 átomos de deutério) também são fornecidos. De acordo com modalidades, pelo menos três, pelo menos quatro, ou pelo menos cinco de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são deutério em tais compostos. De acordo com modalidades 1, 2, ou 3 de H56, H57, e H58 (ou os grupos R correspondentes nas mesmas posições na Fórmula II) são deutério, porém tipicamente não mais do que dois de H56, H57, e H58 em tais compostos são substituídos com deutério (e frequentemente apenas uma das posições é carregada por um átomo de deutério). Em outros aspectos, a invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo tais compostos de acordo com a Fórmula I ou Fórmula II como assim modificados e métodos de uso de tais compostos para modular a fisiologia de hospedeiros mamíferos, tal como no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições associadas com tal modulação (por exemplo, tratamento de dor associada com endometriose em uma paciente humana). Os detalhes de tais aspectos da invenção são fornecidos em outro lugar aqui.

[0064] Em um grupo particular de aspectos, a invenção fornece compostos de acordo com a Fórmula I, em que todos de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são átomos de deutério. Tal composição pode compreender 7, 8, ou 9 átomos de deutério. Em uma modalidade, os únicos átomos de deutério na composição são os seis encontrados nas posições R1, R2, R3, R4, R5, e R6. Em outros aspectos, a invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo tais compostos (de acordo com a Fórmula 1 e como modificados por qualquer uma das variações dos mesmos descritos acima) e métodos de uso de tais compostos para modular a fisiologia de hospedeiros mamíferos, tal como no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições associadas com tal modulação (por exemplo, tratamento de dor associada com endometriose em uma paciente humana). Os detalhes de tais aspectos da invenção são fornecidos em outro lugar aqui.

[0065] Em outro aspecto particular, a invenção fornece compostos de acordo com a Fórmula X, que são mostrados aqui:

(“Fórmula X” ou “Fórmula 10”).

[0066] Em outros aspectos, a invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo tais compostos de acordo com a Fórmula X e métodos de uso de tais compostos para modular a fisiologia de hospedeiros mamíferos, tal como no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições associadas com tal modulação (por exemplo, tratamento de dor associada com endometriose em uma paciente humana). Os detalhes de tais aspectos da invenção são fornecidos em outro lugar aqui.

[0067] A composição de compostos das várias fórmulas gerais (por exemplo, Fórmula I) e fórmulas específicas (por exemplo, Fórmulas 17-36) apresentadas acima serão capazes de ser caracterizadas como amorfas e/ou higroscópicas, embora o composto de acordo com aspectos possa estar na forma cristalina e/ou uma composição da invenção possa compreender compostos de acordo com as fórmulas fornecidas acima em uma mistura de formas cristalinas e amorfas. Em muitos aspectos, os compostos fornecidos aqui não irão formar espontaneamente (ou converter em) polimorfos sob condições de armazenamento típicas ou in vivo após administração a um hospedeiro mamífero, tal como um paciente humano.

[0068] As fórmulas descritas acima podem facilmente ser usadas para desenvolver compostos específicos abrangidos pela invenção ou abrangidos pelos métodos inventivos da invenção.

[0069] Um exemplo de um composto que pode ser incorporado nas composições da invenção e/ou empregados nos métodos da invenção é elagolix-d3, em que H73, H74, e H75 são todos substituídos com deutério, como refletido na seguinte fórmula, abaixo: elagolix-d3

[0070] A estrutura específica de elagolix-d3, como mostrado acima, reflete um estereoisômero ao em torno da ligação ao anel benzila mostrado na parte inferior da figura (isto é, Anel B). Em algumas modalidades, pode haver também ou alternativamente a isomerização em torno do grupo amino mostrado próximo ao anel B, como refletido, por exemplo, na Fórmula I (acima). Os compostos da invenção (por exemplo, compostos de acordo com a Fórmula I ou qualquer uma das fórmulas fornecidas aqui) podem incluir ou ambas as formas de isomerização em torno dessas e outras posições indicadas (por exemplo, qualquer tipo de isomerização em torno do grupo amino e/ou qualquer tipo de isomerização em torno do anel B).

[0071] Em um aspecto específico da invenção, um indivíduo mamífero, particularmente um paciente humano, que pode ser um paciente do sexo masculino ou feminino, é administrado com elagolix-

d3 ou um composto similar (por exemplo, um análogo de elagolix deuterado, em que dois de H73, H74, e H75 são substituídos com deutério ou um de H73, H74, e H75 são substituídos com deutério, que podem ser referidos coletivamente com elagolix-d3 como "compostos de elagolix deuterado de cadeia lateral de metóxi"), tipicamente em uma composição farmaceuticamente aceitável, e comumente como um sal de um tal um composto de elagolix de cadeia lateral de metóxi (por exemplo, um sal de sódio de elagolix-d3), a fim de obter qualquer um dos efeitos descritos aqui em relação ao elagolix e composições da invenção (por exemplo, modulando a atividade do receptor do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRHR) ou para tratar qualquer uma das várias condições associadas com tais compostos, tal como tratamento de dor associada com endometriose em mulheres). Tipicamente, tal método compreenderá repetidamente a administração da composição composta de elagolix deuterado da cadeia lateral de metóxi durante um período de tempo que representa um curso de tratamento de acordo com um regime de tratamento.

De acordo com modalidades, a quantidade de uma composição administrada ao paciente é significativamente reduzida durante um período de tempo (por exemplo, por período de 12 horas, por dia, a cada dois dias, por semana, e/ou por mês, etc.) em comparação com a quantidade de elagolix necessária para alcançar um resultado terapeuticamente semelhante em um regime de tratamento substancialmente semelhante (por exemplo, é pelo menos cerca de 10% menos, é pelo menos cerca de 20% menos, é pelo menos cerca de 30% menos, é pelo menos cerca de 40% menos, é pelo menos cerca de 50% menos, é pelo menos cerca de 60% menos, é pelo menos cerca de 70% menos, ou é pelo menos cerca de 80% menos do que a quantidade de elagolix necessária para obter um resultado similar). De acordo com modalidades, tais métodos podem compreender tratamento eficaz de dor associada com endometriose, por exemplo, por administração diária de duas vezes de cerca de 20-180 mg (isto é, cerca de 20 a cerca de 180 mg), cerca de 25 a 175 mg, cerca de 25 a 125 mg, cerca de 20 a 160 mg, cerca de 20 a 140 mg, cerca de 20 a 120 mg, cerca de 30 a 180 mg ou cerca de 30 a 150 mg, cerca de 30 a 120 mg, cerca de 30 a 90 mg, cerca de 25 a 175 mg, cerca de 25 a 150 mg, cerca de 25 a 100 mg, cerca de 25 a 75 mg, cerca de 40 a 160 mg, cerca de 40 a 120 mg, cerca de 40 a 100 mg, cerca de 40 a 80 mg, ou cerca de 50 a 150 mg, 50 a 125 mg, ou cerca de 50 a 100 mg do composto deuterado de cadeia lateral metóxi (ou composto de sal correspondente). Uma composição compreendendo tal composto pode adicionar aumento da quantidade administrada ao indivíduo em cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 50%, cerca de 75%, cerca de 100% (isto é, pode dobrar a quantidade administrada ao indivíduo), cerca de 150%, cerca de 200%, cerca de 250%, cerca de 300%, cerca de 350%, cerca de 400%, cerca de 500%, ou cerca de 1000% (5x a quantidade do ingrediente farmacêutico ativo do composto) ou uma faixa definida por qualquer uma destas quantidades (por exemplo, cerca de 50%-500%, cerca de 100%-1000%, ou cerca de 75% a cerca de 400%). Aspectos específicos relativos às formas de dosagem/formulações exemplares compreendendo os compostos da invenção são descritos em outro lugar aqui.

[0072] Outro exemplo específico de tal composto é um análogo de elagolix em que a mudança é que todos de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são substituídos com deutério, a estutura de tal composto (referido aqui como elagolix-d6) é mostrada abaixo:

elagolix-d6

[0073] A forma específica de elagolix-d6, como mostrado abaixo, reflete a presença de isomerização em torno da ligação a um anel benzila (Anel B). Como observado acima, em algumas modalidades da invenção os compostos da invenção também ou alternativamente são caracterizados por isomerização em todo do grupo amino mostrado próximo ao Anel B (veja, por exemplo, Fórmula I). Como observado em outro lugar, os compostos da invenção podem incluir uma ou ambas as formas, isto é, isomerização em torno do grupo amino e/ou isomerização em torno do anel B.

[0074] Espera-se que o elagolix-d6 e compostos similares, tal como compostos em que um, dois, três, ou quatro de R1-R6 são não deuterados, sejam eficazes na modulação de efeitos fisiológicos em indivíduos ou pacientes similares a elagolix, e possam ser usados para as condições descritas aqui com respeito aos pacientes do sexo masculino e feminino (por exemplo, tratamento de dor associada com endometriose). De acordo com modalidades a quantidade de tal composto (por exemplo, elagolix-d6) ou composto de sal correspondente (por exemplo, elagolix-d6 sódico) administrada a um paciente durante um período de tempo (por exemplo, a cada 12 horas, a cada dia, a cada 2 dias, a cada semana, e/ou a cada mês) é pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, ou ainda pelo menos cerca de 50% de redução em comparação com a quantidade de elagolix necessárias para obter um resultado similar em um regime de administração/tratamento similar. De acordo com modalidades, métodos de tratamento de condições tais como aquelas descritas aqui com elagolix d6 ou tal composto similar como descrito neste parágrafo compreendem administrar cerca de 75 a 135 mg, cerca de 75 a 125 mg, cerca de 75 a 105 mg, cerca de 80 a 140 mg ou cerca de 80 a 120 mg, cerca de 90 a 140 mg, cerca de 90 a 130 mg, cerca de 90 a 120 mg, cerca de 95 a 145 mg, cerca de 95 a 135 mg, cerca de 95 a 125 mg, ou cerca de 100 a 140 mg de elagolix a d6, um composto similar, ou um sal de qualquer um dos mesmos, tipicamente uma ou duas vezes ao dia.

[0075] Em alguns aspectos, a invenção descrita aqui é um método de tratamento compreendendo tratar uma condição alvo com qualquer um ou combinação de compostos tendo qualquer uma ou mais das fórmulas descritas aqui. Em alguns aspectos, a condição alvo pode ser qualquer condição alvo tendo se mostrado capaz de melhorar por meio da administração de qualquer um ou mais compostos tendo qualquer uma ou combinação de Fórmulas descritas aqui. Condições que podem ser beneficiadas pelo tratamento com os compostos descritos aqui são descritos em outra parte desta descrição, em alguns casos sendo capazes de afetar mulheres, homens, homens e mulheres, ou todos os mamíferos.

[0076] De acordo com certos aspectos, a invenção descrita aqui é um método de tratamento de dor associada à endometriose em um mamífero do sexo feminino (por exemplo, uma paciente mulher). De acordo com certos aspectos, o método compreende administração de uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um ou mais compostos tendo a fórmula de acordo com qualquer uma das fórmulas descritas aqui. Em certos aspectos, o composto é um composto de elagolix deuterado ou um sal aceitável do mesmo compreendendo pelo menos 1 átomo de deutério.

Em certas modalidades, o composto na composição como descrito compreende entre 1 e 9 átomos de deutério totais, tal como, por exemplo, 1 átomo de deutério, 2 átomos de deutério, 3 átomos de deutério, 4 átomos de deutério, 5 átomos de deutério, 6 átomos de deutério, 7 átomos de deutério, 8 átomos de deutério, ou 9 átomos de deutério.

De acordo com algumas modalidades, qualquer uma ou mais posições R1, R2, R3, R4, R5 e R6 (como anteriormente descrito aqui) do composto são mantidas por um átomo de deutério.

De acordo com algumas modalidades, qualquer uma ou mais posições R1, R2, R3, R4, R5, e R6 do composto são mantidas por um átomo de hidrogênio.

Em certos aspectos, a posição R7 como anteriormente descrito aqui é mantida por um átomo de flúor.

Em outros aspectos, a posição R7 é mantida por um átomo de cloro.

Em certos outros aspectos, um átomo de deutério está posicionado em R1, R2, R3, R4, R5, ou R6 ou substitui um átomo de hidrogênio na posição H73, H74 ou H75. Em algumas modalidades, as apenas localizações dentro do composto em que uma ou mais moléculas de deutério podem estar presentes são R1, R2, R3, R4, R5, ou R6 ou um deutério pode ter substituído um hidrogênio em H73, H74, e/ou H75. Em alguns aspectos, não existem outras posições dentro do composto em que uma molécula de deutério está presente.

Em alguns aspectos, um composto de uma composição usado em um método para tratar dor associada à endometriose em uma paciente do sexo feminino está presente em uma quantidade de menos do que 150 mg, tal como menos do que cerca de 150 mg, menos do que cerca de 140 mg, menos do que cerca de 130 mg, menos do que cerca de 120 mg, ou menos do que cerca de 110 mg, tal como, por exemplo, entre cerca de 10 – 120 mg, entre cerca de 20 – 120 mg, entre cerca de 30 – 120 mg, por exemplo, entre cerca de 40 – 120 mg, entre cerca de 60 – 110 mg, ou entre cerca de 70 – 105 mg.

[0077] Em certos aspectos, o método de tratamento de dor associada à endometriose com uma composição compreendendo um ou mais compostos descritos aqui em uma quantidade entre cerca de 40 – 120 mg compreende administrar a composição pelo menos uma vez por dia ou pelo menos duas vezes por dia.

Em certos aspectos, o método de modulação de atividade de receptor de GnRH em um indivíduo humano, como descrito em outro lugar aqui, e/ou outros métodos de tratamento ou manipulação fisiológica compreendem administrar cerca de 40 – 120 mg de um composto (por exemplo, um composto que modula a atividade de receptor de GnRH em humanos) uma vez por dia.

De acordo com certas modalidades, regimes de tratamento compreendendo um composto da presente invenção podem compreender administração uma vez por dia (“diariamente”) ou duas vezes por dia (“duas vezes diariamente”) durante pelo menos uma porção de um período de tratamento.

Um período de tratamento pode ser qualquer período de tempo durante o qual os compostos descritos aqui são administrados.

Por exemplo, um período de tratamento pode ser de cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 7 meses, ou cerca de 8 meses ou mais, tal como cerca de 9 meses, cerca de 10 meses, cerca de 11 meses, cerca de 12 meses ou mais, tal como cerca de 18 meses ou cerca de 24 meses ou ainda mais, tal como, por exemplo, pelo menos 1 mês, pelo menos 3 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 21 meses, ou pelo menos 24 meses.

Uma porção de um período de tratamento pode ser qualquer fração de um período de tratamento, tal como, por exemplo, um período de tempo de um mês durante um período de tratamento com duração de pelo menos um mês (por exemplo, um mês ou mais). De acordo com certas modalidades, a quantidade de composto administrada, a fração da administração do composto, ou tanto a quantidade de composto administrada quanto a frequência administração do composto podem variar durante o curso um período de tratamento. Em certos aspectos, a frequência da administração do composto pode aumentar durante o curso de um período de tratamento. Em certos aspectos, a frequência da administração do composto pode diminuir durante o curso de um período de tratamento. Em certos aspectos, a quantidade de composto administrada pode aumentar durante o curso de um período de tratamento. Em certos aspectos, a quantidade de composto administrada pode diminuir durante o curso de um período de tratamento. Em alguns aspectos, o método de tratamento de dor associada à endometriose com uma composição compreendendo um ou mais compostos descritos aqui em uma quantidade entre cerca de 40 mg e cerca de 120 mg, tal como, por exemplo, entre cerca de 60 mg e cerca de 110 mg ou, por exemplo, entre cerca de 70 – 105 mg compreende administrar a composição uma vez diariamente durante pelo menos uma porção de, ou pelo menos alguns dias de um período de tratamento. De acordo com certas modalidades.

