JP2022518019A

JP2022518019A - 重水素化エラゴリクス様組成物及び方法

Info

Publication number: JP2022518019A
Application number: JP2021541235A
Authority: JP
Inventors: ガレニャーニ、ジェームズ; ハート、ニコラス; ホール、リチャード
Original assignee: ルパンインコーポレイテッド
Priority date: 2019-01-15
Filing date: 2020-01-13
Publication date: 2022-03-11
Also published as: AU2020209646A1; CA3126925A1; US20200268756A1; CN113543787A; MX2021008457A; EP3911327A4; BR112021013908A2; US11400093B2; WO2020150170A1; EP3911327A1

Abstract

エラゴリクスの新規重水素化類似体を提供する。新規の重水素化エラゴリクス類似体は、化合物の特定の部位での重水素の排除及び他の部位での重水素の包含に基づいて、構造において以前に開示された唯一の重水素化エラゴリクス類似体とは異なる。重水素化エラゴリクス化合物の新規の製剤、及びそのような化合物及び製剤を哺乳動物の生理機能の改変、特に子宮内膜症関連疼痛及び子宮筋腫の状態を含む多くの疾患及び障害の治療及び予防に使用する方法も提供される。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年１月１５日に出願された米国仮特許出願６２／７９２，８２２の優先権を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、新しい医薬化合物、製剤、及び特定の状態の治療などにおいて、哺乳動物の生理学的状態の調節のためにそのような化合物又は製剤を使用する新規かつ発明的な方法に関する。

医薬品有効成分（「ＡＰＩ」）の重水素化は、非重水素化（プロテオ）類似体から開始して新しい化学物質を生成する公知の戦略である。しかし、ファイザー社やメルク社などの大手製薬会社による５０年近くの研究開発の報告、及び新薬開発のプラットフォームとしての重水素化に焦点を当てたコンサート・ファーマスーティカル社などの企業による研究にもかかわらず、化学データベースには多くの化合物が記載されているものの、開発に成功した重水素化医薬品の数は非常に限られたままである。

この結果は、一部には、重水素化によって数十、更には数百（数千ではないにしても）の変異体が生じる可能性があり、実験データや鋭い発明的洞察が不在の、特定の化合物について記載されたそのような化学変異体のほとんどではないとしても多くが、インビトロデータがそのような有効性の存在（例えば、ＣＴ－４９９）を示す場合であっても依然として乏しい又は負の相対的有効性をもたらす可能性があり、及び／又は望ましくない生理化学的特性（例えば、５カルバゼラン及びＣＰ－４０９０９２の場合のように、タンパク質類似体と比較して乏しい薬物動態）をもたらす可能性があり、及び／又は更に若しくは代わりに、「代謝スイッチング」に起因して生じ得る望ましくない代謝産物（例えば、１，２－ジブロモエタン及び重水素化フルダラビンアラニン）などの有害効果をもたらす可能性があるためである。重水素化は、化学結合（長さ及び強度）を変化させ、極性及び他の特性／相互作用（双極子モーメント、疎水性、修飾された酸性度／塩基性度、及びファンデルワールス力）を変化させることができる。したがって、過去４０年間、重要な研究にもかかわらず、代謝率に対する重水素置換の影響は、承認された薬剤のごくわずかな割合でのみ報告されている（例えば、Ｂｌａｋｅ，ＭＩｅｔａｌ，ＪＰｈａｒｍＳｅｉ，１９７５，６４：３６７－９１；Ｆｏｓｔｅｒ，ＡＢ，ＡｄｖＤｒｕｇＲｅｓ，１９８５，１４：１－４０（「Ｆｏｓｔｅｒ」）；Ｋｕｓｈｎｅｒ，ＤＪｅｔａｌ，ＣａｎＪＰｈｙｓｉｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ，１９９９，７９－８８；Ｆｉｓｈｅｒ，ＭＢｅｔａｌ，ＣｕｒｒＯｐｉｎＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＤｅｖｅｌ，２００６，９：１０１－０９（「Ｆｉｓｈｅｒ」）を参照のこと）。重水素化医薬品の開発の結果は変動し、予測不可能であった。一部の化合物では、重水素化によりインビボでの代謝クリアランスが低下した。他の化合物では、代謝に変化はなかった。更に他の化合物は、代謝クリアランスの増加を示した。重水素化の効果の変動性は、専門家に、有害な代謝を阻害するための実行可能な薬物設計戦略としての重水素修飾に疑問を抱かせるか、又はそれを放棄させてきた（Ｆｏｓｔｅｒの３５ページ及びＦｉｓｈｅｒの１０１ページを参照されたい）。

更に、多くのＡＰＩが重水素化戦略の対象となっているが、概念レベルと研究開発レベルの両方で、エラゴリクスの特定の重水素化類似体（４－（｛２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジン－１－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタン酸）、すなわち下垂体におけるＧｎＲＨ受容体への競合的結合を介して内因性ＧｎＲＨシグナル伝達を阻害するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アンタゴニストに関する教示又は開示は、当技術分野においてほとんどない。このような競合的結合は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）と卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の用量依存的な抑制をもたらし、卵巣ホルモンのエストラジオールとプロゲステロンの血中濃度を低下させる。

中国特許出願第１０８１２９４００号（「‘４００出願」）は１つの例外のようである。‘４００出願は、エラゴリクスの少数の重水素化誘導体を開示し、エラゴリクスと比較して、そのような化合物の相対的バイオアベイラビリティの有意な増加を報告している。

エラゴリクスは３０個の水素を含む。したがって、エラゴリクスの１，０７３，７４１，８２４個の重水素化誘導体は、重水素化置換のみで可能である（他の置換も問題になっている場合は、明らかにこの数は大幅に増加する）。しかし、’４００出願では、エラゴリクス構造の２つの部位で重水素化を示す６つの特定の化合物（及びそれらのエナンチオマー）のみが開示されている。

‘４００出願で最初に開示された部位／開示された戦略は、２－フルオロ－１－メトキシ－３－メチルベンゼン環のエーテル側鎖上の３つ全てのメトキシ水素の重水素化に焦点を当てている（この明細書に提示される化合物及び式中の文字「Ｄ」は、重水素を表す－トリ重水素メチルエステル基のシェーディングが便宜上提供されている）：

‘４００出願で開示されている他の戦略は、以下のシェーディングで示されているように、メチル側鎖（化合物の中央ウラシル環の６番目の炭素に結合）の重水素化に関する。

しかし、‘４００出願は、実際には、これらの重水素化エラゴリクス誘導体の２つの変形を開示しており、２番目のセットは、以下のシェーディングによって例示的に示されるように、エラゴリクスの２－フルオロ－１－メトキシ－３－メチルベンゼン環に通常見られるフッ素の塩素置換を更に含む。

‘４００出願は、次の化合物で示されているように、塩素置換の有無にかかわらず、これらの部位の両方で重水素化を有する化合物も開示する。

‘４００出願はまた、６つの化合物を生成する方法、そのような化合物を含む製剤、そのような化合物を使用する一般的な方法、並びに化合物２及び化合物４を用いた単一の動物試験及び単一のインビトロ試験におけるそのような化合物の実際の使用の説明を提供し、これは、インビトロで化合物１よりも、並びにインビトロ及び動物試験の両方で非重水素化エラゴリクスよりも優れた結果を示した。

‘４００出願の開示は、そこに記載されているエラゴリクス化合物の範囲に関して、特に重水素化から生じる潜在的な化合物の数に関して、及びそのような化合物が臨床開発の経路に沿った様々な点で失敗する可能性を考慮して、非常に限定されている。‘４００出願の開示は、重水素化エラゴリクス組成物及び製剤を使用する方法に関して更に制限されている。

エラゴリクスの新規重水素化誘導体（４－（｛２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジン－１－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタン酸）及びエラゴリクス様化合物（類似体）を本明細書において開示する。エラゴリクスの重水素化誘導体及びエラゴリクス類似体を含む新規医薬製剤及び他の組成物、並びにそのような化合物、製剤、及び組成物の投与及び／又は本発明により提供される新規方法の適用により治療可能な状態を有すると診断された哺乳動物、特にヒト患者における生理学的状態の改変及び／又は疾患の治療若しくは予防のための重水素化エラゴリクス化合物及び類似体、関連製剤、及び関連組成物の使用のための本発明の方法を本明細書において開示する。

エラゴリクス（４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタノアート）（この化合物のナトリウム塩としてＯＲＩＬＩＳＳＡ（Ａｂｂｖｉｅ社が販売）のブランド名で市販されている）の化学構造を、以下に示し、化合物の各原子には本明細書のエラゴリクス誘導体の議論で使用するために番号を付けた。

上記で見ることができるように、エラゴリクスは、３つの芳香環及びシクロアルケン（ウラシル）環（「Ａ」環）；ベンゼン環（「Ｂ」環）を含む３つの芳香環；２つのフッ素化環（２－フルオロ－１－メトキシ－３－メチルベンゼン環（「Ｃ」環）及び１－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン環（「Ｄ」環））を含む４つの環を含む。Ｄ環はトリフルオロメタン側鎖を有し、Ｃ環はメチルエーテル側鎖を有し、Ａ環はメチル側鎖を有し、Ａ鎖とＢ鎖の間の結合はアミノ酪酸（ブチラート）側鎖を含む。同定された環を有するエラゴリクスの図を以下に示す。

エラゴリクス及び関連する化合物、製剤、及び使用方法は、米国特許第６，８７２，７２８号、同第７，０５６，９２７号、同第７，１７６，２１１号、同第７，１７９，８１５号、同第７，４１９，９８３号、及び同第７，４６２，６２５号に記載されている。本明細書に開示さされる化合物及び組成物に関して適用可能であり得るエラゴリクス組成物及び適用に関する更なる開示としては、国際公開第ＷＯ／２０１７／０４０８４１号、同第ＷＯ／２０１８／２２４０６３号、同第ＷＯ／２０１７／２２１１４４号、及び同第ＷＯ／２０１８／１９８０８６号が挙げられる。

構造原理
本明細書で提供される開示を理解する際には、以下の原則を考慮すべきである。

上記で引用した特許及び特許出願を含む、本明細書で引用される出版物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が参照により組み込まれることが個別にかつ具体的に示され、その全体が本明細書に記載されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。文脈又は明示的な陳述によって明確に矛盾しない限り、化合物の製剤、製造方法、及び使用方法に関連するそのような用途の開示は、有用な組成物及び用途を提供するために本明細書で提供される教示と組み合わせることができる。本明細書における特許文書の引用及び組み込みは、便宜のためにのみ行われ、そのような特許文書の有効性、特許性、及び／又は執行可能性のいかなる見解も反映していない。

全ての見出し及び小見出しは、本明細書では便宜のためにのみ使用されており、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。

本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別段の指示がない限り、単に、端点を含んである桁数の範囲内に入る各別個の値を個々に言及する省略方法として役立つことが意図され（例えば、１～２の範囲は、１．０、１．１、１．２、１．３、．．．１．９及び２．０に対応すると解釈されるべきであり；１０～２０の範囲は、１０、１１、１２、１３、．．．１９及び２０に対応すると解釈されるべきである）、各別個の値は、本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。特に明記しない限り、本明細書で提供される全ての正確な値は、対応する近似値を代表するものである（例えば、特定の因子又は測定値に関して提供される全ての正確な例示的値は、適切な場合に「約」によって修飾された対応する近似測定値も提供すると考えることができ、例えば、「約１０」の開示は、正確に１０にも対応すると理解されるべきである）。「約」などの近似の用語は、測定が、測定問題、例えば、検出のアッセイ限界、又はアッセイの変動係数（アッセイ内ＣＶ）などの変動性、又は臨床試験の結果などの集団における変動性に起因して変動すると理解される場合に本明細書で使用される。そのような用語の範囲は、問題の要素の文脈及び当業者の理解に依存するであろう。関連する教示又は例による当技術分野でのそのような指針がない場合、「約」は、示された値の＋／－１０％を意味すると理解されるべきである。

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特に明記しない限り、複数の言及を含む。本明細書における「又は」という用語の使用は、明確に述べられているか、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、代替案が相互に排他的であることを意味するものではない。したがって、本出願において、「又は」の使用は、当業者によって明示的に述べられ、又は理解されない限り、「及び／又は」を意味する。態様／実施形態のセット又はリストにおける複数従属請求項又は複数従属実施形態又は態様の文脈において、「又は」の使用は、２つ以上の先行する独立請求項又は従属請求項を指す。

本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。文脈によって明確に示されるか又は矛盾しない限り、本明細書に開示される組成物の要素（例えば、医薬製剤）は、任意の適切な様式及び任意の適切な方法によって製剤化することができる。別段の明示がない限り、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、本明細書に記載の本発明の態様の様々な要素、ステップ、構成要素、及び／又は特徴の任意の組み合わせ、及びそれらの全ての可能な変形は、本発明に含まれると見なされるべきである。

本明細書で提供されるありとあらゆる例、又は例示的な文言（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく明らかにすることを意図しており、別段の指示がない限り、本発明の範囲を制限するものではない。明細書のいかなる文言も、明示的に述べられていない限り、本発明の実施に不可欠な要素を示すと解釈されるべきではない。本発明の幅及び範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲及びそれらの同等物に従ってのみ定義されるべきである。

要素、組成物、あるいは組成物又は要素のセットに関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、又は「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を使用する本発明の任意の態様又は実施形態の本明細書における説明は、明示的に述べられているか否かにかかわらず、特に明記されていないか又は文脈によって明らかに否定されない限り、その特定の要素、複数の要素、組成物、又は複数の組成物「からなる」、「から本質的になる」、「実質的に含む」、「主に含む」、及び「実質的にからなる」という本発明の同様の態様又は実施形態に対応するものと解釈されるべきである（例えば、特定の要素を含むものとして本明細書に記載される組成物は、別段の記載がない限り、又は文脈によって明らかに否定されない限り、その要素からなり、その要素を主に含み、その要素から実質的になる組成物を記載するものとしても理解されるべきである）。

「主に含む」という語句は、関連するタイプの組成物、化合物、又は組成物の他の要素の半分超（すなわち、５０％超）が問題の要素で構成されていることを意味する（例えば、組成物が要素／種Ａを「主に含む」として記載されている場合、分子及び／又は重量ベースでの組成物の５０％超が元素／種Ａで構成される）。明確に示されない限り、この用語は、重量濃度及び分子濃度パーセンテージの両方に対応するものとして理解されるべきである（例えば、特定の医薬品有効成分を主に含む組成物の記載は、分子種ベースで５０％を超えるＡＰＩ及び文脈に基づいて製剤全体又は製剤中の化学物質のクラスであり得る議論中の他の要素に対して５０重量％を超える目的のＡＰＩを含む両方の組成物に対応ものとして理解されるべきである）。「実質的に含む」は、同様に、ただし、（分子、組成物の重量、又は他の要素対要素基準の）少なくとも約１％（並びに典型的には少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、及び少なくとも約２０％、これらの各々は、実質的に含むという語句が使用される各場合において開示されていると解釈されるべきである）のレベルで解釈されるべきである。「実質的にからなる」とは、少なくとも約９０％を意味する（並びに、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、及び少なくとも約９９．９％に対応する）。本明細書で使用されるそのような語句及び同様に記載された語句の時制への変更（例えば、「主に含む（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｌｙｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「主に含む（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｌｙｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、又は「主に構成される（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｌｙｃｏｍｐｒｉｓｅｄｏｆ）」）は、別途明確に示されない限り、本明細書で具体的に定義又は記載される任意の語句と同じ／同様の意味を維持する。