[0078] Mais geralmente, os compostos de acordo com a invenção podem, de acordo com modalidades, também ou alternativamente ser caracterizados por terem uma meia-vida in vivo que é de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, ou pelo menos cerca de 33% aumentada ao longo da meia-vida in vivo de uma formulação/dose ou quantidade correspondente de elagolix não deuterado. Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos caracterizados pelo fato de que têm uma meia-vida in vivo de cerca de 5 a 15 horas, mais tipicamente cerca de 6 a 12 horas. Em aspectos exemplares, a invenção fornece compostos que têm uma meia-vida in vivo de cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas,

cerca de 11 horas, e/ou cerca de 12 horas. Em algumas modalidades a invenção fornece compostos que têm uma meia-vida de pelo menos cerca de 7 horas, pelo menos cerca de 8 horas, ou pelo menos cerca de 9 horas, comumente com uma meia-vida máxima de cerca de 10 horas, cerca de 10,5 horas, cerca de 11 horas, cerca de 11,5 horas, ou cerca de 12 horas.

[0079] Em um aspecto, a invenção como presentemente descrita fornece compostos que sofrem metabolização mais lenta por uma ou mais enzimas do citocromo P450 humano (CYP) do que aquela experimentada por elagolix, como refletido em ensaios adequados de tal atividade (veja, por exemplo, Exemplo 1, abaixo). Em alguns aspectos, um composto deuterado como descrito aqui é capaz de manter uma porcentagem média do composto de origem remanescente que é maior que o dobro de elagolix, maior que cerca de três vezes daquela de elagolix, maior que cerca de 4 vezes daquela de elagolix, e em alguns casos quase cinco vezes daquela de elagolix, ou mais, ou uma faixa de tal atividade (por exemplo, cerca de 100% a cerca de 1000% de aumento no composto mantido ou efeito correspondente, cerca de 100% a 500% de aumento no composto mantido ou efeito correspondente, cerca de 100% a 400% de aumento no composto mantido ou efeito correspondente, cerca de 100% a 300% de aumento no composto mantido, cerca de 200% a 1000% no composto mantido, ou cerca de 200% a 500% de aumento no composto mantido, como medido em uma medição adequada ou ensaio ao longo de um período de tempo e condições comparáveis) (como exemplificado no Exemplo 1 aqui com elagolix a d6 e elagolix- d3). Elagolix-d3 e compostos similares (compostos com uma, duas, ou três substituições deutério de H73, H74, e H75) podem ser, por exemplo, capazes de manter uma quantidade média de composto original em um ensaio enzimático do citocromo P450 (CYP) após 120 minutos que é mais do que cerca de 400% daquela de elagolix. Elagolix-d6 e compostos semelhantes (por exemplo, compostos com várias modificações em R1-R6) podem ser capazes de manter uma quantidade média de composto original em um ensaio de enzima CYP após 120 minutos que é mais do que cerca de 100%, mais do que cerca de 120%, ou mais do que cerca de 130% (por exemplo, 136%) daquela de elagolix.

[0080] A invenção fornece composições que compreendem, substancialmente compreendem, substancialmente consistem em, consistem essencialmente em, ou consistem exclusivamente em um composto da invenção, o composto da invenção e um ou mais APIs adicionais que são úteis no tratamento de uma doença ou condição alvo (por exemplo, dor associada à endometriose, endometriose, ou mioma uterino – incluindo, por exemplo, elagolix), dois ou mais isotopólogos de um composto da invenção, e/ou dois ou mais os compostos da invenção. Tais composições podem ser isoladas ou combinadas com dispositivos ou outros produtos químicos (por exemplo, diluentes, aglutinantes, veículos e similares) para formar uma formulação. Um aspecto da invenção são formulações farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Como usado aqui, o termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade que, quando administrada em um regime de dosagem adequado, é suficiente para tratar o distúrbio alvo e/ou que foi demonstrada como sendo capaz de tratar o distúrbio em uma proporção significativa de uma população em pelo menos um estudo bem controlado e adequado e/ou que é determinada clinicamente como eficaz para o tratamento de uma condição em um determinado paciente (por exemplo, por meio de métodos de diagnóstico personalizados relacionados à medicina). A frase “estudo bem controlado e adequado” será entendida pelos por aqueles versados nas técnicas do desenvolvimento farmacêutico e da prática clínica como significando um estudo que é suficiente no determinado contexto para cumprir os requisitos para apoiar a aprovação regulamentar de um composto, tal como aderido na prática de assuntos regulatórios dos EUA com relação ao desenvolvimento de fármacos para aprovação perante ao FDA dos EUA.

[0081] Em um aspecto exemplar, os compostos da invenção são formulados para administração oral. Em um aspecto, os compostos são formulados como cápsulas ou comprimidos e mais tipicamente comprimidos. De acordo com modalidades específicas, a invenção fornece comprimidos revestidos por película, de liberação imediata compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das fórmulas descritas acima. Em certas modalidades, o efeito terapêutico pode ser dependente da dose. De acordo com as modalidades, o composto, atuando como API para a formulação farmacêutica, tal como um comprimido, tipicamente incluirá um ou mais aglutinantes, diluentes ou outros excipientes funcionais (tais como antioxidantes, conservantes, etc.) em combinação com pelo menos cerca de 5% em peso, pelo menos cerca de 10% em peso, pelo menos cerca de 15% em peso, pelo menos cerca de 20% em peso ou pelo menos cerca de 25% em peso dos compostos ou dos compostos da invenção para estar contido nele. Em certos aspectos, a quantidade de composto incluída como API em uma formulação, tal como um comprimido, variará de cerca de 7 a cerca de 42 % em peso, tal como cerca de 8 a cerca de 40 % em peso, tal como cerca de 9 a cerca de 36 % em peso (por exemplo, cerca de 10 a 35 % em peso ou cerca de 10 a 40 % em peso ou cerca de 10 a 45 % em peso ou cerca de 15 a 35, -40 ou -45 % em peso ou cerca de 20 a 30, -35, -40 ou -45 % em peso). Tipicamente, a quantidade de composto contida em, por exemplo, um único comprimido para administração oral pode ser de cerca de 20 a 250 mg, tal como cerca de 30 a 250 mg ou cerca de 40 – 240 mg, por exemplo, cerca de 45 – 225 mg, porém mais frequentemente irá se incluir na faixa de cerca de 50 – cerca de 175 mg ou cerca de 50 – cerca de 135 mg ou cerca de 50 – cerca de 125 mg e em aspectos particulares, um comprimido pode incluir cerca de 35 – cerca de 135 mg, cerca de 65 – cerca de 165 mg, tal como cerca de 70 – cerca de 140 mg, por exemplo, cerca de 75 mg a cerca de 125 mg (por exemplo, cerca de 60 mg, cerca de 80 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 150 mg, cerca de 170 mg ou cerca de 180 mg ou um ou mais valores que se incluem em uma faixa de pesos definidos por qualquer um dos mesmos, por exemplo, cerca de 40 a 140 mg, cerca de 30 mg – cerca de 120 mg, cerca de 60 a cerca de 110 mg ou cerca de 80 a cerca de 120 mg). Comumente, um regime de tratamento compreendendo administrar um composto/composição da invenção compreenderá administrar tal uma quantidade de um composto, tipicamente em uma forma de dosagem oral, tal como em um comprimido, uma vez ou duas vezes ao dia, frequentemente duas vezes ao dia, de modo que a dosagem diária recebida em tal método seja duas vezes qualquer uma das quantidades fornecidas acima (por exemplo, cerca de 75 mg – cerca de 275 mg/dia ou cerca de 80 mg – cerca de 280 mg/dia tal como cerca de 120 – cerca de 280 mg/dia, cerca de 160 – cerca de 280 mg/dia, cerca de 100 – cerca de 280 mg/dia ou cerca de 100 – cerca de 260 mg/dia, cerca de 140 – cerca de 280 mg dia ou cerca de 140 – 240 mg por dia, cerca de 140-220 mg por dia ou cerca de 150-210 mg/dia ou cerca de 150-200 mg/dia, tal como cerca de 150 mg/dia, cerca de 75 mg/dia, cerca de 100 mg/dia ou cerca de 200 mg/dia).

[0082] De acordo com modalidades específicas, o peso total do comprimido finalizado, compreendendo API e todos os excipientes funcionais adicionais, aglutinantes, diluentes, veículos, revestimentos e elementos que podem compreender um produto finalizado para liberação a um paciente alvo, pode variar de cerca de 100 mg a cerca de 900 mg, mais tipicamente de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg, por exemplo, cerca de 300 mg a cerca de 700 mg, cerca de 400 mg a cerca de 650 mg ou cerca de 450 mg a cerca de 650 mg, porém em alguns aspectos, o peso do comprimido total pode ser, por exemplo, cerca de 125 a cerca de 450 mg, tal como cerca de 150 a cerca de 400 mg, cerca de 175 mg a cerca de 375 mg ou cerca de 175mg a cerca de 350 mg, por exemplo, cerca de 200 a cerca de 400 mg, cerca de 250 a cerca de 400 mg, cerca de 250-350 mg ou cerca de 300-400 mg ou cerca de 350-450 mg. Em outro aspecto, a quantidade de tais excipientes é reduzida, pelo fato de que a quantidade de ingrediente ativo é também reduzida devido às propriedades modificadas do composto devido aos efeitos particulares de deuterização associados com o composto, de modo que a quantidade de excipiente seja de cerca de 10% menos, cerca de 20% menos, cerca de 25% menos, cerca de 30% menos, cerca de 40% menos ou cerca de 10 a 80% menos, tal como cerca de 15 a cerca de 75% menos do que qualquer uma das quantidades acima referenciadas.

[0083] Elementos de formulação exemplares que podem ser usados para formular um comprimido de acordo com a invenção podem incluir manitol, carbonato de sódio mono-hidratado, amido pré- gelatinizado, povidona, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietileno glicol e talco. De acordo com as modalidades, os comprimidos podem ser embalados em embalagens padrão, tal como embalagens de bolhas (blister), que podem ser substancialmente compostas por materiais de folha e ou película. Tipicamente, a formulação será estável sob condições típicas, tal como armazenamento de 2 a 30 graus C durante pelo menos cerca de

12 meses, mais tipicamente pelo menos cerca de 18 meses ou cerca de 24 meses.

[0084] Veículos farmaceuticamente aceitáveis adicionais que podem ser incorporados nas formulações farmacêuticas junto com um composto, diversos isotopólogos, derivados ou uma combinação de compostos ou um composto e um ou mais agentes secundários, de acordo com aspectos da invenção podem incluir amidos, amidos pré- gelatinizados, lactose, celuloses em pó, celuloses microcristalinas, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, manitol, sorbitol, açúcar ou semelhantes; ligantes tal como acácia, goma de guar, tragacanto, gelatina, alumino-metassilicato de magnésio), polivinilpirrolidonas (PVPs) (por exemplo, polivinilpirrolidona K 30 (PVPK-30)), polietileno glicol, copovidona, hidroxipropilceluloses de metil (HPM) ou amidos pré-gelatinizados.

[0085] Em alguns aspectos, a formulação pode incluir um ou mais desintegrantes, tais como amidos, glicolato de amido sódico, amidos pré-gelatinizados, crospovidonas, croscarmelose de sódio, dióxido de silício coloidal ou similares; lubrificantes tais como ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de zinco ou similares; deslizantes tais como dióxido de silício coloidal ou semelhantes; solubilidade ou potencializadores de umectação, tais como tensoativos aniônicos ou catiônicos ou neutros ou similares; agentes formadores de complexos, tais como vários graus de ciclodextrinas ou resinas; agentes de controle de taxa de liberação tais como hidroxipropil celuloses (HPCs), hidroximetil celuloses, hidroxietilcelulose, hidroxietilmetilcelulose (HEMC), carboximetilcelulose (CMC), carboximetil-hidroxietilcelulose (CMHEC), hidroxietilcarboximetilcelulose (HECMC), carboximetilcelulose de sódio, ftalato de acetato de celulose (CAP), hidroxipropil metilceluloses (HPMCs), acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCA), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), succinato de acetato de hidroxipropil metil celulose (HPMCAS), Hidroxipropil celulose de baixa substituição (HPC-L), etilceluloses, metilceluloses, propilcelulose, hidroxietil metil celulose, acetato de hidroxietil celulose, hidroxietil etil celulose, Syloid®, vários graus de metil metacrilatos, poli(met)acrilatos (EUDRAGIT®), ceras, Soluplus® ou similares. Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser incorporados de acordo com as modalidades incluem formadores de película, plastificantes, corantes, agentes aromatizantes, adoçantes, intensificadores de viscosidade, conservantes, antioxidantes ou similares, exemplos dos quais são bem conhecidos na técnica.

[0086] A veículo contido em uma formulação será tipicamente caracterizado como um "veículo farmaceuticamente aceitável". Veículos são "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os demais ingredientes de um comprimido e, no caso de um veículo farmaceuticamente aceitável, não deletério para o receptor do mesmo em uma quantidade usada no medicamento. O mesmo princípio pode ser aplicado para caracterizar e limitar diluentes, ligantes, excipientes em geral e qualquer uma das classes de excipientes mencionadas acima, que podem ser usados em formulações da invenção.

[0087] Veículos, adjuvantes, veículos farmaceuticamente aceitáveis adicionais e similares que também ou alternativamente podem ser usados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, porém são estão limitados a, permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias de tamponamento, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio potássico, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal,

trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno e polietileno glicol.

[0088] Os compostos de certas modalidades podem ser administrados por meio de qualquer método demonstrado ser adequado para realizar seu uso pretendido, tal como, por exemplo, porém não limitado a, por injeção, por absorção mucosal ou por ingestão oral. Em certas modalidades, o composto é administrado oralmente. Composições da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas, sachês ou comprimidos contendo cada uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; um pó ou grânulos; uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; uma emulsão líquida óleo-em-água; uma emulsão líquida de água-em-óleo; embalada em lipossomas; ou como um bolo, etc. As cápsulas de gelatina mole podem ser úteis para conter tais suspensões, que podem aumentar beneficamente a taxa de absorção do composto.

[0089] No caso de comprimidos para uso oral, veículos que são comumente usados na formulação incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral na forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos adoçantes e/ou aromatizantes e/ou agentes corantes podem ser adicionados.

[0090] Composições adequadas para administração oral podem também incluir losangos compreendendo os ingredientes em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; e pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.

[0091] Nas composições farmacêuticas da invenção, o composto da presente invenção tipicamente está presente em uma quantidade fisiologicamente, profilaticamente e, mais tipicamente, terapeuticamente eficaz. Doses eficazes de elagolix deuterado no tratamento da dor moderada a intensa associada à endometriose podem ser menores do que 200 mg, menos do que 150 mg, com uma faixa preferencial de aproximadamente 100 mg ou 75 mg, dependendo da presença de doenças coexistentes. Dependendo do aumento da meia-vida de eliminação terminal, pode ser possível uma redução da frequência de dosagem para tratamento de dores moderadas a intensas associadas com endometriose na presença de condições coexistentes. Como tal, a administração um dia sim, outro não dos compostos da invenção, por exemplo, pode ser possível com os compostos da invenção, mantendo a eficácia clínica. As dosagens para outras indicações terão uma relação similar com as dosagens (quantidade e/ou tempo) que foram demonstradas ser eficazes para elagolix para a indicação relevante e/ou uso ou que em alguns casos pode ser modificado a partir dessas quantidades e/ou tempos de administração pela aplicação de experimentação de rotina fornecida por esta invenção e conhecimento na técnica.

[0092] Composições da invenção podem ser associadas com taxas de reação química mais lentas e/ou estabilidade cinética detectável (KIE) aumentada em comparação com elagolix não deuterado (isto é, elagolix).

[0093] A invenção também fornece uma variedade de usos dos compostos e formulações descritos acima.

[0094] Em um aspecto, a invenção fornece um método para mudar a fisiologia em um mamífero, tal como um paciente humano, compreendendo administrar uma quantidade de um composto da invenção, opcionalmente em uma formulação tal como aquelas descritas acima, em que o composto detectavelmente compete com GnRH endógeno quanto à ocupação do receptor de GnRH. De acordo com as modalidades, os compostos da invenção ligam o receptor de GnRH sem estimular biologicamente o receptor. Em uma outra modalidade deste aspecto, o composto também pode detectavelmente suprimir o hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo-estimulante (FSH) ou ambos. Ainda em outro aspecto, a administração de uma quantidade fisiológica eficaz do composto a um mamífero, tal como uma paciente humana, ao longo de um curso de administração suficiente, leva à diminuição das concentrações sanguíneas dos hormônios sexuais ovarianos, por exemplo, estrogênio(s) (por exemplo, estradiol) e progesterona.

[0095] Em alguns aspectos, a presente invenção descreve uma formulação farmaceuticamente aceitável compreendendo qualquer um ou mais dos compostos tendo uma formulação descrita aqui, em que o composto é capaz de mudar para um estado fisiológico, tal como o que pode ocorrer por meio da modulação do receptor. Os compostos da presente invenção e consequentemente uma composição ou formulação em que podem ser incorporados, podem, em algumas modalidades, ser capazes de se ligar a um receptor de modo a causar uma alteração fisiológica no receptor. Tal receptor pode ser qualquer receptor ao qual o composto é capaz de ligar-se até uma extensão suficiente de modo a causar uma alteração fisiológica ou modulação daquela atividade do receptor. Em certos aspectos, a presente invenção é uma formulação farmaceuticamente aceitável compreendendo qualquer um ou mais dos compostos tendo qualquer uma ou mais das formulações descritas aqui, em que o composto modula a atividade de receptor de GnRH em pacientes humanos, quando presente dentro de uma composição, formulação ou é de outro modo administrado em uma quantidade menor do que cerca de 150 mg. Em alguns aspectos, o receptor de GnRH está em um paciente humano do sexo masculino. Em certos aspectos alternativos, o receptor de GnRH é em uma paciente humana.

[0096] De acordo com certos aspectos, a invenção descrita aqui é uma formulação compreendendo qualquer um ou mais dos compostos tendo qualquer uma ou mais da fórmulas descritas aqui para modulação da atividade do receptor de GnRH em qualquer extensão usando uma quantidade de composto que é pelo menos 5% menos, tal como, por exemplo, pelo menos 10% menos, pelo menos 15% menos, pelo menos 20% menos, pelo menos 30% menos, pelo menos 35% menos, pelo menos 40% menos, pelo menos 45% menos ou ainda pelo menos 50% menos do que aquela requerida para obter a mesma extensão de modulação de receptor de GnRH usando uma formulação outro modo equivalente compreendendo elagolix no lugar de um composto descrito aqui. Em certos aspectos, a quantidade de composto presente em tais uma formulação é menor do que aproximadamente 150 mg, tal como, por exemplo, menor do que aproximadamente 140 mg, menor do que aproximadamente 130 mg ou menor do que aproximadamente 120 mg, tal como, por exemplo, entre cerca de 10 mg e 150 mg, entre cerca de 20 mg e 150 mg, entre cerca de 30 mg e 150 mg, ou, por exemplo, entre cerca de 40 mg e 150 mg, tal como, por exemplo, entre cerca de 40 mg e cerca de 140 mg, entre cerca de 40 mg e cerca de 130 mg ou entre, por exemplo, cerca de 40 mg e 120 mg.

[0097] Em certos aspectos, a formulação capaz de modulação de atividade de receptor de GnRH até uma extensão benéfica usando uma concentração menor de composto do que aquela que seria requerida pelo uso de elagolix compreende um composto tendo a fórmula, em que o composto é um composto de elagolix deuterado ou um sal aceitável do mesmo compreendendo pelo menos 1 átomo de deutério. Em certas modalidades, o composto na composição como descrito compreende entre 1 e 9 total átomos de deutério, tal como, por exemplo, 1 átomo de deutério, 2 átomos de deutério, 3 átomos de deutério, 4 átomos de deutério, 5 átomos de deutério, 6 átomos de deutério, 7 átomos de deutério, 8 átomos de deutério ou 9 átomos de deutério. De acordo com algumas modalidades, qualquer uma ou mais posições R1, R2, R3, R4, R5 e R6 (como anteriormente descrito aqui) do composto são mantidas por um átomo de deutério. De acordo com algumas modalidades, qualquer uma ou mais posições R1, R2, R3, R4, R5 e R6 do composto são mantidas por um átomo de hidrogênio. Em certos aspectos, a posição R7 como anteriormente descrito aqui é mantida por um átomo de flúor. Em outros aspectos, a posição R7 é mantida por um átomo de cloro. Em certos outros aspectos, um átomo de deutério está posicionado em R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 ou substitui um átomo de hidrogênio na posição H73, H74 ou H75. Em algumas modalidades, as apenas localizações dentro do composto em que uma ou mais moléculas de deutério podem estar presentes são R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 ou um deutério pode ter substituído um hidrogênio em H73, H74, e/ou H75. Em alguns aspectos, não existem outras posições dentro do composto no qual uma molécula de deutério está presente.

[0098] De acordo com modalidades, os compostos da invenção também ou alternativamente agem como indutores, tipicamente indutores relativamente fracos a moderados, de citocromo (CYP) P450 3A. Ainda em outras modalidades, os compostos da invenção também ou alternativamente são metabolizados por CYP3A e/ou pelo menos uma outra enzima CYP450. Em outras modalidades, os compostos da invenção também ou alternativamente inibidores da p-glicoproteína transportadora de efluxo (P-gp). Ainda em outras modalidades, administração de uma quantidade fisiologicamente eficaz dos compostos da invenção resulta em ligação detectável entre os compostos e OATP1B1. De acordo com modalidades, na aplicação médica dos compostos e composições da invenção, frequentemente, um paciente ou profissional de cuidados com a saúde é aconselhado a limitar ou restringir o uso de inibidores de CYP3A (ou pelo menos de fortes inibidores de CYP3A) (por exemplo, para um período de tempo – tal um período de cerca de seis meses ou menos) e/ou limitar ou excluir a coadministração com fármacos que podem induzir CYP3A (visto que tais fármacos podem prejudicar a eficácia dos compostos da invenção) e limitar ou excluir o uso concomitante de inibidores de polipeptídeo transportador de ânion orgânico (OATP) 1B1, especialmente fortes inibidores de OATP 1B1 (por exemplo, ciclosporina e gemfibrozil).

[0099] De acordo com modalidades, o composto é formulado para administração oral diária, de única dose e compreende cerca de 25 – cerca de 100 mg de um composto da invenção e a AUC do composto em um ou mais estudos clínicos bem controlados adequados conduzidos com a formulação usada no método (comparável aos estudos usados para relatar AUC para elagolix, como refletido em seu rótulo de US FDA) é de pelo menos cerca de 1500 ng*h/mL (por exemplo, pelo menos cerca de 1600 ng*h/mL, tal como pelo menos cerca de 1700 ng*h/mL, pelo menos cerca de 1800 ng*h/mL ou pelo menos cerca de 2000 ng*h/mL (por exemplo, cerca de 1400-2400 ng*h/mL, cerca de 1500-2250 ng*h/mL, cerca de 1600-2200 ng*h/mL, cerca de 1650-2150 ng*h/mL, cerca de 1700-2100 ng*h/mL, cerca de 1750-2050 ng*h/mL ou cerca de 1800-2050 ng*h/mL.

[00100] De acordo com outras modalidades, a quantidade do composto em cada uma das duas administrações diárias é de cerca de 50 mg a cerca de 125 mg. Com respeito a tais modalidades, a AUC média medida em pelo menos um estudo bem controlado e adequado obtida por desempenho do método com administração de duas vezes diariamente do composto pode ser de pelo menos cerca de 1850 ng*h/mL, tal como pelo menos cerca de 1900 ng*h/mL e tipicamente será de pelo menos cerca de 2000 ng*h/mL (por exemplo, pelo menos cerca de 2200 ng*h/mL ou pelo menos cerca de 2350 ng*h/mL). Em algumas modalidades, o desempenho da AUC média de tal regime de administração de duas vezes ao dia será pelo menos de cerca de 2500 ng*h/mL (por exemplo, pelo menos cerca de 2650 ng*h/mL), tal como pelo menos cerca de 2750 ng*h/mL (por exemplo, cerca de 1900 a cerca de 2900 ng*h/mL, tal como cerca de 2000 – cerca de 2800 ng*h/mL, por exemplo, cerca de 2150 – cerca de 2850 ng*h/mL, por exemplo, cerca de 2250-2750 ng*h/mL).

[00101] De acordo com estratégia de dosagem de uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou alternativa usando os compostos (ou formulações) da invenção, o método pode, em algumas modalidades, ser caracterizado pelo fato de que o acúmulo do composto in vivo é pelo menos cerca de 20% maior (por exemplo, pelo menos cerca de 25% ou mais ou pelo menos cerca de 33% ou mais) do que o acúmulo da mesma quantidade de elagolix em um regime de dosagem de tempo semelhante. De acordo com modalidades, os métodos da invenção também ou alternativamente podem ser caracterizados pelo fato de que a clearance in vivo (por exemplo, a clearance oral aparente) associada com o composto é pelo menos cerca de 20% menor do que a clearance da estratégia de administração em contraparte da mesma quantidade ou quantidade correspondente de elagolix (por exemplo, a taxa de clearance, tal como a taxa de clearance oral aparente, é pelo menos cerca de 25% menor, pelo menos cerca de 30% menor, pelo menos cerca de 33% menor ou ainda pelo menos cerca de 40% ou pelo menos cerca de 50% menor do que uma clearance oral aparente correspondente ou outra taxa de clearance para uma estratégia de dosagem correspondente e/ou quantidade de elagolix).

[00102] Os compostos da invenção quando aplicados nas estratégias de dosagem de uma ou duas vezes ao dia descritas acima também ou alternativamente podem ser caracterizados por ter uma Cmax que ocorre cerca de 1 hora, cerca de 75 minutos, cerca de 80 minutos, cerca de 90 minutos ou cerca de 120 minutos após dosagem. Valores de Cmax obtidos pelo desempenho de tais métodos podem variar de cerca de 500 a cerca de 1000 ng/mL, tal como cerca de 550- 950 ng/mL, por exemplo, cerca de 575-875 ng/mL.

[00103] Os compostos e composições da invenção podem ser usados em métodos terapêuticos para o tratamento de uma variedade de distúrbios e doenças, tal como o tratamento de distúrbios associados com mioma uterino e/ou o tratamento de dor associada com endometriose.

[00104] Em uma modalidade, a paciente é uma mulher sofrendo de endometriose e/ou experimentando dor associada à endometriose, tipicamente dor de endometriose moderada a grave e o método detectavelmente trata a dor ou o método foi demonstrado tratar dor associada à endometriose (por exemplo, dor associada à endometriose moderada a grave) em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado. Para cada método de tratamento fornecido aqui, métodos de prevenção (profilaxia) também são fornecidos. Desse modo, por exemplo, um método de prevenção de dor de endometriose é fornecido compreendendo administrar uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto da invenção a um paciente, a fim de reduzir a probabilidade de ocorrência de dor de endometriose, reduzir a gravidade de desenvolver subsequentemente dor de endometriose, reduzir a área de dor associada à endometriose, e/ou reduzir a duração da dor endometriose subsequentemente desenvolvida na paciente e tipicamente tal efeito do método terá também ou alternativamente demonstrado ser profilaticamente eficaz contra a doença ou condição relevante por meio de pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00105] Em outra modalidade, a paciente é uma mulher diagnosticada como também ou alternativamente sofrendo de uma condição associada a mioma uterino e o desempenho do método trata detectavelmente a mulher ou é associado com o tratamento de uma proporção significativa de mulheres que apresentam a condição ou uma condição clinicamente semelhante em um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00106] Em outro aspecto da invenção, os compostos da invenção e/ou os métodos da invenção são aplicados como ou no contexto de aplicação de tecnologia de reprodução assistida ("ART") para tratar infertilidade, impedida por aumentar detectavelmente a chance de início de gravidez bem-sucedido e/ou nascimento de a criança em mulheres grávidas (por exemplo, como determinado pela experiência clínica e/ou através de estudos clínicos bem controlados e adequados). ART controlada envolve fertilização in vitro (IVF). De acordo com as modalidades, o desempenho dos métodos implementados aqui (relacionados à administração dos compostos e/ou composições da invenção) reduz detectavelmente a chance de cancelamento do ciclo em uma paciente ou em uma quantidade significativa (proporção) de pacientes, tal como a proporção de pacientes em um estudo bem controlado e adequado de tal condição.

[00107] De acordo com modalidades, os métodos da invenção são usados para controlar, otimizar ou regular a quantidade de estradiol em um paciente. Em certas modalidades, a aplicação dos métodos fornecidos aqui pode ainda resultar em aumentos de estradiol ou outras quantidades de estrogênio em indivíduos e tais resultados podem auxiliar, por exemplo, ART ou no tratamento e/ou prevenção de outras condições.

[00108] De acordo com modalidades, a prática dos métodos fornecidos aqui também ou alternativamente reduz detectavelmente a probabilidade, quantidade, duração, etc., de um aumento do hormônio luteinizante (LH) (ou "surto") em um paciente ou em tal proporção de pacientes, tal como os pacientes que recebem ART. Desse modo, por exemplo, a incidência e/ou magnitude de tal aumento de LH pode ser reduzida em pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30% ou mais ou por alguma outra quantidade estatisticamente significativa, como determinado por observação clínica e/ou estudos clínicos relevantes bem controlados e adequados em modelos animais, pacientes humanos ou ambos.

[00109] Ainda em outras modalidades, os métodos e/ou os compostos da invenção também ou alternativamente modulam detectavelmente a atividade do eixo hipotalâmico–pituitário–adrenal (HPA) e/ou do eixo e hipotalâmico–adrenal–gonadal (HPG).

[00110] Em certas modalidades, os métodos e/ou os compostos da invenção como descrito aqui também ou alternativamente reduzem detectavelmente o nível de efeitos colaterais negativos que podem ser experimentados pelos indivíduos alvo abaixo daqueles que podem ser experimentados pelos indivíduos alvo, tendo recebido uma dose de elagolix capaz de atingir um nível equivalente de resultado clínico. Isto é, de acordo com certas modalidades, uma dose de elagolix necessária para atingir um resultado clínico alvo pode ser maior do que aquela exigida de qualquer uma ou mais dos compostos tendo qualquer uma ou mais das fórmulas disponíveis aqui, portanto, uma dose menor de um composto da presente invenção pode ser esperada que seja necessária para atingir resultados clínicos equivalentes. Tendo recebido uma dose necessária mais baixa, pode ser esperado que os usuários administrados com um composto da presente invenção no lugar de elagolix possam sentir um nível mais baixo de efeitos colaterais a partir do tratamento do que aqueles tendo recebido elagolix. Os efeitos colaterais relatados por usuários de elagolix, como observado na técnica, incluem, porém não podem ser limitados a, diminuição da função hepática ou saúde hepática (comprometimento hepático), diminuição da função renal ou saúde renal (comprometimento renal), perda óssea (por exemplo, diminuição do mineral ósseo densidade), afrontamentos, suores noturnos, dor de cabeça, náuseas, insônia, amenorreia, ansiedade, artralgia, depressão, alterações de humor, alterações nos padrões de sangramento menstrual, redução da capacidade de reconhecer a gravidez.

[00111] Uma redução em tais efeitos colaterais pode ser como medida em e reportada por um ensaio clínico conduzido apropriadamente ou uma pesquisa de consumidor devidamente alimentado. Pode ser esperado que tais estudos resultem na demonstração de efeitos colaterais (por exemplo, medidos por escores de dor, marcadores sanguíneos, fatores de risco de doença, marcadores de função de órgão e semelhantes) que são pelo menos 1%, pelo menos 3%, pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45% ou ainda pelo menos 50% menos frequentes em populações administradas com um composto da presente invenção do que aqueles em populações administradas com elagolix para indicações equivalentes. Também ou alternativamente,

pode-se esperar que tais estudos demonstrariam que os efeitos colaterais são pelo menos 1%, pelo menos 3%, pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45% ou ainda pelo menos 50% menos graves em populações de indivíduos administrados com um composto da presente invenção do que aqueles em populações administradas com elagolix para indicações equivalentes.