本明細書で提供される特定の実施形態の記載は、本発明の一般的な性質を明らかにし、その結果、他者は、当業者の範囲内の知識を適用することによって、過度の実験を行うことなく、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、このような特定の実施形態を種々の適用のために容易に修正及び／又は適合させ得る。したがって、そのような適合及び修正は、本明細書に提示される教示及び指針に基づいて、開示された実施形態の同等物の意味及び範囲内にあることが意図されている。本明細書の語法又は用語が教示及び指針に照らして当業者によって解釈されるべきであるように、本明細書の語法又は用語は、説明を目的とするものであり、限定ではないことが理解されるべきである。

本発明の化合物
一態様では、本明細書に記載の本発明は、エラゴリクスに典型的に存在する水素原子の１つ又は複数の代わりにいくつかの重水素原子を含む、エラゴリクスの類似体である新規化合物を提供する。本発明の化合物の全て、数個の、及びいくつかに関連する特徴を以下に提供する。一般に、本発明の化合物は、安定であり、薬学的に許容され、そして生理学的に（そして好ましくは薬学的に）有効である。本発明の化合物において、典型的には、エラゴリクス中の水素原子の５０％未満が重水素で置換され、典型的には、エラゴリクス中の水素の１４個以下、１３個以下、１２個以下、１０個以下、又は９個以下が重水素で置換される。場合によっては、以下に数回例示するように、１～１２個、より一般的には１～９、多くの場合１～８、１～７、１～６、１～４、又はその中の別の範囲（例えば、２～１２個、３～１２個、４～１２個、５～１２個、６～１２個、７～１２個、８～１２個、２～１０個、３～１０個、４～１０個、５～１０個、６～１０個、７～１０個、８～１０個、２～９個、３～９個、４～９個、５～９個、６～９個、７～９個、又は８～９個）の、エラゴリクス中の水素原子が重水素原子で置換されている）。

第１の態様において、本発明は、以下に示される式Ｉによる構造を有する化合物（様々な実施形態の説明のために、式Ｉに含まれる各原子に原子番号が含まれる）、

あるいはその立体異性体又は薬学的に許容される塩を提供し、式中、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は重水素又は水素のいずれかであり、（ｂ）Ｒ７はフッ素又は塩素のいずれかであり、（ｃ）化合物は１～１５個の重水素原子を含む。そのような化合物は、典型的には、エラゴリクス（すなわち、重水素化されていないエラゴリクス）と比較して、１つ又は複数の調節された特性に関連している。このような特性の例としては、より長い半減期、シトクロムＰ４５０アイソフォームアッセイにおけるより長い保持、１体又は複数体の哺乳動物対象に投与された場合の肝臓トランスアミナーゼレベルの減少、処置期間（例えば、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、及び／又は最大約６ヶ月、最大約９ヶ月、最大約１２ヶ月、最大約１８ヶ月、最大約２４ヶ月、最大約３０ヶ月、又は最大約３５ヶ月）にわたって効力を失うことのないより低い投薬量及び／又はより少ない頻度の投薬量、並びに処置期間にわたって有害事象の発生の減少（例えば、それぞれの化合物の十分に制御された適切な臨床試験において測定されるような）が挙げられ得る。

いくつかの実施形態では、化合物は、１５個未満の重水素原子を含む。一態様では、本発明の化合物は、１４個以下又は１３個以下の重水素原子を含む。別の態様では、本発明の化合物は、１２個以下の重水素原子を含む。別の態様では、本発明の化合物は、１～１５個の重水素原子、１～１２個の重水素原子、１～１１個の重水素原子、１～１０個の重水素原子、１～９個の重水素原子、１～８個の重水素原子、１～７個の重水素原子、１～６個の重水素原子、１～５個の重水素原子、１～３個の重水素原子、又は１～２個の重水素原子を含む。重水素原子の最小数は、２個、３個、４個、又は５個などの１個より多くてもよく、この段落で提供される範囲は、適宜調整され得る（例えば、一実施形態では、本発明は、２～１５個、２～１４個、２～１２個、２～１０個、２～９個、２～８個、２～６個、又は２～３個、あるいは３～１５個、３～１２個、３～１０個、３～９個、３～８個、又は３～６個の重水素原子を含む）。以下の追加の例示的な態様に反映されるように、いくつかの実施形態では、重水素原子の少なくとも約５０％、少なくとも約６６．６％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６；Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５；又は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６とＨ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の組み合わせなどの化合物の選択位置に位置する。この点で、化合物の重水素原子は、式Ｉ又は本明細書で提供される他の式中の任意の適切な水素（「Ｈ」）を置換することができることが理解されるであろう。重水素原子はまた、更なる誘導化合物を開発するために、このような式への化学基の付加によって付加され得る。多くの場合、重水素原子のほとんど、実質的に全て、又は全てが、エラゴリクスに存在する水素と置き換わる。

一実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも１つ（又は１つのみ）が重水素である。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも２つ（又は２つのみ）が重水素である。より具体的な態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも３つ（又は３つ）、少なくとも４つ（又は４つ）、又は少なくとも５つ（又は５つ）が重水素である。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の全てが重水素である。特定の実施形態では、化合物中の重水素原子のみがＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの１つ又は複数に位置している。

別の実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は全て水素である。そのような一実施形態では、Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５に位置する水素のうちの少なくとも１つ又は少なくとも２つが重水素で置換されている。そのような一実施形態では、Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５のうちの１つのみが重水素である。一実施形態では、Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５のうちの２つのみが重水素である。別の実施形態では、Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の３つ全てが重水素である。いくつかのそのような実施形態では、組成物は、９個以下、７個以下、６個以下、５個以下、又は３個以下の重水素原子を含む。

式Ｉの化合物は、少なくとも１つのキラル／キラリティー中心を含み、したがって、立体異性体を有することができる。いくつかの態様では、そのような立体異性体は、「化合物」という用語の範囲内にあることが理解される。しかし、本発明の他の態様では、式Ｉの化合物の立体異性体は、式Ｉによる化合物の範囲から除外される。したがって、本明細書におけるそのような化合物及びそれらの使用の説明は、立体異性体が含まれる、及び除外される両方の態様に関するものとして理解されるべきである。

特に明記しない限り、位置、原子、又は基が、本発明の式又は構造において潜在的に「Ｄ」又は「重水素」であるか又はそれを含むと具体的に指定され、本開示が組成物の量（例えば、０．１マイクログラム（μｇ又はｍｃｇ）、１ｍｃｇ、１ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は少なくとも１，０００個の分子を含むその他の量）に関する場合、その位置は、０．０１５％である重水素の天然存在度よりも少なくとも３０００倍大きい存在度で重水素を有すると理解される（すなわち、重水素の少なくとも４５％の取り込み）。他の態様では、本発明の化合物は、各指定重水素原子について、少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、又は少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。当然ながら、いくつかの点で、本発明は、示された重水素化化合物自体を、単離された化合物及びそのような化合物の組成物として提供するが、典型的には、「化合物」などの単語は、少なくとも１０００個の分子の組成物の文脈で使用される場合、化合物、生成方法、使用される精製方法、及び類似の因子に依存して、ある測定可能な量のアイソトポログが存在することを可能にする。

「アイソトポログ（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｕｅ）」（あるいは「アイソトポログ（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇ）」）という用語は、化学構造がその同位体組成のみにおいて本発明の特定の化合物と異なる種を指す。式Ｉによる化合物を含む組成物など、本発明の任意の化合物の組成物中の分子の構成原子間に同位体変動があり得る。したがって、示された重水素原子を含有する特定の化学構造によって表される化合物は、任意の有意な量（例えば、少なくとも０．１ｍｃｇ、少なくとも１ｍｃｇ、少なくとも１０ｍｃｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、又は少なくとも２０ｍｇ）で存在する場合、典型的には（明示的に別段の記載がない限り）、その構造中の指定された重水素位置の１つ又は複数に水素原子を有するより少ない量のアイソトポログも含有することが当業者には明らかであろう。本発明のこのような「化合物」（すなわち、化合物の組成）におけるこのようなアイソトポログの相対量は、化合物を作成するために使用される重水素化試薬の同位体純度、及び化合物を調製するために使用される様々な合成ステップにおける重水素の取り込みの効率を含む多くの因子に依存する。しかし、上記のように、全体におけるそのようなアイソトポログの相対量は、５５％未満であり、通常、化合物の４９．９％未満である。他の実施形態では、全体におけるそのようなアイソトポログの相対量は、「化合物」の４７．５％未満（分子及び／又は重量ベースでの組成物中の化合物の数）、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、化合物の０．５％未満、化合物の０．２％未満、化合物の０．１％未満、化合物の０．０５％未満、又は化合物の０．０１％未満（すなわち、そのようなアイソトポログの組成物中の化合物の数）である。

これらのパーセンテージはまた、非重水素化類似体（例えば、エラゴリクス）に対して重水素化になるか、又は重水素化される化合物中の水素原子の割合又はパーセントを示す、用語「平均重水素化パーセンテージ」（又はパーセント）又は「平均重水素化率」と関連付けることができる。したがって、例えば、少なくとも６５％の平均重水素化パーセントを有する重水素化化合物組成物の開示は、化合物の平均６５％が、重水素置換が起こる１つ又は複数の部位に重水素原子を含むことを意味する。本発明は、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、及び／又は少なくとも約９９．９％の平均重水素化パーセンテージを特徴とする組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物中の全ての化学物質は、少なくとも関連する検出レベル内で重水素化されている。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、誘導体化され得、化合物を、特定の化合物又は本発明の式による化合物の化学構造を含む化合物（「誘導体」）に変換する。いくつかの実施形態によれば、したがって、例えば式Ｉの化合物の説明において使用される「化合物」という用語は、式Ｉの化合物の誘導体化から得られるありとあらゆる許容可能な誘導体又は化合物を包含することが意図される。更に、化合物の製剤は、本明細書に具体的に記載された本発明の化合物、又は追加的に若しくは代替的にそのような化合物の誘導体、又は本発明の化合物とその１つ又は複数の誘導体との混合物を含んでもよい。同じ原理が、式Ｉに記載されているものを超えて、本明細書に開示されている他の化合物及び式を含む他の化合物にも適用される。したがって、化合物が本明細書に開示される場合、そのような開示は、その誘導体にも対応すると見なすことができる。一般的な誘導体には、化合物の結合を促進し、化合物の特性（例えば、溶解度）を変化させ、化合物の重量を増加させ、又は化合物の検出可能性を増加させるために１つ又は複数の官能基が付加される化学物質が含まれる。誘導体を調製する方法及び誘導体化戦略及び誘導体化基は、当技術分野で公知である。

本発明の化合物は、一般に、遊離酸又は遊離塩基として利用することができる。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩又は塩基付加塩の形態で使用することができる。

本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当技術分野で公知の方法によって調製することができ、有機酸及び無機酸から形成することができる。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸が挙げられる。塩基付加塩としては、カルボキシラートアニオンで形成される塩が挙げられ、アルカリ及びアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム及びカルシウム）から選択されるものなどの有機及び無機カチオンで形成される塩、並びにアンモニウムイオン及びその置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２－ヒドロキシエチルアンモニウムなど）が挙げられる。

式Ｉの化合物及び本明細書に記載の他の式は、典型的には、記載された化合物の塩として存在し、典型的には、そのような塩は「薬学的に許容される」。したがって、式Ｉの「薬学的に許容される塩」という用語は、この式（構造）に含まれる化合物のありとあらゆる許容可能な塩形態を包含することを意図している。同じ原理が、本明細書に開示される他の化合物及び式に適用される。

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語（例えば、本発明の組成物、塩、及び他の賦形剤、希釈剤、担体などに関して）は、健全な医学的及び／又は薬学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び他の哺乳動物の１つ又は複数の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に相応する成分を指す。

「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントへの投与時に、直接的又は間接的に、本発明の化合物を提供することができる任意の非毒性の塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」は、レシピエントへの投与時に塩から放出された際に毒性がない塩のイオン性部分である。本発明の化合物の塩は、酸と、化合物のアミノ官能基などの塩基性基との間、又は塩基と、化合物のカルボキシル官能基などの酸性基との間に形成される。別の実施形態によれば、化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。

薬学的に許容される塩を形成するために一般的に使用される酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、並びにパラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、ビ酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベンジル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸などの有機酸、並びに関連する無機酸及び有機酸が挙げられる。したがって、そのような薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩及び他の塩が挙げられる。一実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸及び臭化水素酸などの鉱酸で形成されたもの、特にマレイン酸などの有機酸で形成されたものが挙げられる。

式Ｉの化合物及び本明細書に開示される他の化合物の文脈において特に有利な塩は、そのような化合物のナトリウム塩である。

化合物が本明細書で議論される場合、本開示は、記載されているかどうかにかかわらず、適切な塩形態の化合物を含むことが理解される。

本発明の組成物及び製剤は、典型的かつ有利に安定している。本明細書で使用される「安定な化合物」及び「安定な製剤」に関する「安定な」という用語は、それらの製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述される目的（例えば、治療用生成物への製剤化、治療用化合物の製造における使用のための中間体、単離可能若しくは貯蔵可能な中間体化合物、及び／又は治療剤に応答する疾患若しくは状態の処置）に有用であるのに十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する化合物及び組成物／製剤を指す。

一態様では、本発明は、式ＩのＲ７がフッ素である式Ｉによる化合物を提供する。より特定の態様によれば、本発明は、化合物を定義する組成物（式）が塩素を全く含まない化合物、製剤、及びそれらを使用する方法を提供する。他の実施形態によれば、本発明の化合物は、追加的に又は代替的に、式Ｉ（又は本明細書の他の箇所に提示される対応する式、例えば、式２～３０のいずれか１つ）の位置Ｈ５６、Ｈ５７、及びＨ５８における水素の少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つ全てが維持される（すなわち、重水素で置換されていない）ことを特徴とし得る。したがって、例えば、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は全てが重水素であるが、Ｈ５６、Ｈ５７及びＨ５８が水素として維持されている化合物を提供する。そのような態様の別の例では、本発明は、Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の１つ又は２つ、及び他の態様では３つ全てが重水素で置換されているが、Ｈ５６、Ｈ５７、及びＨ５８が水素として維持されている化合物を提供する。更に別の実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つが重水素であり、Ｈ７３、Ｈ７４及びＨ７５の少なくとも１つが水素で置換され、Ｈ５６、Ｈ５７及びＨ５８が水素として維持される化合物を提供する。

他の実施形態では、以下に更に反映されるように、本明細書に提供される式／構造のうちの１つによる化合物のＨ５６、Ｈ５７、及びＨ５８のうちの１つ、２つ、又は３つ全ては、単独で、又は他の重水素置換と組み合わせて、重水素で置換される（例えば、Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５のうちの少なくとも１つ、及び／又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも１つは、重水素である）。

一態様では、本発明は、式Ｉによる化合物を提供し、式中、エラゴリクス中の水素原子の１～１２個、典型的には１～１０個、より典型的には１～９個が重水素で置換されている。特定の態様では、式Ｉの化合物中の重水素原子の少なくとも約６５％、より典型的には少なくとも約７５％、更により典型的には少なくとも約９０％が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５若しくはＲ６位に位置するか、又はＨ５６、Ｈ５７、Ｈ５８、Ｈ７３、Ｈ７４若しくはＨ７５位の水素を置換する。更により特定の態様では、式Ｉの化合物中の重水素原子の全てが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６から選択される位置に位置し、及び／又はＨ５６、Ｈ５７、Ｈ５８、Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５から選択される位置で水素を置換する。実施形態によれば、Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５のうちの２つ以下が重水素で置換されている。更なる実施形態によれば、Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５のうちの１つのみが重水素で置換されている。