[00112] Métodos e princípios relevantes para os vários anteriores e seguintes inúmeros parágrafos com relação ao uso de elagolix são fornecidos em Struthers et al., J Clin Endocrinol Metab. Fevereiro de 2009; 94(2): 545–551 e Ng et al., J Clin Endocrinol Metab. 1 de Maio de 2017;102(5):1683-1691. Descrições adicionais relacionadas ao elagolix e outros antagonistas de GnRH úteis nos métodos anteriores e seguintes incluem aqueles encontrados na Publicação de Patente norte-americana 20150335701 e Pedido de Patente Internacional WO2018060438. Espera-se que, embora o tempo de dosagem possa ser similar (uma vez por dia, duas vezes ao dia, etc.), como nos métodos conhecidos com relação ao elagolix, a dosagem eficaz de compostos da invenção será tipicamente igual e muitas vezes menor, por exemplo, pelo menos cerca de 10% menor, pelo menos cerca de 15% menor, pelo menos cerca de 20% menor, pelo menos cerca de 30% menor, pelo menos cerca de 40% menor ou pelo menos cerca de 50% mais baixo do que o usado em o método de elagolix correspondente (por exemplo, cerca de 5% - cerca de 75% menor, tal como cerca de 7,5% - cerca de 67,5% menor, tal como cerca de 10% a cerca de 60% menor, tal como cerca de 12,5% a cerca de 50% menor). Este princípio de uma dose eficaz relativamente baixa associada com compostos, composições e métodos da invenção em comparação com métodos correspondentes envolvendo elagolix é geralmente aplicável em todos os vários métodos de tratamento e modulação de atividade físico-química em indivíduos descritos aqui.

[00113] Ainda em outras modalidades exemplares, os métodos, compostos, e/ou composições da invenção detectavelmente e tipicamente regulam significantemente a maturação de oócitos, ovulação, produção de hormônio esteroide e/ou em tecidos, refletida em mulheres in vivo, tal como pacientes grávidas (em um paciente específico ou em uma proporção significativa de pacientes, como determinado por meio de experiência clínica, testes in vitro ou mais estudos clínicos bem controlados e adequados). De acordo com modalidades exemplares, a administração de compostos ou composições da invenção resulta em uma supressão dependente da dose de hormônio luteinizante (LH) e/ou hormônio folículo-estimulante (FSH), levando à diminuição das concentrações sanguíneas dos hormônios sexuais ovarianos, estradiol e progesterona. Aspectos similares da invenção são descritos em outro lugar aqui.

[00114] De acordo com modalidades, os compostos e composições da invenção também ou alternativamente reduzem detectavelmente a secreção de gonadotrofina em mamíferos, tal como mulheres humanas (por exemplo, como determinado por estudo clínico). O grau de modulação deste e outros processos físicos pela administração dos compostos ou composições da invenção dependerá da quantidade e tipo de composto ou composição administrada, visto que a maioria dos compostos da invenção são antagonistas competitivos de receptores/ligantes não ativadores, tal como o receptor de GnRH.

[00115] De acordo com modalidades, um paciente tratado por administração do método, tal como um paciente sendo tratado quanto à endometriose e/ou dor associada à endometriose, é uma mulher diagnosticada como sofrendo de dismenorreia (cólicas menstruais), frequentemente em associação com outra doença ou condição, tal como endometriose ou dor associada à endometriose e o método compreende o tratamento detectável da dismenorreia no paciente ou o método foi demonstrado tratar dismenorreia em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado. Em outro aspecto, o método é realizado em uma mulher diagnosticada como sofrendo de dor pélvica não menstrual (NMPP) e o método compreende detectavelmente tratar a NMPP no paciente ou o método foi demonstrado tratar NMPP em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00116] Ainda em outras modalidades, o paciente tratado por um método da invenção é uma mulher e o método é associado com uma redução estatisticamente significativa de ondas de calor, suores noturnos ou ambos em pacientes em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado dos pacientes, seja contra placebo ou em comparação com dados clínicos (obtidos previamente ou concomitantemente) associados com elagolix. Tais pacientes podem ser pacientes que sofrem de, por exemplo, dor associada à endometriose ou uma das outras indicações descritas aqui, onde tais efeitos são benéficos.

[00117] Os métodos terapêuticos descritos acima, tais como os métodos com relação ao tratamento de dor de endometriose, são tipicamente realizados durante um período de até cerca de seis meses, porém em alguns casos o curso de tratamento pode ser prolongado em cerca de 12 meses, cerca de 18 meses ou ainda cerca de 24 meses, tal como onde o paciente não tem nenhuma condição coexistente ou condições que podem ditar uso mais limitado do método terapêutico. Similarmente, a quantidade de composto administrada no método e se o composto é administrado duas vezes por dia, uma vez por dia ou por uma estratégia de dosagem alternativa, dependerá da condição relevante. Em um aspecto, a aplicação do método terapêutico corresponde às estratégias diferenciais de dosagem de elagolix (isto é, tendo um conjunto de relativamente maior e menor frequência de dosagem e quantidade dependendo da condição a ser tratada), por exemplo, com maior dosagem (por exemplo , cerca de 100-175 mg de um composto da invenção) e dosagem mais frequente (2x/dia) por menor duração (cerca de 6 meses ou menos) em mulheres sofrendo tanto dor associada à endometriose quanto dispareunia, com dosagem mais baixa (por exemplo, cerca de 25-100 mg), menos frequentemente (por exemplo, uma vez por dia), por um período mais longo (por exemplo, até 12, 18 ou cerca de 24 meses) com mulheres com dor endometriose apenas média a intensa, sem outras condições.

[00118] Em algumas modalidades, o paciente é um homem que foi diagnosticado com câncer de próstata ou hiperplasia prostática benigna (próstata inchada) e o método compreende o tratamento do câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna ou ambos no paciente do sexo masculino ou o método foi demonstrado tratar câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna ou ambos em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00119] Em algumas modalidades o método é eficaz em pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30% ou pelo menos cerca de 35% mais de pacientes tratados com um composto da invenção do que o placebo, elagolix ou ambos. De acordo com modalidades, pelo menos 40% de pacientes tratados em pelo menos um estudo bem controlado e adequado, tipicamente pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65% ou ainda pelo menos cerca de 70% de pacientes recebendo o método são eficazmente tratados ou pelo menos exibem uma melhora estatisticamente significante em um ou mais sintomas, marcadores ou indicadores da doença ou condição.

[00120] Medidas de eficácia para estas condições são conhecidas na técnica e foram aplicadas com respeito ao desenvolvimento e tratamento com elagolix. Por exemplo, uma Escala Diária de Impacto da Dor da Endometriose foi usada por Abbvie em conexão com o desenvolvimento de elagolix, que pode ser similarmente usada para diagnosticar as condições no contexto dos métodos inventivos fornecidos aqui e para também julgar a eficácia de tratamento. Referências relevantes a esse respeito incluem o ORILISSA [folheto]. North Chicago, IL: AbbVie Inc. and Taylor HS, Giudice LC, Lessey BA, et al. Treatment of endometriosis-associated pain with elagolix, an oral GnRH antagonist. N Engl J Med. 2017;377(1):28-40. Um exemplo de uma escala usada por Abbvie em conexão com elagolix é mostrado abaixo: DISMENORREIA e NMPP DISPAREUNIA 3 Dor forte. Tive grande 3 Evitei relações sexuais dificuldade em fazer as Severa por causa da dor. Severa coisas que costumo fazer. 2 Desconforto ou dor 2 A relação sexual foi moderada. Tive alguma interrompida devido à Moderada dificuldade em fazer as Moderada dor. coisas que costumo fazer. 1 Desconforto moderado, 1 Fui capaz de tolerar o porém consegui facilmente Branda desconforto durante a Branda fazer as coisas que relação sexual. costumo fazer. 0 Sem desconforto. 0 Sem desconforto Nenhuma durante a relação Nenhuma sexual.

[00121] De acordo com modalidades, o desempenho do método resultará em um decréscimo de pelo menos cerca de 1 ponto em um número estatisticamente significante de pacientes (como determinado por pelo menos um estudo bem controlado e adequado) e em algumas modalidades, o decréscimo médio é de pelo menos cerca de 1,25, pelo menos cerca de 1,5, pelo menos cerca de 1,75, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 2,25 ou ainda pelo menos cerca de 2,5 no escore de dor nas escalas acima referenciadas ou em uma escala substancialmente semelhante. De acordo com as modalidades, a diminuição da dor na escala de dor também ou alternativamente é refletida em pelo menos uma cerca de 0,5, pelo menos uma cerca de 0,75, pelo menos uma cerca de 1 ou pelo menos uma cerca de 1,25 uma redução maior que o placebo (na média). A diminuição pode aumentar em pacientes tratados com maior dosagem e/ou maior frequência de dosagem dos compostos da invenção.

[00122] Em certos aspectos, o desempenho do método é associado com uma incidência significativamente menor de dor de cabeça, uma incidência significativamente menor de náuseas, uma incidência significativamente menor e/ou menor gravidade de perda de densidade mineral óssea, e/ou uma incidência significativamente menor de apendicite, dor abdominal, e/ou dor nas costas do que é observado com uma frequência de dosagem correspondente e/ou quantidade de elagolix. Em ainda outras modalidades, a elevação de ALT (enzima hepática) sérica associada com desempenho de método é pelo menos 25% menor que, pelo menos 33% menor que, pelo menos cerca de 40% menor que ou pelo menos cerca de 50 % menor do que o nível correspondente observado com a frequência de dosagem de contrapartida e/ou quantidade de elagolix. Em ainda outra modalidade, a frequência e/ou gravidade de humor, depressão ou ambos, em indivíduos que recebem o método da invenção é pelo menos cerca de 25% menor, pelo menos 33% menor, pelo menos cerca de 40% menor ou pelo menos cerca de 50% menor do que a frequência correspondente e/ou nível de gravidade observada com a frequência de dosagem de contrapartida e/ou quantidade de elagolix.

[00123] Ainda em outro aspecto, um método da invenção como descrito acima é realizado com um composto exibindo um aumento na meia-vida de eliminação terminal e uma dose que é pelo menos 15%, pelo menos 22,5%, pelo menos 30%, pelo menos 37,5% ou pelo menos 45% reduzida em comparação com uma dose correspondente de elagolix no contexto do regime de dosagem e condição em questão, resultando em uma redução dos efeitos colaterais adversos, tal como a probabilidade de lesão hepática decorrente da administração do composto, em comparação com elagolix, devido aos níveis elevados de transaminases hepáticas.

[00124] Os compostos, composições e métodos da invenção também ou alternativamente podem ser usados para tratar e/ou prevenir uma ou mais condições selecionas de doença policística do ovário, hirsutismo, puberdade precoce, apneia do sono, síndrome do intestino irritável e síndrome pré-menstrual e podem também ou alternativamente ser úteis em procedimentos relacionados à contracepção e infertilidade (por exemplo, terapia reprodutiva assistida, tal como fertilização in vitro).

[00125] Compostos, composições e métodos da invenção também ou alternativamente podem ser usados para tratar e/ou prevenir hipertrofia benigna da próstata, neoplasia dependente de esteroide gonadal, tal como câncer de próstata, mama e ovário, adenomas hipofisários e gonadotróficos.

[00126] Os compostos desta invenção são também ou alternativamente úteis como um adjuvante para o tratamento de deficiência de hormônio do crescimento e baixa estatura e para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico.

[00127] Os compostos 1 a 4 e os outros dois compostos descritos no pedido ‘400 e qualquer derivado de qualquer um ou mais de tais compostos também ou alternativamente podem ser usados nos métodos descritos acima e podem ser incorporados nas formulações descritas aqui. Dada a descrição limitada no pedido ‘400, o uso de composto 1, composto 2, composto 3, composto 4, e/ou os outros dois compostos explicitamente descritos no pedido '400, e/ou qualquer derivado de qualquer um ou mais de tais compostos, em tais métodos e incorporação de tais compostos nas fórmulas desta invenção nas quantidades indicadas com os excipientes indicados, etc., em e por si só, é esperado que seja inventivo.

[00128] Como indicado acima, os compostos da invenção podem ser combinados entre si ou combinados com outros agentes no tratamento ou prevenção de doenças ou condições, incluindo qualquer um dos seis compostos preparados no pedido '400, seus derivados, e/ou elagolix e/ou qualquer um dos derivados do elagolix, análogos e formulações descritos na técnica, incluindo nas referências incorporadas por referência aqui.

[00129] Por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis em combinação com, por exemplo, estrogênios (por exemplo, estradiol e análogos de estradiol, derivados, etc.), progesterona (e análogos de progesterona, derivados, etc.) e antiestrogênios e antiprogestogênios para o tratamento de endometriose, miomas e na contracepção, bem como em combinação com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, um antagonista do receptor da angiotensina II ou um inibidor da renina para o tratamento de miomas uterinos. Além disso, os compostos podem ser usados em combinação com bisfosfonatos e outros agentes para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios de cálcio, fosfato e metabolismo ósseo e em combinação com estrogênios (por exemplo, estradiol ou um derivado de estradiol e/ou análogo), progesteronas e/ou andrógenos para a prevenção ou tratamento de perda óssea ou sintomas de hipogonadismo, tal como ondas de calor durante a terapia com um antagonista de GnRH.

[00130] De acordo com certos aspectos, os métodos da invenção são realizados na ausência de uma ingestão de uma refeição rica em gordura. De acordo com certos aspectos, os métodos da invenção são realizados na presença de uma ingestão de uma refeição rica em gordura.

[00131] Métodos de produção de compostos deuterados que podem ser aplicados à produção de compostos deuterados aqui são conhecidos na técnica. Tais métodos geralmente incluem "permuta de hidrogênio – deutério" ou "permuta de H-D" ou "permuta de H/D": uma reação química onde átomo de hidrogênio ligado covalentemente é substituído por um átomo de deutério ou vice-versa. O uso de catalisadores ácidos, básicos ou metálicos, acoplados com condições de aumento de temperatura e pressão, podem facilitar a permuta de átomos de hidrogênio não permutáveis.

EXEMPLOS Exemplo 1: Efeito de Deuteração sobre o Metabolismo de Elagolix por Isoformas do Citocromo P450 Humano

[00132] Um estudo foi conduzido para determinar o efeito da deuteração no metabolismo de elagolix pelas enzimas do citocromo P450 humano (CYP). O metabolismo de sal de sódio (elagolix-d3) de ácido-d3 4-[[(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-[[2-fluoro- 6(trifluorometil)fenil]metil]-3,6-di-hidro-4-metil-2,6-dioxo-1(2H)- pirimidinil]-1-feniletil]amino]butanoico e sal de sódio (elagolix-d6) de ácido-d6 4-[[(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-[[2-fluoro- 6(trifluorometil)fenil] metil]-3,6-di-hidro-4-metil-2,6-dioxo-1(2H)- pirimidinil]-1-feniletil]amino]butanoico por enzimas CYP expressam em cDNAfoi investigado in vitro e comparado aos resultados obtidos com elagolix não deuterado para determinar quais enzimas do citocromo P450 (CYP) humano estão envolvidas no metabolismo de elagolix, elagolix-d3 e elagolix-d6.

[00133] Enzimas CYP humanas expressas de cDNA comercialmente disponíveis foram usadas para este estudo.

[00134] Uma mistura de reação de 600 μL contendo proteína enzimática, sistema de geração de NADPH (NADP+ a 1,3 mM,

glicose-6-fosfato a 3,3 mM, desidrogenase de glicose-6-fosfato 0,4 U/mL, cloreto de magnésio a 3,3 mM) e cada artigo de teste (elagolix, elagolix-d3, elagolix-d6) em duas concentrações (por exemplo, 1 μM e 10 μM) em fosfato de potássio a 100 mM (pH 7,4) foi incubado a 37 °C. Em dois momentos (0 e 120 min), a reação foi interrompida removendo uma alíquota e combinando-a com um volume igual de acetonitrila fria contendo um padrão interno (elagolix deuterado foi usado como o padrão interno para elagolix e elagolix foi usado como o padrão interno para elagolix-d3 e -d6) e colocado no gelo. As amostras foram centrifugadas para sedimentar a proteína e o sobrenadante foi congelado a -20°C para análise subsequente por LC-EM/EM.

[00135] As concentrações de proteínas foram constantes para todas as isoformas dentro de cada experimento e padronizadas pela adição de microssomos de controle. As incubações foram realizadas em duplicata. Incubações com preparações de enzimas de controle de vetor e sem fonte de enzima foram incluídas como controles negativos.

[00136] Para a cumarina de controle positivo (CYP2A6), uma mistura de reação de 400 μL contendo proteína enzimática, sistema de geração de NADPH (NADP+ a 1,3 mM, glicose-6-fosfato a 3,3 mM, desidrogenase de glicose-6-fosfato 0,4 U/mL, cloreto de magnésio a 3,3 mM) A concentração de substrato em fosfato de potássio a100 mM (pH 7,4) foi incubada a 37°C durante 20 minutos (CYP2A6). A reação foi interrompida com a adição de 100 μL de acetonitrila fria contendo um padrão interno (labetalol). A formação de 7-hidróxi cumarina foi quantificada com base em uma curva padrão.

[00137] Todos os outros controles positivos foram testados em uma concentração em duplicata, de acordo com os métodos descritos acima. A porcentagem de origem restante no final da incubação foi comparada com 0 min com base na relação da área do pico do substrato e padrão interno.

[00138] Métodos de LC-EM/EM para elagolix, elagolix-d3 e elagolix- d6 foram desenvolvidos. A fração do composto original restante em comparação com 0 min foi determinada com base na relação da área do pico (analito/padrão interno).

[00139] Elagolix, elagolix-d3 e elagolix-d6 a 1,0 μM e 10 μM foram incubados, cada qual um na presença de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5 expresso por cDNA durante 120 minutos. A porcentagem média do composto original restante para todas as isoformas e concentrações foi >11% para elagolix, >60% para elagolix-d3 e >26% para elagolix- d6.

[00140] Em particular, elagolix não deuterado a 1 μM apresentou perda significativa quando metabolizado por CYP2D6 e CYP3A5 expressos em cDNA, com 62% e 11% restantes, respectivamente. Inesperadamente, elagolix-d3 não demonstrou qualquer depleção por CYP2D6 expresso em cDNA e mostrou 60% restantes por CYP3A5 expresso em cDNA nesta condição. Os resultados desses estudos indicam que a deuteração da cadeia lateral de elagolix metóxi tem um efeito isotópico cinético significativo no metabolismo do elagolix por CYP2D6 e CYP3A5 expressos por cDNA.

ASPECTOS EXEMPLARES DA INVENÇÃO

[00141] O que se segue é uma lista não limitante de aspectos exemplares da invenção, que se destina a destacar algumas das várias modalidades da invenção. Qualquer um ou mais aspectos da lista a seguir, como com qualquer uma ou mais modalidades ou aspectos descritos nesta descrição, deve ser interpretado como sendo capaz de ser combinado com qualquer outra ou mais modalidades ou aspectos ou combinação de modalidades ou aspectos, como é também o caso com respeito aos vários aspectos e modalidades descritos acima (exceto onde explicitamente de outro modo estabelecido ou claramente contradito).

[00142] 1. Um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que (a) R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são ou deutério ou hidrogênio; (b) pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5 ou R6, é deutério ou deutério substitui um hidrogênio na posição H56, H57, H58, H73, H74 ou H75; (b) R7 é ou flúor ou cloro; e (c) o composto compreende entre 1 a 9 átomos de deutério, em que 0 a 8 dos átomos de hidrogênio na Fórmula I são substituídos com deutério.

[00143] 2. O composto de aspecto 1, em que R7 é flúor.

[00144] 3. O composto de aspecto 1 ou aspecto 2, em que pelo menos 75% dos 1 a 9 átomos de deutério no composto estão localizados nas posições R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 ou substituem um hidrogênio na posição H56, H57, H58, H73, H74 ou H75.

[00145] 4. O composto de aspecto 3, em que todos os 1 a 9 átomos de deutério no composto estão localizados nas posições R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 ou substituem um hidrogênio na posição H56, H57, H58, H73, H74 ou H75.

[00146] 5. O composto de aspecto 4, em que pelo menos 75% dos 1 a 9 átomos de deutério estão localizados nas posições R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 ou substituem um hidrogênio na posição H56, H57 ou H58.

[00147] 6. O composto de aspecto 5, em que os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 são mantidos.

[00148] 7. O composto de aspecto 6, em que todos os 1 a 9 átomos de deutério estão localizados nas posições R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 ou substituem um hidrogênio na posição H56, H57 ou H58.

[00149] 8. O composto de aspecto 7, em que o composto compreende pelo menos dois átomos de deutério.

[00150] 9. O composto de aspecto 8, em que o composto compreende pelo menos quatro átomos de deutério, em que pelo menos um dos átomos de deutério substitui um hidrogênio na posição H56, H57 ou H58.

[00151] 10. O composto de aspecto 9, em que pelo menos 2 de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00152] 11. O composto de aspecto 10, em que pelo menos 3 de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00153] 12. O composto de aspecto 11, em que não mais do que dois átomos de deutério substituem os hidrogênios nas posições H56, H57 e H58.

[00154] 13. O composto de qualquer um dos aspectos 1 a 12, em que o composto compreende não mais do que cinco átomos de deutério.

[00155] 14. O composto de qualquer um dos aspectos 1 a 12, em que o composto contém de 6 a 9 átomos de deutério.

[00156] 15. O composto de aspecto 14, em que pelo menos 4 de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00157] 16. Os compostos de aspecto 15, em que pelo menos 5 de

R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00158] 17. O composto de aspecto 16, em que todos de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00159] 18. O composto de aspecto 17, em que o composto contém de 6 a 8 átomos de deutério.

[00160] 19. O composto de aspecto 18, em que o composto contém de 6 a 7 átomos de deutério.

[00161] 20. O composto de aspecto 19, em que o composto contém 6 átomos de deutério.

[00162] 21. Um composto compreendendo uma forma de sal de qualquer um dos compostos de aspectos 1 a 20.

[00163] 22. O composto de aspecto 21, em que o composto é um sal de sódio de um composto de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 20.

[00164] 23. O composto de qualquer um dos aspectos 1 a 22, em que o composto tem uma meia-vida de cerca de 6 – cerca de 12 horas em um indivíduo humano.

[00165] 24. O composto de aspecto 23, em que o composto tem uma meia-vida de pelo menos cerca de 7 horas.

[00166] 25. O composto de aspecto 24, em que o composto tem uma meia-vida in vivo de pelo menos cerca de 8 horas.

[00167] 26. Uma composição compreendendo pelo menos 1 mcg de uma mistura de pelo menos dois isotopólogos, em que pelo menos um do pelo menos dois isotopólogos é um composto de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 25.

[00168] 27. A composição de aspecto 26, em que a taxa de deuteração média é de pelo menos cerca de 75% em todas as posições em que um hidrogênio é substituído por um deutério.

[00169] 28. A composição de aspecto 27, em que a taxa de deuteração média é de pelo menos cerca de 95%.

[00170] 29. A composição de aspecto 28, em que a taxa de deuteração média é de pelo menos 99%.

[00171] 30. A composição de aspecto 29, em que a taxa de deuteração média é de pelo menos 99,5%.

[00172] 31. Uma formulação farmaceuticamente aceitável compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 25 ou uma composição de acordo com qualquer um dos aspectos 26 a 29 e pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00173] 32. A formulação de aspecto 31, em que a formulação compreende cerca de 25 a 250 mg do composto ou composição.

[00174] 33. A formulação de aspecto 32, em que a formulação compreende cerca de 35 mg a cerca de 200 mg do composto ou composição.

[00175] 34. A formulação de aspecto 33, em que a formulação compreende cerca de 40 mg a cerca de 150 mg do composto ou composição.

[00176] 35. A formulação de aspecto 34, em que a formulação compreende cerca de 50 mg a cerca de 135 mg do composto ou composição.

[00177] 36. A formulação de aspecto 35, em que a formulação compreende cerca de 65 mg a cerca de 130 mg do composto ou composição.

[00178] 37. A formulação de aspecto 36, em que a formulação compreende cerca de 75 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 125 mg do composto ou composição.

[00179] 38. A formulação de qualquer um dos aspectos 31-37, em que a formulação está na forma de um comprimido para administração oral.

[00180] 39. A formulação de aspecto 38, em que a formulação é estável a 2°C a 30°C durante pelo menos 24 meses.

[00181] 40. A formulação de aspecto 39, em que a formulação compreende três ou mais excipientes selecionados do grupo que consiste em manitol, carbonato de sódio mono-hidratado, amido pré- gelatinizado, povidona, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietileno glicol e talco.

[00182] 41. Um método de modulação de atividade de receptor de GnRH compreendendo administrar a um indivíduo mamífero uma quantidade fisiologicamente eficaz de um composto de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 25, uma composição de acordo com qualquer um dos aspectos 26 a 30 ou uma formulação de acordo com qualquer um dos aspectos 31 a 40.

[00183] 42. O método de aspecto 41, em que o composto liga-se ao receptor de GnRH no mamífero sem estimular a atividade de GnRH.

[00184] 43. O método de aspecto 42, em que o método é repetido até que ocorra um efeito fisiológico associado com a administração do composto em um nível estatisticamente significativo em uma população de mamíferos.

[00185] 44. O método de aspecto 43, em que o método resulta na supressão detectável do hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo- estimulante (FSH) ou ambos no mamífero.

[00186] 45. O método de aspecto 44, em que o mamífero é uma fêmea e o método resulta em diminuições detectáveis na concentração sanguínea de estradiol, progesterona ou ambos no mamífero.

[00187] 46. O método de qualquer um dos aspectos 41-45, em que desempenho do método induz de forma detectável o citocromo P450 (CYP) 3A, inibe detectavelmente a p-glicoproteína do transportador de efluxo (P-gp), liga-se de forma detectável a um polipeptídeo de transporte de ânion orgânico (OATP) ou resulta na combinação de qualquer ou todos os mesmos.

[00188] 47. O método de qualquer um dos aspectos 41 a 46, em que o mamífero é uma fêmea e o desempenho do método regula detectavelmente a maturação do oócito e/ou ovulação.

[00189] 48. O método de qualquer um dos aspectos 41 a 47, em que desempenho do método detectavelmente e reduz significativamente a secreção de gonadotrofina no mamífero.

[00190] 49. O método de qualquer um dos aspectos 41 a 48, em que o mamífero é um humano.

[00191] 50. O método de aspecto 49, em que o humano é um paciente diagnosticado como tendo ou estando em risco substancial de desenvolver uma doença ou condição que é tratável ou evitável pelo método.

[00192] 51. O método de aspecto 50, em que o método se demonstrou eficaz para o tratamento ou prevenção da doença em um número estatisticamente significativo de pacientes em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado (incluindo alimentação adequada).

[00193] 52. O método de aspecto 50 ou aspecto 51, em que a paciente é uma mulher recebendo tecnologia de reprodução assistida e a aplicação do método aumenta a taxa de fecundidade em uma proporção significativa de uma população de mulheres em um estudo clínico adequado e bem controlado de promoção da fertilidade e/ou fertilização in vitro bem-sucedida.

[00194] 53. O método de aspecto 52, em que o método compreende administrar uma formulação de acordo com qualquer um dos aspectos 31-40 uma vez ao dia ao paciente.

[00195] 54. O método de aspecto 53, em que a quantidade de composto administrada uma vez ao dia ao paciente é de cerca de 25 mg a cerca de 100 mg.

[00196] 55. O método de aspecto 54, em que o método compreende repetir a administração diária durante até 24 meses.

[00197] 56. O método de qualquer um dos aspectos 53 a 55, em que a paciente é uma mulher e foi diagnosticada como sofrendo de dor moderada a grave associada à endometriose e o método demonstrou tratar uma quantidade estatisticamente significativa (isto é, número) de pacientes que sofrem de dor moderada a grave associada à endometriose em pelo menos um ensaio clínico bem controlado e adequado.

[00198] 57. O método de qualquer um dos aspectos 53 a 56, em que a paciente é uma mulher e foi diagnosticada como sofrendo de ou estando em risco de desenvolver (por exemplo, risco substancial ou risco iminente de desenvolver) uma condição relacionada à mioma uterino e o método demonstrou tratar uma quantidade estatisticamente significativa de pacientes que sofrem de doença relacionada ao mioma uterino em pelo menos um ensaio clínico bem controlado e adequado.

[00199] 58. O método de qualquer um dos aspectos 49 a 57, em que o paciente humano é uma mulher e foi diagnosticado com dismenorreia (cólicas menstruais) e o desempenho do método trata dismenorreia no paciente ou foi demonstrado tratar dismenorreia em uma proporção estatisticamente significativa de uma população de pacientes em um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00200] 59. O método de qualquer um dos aspectos 49 a 58, em que o paciente humano é uma mulher e foi diagnosticado como sofrendo de dor pélvica não menstrual (NMPP) e desempenho do método trata NMPP no paciente ou demonstrou tratar dismenorreia em uma proporção estatisticamente significativa de uma população de pacientes em um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00201] 60. O método de 49 a 51, em que o paciente humano é um homem e o método é usado para tratar câncer de próstata,

hiperplasia prostática benigna (próstata aumentada) ou ambos.

[00202] 61. O método de qualquer um dos aspectos 49 a 60, em que a AUC média do composto em um ou mais estudos clínicos bem controlados e adequados conduzidos com a formulação usada no método é de pelo menos cerca de 1500 ng*h/mL.

[00203] 62. O método de aspecto 61, em que a média AUC do composto nos estudos uma ou mais é de pelo menos 1800 ng*h/mL

[00204] 63. O método de aspecto 61 ou aspecto 62, em que o acúmulo para o composto in vivo é de pelo menos cerca de 20% maior do que o acúmulo para administração de uma vez ao dia da mesma quantidade de elagolix e a clearance é de pelo menos cerca de 20% menor do que uma clearance de administração de uma vez ao dia da mesma quantidade de elagolix ou ambos.

[00205] 64. O método de aspecto 49, em que o método compreende administrar uma formulação de acordo com qualquer um dos aspectos 31 a 40 duas vezes ao dia ao paciente.

[00206] 65. O método de aspecto 64, em que a quantidade do composto em cada uma das duas administrações diárias é cerca de 50 mg a cerca de 125 mg.

[00207] 66. O método de aspecto 65, em que a paciente é uma mulher e foi diagnosticada como sofrendo de dor associada à endometriose e o método foi demonstrado tratar dor associada à endometriose em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00208] 67. O método de aspecto 66, em que a dor associada à endometriose compreende dispareunia e o composto foi demonstrado tratar uma quantidade estatisticamente significativa de pacientes que sofrem de dor associada à endometriose compreendendo dispareunia em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00209] 68. O método de qualquer um dos aspectos 64-67, em que a paciente é uma mulher e foi diagnosticada como sofrendo de ou estando em risco de desenvolver (por exemplo, risco substancial ou risco iminente de desenvolver) uma condição relacionada à mioma uterino e o método demonstrou tratar uma quantidade estatisticamente significativa de pacientes que sofrem de doença relacionada ao mioma uterino em pelo menos um ensaio clínico bem controlado e adequado.

[00210] 69. O método de qualquer um dos aspectos 64 a 68, em que a AUC média medida em pelo menos um estudo bem controlado e adequado alcançado pelo desempenho do método é de pelo menos cerca de 2000 ng*h/mL.

[00211] 70. O método de aspecto 69, em que a AUC média medida é de pelo menos cerca de 2500 ng*h/mL.

[00212] 71. O método de aspecto 70, em que a AUC média medida é de pelo menos cerca de 2750 ng*h/mL.

[00213] 72. O método de qualquer um dos aspectos 64 a 71, em que a paciente é uma mulher diagnosticada como sofrendo de dismenorreia (cólicas menstruais) e o método compreende o tratamento da dismenorreia ou o método foi demonstrado tratar dismenorreia em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00214] 73. O método de qualquer um dos aspectos 64 a 72, em que a paciente é uma mulher diagnosticada como sofrendo de dor pélvica não menstrual (NMPP) e o método compreende o tratamento da NMPP ou o método foi demonstrado tratar NMPP em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00215] 74. O método de qualquer um dos aspectos 64 a 65 ou 69 a 71, em que o paciente é um homem que foi diagnosticado com câncer de próstata ou hiperplasia prostática benigna (próstata inchada) e o método compreende o tratamento do câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna ou ambos no paciente do sexo masculino ou o método foi demonstrado tratar câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna ou ambos em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00216] 75. O método de qualquer um dos aspectos 64 a 65 ou 69 a 71, em que a paciente é uma mulher recebendo tecnologia reprodutiva assistiva e o desempenho do método promove a fertilização na mulher.

[00217] 76. O método de qualquer um dos aspectos 64 a 75, em que o acúmulo para o composto in vivo é pelo menos cerca de 20% maior do que o acúmulo para administração duas vezes ao dia da mesma quantidade de elagolix, a clearance é de pelo menos cerca de 20% menor do que uma clearance de administração duas vezes ao dia da mesma quantidade de elagolix ou ambos.