他の態様では、本発明は、そのような化合物（式Ｉに従い、上記のその変形形態のいずれか）を含む医薬製剤、及び哺乳動物宿主の生理機能を調節するために、そのような調節に関連する１つ又は複数の状態を治療又は予防する際などに（例えば、ヒト女性患者における子宮内膜症関連疼痛の治療）、そのような化合物を使用する方法を提供する。本発明のそのような態様の詳細は、本明細書の他の場所で提供される。

前述の開示によって提供されるいくつかの化合物の表現は、本明細書では式ＩＩとして提供され、

式中、Ｒ１～Ｒ６及びＲ８～Ｒ１３は、重水素又は水素である（「式ＩＩ」又は「式２」）。典型的には、式ＩＩによる化合物において、Ｒ１１～Ｒ１３のうちの１～２個、１個のみが重水素であるか、又はいずれも重水素でない。追加的に又は代替的に、式ＩＩの化合物は、いくつかの実施形態では、Ｒ８～Ｒ１０のうちの２つのみ、１つのみが重水素であるか、又はいずれも重水素ではないことによって特徴付けられ得る。他の態様では、本発明は、そのような化合物（式２による）を含む医薬製剤、及び哺乳動物宿主の生理機能を調節するために、そのような調節に関連する１つ又は複数の状態を治療又は予防する際などに（例えば、ヒト女性患者における子宮内膜症関連疼痛の治療）、そのような化合物を使用する方法を提供する。本発明のそのような態様の詳細は、本明細書の他の場所で提供される。

いくつかの実施形態では、式Ｉ及び／又は式ＩＩによる化合物中の１～１２個、１～１０個、又は１～９個の重水素原子の少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％（理にかなった程度まで）は、位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、若しくはＲ６に位置するか、又は位置Ｈ５６、Ｈ５７、若しくはＨ５８の水素を置換する（式ＩＩに関するそのような実施形態を考慮すると、これらの位置の対応するＲ基は、関連する開示によって修飾されていると見なすことができる）。実施形態によれば、位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の水素は、式Ｉ又は式ＩＩのそのような化合物において維持される。より特定の実施形態によれば、式Ｉ又は式ＩＩの化合物中の１～９個の重水素原子の全ては、位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５若しくはＲ６に位置するか、又は位置Ｈ５６、Ｈ５７若しくはＨ５８で水素を置換する。他の態様では、本発明は、そのような化合物（式１又は式２に従い、上記で論じたそれらの変形形態のいずれかによって修飾されたもの）を含む医薬製剤、及び哺乳動物宿主の生理機能を調節するために、そのような調節に関連する１つ又は複数の状態を治療又は予防する際などに（例えば、ヒト女性患者における子宮内膜症関連疼痛の治療）、そのような化合物を使用する方法を提供する。本発明のそのような態様の詳細は、本明細書の他の場所で提供される。

実施形態によれば、本発明は、化合物が少なくとも２個の重水素原子を含む、上記又は下記のより特定の特徴／限定のいずれかによって修飾された式Ｉ（又は式ＩＩ）による化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、５つ以下の原子が重水素である式Ｉによる化合物を提供する。更に他の態様では、本発明は、少なくとも３個の重水素原子、少なくとも４個の重水素原子、及び少なくとも５個の重水素原子、又は正確には２、３、４、又は５個の重水素原子を含む化合物を提供する。特定の実施態様では、本発明は、組成物が少なくとも２個（又は２個）（例えば、２～５個）、少なくとも３個（又は３個）（例えば、３～５個）、又は少なくとも４個（又は４個）（例えば、４～５個）、又は少なくとも５個（又は５個）の重水素原子を含み、重水素原子の少なくとも１個が位置Ｈ５６、Ｈ５７、又はＨ５８で水素を置換し、追加的に又は代替的に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも２個（又は２個）（又は少なくとも３個（又は３個）又は少なくとも４個（又は４個）が重水素である、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を提供する。いくつかの態様によれば、そのような化合物のいずれかにおけるＨ５６、Ｈ５７、及びＨ５８のうちの２つ以下が重水素で置換されている。他の態様では、本発明は、そのような化合物（式１又は式２に従い、上記で論じたそれらの変形形態のいずれかによって修飾されたもの）を含む医薬製剤、及び哺乳動物宿主の生理機能を調節するために、そのような調節に関連する１つ又は複数の状態を治療又は予防する際などに（例えば、ヒト女性患者における子宮内膜症関連疼痛の治療）、そのような化合物を使用する方法を提供する。本発明のそのような態様の詳細は、本明細書の他の場所で提供される。

一実施形態では、本発明は、以下に示す式ＩＩＩによる組成物を提供し、

式中、Ｒ７は塩素又はフッ素、典型的にはフッ素であり、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は水素又は重水素のいずれかであり、典型的には、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の１つ又は２つのみが重水素である（「式ＩＩＩ」又は「式３」）。他の態様では、本発明は、そのような化合物（式３による）を含む医薬製剤、及び哺乳動物宿主の生理機能を調節するために、そのような調節に関連する１つ又は複数の状態を治療又は予防する際などに（例えば、ヒト女性患者における子宮内膜症関連疼痛の治療）、そのような化合物を使用する方法を提供する。本発明のそのような態様の詳細は、本明細書の他の場所で提供される。

別の例示的な態様では、本発明は、以下に示すように、式ＩＶによる化合物を提供し、

式中、Ｒ７は塩素又はフッ素、典型的にはフッ素であり、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は水素又は重水素であり、典型的には、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の１つ又は２つだけが重水素である（「式ＩＶ」又は「式４」）。他の態様では、本発明は、そのような化合物（式４による）を含む医薬製剤、及び哺乳動物宿主の生理機能を調節するために、そのような調節に関連する１つ又は複数の状態を治療又は予防する際などに（例えば、ヒト女性患者における子宮内膜症関連疼痛の治療）、そのような化合物を使用する方法を提供する。本発明のそのような態様の詳細は、本明細書の他の場所で提供される。

更に別の例示的な態様では、以下に示す式Ｖによる化合物を提供し、

式中、Ｒ７は塩素又はフッ素、典型的にはフッ素であり、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は水素又は重水素のいずれかであり、典型的には、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の１つ又は２つのみが重水素である（「式Ｖ」又は「式５」）。他の態様では、本発明は、そのような化合物を含む医薬製剤、及び哺乳動物宿主の生理機能を調節するために、そのような調節に関連する１つ又は複数の状態を治療又は予防する際などに（例えば、ヒト女性患者における子宮内膜症関連疼痛の治療）、そのような化合物（式５による）を使用する方法を提供する。本発明のそのような態様の詳細は、本明細書の他の場所で提供される。

本発明の追加の例示的な態様は、以下に示すように、式ＶＩによる化合物で具体化され、

式中、Ｒ７は塩素又はフッ素、典型的にはフッ素であり、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は水素又は重水素のいずれかであり、典型的には、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の１つ又は２つのみが重水素である（「式ＶＩ」又は「式６」）。他の態様では、本発明は、そのような化合物（式６による）を含む医薬製剤、及び哺乳動物宿主の生理機能を調節するために、そのような調節に関連する１つ又は複数の状態を治療又は予防する際などに（例えば、ヒト女性患者における子宮内膜症関連疼痛の治療）、そのような化合物を使用する方法を提供する。本発明のそのような態様の詳細は、本明細書の他の場所で提供される。

更に別の態様では、本発明は、式ＶＩＩによる組成物を提供し、

式中、Ｒ７は塩素又はフッ素、典型的にはフッ素であり、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は水素又は重水素のいずれかであり、典型的には、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の１つ又は２つのみが重水素である（「式ＶＩＩ」又は「式７」）。他の態様では、本発明は、そのような化合物（式７による）を含む医薬製剤、及び哺乳動物宿主の生理機能を調節するために、そのような調節に関連する１つ又は複数の状態を治療又は予防する際などに（例えば、ヒト女性患者における子宮内膜症関連疼痛の治療）、そのような化合物を使用する方法を提供する。本発明のそのような態様の詳細は、本明細書の他の場所で提供される。

本発明の更に別の例示的な態様は、以下に示すように、式ＶＩＩＩによる化合物で具体化され、

式中、Ｒ７は塩素又はフッ素、典型的にはフッ素であり、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は水素又は重水素のいずれかであり、典型的には、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の１つ又は２つのみが重水素である（「式ＶＩＩＩ」又は「式８」）。他の態様では、本発明は、そのような化合物（式８による）を含む医薬製剤、及び哺乳動物宿主の生理機能を調節するために、そのような調節に関連する１つ又は複数の状態を治療又は予防する際などに（例えば、ヒト女性患者における子宮内膜症関連疼痛の治療）、そのような化合物を使用する方法を提供する。本発明のそのような態様の詳細は、本明細書の他の場所で提供される。

更に別の例示的な態様では、本発明は、ここに示す式ＩＸによる化合物を提供し、

式中、Ｒ７は塩素又はフッ素、典型的にはフッ素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の２つ、３つ、４つ、又は５つ（通常は２～４つ、通常は２～３つ）は重水素であり、残りは水素であり、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の０、１つ、又は２つは重水素であり、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の他のメンバーは水素である（「式ＩＸ」又は「式９」）。より特定の実施形態によれば、Ｒ１～Ｒ６の２個が重水素であり、Ｒ８～Ｒ１０の０～２個、０個、１個、又は２個が重水素である、式ＩＸによる化合物が提供される。他の特定の実施形態によれば、Ｒ１～Ｒ６の３～５個、典型的には３～４個、及び一般的に３個が重水素（基の残りは水素である）であり、Ｒ８～Ｒ１０の０、１又は２個が重水素であり、Ｒ８～Ｒ１０の残りは水素である式ＩＸによる化合物が提供される。他の態様では、本発明は、そのような化合物（式ＩＸによるものであり、その示された可能な変形のいずれかを含む）を含む医薬製剤、及び哺乳動物宿主の生理機能を調節するために、そのような調節に関連する１つ又は複数の状態を治療又は予防する際などに（例えば、ヒト女性患者における子宮内膜症関連疼痛の治療）、そのような化合物を使用する方法を提供する。本発明のそのような態様の詳細は、本明細書の他の場所で提供される。

本発明の追加の例示的な化合物は、以下の表Ｉに提供されている。

更に、本発明の更なる例示的な化合物を以下の表２に提供する。

他の態様では、本発明は、そのような化合物（式１１～３６のいずれか１つによる）を含む医薬製剤、及び哺乳動物宿主の生理機能を調節するために、そのような調節に関連する１つ又は複数の状態を処置又は予防する際などに（例えば、ヒト女性患者における子宮内膜症関連疼痛の治療）、そのような化合物を使用する方法を提供する。本発明のそのような態様の詳細は、本明細書の他の場所で提供される。

他の実施形態では、６つ以上の重水素原子、典型的には６～１２個の重水素原子、より典型的には６～１０個の重水素原子又は６～９個の重水素原子（例えば、６～７又は６～８個の重水素原子）を含む式Ｉ又は式ＩＩによる化合物重水素原子も提供される。実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも３つ、少なくとも４つ、又は少なくとも５つは、そのような化合物において重水素である。実施形態によれば、Ｈ５６、Ｈ５７、及びＨ５８の１個、２個、又は３個（又は式ＩＩの同じ位置にある対応するＲ基）は重水素であるが、典型的には、そのような化合物中のＨ５６、Ｈ５７、及びＨ５８のうちの２個以下が重水素で置換されている（多くの場合、位置のうちの１つのみが重水素原子で満たされている）。他の態様では、本発明は、そのように修飾された式Ｉ又は式ＩＩによるそのような化合物を含む医薬製剤、及び哺乳動物宿主の生理機能を調節するために、そのような調節に関連する１つ又は複数の状態を治療又は予防する際などに（例えば、ヒト女性患者における子宮内膜症関連疼痛の治療）、そのような化合物を使用する方法を提供する。本発明のそのような態様の詳細は、本明細書の他の場所で提供される。

特定の一連の態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の全てが重水素原子である式Ｉによる化合物を提供する。そのような組成物は、７、８、又は９個の重水素原子を含み得る。一実施形態では、組成物中の重水素原子のみが、位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６に見られる６個である。他の態様では、本発明は、そのような化合物（式１に従い、上記で論じたそれらの変形形態のいずれかによって修飾されたもの）を含む医薬製剤、及び哺乳動物宿主の生理機能を調節するために、そのような調節に関連する１つ又は複数の状態を治療又は予防する際などに（例えば、ヒト女性患者における子宮内膜症関連疼痛の治療）、そのような化合物を使用する方法を提供する。本発明のそのような態様の詳細は、本明細書の他の場所で提供される。

別の特定の態様では、本発明は、以下に示される式Ｘによる化合物を提供する。

他の態様では、本発明は、式Ｘによるそのような化合物を含む医薬製剤、及び哺乳動物宿主の生理機能を調節するために、そのような調節に関連する１つ又は複数の状態を治療又は予防する際などに（例えば、ヒト女性患者における子宮内膜症関連疼痛の治療）、そのような化合物を使用する方法を提供する。本発明のそのような態様の詳細は、本明細書の他の場所で提供される。

上に提示した様々な一般式（例えば、式Ｉ）及び特定の式（例えば、式１７～３６）の化合物の組成物は、典型的には、非晶質及び／又は吸湿性であると特徴付けることができるが、態様による化合物は結晶形態であってもよく、及び／又は本発明の組成物は、結晶形態と非晶質形態との混合物で上に提示した式による化合物を含むことができる。多くの態様では、本明細書で提供される化合物は、典型的な貯蔵条件下で、又はヒト患者などの哺乳動物宿主への投与後にインビボで、多形を自発的に形成（又は変換）しない。

上記の式は、本発明に含まれる、又は本発明の本発明の方法に含まれる特定の化合物を開発するために容易に使用することができる。

本発明の組成物に組み込むことができ、及び／又は本発明の方法で使用することができる化合物の例は、エラゴリクス－ｄ３であり、以下の構造に反映されるように、Ｈ７３、ＦＴ７４、及びＨ７５は全て重水素で置換されている。

上に示したように、エラゴリクス－ｄ３の特定の構造は、図の下部に示されているベンジル環（つまり、環Ｂ）への結合の周りの立体異性体を反映している。いくつかの実施形態では、例えば、式Ｉ（上記）に反映されるように、環Ｂの近くに示されるアミノ基の周りに異性化が追加的に又は代替的に存在し得る。本発明の化合物（例えば、式Ｉ又は本明細書に提供される式のいずれかによる化合物）は、これら及び他の示された位置の周りの異性化のいずれか又は両方の形態（例えば、アミノ基の周りの異性化のいずれかのタイプ及び／又は環Ｂの周りの異性化のいずれかのタイプ）を含むことができる。