[00218] 77. O método de qualquer um dos aspectos 64 a 73 e 75 a 76, em que a paciente é uma mulher e o método é associado com uma redução estatisticamente significativa nas ondas de calor, suores noturnos ou ambos em pacientes em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado dos pacientes em comparação com dados clínicos associados com elagolix.

[00219] 78. O método de qualquer um dos aspectos 49 a 59, 61 a 73, em que a paciente é uma mulher e o método é associado com uma diferença estatisticamente significativa na intensidade e/ou duração do sangramento menstrual em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado dos pacientes em comparação com dados clínicos associados com elagolix.

[00220] 79. O método de qualquer um dos aspectos 49 a 78, em que o método é associado com uma redução estatisticamente significativa na ocorrência de náusea em pacientes em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado dos pacientes em comparação com dados clínicos associados com elagolix.

[00221] 80. O método de qualquer um dos aspectos 49 a 79, em que o método é associado com uma diferença estatisticamente significativa na quantidade de alanina aminotransferase (ALT) sérica em pacientes em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado dos pacientes em comparação com dados clínicos associados com elagolix.

[00222] 81. O método de qualquer um dos aspectos 49 a 80, em que a ocorrência de alterações de humor, depressão ou condição semelhante é menor em uma proporção estatisticamente significativa de uma população que recebe o método em pelo menos um estudo adequado e bem controlado em comparação com os dados clínicos para elagolix ou comparação direta com elagolix (em um estudo comparativo direto).

[00223] 82. O método de qualquer um dos aspectos 49 a 81, em que o método é associado com uma diferença estatisticamente significativa nos níveis de triglicerídeos, níveis de colesterol ou ambos em comparação com os dados clínicos para elagolix.

[00224] 83. O composto de aspecto 11, em que pelo menos 4 de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00225] 84. O composto de aspecto 83, em que pelo menos 5 de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00226] 85. O composto de aspecto 84, em que todos de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00227] 86. O composto de qualquer um dos aspectos 83-85, em que pelo menos um de H56, H57 e H58 são deutério.

[00228] 87. O composto de aspecto 86, em que dois de H56, H57 e H58 são deutério.

[00229] 88. O composto de aspecto 86, em que todos de H56, H57 e H58 são deutério.

[00230] 89. O composto de qualquer um dos aspectos 83-85, em que estão nos átomos de deutério no composto fora das posiçõesR1, R2, R3, R4, R5 e R6.

[00231] 90. O composto de aspecto 89, em que o composto é elagolix-d6.

[00232] 91. Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de acordo com qualquer um dos aspectos 83 a 90.

[00233] 92. Uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer um dos aspectos 83 a 91 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00234] 93. A formulação de aspecto 92, em que a formulação é formulada para administração oral para um paciente humano e compreende cerca de 20 – cerca de 140 mg do composto.

[00235] 94. Um método de modulação de atividade de receptor de GnRH em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer um dos aspectos 83 a 90 ao mamífero.

[00236] 95. O método de aspecto 94, em que o método compreende uma administração uma vez ou duas vezes ao dia do composto durante um período de pelo menos um mês e opcionalmente menos do que 36, 30 ou 24 meses.

[00237] 96. O método de aspecto 95, em que o indivíduo é uma paciente humana do sexo feminino e foi diagnosticada como sofrendo de dor associada à endometriose moderada a grave e o método é realizado para tratara mesma.

[00238] 97. O método de aspecto 96, em que o método foi tratado com uma quantidade estatisticamente significativa (isto é, número) de pacientes que sofrem de dor moderada a grave associada à endometriose em pelo menos um ensaio clínico bem controlado e adequado.

[00239] 98. O método de aspecto 95, em que o indivíduo é uma paciente humana e foi diagnosticada como sofrendo de ou estando em risco de desenvolver (por exemplo, risco substancial ou risco iminente de desenvolver) uma condição relacionada à mioma uterino e o método é usado para tratar a mesma.

[00240] 99. O método de aspecto 95, em que o indivíduo é uma paciente humana e foi diagnosticada com dismenorreia (cólicas menstruais) e o desempenho do método trata a mesma.

[00241] 100. O método de aspecto 94, em que o indivíduo é uma paciente humana é uma mulher e foi diagnosticada como sofrendo de dor pélvica não menstrual (NMPP) e o desempenho do método trata a mesma.

[00242] 101. O método de aspecto 94, em que o indivíduo é um paciente humano do sexo masculino e o método é usado para tratar câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna (próstata aumentada) ou ambos diagnosticados em paciente do sexo masculino.

[00243] 102. Um método de modulação de atividade de receptor de GnRH em um indivíduo humano compreendendo administrar oralmente cerca de 40 mg a cerca de 120 mg de um composto que modula a atividade do receptor de GnRH em humanos e que compreende uma estrutura química de acordo com a fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo humano, em que (a) o composto compreende entre 1 a 9 átomos de deutério; (b) R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são ou deutério ou hidrogênio; (c) R7 é ou flúor ou cloro; e (c) pelo menos um dos átomos de deutério está em uma posição selecionada de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 ou substitui um hidrogênio na posição H73, H74 ou H75.

[00244] 103. O método de aspecto 102, em que os únicos átomos de deutério na composição (a) estão localizados em R1, R2, R3, R4, R5 e R6; (b) substituem hidrogênios na posição H73, H74 e H75; ou (c) estão localizados nas posições que satisfazem tanto (a) quanto (b).

[00245] 104. O método de qualquer um de aspecto 102 ou 103, em que pelo menos um dos átomos de deutério está localizado na posição H73, H74 ou H75 da fórmula.

[00246] 105. O método de qualquer um dos aspectos 102 – 104, em que pelo menos dois dos hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 da fórmula são substituídos com deutério.

[00247] 106. O método de qualquer um dos aspectos 102 – 105, em que todos os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 da fórmula são substituídos com deutério.

[00248] 107. O método de qualquer um dos aspectos 102 – 106, em que o composto contém três átomos de deutério.

[00249] 108. O método de qualquer um dos aspectos 104 – 108, em que apenas uma ou dois dos hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 da fórmula são substituídos com deutério.

[00250] 109. O método de qualquer um dos aspectos 102 – 108, em que a formulação compreende 60 mg – 110 mg do composto.

[00251] 110. O método de qualquer um dos aspectos 102 – 108, em que a formulação compreende 65 mg – 105 mg do composto.

[00252] 111. O método de qualquer um dos aspectos 102 – 108, em que a formulação compreende administrar o composto ao paciente uma ou duas vezes ao dia por pelo menos alguns dias durante um período de tratamento de pelo menos um mês.

[00253] 112. O método de aspecto 111, em que o período de tratamento dura pelo menos três meses.

[00254] 113. O método de aspecto 112, em que o período de tratamento dura pelo menos seis meses.

[00255] 114. O método de aspecto 111, em que o composto é administrado uma vez ao dia pelo menos alguns dias do período de tratamento.

[00256] 115. O método de aspecto 111, em que o método compreende reduzir a quantidade de composto administrada, a frequência de administração ou ambos, durante o período de tratamento.

[00257] 116. O método de qualquer um dos aspectos 102 – 108, em que o indivíduo humano é uma mulher diagnosticada com de risco substancial de desenvolver uma condição selecionada de (a) dor associada à endometriose, (b) uma condição relacionada à mioma uterino; (c) dismenorreia; (d) dor pélvica não menstrual; ou (e) uma combinação de qualquer um ou todos de (a) – (d) e o método é realizado para tratar ou prevenir a condição.

[00258] 117. O método de aspecto 116, em que a mulher foi diagnosticada com dor associada à endometriose e o método é realizado para tratar a dor.

[00259] 118. O método de qualquer um dos aspectos 102 – 108, em que o indivíduo humano é um humano masculino diagnosticado com uma condição selecionada de (a) câncer de próstata; (b) hiperplasia prostática benigna; ou (c) tanto câncer de próstata quanto hiperplasia prostática benigna e o método é realizado para tratar a condição.

[00260] 119. Um método de modulação de atividade de receptor de GnRH em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com o aspecto 6, em que pelo menos um de H56, H57 e H58 são substituídos.

[00261] 120. O método de aspecto 119, em que pelo menos dois de H56, H57 e H58 são substituídos.

[00262] 121. O método de aspecto 120, em que todos os três de H56, H57 e H58 são substituídos.

[00263] 122. O método de qualquer um dos aspectos 119 – 121, em que não tem átomos de deutério no composto foram daqueles localizados em H56, H57 ou H58.

[00264] 123. O método de aspecto 122, em que o composto é elagolix-d3.

[00265] 124. O método de qualquer um dos aspectos 119 – 123, em que o método compreende administrar um sal farmaceuticamente aceitável do composto.

[00266] 125. O método de qualquer um dos aspectos 119 – 124, em que o composto é formulado em uma formulação farmaceuticamente aceitável compreendendo um ou mais excipientes para administração oral.

[00267] 126. O método de qualquer um dos aspectos 119 – 125, em que o método compreende uma administração de uma vez ou duas vezes ao dia do composto durante um período de pelo menos um mês e opcionalmente menos do que 36, 30 ou 24 meses.

[00268] 127. O método de aspecto 126, em que o indivíduo é uma paciente humana do sexo feminino e foi diagnosticada como sofrendo de dor associada à endometriose moderada a grave e o método é realizado para tratar a mesma.

[00269] 128. O método de aspecto 127, em que o método foi tratado com uma quantidade estatisticamente significativa (isto é, número) de pacientes que sofrem de dor moderada a grave associada à endometriose em pelo menos um ensaio clínico bem controlado e adequado.

[00270] 129. O método de aspecto 126, em que o indivíduo é uma paciente humana e foi diagnosticada como sofrendo de ou estando em risco de desenvolver (por exemplo, risco substancial ou risco iminente de desenvolver) uma condição relacionada à mioma uterino e o método é usado para tratar a mesma.

[00271] 130. O método de aspecto 126, em que o indivíduo é uma paciente humana e foi diagnosticada com dismenorreia (cólicas menstruais) e o desempenho do método trata a mesma.

[00272] 131. O método de aspecto 126, em que o indivíduo é uma paciente humana é uma mulher e foi diagnosticada como sofrendo de dor pélvica não menstrual (NMPP) e o desempenho do método trata a mesma.

[00273] 132. O método de aspecto 126, em que o indivíduo é um paciente humano do sexo masculino e o método é usado para tratar câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna (próstata aumentada) ou ambos diagnosticados em paciente do sexo masculino.

[00274] 133. O método de qualquer um dos aspectos 119 – 132, em que o método compreende administrar cerca de 20 mg a cerca de 140 mg do composto ao indivíduo uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.

[00275] 134. O método de aspecto 133, em que o método compreende administrar cerca de 40 mg a cerca de 120 mg do composto ao indivíduo uma vez ao dia ou das vezes ao dia.

[00276] 135. Uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo cerca de 20 mg a cerca de 140 mg de um composto de acordo com o aspecto 6 em que pelo menos um de H56, H57 e H58 são substituídos.

[00277] 136. A composição de aspecto 135, em que pelo menos dois de H56, H57 e H58 no composto são substituídos.

[00278] 137. A composição de aspecto 136, em que todos os três de H56, H57 e H58 no composto são substituídos.

[00279] 138. A composição de qualquer um dos aspectos 135 – 137, em que não existe nenhum átomo de deutério no composto fora aqueles localizados em H56, H57 ou H58.

[00280] 139. A composição de aspecto 138, em que o composto é elagolix-d3.

[00281] 140. A composição de qualquer um dos aspectos 135 – 139, em que a composição compreende um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos descritos em tais aspectos.

[00282] 141. A composição de qualquer um dos aspectos 135 – 140, em que a composição compreende cerca de 20 a cerca de 120 mg do composto.

[00283] 142. A composição de aspecto 141, em que a composição compreende cerca de 25 a cerca de 100 mg do composto.

[00284] 143. Um método de tratamento de dor associada à endometriose em uma paciente humana compreendendo administrar oralmente uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto compreendendo uma estrutura química de acordo com a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao paciente em que (a) o composto compreende pelo menos 1 átomo de deutério; (b) R1, R2, R3, R4 e R6 são ou deutério ou hidrogênio; (c) R7 é ou flúor ou cloro; e (c) pelo menos um dos átomos de deutério está em uma posição selecionada de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 ou substitui um hidrogênio na posição H73, H74 ou H75.

[00285] 144. O método de aspecto 143, em que o composto compreende entre 1 – 9 átomos de deutério.

[00286] 145. O método de qualquer um dos aspectos 143 ou 144, em que R7 é flúor.

[00287] 146. O método de qualquer um dos aspectos 143 – 145, em que a composição farmaceuticamente aceitável compreende cerca de 40 mg a cerca de 120 mg do composto.

[00288] 147. O método de qualquer um dos aspectos 143 – 146 em que o único átomo ou átomos de deutério no composto estão localizados em R1, R2, R3, R4, R5 e R6 ou substituem os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75.

[00289] 148. O método de aspecto 147, em que pelo menos dois de H73, H74 e H75 são substituídos com deutério.

[00290] 149. O método de aspecto 148, em que o método compreende administrar a composição ao paciente uma vez ao dia ou duas vezes ao dia durante pelo menos uma porção de um período de tratamento de pelo menos um mês.

[00291] 150. O método de aspecto 149, em que o método compreende administrar a composição ao paciente uma vez ao dia em pelo menos alguma parte do período de tratamento.

[00292] 151. O método de qualquer um dos aspectos 149 ou 150, em que o método compreende administrar cerca de 60 mg a cerca de 110 mg da composição ao paciente durante pelo menos alguma parte do período de tratamento.

[00293] 152. O método de aspecto 151, em que todos os H73, H74 e H75 são substituídos com deutério.

[00294] 153. O método de aspecto 152, em que o composto contém três átomos de deutério.

[00295] 154. O método de aspecto 151, em que o método compreende administrar cerca de 70 mg a cerca de 105 mg da composição ao paciente durante pelo menos alguma parte do período de tratamento.

[00296] 155. Uma formulação farmaceuticamente aceitável para administração oral compreendendo menos do que cerca de 150 mg de um composto que modula a atividade do receptor de GnRH em pacientes humanos e que compreende uma estrutura química de acordo com a fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que (a) o composto compreende pelo menos um átomo de deutério; (b) R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são ou deutério ou hidrogênio; (c) R7 é ou flúor ou cloro; e (c) pelo menos um dos átomos de deutério está em uma posição selecionada de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 ou substitui um hidrogênio na posição H73, H74 ou H75.

[00297] 156. A formulação de aspecto 155, em que o composto compreende entre 1 – 9 átomos de deutério.

[00298] 157. A formulação de qualquer um dos aspectos 155 – 156, em que R7 é cloro.

[00299] 158. A formulação de qualquer um dos aspectos 155 – 157, em que o composto está presente em uma quantidade de entre cerca de 40 mg e cerca de 120 mg.

[00300] 159. A formulação de aspecto 155, em que os únicos átomos de deutério na composição estão localizados em R1, R2, R3, R4, R5 e R6 ou substituem os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 ou existem em ambas as uma ou mais das posições R1, R2, R3, R4, R5 e R6 e substituem uma ou mais hidrogênios nas posições H73, H74 e H75.

[00301] 160. A formulação de aspecto 156, em que pelo menos um dos átomos de deutério está localizado na posição H73, H74 ou H75.

[00302] 161. A formulação de aspecto 160, em que pelo menos dois dos H73, H74 e H75 são substituídos com deutério.

[00303] 162. A formulação de aspecto 161, em que todos os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 são substituídos com deutério.

[00304] 163. A formulação de aspecto 162, em que o composto contém três átomos de deutério.

[00305] 164. A formulação de qualquer um de aspecto 158, em que um ou dois dos hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 são substituídos com deutério.

[00306] 165. A formulação de acordo com qualquer um dos aspectos 155 – 157 ou aspectos 159 – 164, em que a formulação compreende 65 mg – 105 mg do composto.

[00307] 166. Uma formulação farmacêutica compreendendo 40 mg a 120 mg do composto de qualquer um dos aspectos 1 – 25.

[00308] 167. A formulação farmacêutica de aspecto 166 formulada para administração oral.