本発明の特定の態様では、哺乳動物対象、特に男性患者又は女性患者のいずれかであってもよいヒト患者に、エラゴリクス－ｄ３又は類似の化合物（例えば、Ｈ７３、Ｈ７４及びＨ７５のうちの２つが重水素で置換されているか、又はＨ７３、Ｈ７４及びＨ７５のうちの１つが重水素で置換されており、まとめて、エラゴリックス－ｄ３とともに「メトキシ側鎖重水素化エラゴリクス化合物」と呼ばれ得る重水素化エラゴリクス類似体）を、代表的には薬学的に許容される組成物中で、そして一般にこのようなメトキシ側鎖重水素化エラゴリクス化合物の塩（例えば、エラゴリクス－ｄ３のナトリウム塩）として投与して、エラゴリクス及び本発明の組成物に関して本明細書中に記載される効果のいずれかを達成する（例えば、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体（ＧｎＲＨＲ）活性を調節するか、又は女性における子宮内膜症関連疼痛を治療することなどのこのような化合物に関連する種々の状態のいずれかを治療する）。典型的には、そのような方法は、治療レジメンに従った治療の過程を表す期間にわたって、メトキシ側鎖重水素化エラゴリクス化合物組成物を繰り返し投与することを含む。実施形態によれば、患者に投与されるそのような組成物の量は、実質的に同様の処置レジメンにおいて治療的に同様の結果を達成するのに必要なエラゴリクスの量と比較して、ある期間にわたって（例えば、１２時間の期間あたり、１日あたり、２日ごとに、１週間あたり、及び／又は１ヶ月あたりなど）著しく減少する（例えば、同様の結果を達成するのに必要なエラゴリクスの量よりも少なくとも約１０％少ない、少なくとも約２０％少ない、少なくとも約３０％少ない、少なくとも約４０％少ない、少なくとも約５０％少ない、少なくとも約６０％少ない、少なくとも約７０％少ない、又は少なくとも約８０％少ない）。実施形態によれば、そのような方法は、例えば、約２０～１８０ｍｇ（すなわち、約２０～約１８０ｍｇ）、約２５～１７５ｍｇ、約２５～１２５ｍｇ、約２０～１６０ｍｇ、約２０～１４０ｍｇ、約２０～１２０ｍｇ、約３０～１８０ｍｇ又は約３０～１５０ｍｇ、約３０～１２０ｍｇ、約３０～９０ｍｇ、約２５～１７５ｍｇ、約２５～１５０ｍｇ、約２５～１００ｍｇ、約２５～７５ｍｇ、約４０～１６０ｍｇ、約４０～１２０ｍｇ、約４０～１００ｍｇ、約４０～８０ｍｇ、又は約５０～１５０ｍｇ、５０～１２５ｍｇ、又は約５０～１００ｍｇのメトキシ側鎖重水素化化合物（又は対応する塩化合物）を１日２回投与することによる、子宮内膜症関連疼痛の有効な治療を含み得る。そのような化合物を含む組成物は、対象に投与される量を、約１０％、約２０％、約２５％、約５０％、約７５％、約１００％（すなわち、対象に投与される量の２倍にしてもよい）、約１５０％、約２００％、約２５０％、約３００％、約３５０％超、約４００％、約５００％、若しくは約１０００％（化合物医薬品有効成分の量の５倍）又はこれらの量のいずれかによって定義される範囲（例えば、約５０％～５００％、約１００％～１０００％、又は約７５％～約４００％）増加させることができる。本発明の化合物を含む例示的な剤形／製剤に関する特定の態様は、本明細書の他の場所に記載されている。

そのような化合物の別の特定の例は、その変化が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の全てが重水素で置換されているものであるエラゴリクスの類似体であり、その化合物（本明細書でエラゴリクス－ｄ６と呼ばれる）の構造を以下に示す。

上に示したように、エラゴリクス－ｄ６の特定の形態は、ベンジル環（環Ｂ）への結合の周りの異性化の存在を反映している。上記のように、本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は追加的に又は代替的に、環Ｂの近くに示されるアミノ基の周りの異性化によって特徴付けられる（例えば、式Ｉを参照のこと）。他の場所で述べたように、本発明の化合物は、いずれか又は両方の形態、すなわち、アミノ基の周りの異性化及び／又は環Ｂの周りの異性化を含むことができる。

エラゴリクス－ｄ６及びＲ１～Ｒ６のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つが重水素化されていない化合物などの同様の化合物は、エラゴリクスと同様、対象又は患者における生理学的効果の調節において有効であり、男性及び女性のヒト患者に関して本明細書中に記載される状態を治療するために（例えば、子宮内膜症関連疼痛の治療）使用され得ることが予測される。実施形態によれば、ある期間にわたって（例えば、１２時間ごとに、毎日、２日ごとに、毎週、及び／又は毎月）患者に投与されるそのような化合物（例えば、エラゴリクス－ｄ６）又は対応する塩化合物（例えば、エラゴリクス－ｄ６ナトリウム）の量は、同様の投与／治療レジメンにおいて同様の結果を達成するのに必要なエラゴリクスの量と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、又は更に少なくとも約５０％低減される。実施形態によれば、エラゴリクスｄ６又はこの段落に記載されているそのような類似化合物を用いて、本明細書に記載されているものなどの状態を治療する方法は、約７５～１３５ｍｇ、約７５～１２５ｍｇ、約７５～１０５ｍｇ、約８０～１４０ｍｇ又は約８０～１２０ｍｇ、約９０～１４０ｍｇ、約９０～１３０ｍｇ、約９０～１２０ｍｇ、約９５～１４５ｍｇ、約９５～１３５ｍｇ、約９５～１２５ｍｇ又は約１００～１４０ｍｇのエラゴリクス－ｄ６、類似化合物又はそれらのいずれかの塩を、典型的には１日１回又は２回投与することを含む。

いくつかの態様では、本明細書に開示される本発明は、本明細書に記載の式のいずれか１つ又は複数を有する化合物のいずれか１つ又は組み合わせで標的状態を治療することを含む治療方法である。いくつかの態様では、標的状態は、本明細書に記載の式のいずれか１つ又は組み合わせを有する任意の１つ又は複数の化合物の投与を通じて改善できることが示されている任意の標的状態であってもよい。本明細書に記載の化合物を使用する治療から利益を得る可能性のあるそのような状態は、本開示内の他の場所に開示され、そのような状態は、場合によっては、女性のヒト、男性のヒト、男性及び女性のヒト、又は全ての哺乳動物に影響を及ぼし得る。

特定の態様によれば、本明細書に記載の本発明は、雌の哺乳動物（例えば、女性のヒト患者）における子宮内膜症関連疼痛を治療する方法である。特定の態様によれば、この方法は、本明細書に記載の式のいずれかによる式を有する１つ又は複数の化合物を含む薬学的に許容される組成物の投与を含む。特定の態様では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む重水素化エラゴリクス化合物又はその許容可能な塩である。特定の実施形態では、記載される組成物中の化合物は、１～９個の総重水素原子、例えば、１個の重水素原子、２個の重水素原子、３個の重水素原子、４個の重水素原子、５個の重水素原子、６個の重水素原子、７個の重水素原子、８個の重水素原子又は９個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態によれば、化合物の任意の１つ又は複数の位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６（本明細書で前述したように）は、重水素原子によって保持されている。いくつかの実施形態によれば、化合物の任意の１つ又は複数の位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、水素原子によって保持されている。特定の態様では、本明細書で前述した位置Ｒ７は、フッ素原子によって保持されている。他の態様では、位置Ｒ７は塩素原子によって保持されている。特定の更なる態様では、重水素原子は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６に配置されるか、又は位置Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素原子を置換する。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の重水素分子が存在し得る化合物内の唯一の位置は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６であり、又は重水素は、Ｈ７３、Ｈ７４、及び／又はＨ７５で水素を置換することができる。いくつかの態様では、重水素分子が存在する化合物内に他の位置は存在しない。いくつかの態様では、女性ヒト患者における子宮内膜症関連疼痛を治療するための方法において使用される組成物の化合物は、１５０ｍｇ未満、例えば約１５０ｍｇ未満、約１４０ｍｇ未満、約１３０ｍｇ未満、約１２０ｍｇ未満、又は約１１０ｍｇ未満、例えば約１０～１２０ｍｇ、約２０～１２０ｍｇ、約３０～１２０ｍｇ、例えば約４０～１２０ｍｇ、約６０～１１０ｍｇ、又は約７０～１０５ｍｇの量で存在する。

特定の態様では、子宮内膜症関連疼痛を、本明細書に記載の１つ又は複数の化合物を約４０～１２０ｍｇの量で含む組成物で治療する方法は、組成物を少なくとも１日１回又は少なくとも１日２回投与することを含む。特定の態様では、本明細書の他の場所に記載されるように、ヒト対象におけるＧｎＲＨ受容体活性を調節する方法、及び／又は治療若しくは生理学的操作の他の方法は、約４０～１２０ｍｇの化合物（例えば、ヒトにおけるＧｎＲＨ受容体活性を調節する化合物）を１日１回投与することを含む。特定の実施形態によれば、本発明の化合物を含む治療レジメンは、治療期間の少なくとも一部の間、１日１回（「毎日」）又は１日２回（「１日２回」）の投与を含み得る。治療期間は、本明細書に記載の化合物が投与される任意の期間であってもよい。例えば、治療期間は、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、又は約８ヶ月以上、例えば約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月又はそれ以上、例えば約１８ヶ月若しくは約２４ヶ月、又は更にそれ以上、例えば少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２１ヶ月、若しくは少なくとも２４ヶ月であってもよい。治療期間の一部は、例えば、少なくとも１ヶ月（例えば、１ヶ月以上）続く治療期間中の１ヶ月の期間など、治療期間の任意の部分であってもよい。特定の実施形態によれば、投与される化合物の量、化合物投与の頻度、又は投与される化合物の量及び化合物投与の頻度の両方は、治療期間の過程で変化し得る。特定の態様では、化合物投与の頻度は、治療期間の過程にわたって増加し得る。特定の態様では、化合物投与の頻度は、治療期間の過程にわたって減少し得る。特定の態様では、投与される化合物の量は、治療期間の過程にわたって増加し得る。特定の態様では、投与される化合物の量は、治療期間の過程にわたって減少し得る。いくつかの態様では、約４０ｍｇ～約１２０ｍｇ、例えば約６０ｍｇ～約１１０ｍｇ、又は例えば約７０～１０５ｍｇなどの量で本明細書に記載される１つ又は複数の化合物を含む組成物を用いて子宮内膜症関連疼痛を治療する方法は、治療期間の少なくとも一部又は少なくとも数日間、組成物を１日１回投与することを含む。特定の実施形態によれば。

より一般的には、本発明による化合物は、実施形態によれば、非重水素化エラゴリクスの対応する製剤／用量又は量のインビボ半減期に対して少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、又は少なくとも約３３％増加したインビボ半減期を有することによって、追加的に又は代替的に特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、本発明は、インビボ半減期が約５～１５時間、より一般的には約６～１２時間であることを特徴とする化合物を提供する。例示的な態様では、本発明は、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、及び／又は約１２時間のインビボ半減期を有する化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、又は少なくとも約９時間の半減期を有し、一般的に約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間、又は約１２時間の最大半減期を有する化合物を提供する。

一態様では、本明細書に記載の本発明は、そのような活性の適切なアッセイに反映されるように（例えば、以下の例１を参照）、１つ又は複数のヒトシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素による代謝が、エラゴリクスによって経験される代謝よりも遅い化合物を提供する。いくつかの態様では、本明細書に記載の重水素化化合物は、（エラゴリクス－ｄ６及びエラゴリクス－ｄ３を用いて本明細書に記載の例１に例示されているように）残存する親化合物の平均パーセンテージを維持することができ、これは、エラゴリクスの２倍超、エラゴリクスの約３倍超、エラゴリクスの約４倍超、場合によってはエラゴリクスのほぼ５倍以上、又はそのような活性の範囲（例えば、匹敵する期間及び条件にわたって適切な測定又はアッセイで測定した場合、保持された化合物又は対応する効果の約１００％～約１０００％の増加、保持された化合物又は対応する効果の約１００％～５００％の増加、保持された化合物又は対応する効果の約１００％～４００％の増加、保持された化合物の約１００％～３００％の増加、保持された化合物の約２００％～１０００％、又は保持された化合物の約２００％～５００％の増加）である。エラゴリックス－ｄ３及び類似の化合物（Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の１つ、２つ、又は３つの重水素置換を有する化合物）は、例えば、１２０分後のシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素アッセイにおいて親化合物の平均量を維持することができ、これはエラゴリクスの約４００％を超える。エラゴリクス－ｄ６及び類似の化合物（例えば、Ｒ１～Ｒ６に多くの修飾がある化合物）は、１２０分後のＣＹＰ酵素アッセイにおいて、エラゴリックスの約１００％超、約１２０％超、又は約１３０％超（例えば、１３６％）である親化合物の平均量を維持することができる。

本発明は、本発明の化合物、本発明の化合物及び標的疾患又は状態（例えば、子宮内膜症関連疼痛、子宮内膜症又は子宮筋腫－例えば、エラゴリクスを含む）の治療において有用である１つ又は複数の更なるＡＰＩ、本発明の化合物の２つ以上のアイソトポログ、及び／又は本発明の２つ以上の化合物を含むか、実質的に含むか、実質的にそれらからなるか、本質的にそれらからなるか、又はそれらのみからなる組成物を提供する。そのような組成物は、単離され得るか、又はデバイス又は他の化学物質（例えば、希釈剤、結合剤、担体など）と組み合わされて、製剤を形成し得る。本発明の一態様は、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬製剤である。本明細書中で使用される場合、「有効量」という用語は、適切な投薬レジメンで投与された場合に、標的障害を治療するのに十分である量、及び／又は少なくとも１つの十分に制御された適切な研究において集団の有意な割合で障害を治療し得ることが実証されている量、及び／又は特定の患者における状態を治療するために有効であると医学的に決定された量（例えば、個別化された医学関連診断方法を介して）を指す。「十分に制御された適切な研究」という語句は、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の前に承認のための薬物を開発することに関して米国の規制当局実務に順守されるような、化合物の規制承認を支持するための要件を満たすために所与の文脈において十分である研究を意味するものとして、薬学的開発及び臨床実務の当業者によって理解されるであろう。

一例示的な態様では、本発明の化合物は、経口投与用に製剤化される。一態様では、化合物は、カプセル又は錠剤、最も典型的には錠剤として製剤化される。特定の実施形態によれば、本発明は、上記の式のいずれかによる治療有効量の化合物を含むフィルムコーティングされた即時放出錠剤を提供する。特定の実施形態では、治療効果は、用量依存的であってもよい。実施形態によれば、錠剤などの医薬製剤のためのＡＰＩとして作用する化合物は、典型的には、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、又は少なくとも約２５重量％の、その中に含有される本発明の化合物（複数可）と組み合わせて、１つ又は複数の結合剤、希釈剤、又は他の機能性賦形剤（抗酸化剤、保存剤など）を含む。特定の態様では、錠剤などの製剤中にＡＰＩとして含まれる化合物の量は、約７～約４２重量％、例えば約８～約４０重量％、例えば約９～約３６重量％（例えば、約１０～３５重量％又は約１０～４０重量％又は約１０～４５重量％又は約１５～３５、～４０、又は～４５重量％又は約２０～３０、～３５、～４０、又は４５重量％）の範囲である。典型的には、例えば経口投与用の単一錠剤中に含有される化合物の量は、約２０～２５０ｍｇ、例えば約３０～２５０ｍｇ又は約４０～２４０ｍｇ、例えば約４５～２２５ｍｇであってもよいが、より多くの場合、約５０～約１７５ｍｇ又は約５０～約１３５ｍｇ又は約５０～約１２５ｍｇの範囲に入り、特定の態様では、錠剤は、約３５～約１３５ｍｇ、約６５～約１６５ｍｇ、例えば約７０～約１４０ｍｇ、例えば約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７０ｍｇ、又は約１８０ｍｇ、あるいはそれらのいずれかによって定義される重量の範囲内に入る１つ又は複数の値、例えば、約４０～１４０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約６０～約１１０ｍｇ、又は約８０～約１２０ｍｇ）を含み得る。一般に、本発明の化合物／組成物を投与することを含む治療レジメンは、典型的には錠剤などの経口剤形で、１日１回又は２回、多くの場合１日２回、そのような量の化合物を投与することを含み、そのような方法で受容される１日用量は、上記で提供された量のいずれかの２倍である（例えば、約７５ｍｇ～約２７５ｍｇ／日又は約８０ｍｇ～約２８０ｍｇ／日、例えば約１２０～約２８０ｍｇ／日、約１６０～約２８０ｍｇ／日、約１００～約２８０ｍｇ／日又は約１００～約２６０ｍｇ／日、約１４０～約２８０ｍｇ／日、又は約１４０～２４０ｍｇ／日、約１４０～２２０ｍｇ／日、又は約１５０～２１０ｍｇ／日又は約１５０～２００ｍｇ／日、例えば約１５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、又は約２００ｍｇ／日）。

特定の実施形態によれば、ＡＰＩ並びに全ての追加の機能性賦形剤、結合剤、希釈剤、担体、コーティング及び標的患者への送達のための最終生成物を含み得る要素を含む総最終錠剤重量は、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、より典型的には約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６５０ｍｇ、又は約４５０ｍｇ～約６５０ｍｇの範囲であり得るが、いくつかの態様では、総錠剤重量は、例えば約１２５～約４５０ｍｇ、例えば約１５０～約４００ｍｇ、約１７５ｍｇ～約３７５ｍｇ又は約１７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、例えば約２００～約４００ｍｇ、約２５０～約４００ｍｇ、約２５０～３５０ｍｇ、又は約３００～４００ｍｇ又は約３５０～４５０ｍｇであってもよい。別の態様では、このような賦形剤の量は、化合物に関連する重水素化の特定の効果に起因する化合物の改変された特性に起因して活性成分の量も減少するという点で減少し、その結果、賦形剤の量は、上記の量のいずれよりも約１０％少ない、約２０％少ない、約２５％少ない、約３０％少ない、約４０％少ない、又は約１０～８０％少ない、例えば、約１５～約７５％少ない。

本発明による錠剤を製剤化するために使用できる例示的な製剤要素としては、マンニトール、炭酸ナトリウム一水和物、アルファ化デンプン、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、及びタルクを挙げることができる。実施形態によれば、錠剤は、実質的にホイル及び／又はフィルム材料から構成され得るブリスターパックなどの標準的な包装に包装することができる。典型的には、製剤は、典型的な条件下で、例えば２～３０℃で少なくとも約１２ヶ月間、より典型的には少なくとも約１８ヶ月間又は約２４ヶ月間保存しても安定である。

本発明の態様に従って、化合物、いくつかのアイソトポログ、誘導体、あるいは化合物又は化合物と１つ又は複数の二次薬剤との組み合わせと共に医薬製剤に組み込むことができる追加の薬学的に許容される担体としては、デンプン、アルファ化デンプン、ラクトース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、糖など；結合剤、例えば、アカシア、グアーガム、トラガカント、ゼラチン、アルミノメタケイ酸マグネシウム）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、ポリビニルピロリドンＫ３０（ＰＶＰＫ－３０））、ポリエチレングリコール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、又はアルファ化デンプンを挙げることができる。

いくつかの態様では、製剤は、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素などの崩壊剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；アニオン性又はカチオン性又は中性界面活性剤などの可溶性又は湿潤促進剤；様々なグレードのシクロデキストリン又は樹脂などの複合体形成剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース（ＨＥＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）、エチルセルロース、メチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）、様々なグレードのメタクリル酸メチル、ポリ（メタ）アクリラート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））、ワックス、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）などの放出速度制御剤を１つ又は複数含むことができる。実施形態に従って組み込まれ得る他の薬学的に許容される賦形剤としては、フィルム形成剤、可塑剤、着色剤、香味料、甘味料、増粘剤、防腐剤、抗酸化剤などが挙げられ、これらの例は当技術分野で公知である。

製剤に含まれる担体は、通常、「薬学的に許容される担体」として特徴付けられる。担体は、製剤の他の成分と適合性があるという意味で「許容可能」であり、薬学的に許容される担体の場合、薬剤で使用される量でそのレシピエントに有害ではない。同じ原理を適用して、希釈剤、結合剤、一般的な賦形剤、及び本発明の製剤で使用することができる上記の任意のクラスの賦形剤を特徴付け、限定することができる。

本発明の医薬組成物において追加的に又は代替的に使用され得る追加の薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクルなどとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、ホスファート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

特定の実施形態の化合物は、その意図される使用を実施するのに好適であることが実証された任意の手段、例えば、限定されないが、注射によって、粘膜吸収によって、又は経口摂取によって投与することができる。特定の実施形態では、化合物は経口投与される。経口投与に適した本発明の組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、サシェ剤又は錠剤；散剤又は顆粒剤；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液；水中油型液体エマルジョン；油中水型液体エマルジョン；リポソーム中に充填されたもの；又はボーラスなどの個別単位として提供することができる。軟ゼラチンカプセルは、このような懸濁液を含有するのに有用であり得、これは、化合物の吸収速度を有益に増加させ得る。

経口用錠剤の場合、製剤に一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、有効成分は乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味料及び／又は香味料及び／又は着色剤を添加することができる。

経口投与に適した組成物はまた、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に成分を含むロゼンジ；並びにゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠を含むことができる。

本発明の医薬組成物では、本発明の化合物は、典型的には、生理学的、予防的、及び最も典型的には治療的に有効な量で存在する。子宮内膜症に関連する中等度から重度の疼痛の管理における重水素化エラゴリクスの有効な投与量は、共存状態の存在に応じて、２００ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満であり、好ましい範囲は約１００ｍｇ又は７５ｍｇである。終末消失半減期の増加に依存して、共存状態の存在下での子宮内膜症に関連する中等度から重度の疼痛の管理のための投薬頻度の減少が可能であり得る。したがって、例えば、本発明の化合物の１日おきの投与は、臨床的有効性を保持しながら、本発明の化合物を用いて可能であり得る。他の適応症のための投薬量は、関連する適応症及び／又は使用のためのエラゴリクスに有効であることが実証されている投薬量（量及び／又はタイミング）と同様の関係を有するか、又はいくつかの場合において、本開示及び当技術分野における知識を考慮して、日常的な実験の適用によって投与のこれらの量及び／又はタイミングから改変され得る。

本発明の組成物は、重水素化されていないエラゴリクス（すなわち、エラゴリクス）と比較して、検出可能に遅い化学反応速度及び／又は検出可能に増加した速度論的安定性（ＫＩＥ）に関連し得る。

本発明はまた、上記の化合物及び製剤の様々な用途を提供する。

一態様では、本発明は、ヒト患者などの哺乳動物における生理機能を変化させるための方法を提供し、化合物がＧｎＲＨ受容体占有について内因性ＧｎＲＨと検出可能に競合する、ある量の本発明の化合物を、場合により上記のような製剤で投与することを含む。実施形態によれば、本発明の化合物は、受容体を生物学的に刺激することなく、ＧｎＲＨ受容体に結合する。この態様の更なる実施形態では、化合物はまた、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、又はその両方を検出可能に抑制することができる。更に別の態様では、生理学的に有効な量の化合物をヒト患者などの哺乳動物に十分な投与過程にわたって投与すると、卵巣性ホルモン、例えば、エストロゲン、例えば、エストロゲン（例えばエストラジオール）及びプロゲステロンの血中濃度が低下する。

いくつかの態様では、本発明は、本明細書に記載の製剤を有する任意の１つ又は複数の化合物を含む薬学的に許容される製剤を記載し、この化合物は、受容体調節を介して起こり得るような生理学的状態への変化を引き起こすことができる。本発明の化合物、したがってそれらが組み込まれ得る組成物又は製剤は、いくつかの実施形態では、受容体に結合して、レシピエントにおける生理学的変化を引き起こすことができる。そのような受容体は、その受容体の活性に生理学的変化又は調節を引き起こすために、化合物が十分な程度に結合することができる任意の受容体であってもよい。特定の態様では、本発明は、本明細書に記載される製剤のいずれか１つ又は複数を有する化合物のいずれか１つ又は複数を含む薬学的に許容される製剤であり、化合物は、組成物、製剤内に存在する場合にヒト患者におけるＧｎＲＨ受容体活性を調節するか、又はそうでなければ約１５０ｍｇ未満の量で投与される。いくつかの態様では、ＧｎＲＨ受容体はヒト男性患者に存在する。特定の代替の態様では、ＧｎＲＨ受容体は、ヒトの女性患者に存在する。

特定の態様によれば、本明細書に記載される本発明は、本明細書に開示される化合物の代わりにエラゴリクスを含む他の点では同等の製剤を使用して同じ程度のＧｎＲＨ受容体調節を得るのに必要な量よりも少なくとも５％少ない、例えば少なくとも１０％少ない、少なくとも１５％少ない、少なくとも２０％少ない、少なくとも３０％少ない、少なくとも３５％少ない、少なくとも４０％少ない、少なくとも４５％少ない、又は更に少なくとも５０％少ない量の化合物を使用して任意の所与の程度までＧｎＲＨ受容体活性を調節するための、本明細書に開示される式のいずれか１つ又は複数を有する化合物のいずれか１つ又は複数を含む製剤である。特定の態様では、そのような製剤中に存在する化合物の量は、約１５０ｍｇ未満、例えば約１４０ｍｇ未満、約１３０ｍｇ未満、又は約１２０ｍｇ未満、例えば約１０ｍｇ～１５０ｍｇ、約２０ｍｇ～１５０ｍｇ、約３０ｍｇ～１５０ｍｇ、又は例えば約４０ｍｇ～１５０ｍｇ、例えば約４０ｍｇ～１４０ｍｇ、約４０ｍｇ～１３０ｍｇ、又は約４０ｍｇ～１２０ｍｇである。

ある特定の態様では、エラゴリクスの使用によって必要とされる濃度よりも低い濃度の化合物を使用してＧｎＲＨ受容体活性を有益な程度まで調節することができる製剤は、式中、化合物が、少なくとも１個の重水素原子を含む重水素化エラゴリクス化合物又はその許容される塩である式を有する化合物を含む。特定の実施形態では、記載される組成物中の化合物は、１～９個の総重水素原子、例えば、１個の重水素原子、２個の重水素原子、３個の重水素原子、４個の重水素原子、５個の重水素原子、６個の重水素原子、７個の重水素原子、８個の重水素原子又は９個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態によれば、化合物の任意の１つ又は複数の位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６（本明細書で前述したように）は、重水素原子によって保持されている。いくつかの実施形態によれば、化合物の任意の１つ又は複数の位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、水素原子によって保持されている。特定の態様では、本明細書で前述した位置Ｒ７は、フッ素原子によって保持されている。他の態様では、位置Ｒ７は塩素原子によって保持されている。特定の更なる態様では、重水素原子は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６に配置されるか、又は位置Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素原子を置換する。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の重水素分子が存在し得る化合物内の唯一の位置は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６であり、又は重水素は、Ｈ７３、Ｈ７４、及び／又はＨ７５で水素を置換することができる。いくつかの態様では、重水素分子が存在する化合物内に他の位置は存在しない。

実施形態によれば、本発明の化合物は、追加的に又は代替的に、シトクロム（ＣＹＰ）Ｐ４５０３Ａの誘導物質、典型的には比較的弱から中程度の誘導物質として作用する。更に他の実施形態では、本発明の化合物は、追加的に又は代替的に、ＣＹＰ３Ａ及び／又は少なくとも１つの他のＣＹＰ４５０酵素によって代謝される。他の実施形態では、本発明の化合物は、追加的に又は代替的に、排出トランスポーターｐ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）の阻害剤である。なお更なる実施形態では、本発明の生理学的に有効な量の化合物の投与は、化合物とＯＡＴＰ１Ｂ１との間の検出可能な結合をもたらす。実施形態によれば、本発明の化合物及び組成物の医学的応用において、多くの場合、患者又は医療提供者は、ＣＹＰ３Ａ阻害剤（又は少なくとも強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤）の使用を（例えば、約６ヶ月以下の期間などの期間に）制限又は限定すること、及び／又はＣＹＰ３Ａを誘導し得る薬物との共投与を制限又は除外すること（そのような薬物は本発明の化合物の有効性を損ない得るため）、及び有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１阻害剤、特に強力なＯＡＴＰ１Ｂ１阻害剤（例えばシクロスポリン及びゲムフィブロジル）の併用を制限又は除外することを助言される。

実施形態によれば、化合物は、１日１回の経口投与用に製剤化され、約２５～約１００ｍｇの本発明の化合物を含み、本方法で使用される製剤を用いて行われる１つ又は複数の十分に制御された適切な臨床試験（そのアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）ラベルに反映されているエラゴリクスのＡＵＣを報告するために使用される試験と同等）における化合物のＡＵＣは、少なくとも約１５００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ（例えば、少なくとも約１６００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、例えば少なくとも約１７００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、又は少なくとも約２０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ（例えば、約１４００～２４００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、約１５００～２２５０ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、約１６００～２２００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、約１６５０～２１５０ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、約１７００～２１００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、約１７５０～２０５０ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、又は約１８００～２０５０ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ）である。

他の実施形態によれば、２回の１日投与のそれぞれにおける化合物の量は、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇである。そのような実施形態に関して、化合物の１日２回の投与による方法の実施によって達成される少なくとも１つの十分に制御された適切な試験において測定される平均ＡＵＣは、少なくとも約１８５０ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、例えば少なくとも約１９００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬであってもよく、典型的には少なくとも約２０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ（例えば、少なくとも約２２００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、又は少なくとも約２３５０ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、そのような１日２回投与レジメンの実施による平均ＡＵＣは、少なくとも約２５００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ（例えば、少なくとも約２６５０ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ）、例えば少なくとも約２７５０ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ（例えば、約１９００～約２９００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、例えば約２０００～約２８００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、例えば約２１５０～約２８５０ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、例えば約２２５０～２７５０ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ）である。

本発明の化合物（又は製剤）を使用する１日１回、１日２回、又は代替の投薬戦略のいずれかによれば、本方法は、いくつかの実施形態では、インビボでの化合物の蓄積が同様のタイミングの投薬レジメンにおける同量のエラゴリクスの蓄積よりも少なくとも約２０％大きい（例えば、少なくとも約２５％以上又は少なくとも約３３％以上）。実施形態によれば、本発明の方法は、追加的に又は代替的に、化合物に関連するインビボクリアランス（例えば、見かけの経口クリアランス）が、同じ量又は対応する量のエラゴリクスの対応する投与戦略のクリアランスよりも少なくとも約２０％低い（例えば、見かけの経口クリアランス速度などのクリアランス速度が、対応する投薬戦略及び／又は量のエラゴリクスの対応する見かけの経口クリアランス又は他のクリアランス速度よりも少なくとも約２５％低い、少なくとも約３０％低い、少なくとも約３３％低い、又は更に少なくとも約４０％若しくは少なくとも約５０％低い）ことを特徴とすることができる。

上記の１日１回又は２回の投与戦略で適用される場合、本発明の化合物は、追加的に又は代替的に、投与後約１時間、約７５分、約８０分、約９０分、又は約１２０分で生じるＣｍａｘを有することによって更に特徴付けることができる。このような方法の実行によって達成されるＣｍａｘ値は、約５００～約１０００ｎｇ／ｍＬ、例えば約５５０～９５０ｎｇ／ｍＬ、例えば約５７５～８７５ｎｇ／ｍＬの範囲であってもよい。

本発明の化合物及び組成物は、子宮筋腫に関連する障害の治療及び／又は子宮内膜症関連疼痛の治療など、様々な障害及び疾患の治療のための治療方法において使用することができる。