[00309] 168. Um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que (a) R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são ou deutério ou hidrogênio; (b) pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é deutério; (b) R7 é ou flúor ou cloro; e (c) o composto compreende entre 1 a 9 átomos de deutério, em que 0 a 8 dos átomos de hidrogênio na Fórmula I são substituídos com deutério.

[00310] 169. O composto de aspecto 168, em que R7 é flúor.

[00311] 170. O composto de aspecto 168 ou aspecto 169, em que pelo menos 75% dos 1 a 9 átomos de deutério no composto estão localizados nas posições R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 ou substituem um hidrogênio na posição H56, H57, H58, H73, H74 ou H75.

[00312] 171. O composto de aspecto 170, em que todos os 1 a 9 átomos de deutério no composto estão localizados nas posições R1,

R2, R3, R4, R5 ou R6 ou substituem um hidrogênio na posição H56, H57, H58, H73, H74 ou H75.

[00313] 172. O composto de aspecto 171, em que pelo menos 75% dos 1 a 9 átomos de deutério estão localizados nas posições R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 ou substituem um hidrogênio na posição H56, H57 ou H58.

[00314] 173. O composto de aspecto 172, em que os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 são mantidos.

[00315] 174. O composto de aspecto 173, em que todos os 1 a 9 átomos de deutério estão localizados nas posições R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 ou substituem um hidrogênio na posição H56, H57 ou H58.

[00316] 175. O composto de aspecto 174, em que o composto compreende pelo menos dois átomos de deutério.

[00317] 176. O composto de aspecto 175, em que o composto compreende pelo menos quatro átomos de deutério, em que pelo menos um dos átomos de deutério substitui um hidrogênio na posição H56, H57 ou H58.

[00318] 177. O composto de aspecto 176, em que pelo menos 2 de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00319] 178. O composto de aspecto 177, em que pelo menos 3 de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00320] 179. O composto de aspecto 178, em que não mais do que dois átomos de deutério substituem os hidrogênios nas posições H56, H57 e H58.

[00321] 180. O composto de qualquer um dos aspectos 168 – 179, em que o composto compreende não mais do que cinco átomos de deutério.

[00322] 181. O composto de qualquer um dos aspectos 168 – 179, em que o composto contém de 6 a 9 átomos de deutério.

[00323] 182. O composto de aspecto 181, em que pelo menos 4 de

R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00324] 183. Os compostos de aspecto 182, em que pelo menos 5 de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00325] 184. O composto de aspecto 183, em que todos de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00326] 185. O composto de aspecto 184, em que o composto contém de 6 a 8 átomos de deutério.

[00327] 186. O composto de aspecto 185, em que o composto contém de 6 a 7 átomos de deutério.

[00328] 187. O composto de aspecto 186, em que o composto contém 6 átomos de deutério.

[00329] 188. Um composto compreendendo uma forma de sal de qualquer um dos compostos de aspectos 168 – 187.

[00330] 189. O composto de aspecto 188, em que o composto é um sal de sódio de um composto de acordo com qualquer um dos aspectos 168 – 187.

[00331] 190. O composto de qualquer um dos aspectos 168 – 189, em que o composto tem uma meia-vida de cerca de 6 – cerca de 12 horas em um indivíduo humano.

[00332] 191. O composto de aspecto 190, em que o composto tem uma meia-vida de pelo menos cerca de 7 horas.

[00333] 192. O composto de aspecto 191, em que o composto tem uma meia-vida in vivo de pelo menos cerca de 8 horas.

[00334] 193. Uma composição compreendendo pelo menos 1 mcg de uma mistura de pelo menos dois isotopólogos, em que pelo menos um do pelo menos dois isotopólogos é um composto de acordo com qualquer um dos aspectos 168 – 192.

[00335] 194. A composição de aspecto 193, em que a taxa de deuteração média é de pelo menos cerca de 75% em todas as posições em que um hidrogênio é substituído por um deutério.

[00336] 195. A composição de aspecto 194, em que a taxa de deuteração média é de pelo menos cerca de 95%.

[00337] 196. A composição de aspecto 195, em que a taxa de deuteração média é de pelo menos 99%.

[00338] 197. A composição de aspecto 196, em que a taxa de deuteração média é de pelo menos 99.5%.

[00339] 198. Uma formulação farmaceuticamente aceitável compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer um dos aspectos 168 – 192 ou uma composição de acordo com qualquer um dos aspectos 193 – 197 e pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00340] 199. A formulação de aspecto 198, em que a formulação compreende cerca de 25 a 250 mg do composto ou composição.

[00341] 200. A formulação de aspecto 199, em que a formulação compreende cerca de 35 mg a cerca de 200 mg do composto ou composição.

[00342] 201. A formulação de aspecto 200, em que a formulação compreende cerca de 40 mg a cerca de 150 mg do composto ou composição.

[00343] 202. A formulação de aspecto 201, em que a formulação compreende cerca de 50 mg a cerca de 135 mg do composto ou composição.

[00344] 203. A formulação de aspecto 202, em que a formulação compreende cerca de 65 mg a cerca de 130 mg do composto ou composição.

[00345] 204. A formulação de aspecto 203, em que a formulação compreende cerca de 75 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 125 mg do composto ou composição.

[00346] 205. A formulação de qualquer um dos aspectos 198 – 204,

em que a formulação está na forma de um comprimido para administração oral.

[00347] 206. A formulação de aspecto 205, em que a formulação é estável a 2°C a 30°C durante pelo menos 24 meses.

[00348] 207. A formulação de aspecto 206, em que a formulação compreende três ou mais excipientes selecionados do grupo que consiste em manitol, carbonato de sódio mono-hidratado, amido pré- gelatinizado, povidona, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietileno glicol e talco.

[00349] 208. Um método de modulação de atividade de receptor de GnRH compreendendo administrar a um indivíduo mamífero uma quantidade fisiologicamente eficaz de um composto de acordo com qualquer um dos aspectos 168 – 192, uma composição de acordo com qualquer um dos aspectos 193 – 197 ou uma formulação de acordo com qualquer um dos aspectos 198 – 207.

[00350] 209. O método de aspecto 208, em que o composto liga-se ao receptor de GnRH no mamífero sem estimular a atividade de GnRH.

[00351] 210. O método de aspecto 209, em que o método é repetido até que ocorra um efeito fisiológico associado com a administração do composto em um nível estatisticamente significativo em uma população de mamíferos.

[00352] 211. O método de aspecto 210, em que o método resulta na supressão detectável do hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo- estimulante (FSH) ou ambos no mamífero.

[00353] 212. O método de aspecto 211, em que o mamífero é uma fêmea e o método resulta em diminuições detectáveis na concentração sanguínea de estradiol, progesterona ou ambos no mamífero.

[00354] 213. O método de qualquer um dos aspectos 209 – 212, em que desempenho do método induz de forma detectável o citocromo

P450 (CYP) 3A, inibe detectavelmente a p-glicoproteínado transportador de efluxo (P-gp), liga-se detectavelmente a um polipeptídeo de transporte de ânion orgânico (OATP) ou resulta na combinação de qualquer ou todos os mesmos.

[00355] 214. O método de qualquer um dos aspectos 209 – 213, em que o mamífero é uma fêmea e o desempenho do método regula detectavelmente a maturação do oócito e/ou ovulação.

[00356] 215. O método de qualquer um dos aspectos 209 - 214, em que desempenho do método detectavelmente e reduz significativamente a secreção de gonadotrofina no mamífero.

[00357] 216. O método de qualquer um dos aspectos 208 - 215, em que o mamífero é um humano.

[00358] 217. O método de aspecto 216, em que o humano é um paciente diagnosticado como tendo ou estando em risco substancial de desenvolver uma doença ou condição que é tratável ou evitável pelo método.

[00359] 218. O método de aspecto 217, em que o método se demonstrou eficaz para o tratamento ou prevenção da doença em um número estatisticamente significativo de pacientes em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado (incluindo alimentação adequada).

[00360] 219. O método de aspecto 217 ou aspecto 218, em que a paciente é uma mulher recebendo tecnologia de reprodução assistida e a aplicação do método aumenta a taxa de fecundidade em uma proporção significativa de uma população de mulheres em um estudo clínico adequado e bem controlado de promoção da fertilidade e/ou fertilização in vitro bem-sucedida.

[00361] 220. O método de aspecto 219, em que o método compreende administrar uma formulação de acordo com qualquer um dos aspectos 198 – 207 uma vez ao dia ao paciente.

[00362] 221. O método de aspecto 220, em que a quantidade de composto administrada uma vez ao dia ao paciente é de cerca de 25 mg a cerca de 100 mg.

[00363] 222. O método de aspecto 221, em que o método compreende repetir a administração diária durante até 24 meses.

[00364] 223. O método de qualquer um dos aspectos 220 - 222, em que a paciente é uma mulher e foi diagnosticada como sofrendo de dor moderada a grave associada à endometriose e o método demonstrou tratar uma quantidade estatisticamente significativa (isto é, número) de pacientes que sofrem de dor moderada a grave associada à endometriose em pelo menos um ensaio clínico bem controlado e adequado.

[00365] 224. O método de qualquer um dos aspectos 220 - 222, em que a paciente é uma mulher e foi diagnosticada como sofrendo de ou estando em risco de desenvolver (por exemplo, risco substancial ou risco iminente de desenvolver) uma condição relacionada à mioma uterino e o método demonstrou tratar uma quantidade estatisticamente significativa de pacientes que sofrem de doença relacionada ao mioma uterino em pelo menos um ensaio clínico bem controlado e adequado.

[00366] 225. O método de qualquer um dos aspectos 216 - 224, em que o paciente humano é uma mulher e foi diagnosticado com dismenorreia (cólicas menstruais) e o desempenho do método trata dismenorreia no paciente ou foi demonstrado tratar dismenorreia em uma proporção estatisticamente significativa de uma população de pacientes em um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00367] 226. O método de qualquer um dos aspectos 216 – 225, em que o paciente humano é uma mulher e foi diagnosticado como sofrendo de dor pélvica não menstrual (NMPP) e o desempenho do método trata dismenorreia no paciente ou foi demonstrado tratar dismenorreia em uma proporção estatisticamente significativa de uma população de pacientes em um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00368] 227. O método de 216 – 218, em que o paciente humano é um homem e o método é usado para tratar câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna (próstata aumentada) ou ambos.

[00369] 228. O método de qualquer um dos aspectos 216-227, em que a AUC média do composto em um ou mais estudos clínicos bem controlados e adequados conduzidos com a formulação usada no método é de pelo menos cerca de 1500 ng*h/mL.

[00370] 229. O método de aspecto 228, em que a média AUC do composto nos estudos uma ou mais é de pelo menos 1800 ng*h/mL.

[00371] 230. O método de aspecto 228 ou aspecto 229, em que o acúmulo para o composto in vivo é de pelo menos cerca de 20% maior do que o acúmulo para administração de uma vez ao dia da mesma quantidade de elagolix e a clearance é de pelo menos cerca de 20% menor do que uma clearance de administração de uma vez ao dia da mesma quantidade de elagolix ou ambos.

[00372] 231. O método de aspecto 219, em que o método compreende administrar uma formulação de acordo com qualquer um dos aspectos 198 – 207 duas vezes ao dia ao paciente.

[00373] 232. O método de aspecto 231, em que a quantidade do composto em cada uma das duas administrações diárias é cerca de 50 mg a cerca de 125 mg.

[00374] 233. O método de aspecto 232, em que a paciente é uma mulher e foi diagnosticada como sofrendo de dor associada à endometriose e o método foi demonstrado tratar dor associada à endometriose em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00375] 234. O método de aspecto 233, em que a dor associada à endometriose compreende dispareunia e o composto foi demonstrado tratar uma quantidade estatisticamente significativa de pacientes que sofrem de dor associada à endometriose compreendendo dispareunia em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00376] 235. O método de qualquer um dos aspectos 231 – 234, em que a paciente é uma mulher e foi diagnosticada como sofrendo de ou estando em risco de desenvolver (por exemplo, risco substancial ou risco iminente de desenvolver) uma condição relacionada à mioma uterino e o método demonstrou tratar uma quantidade estatisticamente significativa de pacientes que sofrem de doença relacionada ao mioma uterino em pelo menos um ensaio clínico bem controlado e adequado.

[00377] 236. O método de qualquer um dos aspectos 231 - 235, em que a AUC média medida em pelo menos um estudo bem controlado e adequado alcançado pelo desempenho do método é de pelo menos cerca de 2000 ng*h/mL.

[00378] 237. O método de aspecto 236, em que a AUC média medida é de pelo menos cerca de 2500 ng*h/mL.

[00379] 238. O método de aspecto 237, em que a AUC média medida é de pelo menos cerca de 2750 ng*h/mL.

[00380] 239. O método de qualquer um dos aspectos 231 – 238, em que a paciente é uma mulher diagnosticada como sofrendo de dismenorreia (cólicas menstruais) e o método compreende o tratamento da dismenorreia ou o método foi demonstrado tratar dismenorreia em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00381] 240. O método de qualquer um dos aspectos 231-239, em que a paciente é uma mulher diagnosticada como sofrendo de dor pélvica não menstrual (NMPP) e o método compreende o tratamento da NMPP ou o método foi demonstrado tratar NMPP em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00382] 241. O método de qualquer um dos aspectos 231-232 ou

236-238, em que o paciente é um homem que foi diagnosticado com câncer de próstata ou hiperplasia prostática benigna (próstata inchada) e o método compreende o tratamento do câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna ou ambos no paciente do sexo masculino ou o método foi demonstrado tratar câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna ou ambos em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado.

[00383] 242. O método de qualquer um dos aspectos 231 – 232 ou 236 – 238, em que a paciente é uma mulher recebendo tecnologia reprodutiva assistiva e o desempenho do método promove a fertilização na mulher.

[00384] 243. O método de qualquer um dos aspectos 231 – 242, em que o acúmulo para o composto in vivo é de pelo menos cerca de 20% maior do que o acúmulo para administração duas vezes ao dia da mesma quantidade de elagolix, a clearance é de pelo menos cerca de 20% menor do que uma clearance de administração duas vezes ao dia da mesma quantidade de elagolix ou ambos.

[00385] 244. O método de qualquer um dos aspectos 231 - 240 e 242 – 243, em que a paciente é uma mulher e o método é associado com uma redução estatisticamente significativa nas ondas de calor, suores noturnos ou ambos em pacientes em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado dos pacientes em comparação com dados clínicos associados com elagolix.

[00386] 245. O método de qualquer um dos aspectos 216 – 230, 225 – 237 e 239 – 240, em que a paciente é uma mulher e o método é associado com uma diferença estatisticamente significativa na intensidade e/ou duração do sangramento menstrual em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado dos pacientes em comparação com dados clínicos associados com elagolix.

[00387] 246. O método de qualquer um dos aspectos 216 – 245, em que o método é associado com uma redução estatisticamente significativa na ocorrência de náusea em pacientes em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado dos pacientes em comparação com dados clínicos associados com elagolix.

[00388] 247. O método de qualquer um dos aspectos 216 – 246, em que o método é associado com uma diferença estatisticamente significante na quantidade de alanina aminotransferase sérica (ALT) em pacientes em pelo menos um estudo clínico bem controlado e adequado dos pacientes em comparação com dados clínicos associados com elagolix.

[00389] 248. O método de qualquer um dos aspectos 216 - 247, em que a ocorrência de alterações de humor, depressão ou condição semelhante é menor em uma proporção estatisticamente significativa de uma população que recebe o método em pelo menos um estudo adequado e bem controlado em comparação com os dados clínicos para elagolix ou comparação direta com elagolix (em um estudo comparativo direto).

[00390] 249. O método de qualquer um dos aspectos 216 – 248, em que o método é associado com uma diferença estatisticamente significativa nos níveis de triglicerídeos, níveis de colesterol ou ambos em comparação com os dados clínicos para elagolix.

[00391] 250. Um método de tratamento de dor associada à endometriose em uma paciente humana compreendendo administrar oralmente uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo cerca de 40 – cerca de 120 mg de um composto compreendendo uma estrutura química de acordo com a fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao paciente, em que (a) o composto compreende entre 1 a 9 átomos de deutério; (b) R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são ou deutério ou hidrogênio; (c) R7 é ou flúor ou cloro; e (c) pelo menos um dos átomos de deutério está em uma posição selecionada de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 ou substitui um hidrogênio na posição H73, H74 ou H75.