一実施形態では、患者は、子宮内膜症に罹患している、及び／又は子宮内膜症関連疼痛、典型的には中等度から重度の子宮内膜症疼痛を経験している女性であり、本方法は、疼痛を検出可能に治療するか、又は本方法は、少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において子宮内膜症関連疼痛（例えば、中等度から重度の子宮内膜症関連疼痛）を治療することが実証されている。本明細書で提供される各治療方法について、予防（発症予防）の方法も提供される。したがって、例えば、子宮内膜症の疼痛を予防する方法が提供され、この方法は、患者における子宮内膜症の疼痛の発生の可能性を減少させ、その後に発症する子宮内膜症の疼痛の重症度を低減し、子宮内膜症関連疼痛の領域を減少させ、及び／又はその後に発生する子宮内膜症の疼痛の期間を減少させるために、本発明の化合物の予防有効量を患者に投与することを含み、典型的には、この方法のそのような効果は、追加的に又は代替的に、少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験を通して、関連する疾患又は状態に対して予防的に有効であることが実証される。

別の実施形態では、患者は、子宮筋腫に関連する状態に追加的に又は代替的に罹患していると診断された女性であり、方法の実施は、女性を検出可能に治療するか、又は十分に制御された適切な臨床試験において、その状態又は医学的に類似の状態を有する女性の有意な割合の治療に関連する。

本発明の別の態様では、本発明の化合物及び／又は本発明の方法は、典型的には、妊娠の開始及び／又は妊娠女性における子供の生児出生の成功の機会を検出可能に増加させることによって（例えば、臨床経験によって、及び／又は十分に制御された適切な臨床試験を通して決定されるように）、不妊症を治療するための生殖補助技術（「ＡＲＴ」）として、又はそれを適用する文脈において適用される。ＡＲＴは、典型的には、体外受精（ＩＶＦ）を伴う。実施形態によれば、（本発明の化合物及び／又は組成物の投与に関連する）本明細書に記載される方法の実施は、患者における、又は患者の有意な量（割合）、例えば、そのような状態の十分に制御された適切な試験における患者の割合における、サイクルキャンセルの機会を検出可能に減少させる。

実施形態によれば、本発明の方法は、患者におけるエストラジオールの量を制御、最適化、又は調節するために使用される。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法の適用は、対象におけるエストラジオール又は他のエストロゲン量の増加をもたらすことさえあり得、そのような結果は、例えば、ＡＲＴ、又は他の状態の治療及び／又は予防を助けることができる。

実施形態によれば、本明細書で提供される方法の実施は、追加的に又は代替的に、患者における、又はＡＲＴを受けている患者などのそのような割合の患者における黄体形成ホルモン（ＬＨ）の増加（又は「サージ」）の可能性、量、持続時間などを検出可能に減少させる。したがって、例えば、そのようなＬＨサージの発生率及び／又は大きさは、動物モデル、ヒト患者、又はその両方における臨床観察及び／又は関連する十分に制御された適切な臨床試験によって決定されるように、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、若しくはそれ以上、又は何らかの他の統計的に有意な量だけ低減され得る。

更に別の実施形態では、本発明の方法及び／又は化合物は、追加的に又は代替的に、視床下部－下垂体－副腎（ＨＰＡ）軸及び／又は視床下部－副腎－性腺（ＨＰＧ）軸の活性を検出可能に調節する。

特定の実施形態では、本明細書に記載される本発明の方法及び／又は化合物は、追加的に又は代替的に、同等レベルの臨床結果を達成することが可能な用量のエラゴリクスを与えられた標的対象が経験し得る負の副作用のレベル未満に、標的対象が経験し得る負の副作用のレベルを検出可能に低下させる。すなわち、特定の実施形態によれば、標的の臨床結果を達成するために必要なエラゴリクスの用量は、本明細書に記載の式のいずれか１つ又は複数を有する任意の１つ又は複数の化合物の必要な用量よりも高くなり得、したがって、同等の臨床結果を達成するためにより低い用量の本発明の化合物が必要であると期待することができる。より低い必要用量が与えられた場合、エラゴリクスの代わりに本発明の化合物を投与された使用者は、エラゴリクスを受けた使用者よりも治療による低いレベルの副作用を経験し得ることが期待できる。当技術分野で言及されているエラゴリクス使用者によって報告される副作用としては、肝機能若しくは肝臓の健康の低下（肝障害）、腎機能若しくは腎臓の健康の低下（腎障害）、骨損失（例えば、骨ミネラル密度の低下）、顔面紅潮、寝汗、頭痛、悪心、不眠症、無月経、不安、関節痛、うつ病、気分変化、月経出血パターンの変化、妊娠を認識する能力の低下が挙げられるが、これらに限定されない。

このような副作用の軽減は、適切に実施された臨床試験又は適切に強化された消費者調査で測定及び報告されたとおりである可能性がある。そのような研究は、同等の適応症について、エラゴリクスを投与された集団におけるよりも、本発明の化合物を投与された集団において、少なくとも１％、少なくとも３％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は更に少なくとも５０％低い頻度である副作用（例えば、疼痛スコア、血液マーカー、疾患危険因子、器官機能マーカーなどによって測定される）の実証をもたらすことが期待できる。追加的に又は代替的に、そのような研究は、同等の適応症についてエラゴリクスを投与された集団よりも、本発明の化合物を投与された対象の集団において、副作用が少なくとも１％、少なくとも３％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は更に少なくとも５０％重症度が低いことを実証することが期待できる。

エラゴリクスの使用に関する前のいくつかの段落及び次のいくつかの段落に関連する方法及び原理は、Ｓｔｒｕｔｈｅｒｓｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．２００９Ｆｅｂ；９４（２）：５４５－５５１及びＮｇｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．２０１７Ｍａｙ１，１０２（５）：１６８３－１６９１に提供されている。先行及び後続の方法で有用なエラゴリクス及び他のＧｎＲＨアンタゴニストに関する追加の開示としては、米国特許公開２０１５０３３５７０１及び国際特許出願Ｗ０２０１８０６０４３８に見られるものが挙げられる。投与のタイミングは、エラゴリクスに関して公知の方法と同様であり得る（１日１回、１日２回など）が、本発明の化合物の有効用量は、対応するエラゴリクス法で使用されるものと典型的には等しく、多くの場合それより少ない、例えば少なくとも約１０％少ない、少なくとも約１５％少ない、少なくとも約２０％少ない、少なくとも約３０％少ない、少なくとも約４０％少ない、又は少なくとも約５０％少ない（例えば、約５％～約７５％少ない、例えば約７．５％～約６７．５％少ない、例えば約１０％～約６０％少ない、例えば約１２．５％～約５０％少ない）と予想される。エラゴリクスを含む対応する方法と比較して、本発明の化合物、組成物、及び方法に関連する比較的低い有効量のこの原理は、一般に、本明細書に記載の対象における治療及び生理化学的活性の調節の様々な方法全体に適用可能である。

更に他の例示的な実施形態では、本発明の方法、化合物、及び／又は組成物は、組織において、典型的にはインビボで妊娠患者などの女性において（臨床経験、インビトロ試験、及び／又は１つ又は複数の十分に制御された適切な臨床試験を通して決定される特定の患者又は患者のかなりの割合において）、卵母細胞成熟、排卵、及び／又はステロイドホルモン産生を検出可能にかつ典型的に有意に調節する。例示的な実施形態によれば、本発明の化合物又は組成物の投与は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び／又は卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の用量依存的抑制をもたらし、卵巣性ホルモンであるエストラジオール及びプロゲステロンの血中濃度の低下をもたらす。本発明の同様の態様は、本明細書の他の場所に記載されている。

実施形態によれば、本発明の化合物及び組成物は、追加的に又は代替的に、ヒト女性などの哺乳動物におけるゴナドトロピン分泌を検出可能に減少させる（例えば、臨床試験によって決定されるように）。本発明の化合物又は組成物の投与によるこの物理的プロセス及び他の物理的プロセスの調節の程度は、本発明の化合物のほとんどがＧｎＲＨ受容体などの受容体／リガンドの非活性化競合アンタゴニストであるので、投与される化合物又は組成物の量及びタイプに依存する。

実施形態によれば、子宮内膜症及び／又は子宮内膜症関連疼痛の治療を受けている患者などの、本方法の投与によって治療される患者は、子宮内膜症又は子宮内膜症関連疼痛などの別の疾患又は状態を伴うことが多い月経困難症（月経痙攣）に罹患していると診断されたヒト女性であり、本方法は、患者における月経困難症を検出可能に治療することを含むか、又は本方法は、少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において月経困難症を治療することが実証されている。別の態様では、本方法は、非月経性骨盤痛（ＮＭＰＰ）に罹患していると診断された女性において実施され、本方法は、患者におけるＮＭＰＰを検出可能に治療することを含むか、又は本方法は、少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験においてＮＭＰＰを治療することが実証されている。

更に別の実施形態では、本発明の方法によって治療される患者は女性であり、本方法は、プラセボに対して、又はエラゴリクスに関連する臨床データ（以前に又は同時に得られた）と比較してのいずれかで、患者の少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、患者における顔面潮紅、寝汗、又は両方の統計的に有意な減少に関連する。このような患者は、例えば、子宮内膜症関連疼痛、又はこのような効果が有益である本明細書中に記載される他の適応症の１つに罹患している患者であってもよい。

子宮内膜症性疼痛の治療に関する方法などの上記の治療方法は、典型的には約６ヶ月までの期間にわたって実施されるが、場合によっては、患者が共存する状態を有さない場合、又は治療方法のより限定された使用を指示し得る状態を有する場合など、治療コースを約１２ヶ月、約１８ヶ月、又は更に約２４ヶ月まで延長することができる。同様に、本方法において投与される化合物の量、及び化合物が１日２回投与されるか、１日１回投与されるか、又は代替の投薬戦略によって投与されるかは、関連する状態に依存する。一態様では、治療方法の適用は、エラゴリクスの示差的投薬戦略（すなわち、治療すべき状態に応じて、相対的に高い及び低い投与頻度と投与量のセットを有すること）に対応し、例えば、子宮内膜症関連疼痛及び性交疼痛症の両方を有する女性においては、より高い用量（例えば、本発明の化合物を約１００～１７５ｍｇ）、及び高頻度（１日２回）で短期間（約６ヶ月以下）に投与し、他の状態を有さない中程度から重度の子宮内膜症疼痛のみを有する女性においては、低用量（例えば、約２５～１００ｍｇ）、低頻度（例えば、１日１回）で長期間（例えば、１２ヶ月、１８ヶ月、又は最大約２４ヶ月）に投与する。

いくつかの実施形態では、患者は、前立腺癌又は良性前立腺肥大症（前立腺肥大）と診断された男性であり、本方法は、男性患者における前立腺癌、良性前立腺肥大、又はその両方を治療することを含むか、又は本方法は、少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、前立腺癌、良性前立腺肥大、又はその両方を治療することが実証されている。

いくつかの実施形態において、本方法は、プラセボ、エラゴリクス、又はその両方よりも本発明の化合物での治療によって、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、又は少なくとも約３５％多くの患者において有効である。実施形態によれば、少なくとも１つの十分に制御された適切な研究において治療される患者の少なくとも４０％、典型的には、本方法を受ける患者の少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、又は更に少なくとも約７０％が、有効に治療されるか、又は疾患若しくは状態の１つ又は複数の症状、マーカー、若しくは指標において統計的に有意な改善を少なくとも示す。

これらの状態に対する有効性の測定は、当技術分野において公知であり、エラゴリクス治療及び開発に関して適用されている。例えば、ＤａｉｌｙＥｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓＰａｉｎＩｍｐａｃｔＳｃａｌｅは、エラゴリクスの開発に関連してＡｂｂｖｉｅによって使用されており、これは同様に、本明細書で提供される本発明の方法の文脈において状態を診断するために、また治療の有効性を判断するために使用することができる。この点で関連する参考文献としては、ＯＲＩＬＩＳＳＡ［添付文書］が挙げられる。イリノイ州ノースシカゴ：ＡｂｂＶｉｅ社及びＴａｙｌｏｒＨＳ、ＧｉｕｄｉｃｅＬＣ、ＬｅｓｓｅｙＢＡら、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐａｉｎｗｉｔｈｅｌａｇｏｌｉｘ，ａｎｏｒａｌＧｎＲＨａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１７；３７７（ｌ）：２８－４０。エラゴリクスに関連してＡｂｂｖｉｅによって使用されたスケールの例を以下に示す。

実施形態によれば、上述のスケール又は実質的に類似のスケールにおける疼痛スコアにおいて、本方法の実施は、統計的に有意な数の患者において少なくとも約１ポイントの減少をもたらし（少なくとも１つの十分に制御された適切な研究によって決定される）、いくつかの実施形態では、平均的な減少は、少なくとも約１．２５、少なくとも約１．５、少なくとも約１．７５、少なくとも約２、少なくとも約２．２５、又は更に少なくとも約２．５である。実施形態によれば、疼痛スケールでの疼痛の減少は、追加的に又は代替的に、プラセボよりも（平均で）少なくとも約０．５、少なくとも約０．７５、少なくとも約１、又は少なくとも約１．２５大きい減少に反映される。減少は、本発明の化合物のより高い投薬及び／又はより高い頻度の投薬で治療された患者において増加し得る。

ある特定の態様では、本方法の実施は、エラゴリクスの対応する投薬頻度及び／又は量で観察されるものよりも、頭痛の有意に低い発生率、悪心の有意に低い発生率、骨塩密度損失の有意に低い発生率及び／又はより低い重症度、及び／又は虫垂炎、腹痛、及び／又は背痛の有意に低い発生率と関連する。更に別の実施形態では、本方法の実施に伴う血清ＡＬＴ（肝酵素）の上昇は、エラゴリクスの対応する投薬頻度及び／又は量で観察される対応するレベルよりも少なくとも２５％低い、少なくとも３３％低い、少なくとも約４０％低い、又は少なくとも約５０％低い。更に別の実施形態では、本発明の方法を受ける対象における気分変動、うつ病、又はその両方の頻度及び／又は重症度は、エラゴリクスの対応する投薬頻度及び／又は量で観察される対応する頻度及び／又は重症度レベルよりも少なくとも約２５％低い、少なくとも３３％低い、少なくとも約４０％低い、又は少なくとも約５０％低い。

更に別の態様では、上記の本発明の方法は、終末消失半減期の増加を示す化合物と、問題の投与レジメン及び状態の状況においてエラゴリクスの対応する用量と比較して少なくとも１５％、少なくとも２２．５％、少なくとも３０％、少なくとも３７．５％、又は少なくとも４５％低減された用量とを用いて実施され、その結果、エラゴリクスと比較して、化合物の投与から生じる肝臓トランスアミナーゼレベルの上昇に起因する肝損傷の可能性などの有害な副作用の低減がもたらされる。

本発明の化合物、組成物、及び方法は、追加的に又は代替的に、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、思春期早発症、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、及び月経前症候群から選択される１つ又は複数の状態を治療及び／又は予防するために使用することができ、また、追加的に又は代替的に、避妊及び不妊症に関する手順（例えば、インビトロ受精のような生殖補助療法）において有用であり得る。

本発明の化合物、組成物、及び方法は、追加的に又は代替的に、良性前立腺肥大症、性腺ステロイド依存性新生物、例えば前立腺、乳房及び卵巣の癌、及び性腺栄養性下垂体腺腫を治療及び／又は予防するために使用することができる。

本発明の化合物は、追加的に又は代替的に、成長ホルモン欠乏症及び低身長の治療の補助として、並びに全身性エリテマトーデスの治療のために有用である。

化合物１～４及び‘４００出願に開示される他の２つの化合物、並びに任意の１つ又は複数のこのような化合物の任意の誘導体は、追加的に又は代替的に、上記の方法において使用することができ、そして本明細書中に記載される製剤に組み込むことができる。‘４００出願における限定された開示を考慮すると、そのような方法における、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、及び／又は‘４００出願において明示的に開示された他の２つの化合物、及び／又はそのような化合物の任意の１つ又は複数の任意の誘導体の使用、並びに本発明の製剤中へのそのような化合物の示された量での、示された賦形剤などとの、それ自体の組み込みは、本発明であると予想される。

上記のように、本発明の化合物は、疾患又は状態の治療又は予防において、互いに組み合わせるか、又は他の薬剤と組み合わせることができ、‘４００出願に開示されている６つの化合物のいずれか１つ、それらの誘導体、及び／又はエラゴリクス及び／又はエラゴリクス誘導体、類似体、及び本明細書に参照により組み込まれている参考文献を含む当技術分野で記載されている製剤のいずれかを含む。

例えば、本発明の化合物は、子宮内膜症、類線維腫の治療及び避妊のために、例えば、エストロゲン（例えば、エストラジオール及びエストラジオール類似体、誘導体など）、プロゲステロン（及びプロゲステロン類似体、誘導体など）並びに抗エストロゲン及び抗プロゲストゲンと組み合わせて、並びに子宮筋腫の治療のために、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト又はレニン阻害剤と組み合わせて有用であり得る。更に、本化合物は、カルシウム、リン酸及び骨代謝の障害の治療及び／又は予防のためにビスホスホナート及び他の薬剤と組み合わせて、並びにＧｎＲＨアンタゴニストを用いた治療中の骨量減少又は顔面潮紅などの性機能低下症状の予防又は治療のためにエストロゲン（例えば、エストラジオール又はエストラジオール誘導体及び／又は類似体）、プロゲステロン及び／又はアンドロゲンと組み合わせて使用することができる。

特定の態様によれば、本発明の方法は、高脂肪食の摂取がない状態で実施される。特定の態様によれば、本発明の方法は、高脂肪食の摂取の存在下で実施される。

本明細書に開示される化合物の生成に適用することができる重水素化化合物を製造する方法は、当技術分野で公知である。そのような方法は、一般に、「水素－重水素交換」又は「Ｈ－Ｄ交換」又は「Ｈ／Ｄ交換」、共有結合した水素原子が重水素原子によって置換されるか、又はその逆である化学反応を含む。酸、塩基、又は金属触媒を使用すると、温度と圧力が上昇する条件と相まって、交換不可能な水素原子の交換が容易になる。

例
例１：ヒトシトクロムＰ４５０アイソフォームによるエラゴリクス代謝に対する重水素化の影響
ヒトシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素によるエラゴリクスの代謝に対する重水素化の影響を決定するための研究が行われた。ｃＤＮＡ発現ＣＹＰ酵素による４－［［（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－［［２－フルオロ－６（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－３，６－ジヒドロ－４－メチル－２，６－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］－１－フェニルエチル］アミノ］ブタン酸－ｄ３（エラゴリクス－ｄ３）ナトリウム塩及び４－［［（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－［［２－フルオロ－６（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－３，６－ジヒドロ－４－メチル－２，６－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］－１－フェニルエチル］アミノ］ブタン酸－ｄ６（エラゴリクス－ｄ６）ナトリウム塩の代謝をインビトロで調べ、重水素化されていないエラゴリクスを用いて得られた結果と比較して、どのヒトシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素がエラゴリクス、エラゴリクス－ｄ３及びエラゴリクス－ｄ６の代謝に関与するかを決定した。

この研究には、市販のｃＤＮＡ発現ヒトＣＹＰ酵素を使用した。

酵素タンパク質、ＮＡＤＰＨ生成系（１．３ｍＭＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭグルコース－６－リン酸、０．４Ｕ／ｍＬグルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ、３．３ｍＭ塩化マグネシウム）及び１００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ７．４）中２つの濃度（例えば、１μＭ及び１０μＭ）の各試験物質（エラゴリクス、エラゴリクス－ｄ３、エラゴリックス－ｄ６）を含有する６００μＬの反応混合物を３７℃でインキュベートした。２つの時点（０及び１２０分）で、アリコートを取り、それを内部標準を含有する等体積の冷アセトニトリルと組み合わせることによって反応を停止させ（重水素化エラゴリクスをエラゴリクスの内部標準として使用し、エラゴリクスをエラゴリクス－ｄ３及び－ｄ６の内部標準として使用した）、氷上に置いた。サンプルを遠心分離してタンパク質をペレット化し、上清を－２０℃で凍結して、続いてＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析した。

タンパク質濃度は、各実験内の全てのアイソフォームで一定であり、対照ミクロソームの添加によって標準化した。インキュベーションは２回行った。ベクター対照酵素調製物を含むインキュベーション、及び酵素源を含まないインキュベーションを陰性対照として含めた。

陽性対照クマリン（ＣＹＰ２Ａ６）については、酵素タンパク質、ＮＡＤＰＨ生成系（１．３ｍＭＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭグルコース－６－リン酸、０．４Ｕ／ｍＬグルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ、３．３ｍＭ塩化マグネシウム）及び１００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ７．４）中の１濃度の基質を含有する４００μＬの反応混合物を３７℃で２０分間インキュベートした（ＣＹＰ２Ａ６）。内部標準（ラベタロール）を含む１００μＬの冷アセトニトリルを添加することにより反応を停止させた。７－ヒドロキシクマリンの形成は、検量線に基づいて定量した。

他の全ての陽性対照は、上記の方法に従って、１濃度で２回アッセイした。インキュベーションの最後に残っている親のパーセントを、基質と内部標準のピーク面積比に基づいて０分と比較した。

エラゴリクス、エラゴリクス－ｄ３、及びエラゴリクス－ｄ６のＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を開発した。０分と比較して残存する親化合物の画分を、ピーク面積比（分析物／内部標準）に基づいて決定した。

１．０μＭ及び１０μＭのエラゴリクス、エラゴリクス－ｄ３、及びエラゴリクス－ｄ６を、ｃＤＮＡ発現ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ４、及びＣＹＰ３Ａ５の存在下でそれぞれ１２０分間インキュベートした。全てのアイソフォーム及び濃度について残存する親化合物の平均パーセントは、エラゴリックスについて１１％超、エラゴリクス－ｄ３について６０％超、エラゴリクス－ｄ６について２６％超であった。

特に、１μＭの重水素化されていないエラゴリクスは、ｃＤＮＡ発現ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ５によって代謝された際に有意な損失を示し、それぞれ６２％及び１１％が残存していた。予期せぬことに、エラゴリクス－ｄ３はｃＤＮＡ発現ＣＹＰ２Ｄ６による枯渇を示さず、この条件でｃＤＮＡ発現ＣＹＰ３Ａ５による６０％の残存を示した。これらの研究の結果は、エラゴリクスメトキシ側鎖の重水素化が、ｃＤＮＡ発現ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ５によるエラゴリクス代謝に有意な速度論的同位体効果を有することを示す。

発明の例示的な態様
以下は、本発明の例示的な態様の非限定的なリストであり、本発明の様々な実施形態のいくつかを強調することを意図している。以下のリストの任意の１つ又は複数の態様は、本開示内に記載される任意の１つ又は複数の実施形態又は態様と同様に、任意の他の１つ又は複数の実施形態若しくは態様又は実施形態若しくは態様の組み合わせと組み合わせることが可能であると解釈されるべきであり、上記の様々な態様及び実施形態に関する場合も同様である（明示的に別段の記載がある場合又は明らかに矛盾する場合を除く）。
１．式Ｉによる構造を有する化合物