[00392] 251. O método de aspecto 250, em que os únicos átomos de deutério no composto (a) estão localizados em R1, R2, R3, R4, R5 e R6; (b) substituem os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75; ou (c) estão localizados nas posições que satisfazem tanto (a) quanto (b).

[00393] 252. O método de aspecto 251, em que pelo menos um dos átomos de deutério no composto está localizado na posição H73, H74 ou H75.

[00394] 253. O método de aspecto 252, em que pelo menos dois de H73, H74 e H75 são substituídos com deutério.

[00395] 254. O método de aspecto 253, em que o método compreende administrar a composição ao paciente uma vez ao dia ou duas vezes ao dia durante pelo menos uma porção de um período de tratamento de pelo menos um mês.

[00396] 255. O método de aspecto 254, em que o método compreende administrar a composição ao paciente uma vez ao dia em pelo menos alguma parte do período de tratamento.

[00397] 256. O método de aspecto 254, em que o método compreende administrar cerca de 60 mg – cerca de 110 mg da composição ao paciente durante pelo menos alguma parte do período de tratamento.

[00398] 257. O método de aspecto 256, em que todos de H73, H74 e H75 são substituídos com deutério.

[00399] 258. O método de aspecto 257, em que o composto contém três átomos de deutério.

[00400] 259. O método de aspecto 256, em que o método compreende administrar cerca de 70 mg – cerca de 105 mg da composição ao paciente durante pelo menos alguma parte do período de tratamento.

[00401] 260. Uma formulação farmaceuticamente aceitável para administração oral compreendendo cerca de 40 mg a cerca de 120 mg de um composto que modula a atividade do receptor de GnRH em pacientes humanos e que compreende uma estrutura química de acordo com a fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que (a) o composto compreende entre 1 a 9 átomos de deutério; (b) R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são ou deutério ou hidrogênio; (c) R7 é ou flúor ou cloro; e (c) pelo menos um dos átomos de deutério está em uma posição selecionada de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 ou substitui um hidrogênio na posição H73, H74 ou H75.

[00402] 261. A formulação de aspecto 260, em que os únicos átomos de deutério na composição (a) estão localizados em R1, R2, R3, R4, R5 e R6;(b) substituem os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75; ou (c) estão localizados nas posições que satisfazem tanto (a) quanto (b).

[00403] 262. A formulação de aspecto 261, em que pelo menos um dos átomos de deutério está localizado na posição H73, H74 ou H75.

[00404] 263. A formulação de aspecto 262, em que pelo menos dois de hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 são substituídos com deutério.

[00405] 264. A formulação de aspecto 263, em que todos os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 são substituídos com deutério.

[00406] 265. Um composto farmaceuticamente aceitável compreendendo uma estrutura de acordo com a fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que (a) o composto compreende entre 1 a 11 átomos de deutério; (b) R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são ou deutério ou hidrogênio; (c) R7 é ou flúor ou cloro; (d) pelo menos um dos 1 a 11 átomos de deutério está localizado em uma posição selecionada de R1, R2, R3, R4, R5 e R6; e (e) pelo menos um de H73, H74 e H75 é um hidrogênio.

[00407] 266. O composto de aspecto 265, em que o composto compreende pelo menos dois átomos de deutério e pelo menos 75% dos 2-9 átomos de deutério no composto estão localizados nas posições R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 ou substituem um hidrogênio na posição H56, H57, H58, H73, H74 ou H75.

[00408] 267. O composto de aspecto 266, em que os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 da fórmula são mantidos.

[00409] 268. O composto de aspecto 267, em que pelo menos quatro de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00410] 269. O composto de aspecto 268, em que todos de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00411] 270. Uma formulação farmaceuticamente aceitável para administração oral compreendendo cerca de 40 mg a cerca de 120 mg de um composto que modula a atividade do receptor de GnRH em pacientes humanos e que compreende uma estrutura química de acordo com a fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que (a) o composto compreende entre 1 a 9 átomos de deutério; (b) R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são ou deutério ou hidrogênio; (c) R7 é ou flúor ou cloro; e (c) pelo menos um dos átomos de deutério está em uma posição selecionada de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 ou substitui um hidrogênio na posição H73, H74 ou H75.

[00412] 271. A formulação de aspecto 270, em que os únicos átomos de deutério na composição (a) estão localizados em R1, R2, R3, R4, R5 e R6; (b) substituem os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75; ou (c) estão localizados nas posições que satisfazem tanto (a) quanto (b).

[00413] 272. A formulação de aspecto 271, em que pelo menos um dos átomos de deutério está localizado na posição H73, H74 ou H75 da fórmula.

[00414] 273. A formulação de aspecto 272, em que pelo menos dois de hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 da fórmula são substituídos com deutério.

[00415] 274. A formulação de aspecto 273, em que todos os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 da fórmula são substituídos com deutério.

[00416] 275. A formulação de aspecto 274, em que o composto contém três átomos de deutério.

[00417] 276. A formulação de aspecto 270, em que um ou dois dos hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 da fórmula são substituídos com deutério.

[00418] 277. Uma formulação de acordo com qualquer um dos aspectos 270 – 276, em que a formulação compreende 60 mg – 110 mg do composto.

[00419] 278. A formulação de aspecto 277, em que a formulação compreende 65 mg – 105 mg do composto.

[00420] 279. Um método de modulação de atividade de receptor de GnRH em um indivíduo humano compreendendo administrar oralmente 40 mg a 120 mg de um composto que modula a atividade do receptor de GnRH em humanos e que compreende uma estrutura química de acordo com a fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo humano, em que (a) o composto compreende entre 1 a 9 átomos de deutério; (b) R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são ou deutério ou hidrogênio; (c) R7 é ou flúor ou cloro; e (c) pelo menos um dos átomos de deutério está em uma posição selecionada de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 ou substitui um hidrogênio na posição H73, H74 ou H75.

[00421] 280. O método de aspecto 279, em que os hidrogênios nas posições H56, H57 e H58 da fórmula são mantidos.

[00422] 281. O método de aspecto 280, em que os únicos átomos de deutério na composição (a) estão localizados em R1, R2, R3, R4, R5 e R6; (b) substituem os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75; ou (c) estão localizados nas posições que satisfazem tanto (a) quanto (b).

[00423] 282. O método de aspecto 281, em que pelo menos um dos átomos de deutério está localizado na posição H73, H74 ou H75 da fórmula.

[00424] 283. O método de aspecto 282, em que pelo menos dois de os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 da fórmula são substituídos com deutério.

[00425] 284. O método de aspecto 283, em que todos os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 da fórmula são substituídos com deutério.

[00426] 285. O método de aspecto 283, em que o composto contém três átomos de deutério.

[00427] 286. O método de aspecto 281, em que apenas uma ou dois de os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 da fórmula são substituídos com deutério.

[00428] 287. O método de qualquer um dos aspectos 279 – 286, em que a formulação compreende 60 mg – 110 mg do composto.

[00429] 288. O método de qualquer um dos aspectos 279 – 286, em que a formulação compreende 65 mg – 105 mg do composto.

[00430] 289. O método de qualquer um dos aspectos 279 – 286, em que o método compreende administrar o composto ao paciente uma ou duas vezes ao dia por pelo menos alguns dias durante um período de tratamento de pelo menos um mês.

[00431] 290. O método de aspecto 289, em que o período de tratamento dura pelo menos três meses.

[00432] 291. O método de aspecto 290, em que o período de tratamento dura pelo menos seis meses.

[00433] 292. O método de aspecto 289, em que o composto é administrado uma vez ao dia pelo menos alguns dias do período de tratamento.

[00434] 293. O método de aspecto 289, em que o método compreende reduzir a quantidade de composto administrada, a frequência de administração ou ambos, durante o período de tratamento.

[00435] 294. O método de qualquer um dos aspectos 279 – 286, em que o indivíduo humano é uma mulher diagnosticada com risco substancial de desenvolver uma condição selecionada de (a) dor associada à endometriose, (b) uma condição relacionada à mioma uterino; (c) dismenorreia; (d) dor pélvica não menstrual; ou (e) uma combinação de qualquer um ou todos de (a)-(d) e o método é realizado para tratar ou prevenir a condição.

[00436] 295. O método de aspecto 294, em que a mulher foi diagnosticada com dor associada à endometriose e o método é realizado para tratar a dor.

[00437] 296. O método de qualquer um dos aspectos 279 – 286, em que o indivíduo humano é um humano masculino diagnosticado com uma condição selecionada de (a) câncer de próstata; (b) hiperplasia prostática benigna; ou (c) tanto câncer de próstata quanto hiperplasia prostática benigna e o método é realizado para tratar a condição.

[00438] 297. Um composto farmaceuticamente aceitável compreendendo uma estrutura de acordo com a fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que (a) o composto compreende entre 1 a 11 átomos de deutério; (b) R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são ou deutério ou hidrogênio; (c) R7 é ou flúor ou cloro; (d) pelo menos um dos 1 a 11 átomos de deutério está localizado em uma posição selecionada de R1, R2, R3, R4, R5 e R6; e (e) pelo menos um de H73, H74 e H75 é um hidrogênio.

[00439] 298. O composto de aspecto 297, em que R7 é flúor.

[00440] 299. O composto de aspecto 298, em que o composto compreende pelo menos dois átomos de deutério e pelo menos 75% dos 2 a 11 átomos de deutério no composto estão localizados nas posições R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 ou substituem um hidrogênio na posição H56, H57, H58, H73, H74 ou H75.

[00441] 300. O composto de aspecto 299 em que todos os átomos de deutério no composto estão (a) localizados em uma ou mais posições selecionadas de R1, R2, R3, R4, R5 e R6; (b) substituem um hidrogênio na posição H56, H57, H58, H73, H74 ou H75; ou (c) estão localizados nas posições que satisfaça alguns ou todos tanto de (a) quanto (b).

[00442] 301. O composto de qualquer um dos aspectos 297 – 300, em que os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 são mantidos.

[00443] 302. O composto de qualquer um dos aspectos 297 – 300, em que um ou dois dos átomos de deutério substituem um hidrogênio na posição H56, H57 ou H58.

[00444] 303. O composto de qualquer um dos aspectos 297 – 300, em que pelo menos dois de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00445] 304. O composto de aspecto 303, em que pelo menos quatro de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00446] 305. O composto de aspecto 304, em que todos de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

[00447] 306. O composto de aspecto 305, em que o composto contém seis átomos de deutério.

[00448] 307. O composto de aspecto 305, em que um ou dois dos hidrogênios nas posições H56, H57 e H58 da fórmula são substituídos com deutério.

[00449] 308. Uma formulação farmacêutica formulada para administração oral compreendendo 40 mg a 120 mg de um composto de acordo com qualquer um dos aspectos 297 – 300.

[00450] 309. Uma formulação farmacêutica compreendendo 40 mg a 120 mg de um composto de acordo com o aspecto 308.

[00451] 310. Uma formulação farmacêutica compreendendo 60 mg a 110 mg de um composto de acordo com o aspecto 309.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação farmaceuticamente aceitável para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 40 mg a cerca de 120 mg de um composto que modula a atividade do receptor de GnRH em pacientes humanos e que compreende uma estrutura química de acordo com a fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que (a) o composto compreende entre 1 a 9 átomos de deutério; (b) R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério ou hidrogênio; (c) R7 é flúor ou cloro; e (c) pelo menos um dos átomos de deutério está em uma posição selecionada de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 ou substitui um hidrogênio na posição H73, H74 ou H75.

2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os únicos átomos de deutério na composição (a) estão localizados em R1, R2, R3, R4, R5 e R6; (b) substituem os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75; ou (c) estão localizados nas posições que satisfazem tanto (a) quanto (b).

3. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que pelo menos um dos átomos de deutério está localizado na posição H73, H74 ou H75 da fórmula.

4. Formulação, de acordo com a reivindicação 3,

caracterizada pelo fato de que pelo menos dois dos hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 da fórmula são substituídos com deutério.

5. Formulação, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que todos os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 da fórmula são substituídos com deutério.

6. Formulação, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o composto contém três átomos de deutério.

7. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um ou dois dos hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 da fórmula são substituídos com deutério.

8. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende 60 mg - 110 mg do composto.

9. Formulação, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende 65 mg - 105 mg do composto.

10. Método de modulação da atividade de receptor de GnRH em um indivíduo mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente de 40 mg a 120 mg de um composto que modula a atividade de receptor de GnRH em humanos e que compreende uma estrutura química de acordo com a fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo humano, em que (a) o composto compreende entre 1 a 9 átomos de deutério; (b) R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério ou hidrogênio; (c) R7 é flúor ou cloro; e (c) pelo menos um dos átomos de deutério está em uma posição selecionada de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 ou substitui um hidrogênio na posição H73, H74 ou H75.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que os únicos átomos de deutério na composição (a) estão localizados em R1, R2, R3, R4, R5 e R6; (b) substituem os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75; ou (c) estão localizados nas posições que satisfazem tanto (a) quanto (b).

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos átomos de deutério está localizado na posição H73, H74 ou H75 da fórmula.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que pelo menos dois dos hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 da fórmula são substituídos com deutério.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que todos os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 da fórmula são substituídos com deutério.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto contém três átomos de deutério.

16. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que apenas um ou dois hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 da fórmula são substituídos com deutério.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende de 60 mg a 110 mg do composto.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende de 65 mg a 105 mg do composto.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar o composto ao paciente, uma vez ou duas vezes ao dia por pelo menos alguns dias durante um período de tratamento de pelo menos um mês.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o período de tratamento dura pelo menos três meses.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o período de tratamento dura pelo menos seis meses.

22. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado uma vez diariamente pelo menos alguns dos dias do período de tratamento.

23. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o método compreende reduzir a quantidade de composto administrado, a frequência de administração ou ambos, durante o período de tratamento.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano é uma mulher humana diagnosticada como tendo ou estando em risco substancial de desenvolver uma condição selecionada de (a) dor associada à endometriose, (b) uma condição relacionada a mioma uterino; (c) dismenorreia; (d) dor pélvica não menstrual; ou (e) uma combinação de qualquer um ou todos de (a) - (d) e o método é realizado para tratar ou prevenir a condição.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a mulher foi diagnosticada com dor associada à endometriose e o método é realizado para tratar a dor.

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano é um homem diagnosticado com uma condição selecionada de (a) câncer de próstata; (b) hiperplasia benigna da próstata; ou (c) câncer de próstata e hiperplasia benigna da próstata e o método é realizado para tratar a condição.

28. Composto farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que compreende uma estrutura de acordo com a fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que (a) o composto compreende entre 1 a 11 átomos de deutério; (b) R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério ou hidrogênio; (c) R7 é flúor ou cloro; (d) pelo menos um dos 1 a 11 átomos de deutério está localizado em uma posição selecionada de R1, R2, R3, R4, R5 e R6; e (e) pelo menos um de H73, H74 e H75 é um hidrogênio.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R7 é flúor.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o composto compreende pelo menos dois átomos de deutério de pelo menos 75% dos 2 a 11 átomos de deutério no composto estão localizados nas posições R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 ou substituem um hidrogênio na posição H56, H57, H58, H73, H74 ou H75.

31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que todos os átomos de deutério no composto estão (a) localizados em uma ou mais posições selecionadas de R1, R2, R3, R4, R5 e R6; (b) substituem um hidrogênio na posição H56, H57, H58, H73, H74 ou H75; ou (c) estão localizados nas posições que satisfazem alguns ou todos tanto de (a) quanto (b).

32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 31, caracterizado pelo fato de que os hidrogênios nas posições H73, H74 e H75 são mantidos.

33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 31, caracterizado pelo fato de que um ou dois dos átomos de deutério substituem um hidrogênio na posição H56, H57 ou H58.

34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 31, caracterizado pelo fato de que pelo menos dois de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que pelo menos quatro de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que todos de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são deutério.

37. Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o composto contém seis átomos de deutério.

38. Composto, de acordo com a reivindicação 36,

caracterizado pelo fato de que um ou dois dos hidrogênios nas posições H56, H57 e H58 da fórmula são substituídos com deutério.

39. Composição farmacêutica formulada para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende de 40 mg a 120 mg de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 28 a 31.

40. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende 40 mg a 120 mg de um composto, como definido na reivindicação 34.