、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が重水素又は水素のいずれかであり、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６の少なくとも１つが重水素であるか、又は重水素がＨ５６、Ｈ５７、Ｈ５８、Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５の位置で水素を置換し、（ｂ）Ｒ７がフッ素又は塩素のいずれかであり、（ｃ）化合物が１～９個の重水素原子を含み、式Ｉの水素原子の０～８個が重水素で置換されている、式Ｉによる構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２．Ｒ７がフッ素である、態様１に記載の化合物。
３．化合物中の１～９個の重水素原子の少なくとも７５％が位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６に位置するか、又は位置Ｈ５６、Ｈ５７、Ｈ５８、Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素を置換する、態様１又は態様２に記載の化合物。
４．化合物中の１～９個の重水素原子の全てが位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６に位置するか、又は位置Ｈ５６、Ｈ５７、Ｈ５８、Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素を置換する、態様３に記載の化合物。
５．１～９個の重水素原子の少なくとも７５％が位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６に位置するか、又は位置Ｈ５６、Ｈ５７、又はＨ５８で水素を置換する、態様４に記載の化合物。
６．位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の水素が維持されている、態様５に記載の化合物。
７．１～９個の重水素原子の全てが位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６に位置するか、又は位置Ｈ５６、Ｈ５７、又はＨ５８で水素を置換する、態様６に記載の化合物。
８．化合物が少なくとも２つの重水素原子を含む、態様７に記載の化合物。
９．化合物が少なくとも４つの重水素原子を含み、重水素原子の少なくとも１つが位置Ｈ５６、Ｈ５７、又はＨ５８で水素を置換する、態様８に記載の化合物。
１０．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも２つが重水素である、態様９に記載の化合物。
１１．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも３つが重水素である、態様１０に記載の化合物。
１２．２つ以下の重水素原子が、位置Ｈ５６、Ｈ５７、及びＨ５８で水素を置換する、態様１１に記載の化合物。
１３．化合物が５つ以下の重水素原子を含む、態様１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
１４．化合物が６～９個の重水素原子を含む、態様１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
１５．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも４つが重水素である、態様１４に記載の化合物。
１６．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも５つが重水素である、態様１５に記載の化合物。
１７．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の全てが重水素である、態様１６に記載の化合物。
１８．化合物が６～８個の重水素原子を含む、態様１７に記載の化合物。
１９．化合物が６～７個の重水素原子を含む、態様１８に記載の化合物。
２０．化合物が６個の重水素原子を含む、態様１９に記載の化合物。
２１．態様１から２０の化合物のいずれか１つの塩形態を含む化合物。
２２．化合物が、態様１から２０のいずれか一項に記載の化合物のナトリウム塩である、態様２１に記載の化合物。
２３．化合物がヒト対象において約６～約１２時間の半減期を有する、態様１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
２４．化合物が少なくとも約７時間の半減期を有する、態様２３に記載の化合物。
２５．化合物が少なくとも約８時間のインビボ半減期を有する、態様２４に記載の化合物。
２６．少なくとも１ｍｃｇの少なくとも２つのアイソトポログの混合物を含む組成物であって、少なくとも２つのアイソトポログのうちの少なくとも１つが態様１から２５のいずれか一項に記載の化合物である、組成物。
２７．水素が重水素に置き換えられている全ての位置において、平均重水素化率が少なくとも約７５％である、態様２６に記載の組成物。
２８．平均重水素化率が少なくとも約９５％である、態様２７に記載の組成物。
２９．平均重水素化率が少なくとも９９％である、態様２８に記載の組成物。
３０．平均重水素化率が少なくとも９９．５％である、態様２９に記載の組成物。
３１．治療有効量の態様１から２５のいずれか一項に記載の化合物又は態様２６から２９のいずれか一項に記載の組成物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む薬学的に許容される製剤。
３２．製剤が約２５～２５０ｍｇの化合物又は組成物を含む、態様３１に記載の製剤。
３３．製剤が約３５ｍｇ～約２００ｍｇの化合物又は組成物を含む、態様３２に記載の製剤。
３４．製剤が約４０ｍｇ～約１５０ｍｇの化合物又は組成物を含む、態様３３に記載の製剤。
３５．製剤が約５０ｍｇ～約１３５ｍｇの化合物又は組成物を含む、態様３４に記載の製剤。
３６．製剤が約６５ｍｇ～約１３０ｍｇの化合物又は組成物を含む、態様３５に記載の製剤。
３７．製剤が、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１２５ｍｇの化合物又は組成物を含む、態様３６に記載の製剤。
３８．製剤が経口投与用の錠剤の形態である、態様３１から３７のいずれか一項に記載の製剤。
３９．製剤が２℃～３０℃で少なくとも２４ヶ月間安定である、態様３８に記載の製剤。
４０．製剤が、マンニトール、炭酸ナトリウム一水和物、アルファ化デンプン、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、及びタルクからなる群から選択される３つ以上の賦形剤を含む、態様３９の製剤。
４１．哺乳動物対象に、生理学的に有効な量の態様１から２５のいずれか一項に記載の化合物、態様２６から３０のいずれか一項に記載の組成物、又は態様３１から４０のいずれか一項に記載の製剤を投与することを含む、ＧｎＲＨ受容体活性を調節する方法。
４２．化合物が、ＧｎＲＨ活性を刺激することなく哺乳動物のＧｎＲＨ受容体に結合する、態様４１に記載の方法。
４３．化合物の投与に関連する生理学的効果が哺乳動物の集団において統計的に有意なレベルで生じるまで、この方法が繰り返される、態様４２に記載の方法。
４４．方法が、哺乳動物において黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、又はその両方の検出可能な抑制をもたらす、態様４３に記載の方法。
４５．哺乳動物が雌であり、方法が、哺乳動物におけるエストラジオール、プロゲステロン、又はその両方の血中濃度の検出可能な減少をもたらす、態様４４に記載の方法。
４６．方法の実施が、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａを検出可能に誘導し、排出トランスポーターｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）を検出可能に阻害し、有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）に検出可能に結合し、又はそれらのいずれか若しくは全ての組み合わせをもたらす、態様４１から４５のいずれか一項に記載の方法。
４７．哺乳動物が雌であり、方法の実施が卵母細胞の成熟及び／又は排卵を検出可能に調節する、態様４１から４６のいずれか一項に記載の方法。
４８．方法の実施が、哺乳動物におけるゴナドトロピン分泌を検出可能かつ有意に減少させる、態様４１から４７のいずれか一項に記載の方法。
４９．哺乳動物がヒトである、態様４１から４８のいずれか一項に記載の方法。
５０．ヒトが、方法によって治療可能又は予防可能な疾患又は状態を発症している、又は発症する実質的なリスクがあると診断された患者である、態様４９に記載の方法。
５１．方法が、少なくとも１つの十分に制御された適切な（十分に強化されているものを含む）臨床試験において、統計的に有意な数の患者における疾患又は状態の治療又は予防に有効であることが実証されている、態様５０に記載の方法。
５２．患者が、生殖補助医療技術を受けている女性であり、方法の適用が、妊孕性及び／又は体外受精の成功を促進する十分に制御された適切な臨床試験において、女性集団の有意な割合において妊孕率を増加させる、態様５０又は態様５１に記載の方法。
５３．方法が、態様３１から４０のいずれか一項に記載の製剤を１日１回患者に投与することを含む、態様５２に記載の方法。
５４．患者に１日１回投与される化合物の量が約２５ｍｇ～約１００ｍｇである、態様５３に記載の方法。
５５．方法が、最大２４ヶ月間毎日の投与を繰り返すことを含む、態様５４に記載の方法。
５６．患者が女性であり、中等度から重度の子宮内膜症関連疼痛に罹患していると診断されており、方法が、少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、統計的に有意な量（すなわち、数）の中等度から重度の子宮内膜症関連疼痛に罹患している患者を治療することが実証されている、態様５３から５５のいずれか一項に記載の方法。
５７．患者が女性であり、子宮筋腫関連状態に罹患しているか又はそれを発症するリスク（例えば、発症の実質的リスク又は差し迫ったリスク）があると診断されており、方法が、少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、統計的に有意な量の子宮筋腫関連状態に罹患している患者を治療することが実証されている、態様５３から５６のいずれか一項に記載の方法。
５８．ヒト患者が女性であり、月経困難症（月経痙攣）と診断されており、方法の実施が、患者における月経困難症を治療するか、又は十分に制御された適切な臨床試験において患者集団の統計的に有意な割合で月経困難症を治療することが実証されている、態様４９から５７のいずれか一項に記載の方法。
５９．ヒト患者が女性であり、非月経性骨盤痛（ＮＭＰＰ）に罹患していると診断されており、方法の実施が、患者においてＮＭＰＰを治療するか、又は十分に制御された適切な臨床試験において患者集団の統計的に有意な割合で月経困難症を治療することが実証されている、態様４９から５８のいずれか一項に記載の方法。
６０．ヒト患者が男性であり、方法が前立腺癌、良性前立腺肥大症（前立腺肥大）、又はその両方を治療するために使用される、４９から５１に記載の方法。
６１．方法で使用される製剤を用いて実施される１つ又は複数の十分に制御された適切な臨床試験における化合物の平均ＡＵＣが少なくとも約１５００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬである、態様４９から６０のいずれか一項に記載の方法。
６２．１つ又は複数の研究における化合物の平均ＡＵＣが少なくとも１８００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬである、態様６１に記載の方法。
６３．インビボでの化合物の蓄積が、同じ量のエラゴリクスを１日１回投与した場合の蓄積よりも少なくとも約２０％大きい、及びクリアランスが、同じ量のエラゴリクスを１日１回投与した場合のクリアランスよりも少なくとも約２０％低い、又はその両方である、態様６１又は態様６２に記載の方法。
６４．方法が、態様３１から４０のいずれか一項に記載の製剤を１日２回患者に投与することを含む、態様４９に記載の方法。
６５．１日２回の投与のそれぞれにおける化合物の量が約５０ｍｇ～約１２５ｍｇである、態様６４に記載の方法。
６６．患者が女性であり、子宮内膜症関連疼痛に罹患していると診断され、方法が、少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において子宮内膜症関連疼痛を治療することが実証されている、態様６５に記載の方法。
６７．子宮内膜症性疼痛が性交疼痛症を含み、化合物が、少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、統計学的に有意な量の、性交疼痛症を含む子宮内膜症関連疼痛に罹患している患者を治療することが実証されている、態様６６に記載の方法。
６８．患者が女性であり、子宮筋腫関連状態に罹患しているか又はそれを発症するリスク（例えば、発症の実質的リスク又は差し迫ったリスク）があると診断されており、方法が、少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、統計的に有意な量の子宮筋腫関連状態に罹患している患者を治療することが実証されている、態様６４から６７のいずれか一項に記載の方法。
６９．方法の実施によって達成される少なくとも１つの十分に制御された適切な研究で測定された平均ＡＵＣが少なくとも約２０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬである、態様６４から６８のいずれか一項に記載の方法。
７０．測定された平均ＡＵＣが少なくとも約２５００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬである、態様６９に記載の方法。
７１．測定された平均ＡＵＣが少なくとも約２７５０ｎｇ^＊ｈ／ｍＬである、態様７０に記載の方法。
７２．患者が月経困難症（月経痙攣）に罹患していると診断された女性であり、方法が月経困難症を治療することを含むか、又は方法が少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において月経困難症を治療することが実証されている、態様６４から７１のいずれか一項に記載の方法。
７３．患者が非月経性骨盤痛（ＮＭＰＰ）に罹患していると診断された女性であり、方法がＮＭＰＰを治療することを含むか、又は方法が少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験においてＮＭＰＰを治療することが実証されている、態様６４から７２のいずれか一項に記載の方法。
７４．患者が前立腺癌又は良性前立腺肥大症（前立腺肥大）と診断された男性であり、方法が男性患者における前立腺癌、良性前立腺肥大症、又はその両方を治療することを含むか、又は方法が少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において前立腺癌、良性前立腺肥大症、又はその両方を治療することが実証されている、態様６４から６５又は６９から７１のいずれか一項に記載の方法。
７５．患者が生殖補助医療技術を受けている女性であり、方法の実施が女性の受精を促進する、態様６４から６５又は６９から７１のいずれか一項に記載の方法。
７６．インビボでの化合物の蓄積が、同じ量のエラゴリクスを１日２回投与した場合の蓄積よりも少なくとも約２０％大きい、クリアランスが、同じ量のエラゴリクスを１日２回投与した場合のクリアランスよりも少なくとも約２０％低い、又はその両方である、態様６４から７５のいずれか一項に記載の方法。
７７．患者が女性であり、方法が、エラゴリクスに関連する臨床データと比較して、患者の少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、患者における顔面潮紅、寝汗、又はその両方の統計的に有意な減少に関連する、態様６４から７３及び７５から７６のいずれか一項に記載の方法。
７８．患者が女性であり、方法が、エラゴリクスに関連する臨床データと比較して、患者の少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験における月経出血の強度及び／又は持続時間の統計的有意差に関連する、態様４９から５９、６１から７３のいずれか一項に記載の方法。
７９．方法が、エラゴリクスに関連する臨床データと比較して、患者の少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、患者における悪心の発生の統計的に有意な減少に関連する、態様４９から７８のいずれか一項に記載の方法。
８０．方法が、エラゴリクスに関連する臨床データと比較して、患者の少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、患者における血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の量の統計的有意差に関連する、態様４９から７９のいずれか一項に記載の方法。
８１．気分変動、うつ病、又は同様の状態の発生が、エラゴリクスについての臨床データ又はエラゴリクスとの直接比較（直接比較研究における）と比較して、少なくとも１つの十分に制御された適切な研究において方法を受けた集団の統計的に有意な割合においてより低い、態様４９から８０のいずれか一項に記載の方法。
８２．方法が、エラゴリクスについての臨床データと比較して、トリグリセリドレベル、コレステロールレベル、又はその両方の統計的有意差に関連する、態様４９から８１のいずれか一項に記載の方法。
８３．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも４つが重水素である、態様１１に記載の化合物。
８４．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも５つが重水素である、態様８３に記載の化合物。
８５．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の全てが重水素である、態様８４に記載の化合物。
８６．Ｈ５６、Ｈ５７、及びＨ５８のうちの少なくとも１つが重水素である、態様８３から８５のいずれか一項に記載の化合物。
８７．Ｈ５６、Ｈ５７、及びＨ５８のうちの２つが重水素である、態様８６に記載の化合物。
８８．Ｈ５６、Ｈ５７、及びＨ５８の全てが重水素である、態様８６に記載の化合物。
８９．位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６以外に化合物中に重水素原子が存在しない、態様８３から８５のいずれか一項に記載の化合物。
９０．化合物がエラゴリクス－ｄ６である、態様８９に記載の化合物。
９１．態様８３から９０のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
９２．態様８３から９１のいずれかに記載の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
９３．製剤がヒト患者への経口投与用に製剤化され、約２０～約１４０ｍｇの化合物を含む、態様９２に記載の製剤。
９４．態様８３から９０のいずれか一項に記載の有効量の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＧｎＲＨ受容体活性を調節する方法。
９５．方法が、少なくとも１ヶ月間、及び任意に３６、３０、又は２４ヶ月未満の期間、化合物を１日１回又は１日２回の投与することを含む、態様９４に記載の方法。
９６．対象がヒト女性患者であり、中等度から重度の子宮内膜症関連疼痛に罹患していると診断され、方法が、それを治療するために実施される、態様９５に記載の方法。
９７．少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、中等度から重度の子宮内膜症関連疼痛に罹患している統計的に有意な量（すなわち、数）の患者を治療することが実証されている、態様９６に記載の方法。
９８．対象がヒト女性患者であり、子宮筋腫関連状態に罹患しているか又はそれを発症するリスク（例えば、発症の実質的リスク又は差し迫ったリスク）があると診断されており、それを治療するために方法が使用される、態様９５に記載の方法。
９９．対象がヒト女性患者であり、月経困難症（月経痙攣）と診断されており、方法の実施がそれを治療する、態様９５に記載の方法。
１００．対象がヒト女性患者であり、非月経性骨盤痛（ＮＭＰＰ）に罹患していると診断されており、方法の実施がそれを治療する、態様９４に記載の方法。
１０１．対象がヒト男性患者であり、方法が、男性患者で診断された前立腺癌、良性前立腺肥大症（肥大した前立腺）、又はその両方を治療するために使用される、態様９４に記載の方法。
１０２．約４０ｍｇ～約１２０ｍｇの、ヒトのＧｎＲＨ受容体活性を調節し、式

による化学構造又はその薬学的に許容される塩を含む化合物をヒト対象に経口投与することを含む、ヒト対象のＧｎＲＨ受容体活性を調節する方法であって、式中、（ａ）前記化合物が１～９個の重水素原子を含み、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が重水素又は水素のいずれかであり、（ｃ）Ｒ７がフッ素又は塩素のいずれかであり、（ｃ）重水素原子の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６から選択される位置にあるか、又は位置Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素を置換する、方法。
１０３．組成物中の重水素原子のみが、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６に位置するか、（ｂ）位置Ｈ７３、Ｈ７４及びＨ７５で水素を置換するか、又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方を満たす位置に位置する、態様１０２に記載の方法。
１０４．重水素原子の少なくとも１つが式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５に位置する、態様１０２又は１０３のいずれか一項に記載の方法。
１０５．式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５にある水素のうちの少なくとも２つが重水素で置換されている、態様１０２から１０４のいずれか一項に記載の方法。
１０６．式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の全ての水素が重水素で置換されている、態様１０２から１０５のいずれか一項に記載の方法。
１０７．化合物が３つの重水素原子を含む、態様１０２から１０６のいずれか一項に記載の方法。
１０８．式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５にある水素のうちの１つ又は２つのみが重水素で置換されている、態様１０４から１０８のいずれか一項に記載の方法。
１０９．製剤が６０ｍｇ～１１０ｍｇの化合物を含む、態様１０２から１０８のいずれか一項に記載の方法。
１１０．製剤が６５ｍｇ～１０５ｍｇの化合物を含む、態様１０２から１０８のいずれか一項に記載の方法。
１１１．製剤が、少なくとも１ヶ月の治療期間中、少なくとも数日間、１日１回又は２回、化合物を患者に投与することを含む、態様１０２から１０８のいずれか一項に記載の方法。
１１２．治療期間が少なくとも３ヶ月続く、態様１１１に記載の方法。
１１３．治療期間が少なくとも６ヶ月続く、態様１１２に記載の方法。
１１４．化合物が、治療期間の少なくとも数日間、１日１回投与される、態様１１１に記載の方法。
１１５．方法が、治療期間中に投与される化合物の量、投与の頻度、又はその両方を低減することを含む、態様１１１に記載の方法。
１１６．ヒト対象が、（ａ）子宮内膜症関連疼痛、（ｂ）子宮筋腫関連状態、（ｃ）月経困難症、（ｄ）非月経性骨盤痛、又は（ｅ）（ａ）～（ｄ）のいずれかの組み合わせ又は全てから選択される状態を有するか、又は発症する実質的なリスクがあると診断されたヒト女性であり、方法が、状態を治療又は予防するために実施される、態様１０２から１０８のいずれか一項に記載の方法。
１１７．女性が子宮内膜症関連疼痛と診断され、方法が、その疼痛を治療するために実施される、態様１１６に記載の方法。
１１８．ヒト対象が、（ａ）前立腺癌、（ｂ）良性の前立腺肥大症、又は（ｃ）前立腺癌及び良性前立腺肥大症の両方から選択される状態と診断されたヒト男性であり、方法が、状態を治療するために実施される、態様１０２から１０８のいずれか一項に記載の方法。
１１９．Ｈ５６、Ｈ５７、及びＨ５８のうちの少なくとも１つが置換されている、態様６による有効量の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるＧｎＲＨ受容体活性を調節する方法。
１２０．Ｈ５６、Ｈ５７、及びＨ５８のうちの少なくとも２つが置換されている、態様１１９に記載の方法。
１２１．Ｈ５６、Ｈ５７、及びＨ５８の３つ全てが置換されている、態様１２０の方法。
１２２．Ｈ５６、Ｈ５７、又はＨ５８に位置するもの以外に化合物中に重水素原子が存在しない、態様１１９から１２１のいずれか一項に記載の方法。
１２３．化合物がエラゴリクス－ｄ３である、態様１２２に記載の方法。
１２４．方法が、化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、態様１１９から１２３のいずれか一項に記載の方法。
１２５．化合物が、経口投与用の１つ又は複数の賦形剤を含む薬学的に許容される製剤で製剤化される、態様１１９から１２４のいずれか一項に記載の方法。
１２６．方法が、少なくとも１ヶ月、及び任意に３６、３０、又は２４ヶ月未満の期間、化合物を１日１回又は１日２回投与することを含む、態様１１９から１２５のいずれか一項に記載の方法。
１２７．対象がヒト女性患者であり、中等度から重度の子宮内膜症関連疼痛に罹患していると診断され、方法が、それを治療するために実施される、態様１２６に記載の方法。
１２８．少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、中等度から重度の子宮内膜症関連疼痛に罹患している統計的に有意な量（すなわち、数）の患者を治療することが実証されている、態様１２７に記載の方法。
１２９．対象がヒト女性患者であり、子宮筋腫関連状態に罹患しているか又はそれを発症するリスク（例えば、発症の実質的なリスク又は差し迫ったリスク）があると診断されており、それを治療するために方法が使用される、態様１２６に記載の方法。
１３０．対象がヒト女性患者であり、月経困難症（月経痙攣）と診断されており、方法の実施がそれを治療する、態様１２６に記載の方法。
１３１．対象がヒト女性患者であり、非月経性骨盤痛（ＮＭＰＰ）に罹患していると診断されており、方法の実施がそれを治療する、態様１２６に記載の方法。
１３２．対象がヒト男性患者であり、方法が、男性患者で診断された前立腺癌、良性前立腺肥大症（肥大した前立腺）、又はその両方を治療するために使用される、態様１２６に記載の方法。
１３３．方法が、約２０ｍｇ～約１４０ｍｇの化合物を１日１回又は１日２回、対象に投与することを含む、態様１１９から１３２のいずれか一項に記載の方法。
１３４．方法が、約４０ｍｇ～約１２０ｍｇの化合物を１日１回又は１日２回、対象に投与することを含む、態様１３３に記載の方法。
１３５．Ｈ５６、Ｈ５７、及びＨ５８の少なくとも１つが置換されている、約２０ｍｇ～約１４０ｍｇの態様６に記載の化合物を含む経口投与用の医薬組成物。
１３６．化合物中のＨ５６、Ｈ５７、及びＨ５８のうちの少なくとも２つが置換されている、態様１３５に記載の組成物。
１３７．化合物中のＨ５６、Ｈ５７、及びＨ５８の３つ全てが置換されている、態様１３６に記載の組成物。
１３８．Ｈ５６、Ｈ５７、又はＨ５８に位置するもの以外の化合物中に重水素原子が存在しない、態様１３５から１３７のいずれか一項に記載の組成物。
１３９．化合物がエラゴリクス－ｄ３である、態様１３８に記載の組成物。
１４０．組成物が、そのような態様に記載された化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、態様１３５から１３９のいずれか一項に記載の組成物。
１４１．組成物が約２０～約１２０ｍｇの化合物を含む、態様１３５から１４０のいずれか一項に記載の組成物。
１４２．組成物が約２５～約１００ｍｇの化合物を含む、態様１４１に記載の組成物。
１４３．ヒト女性患者における子宮内膜症関連疼痛を治療する方法であって、式

による化学構造を含む化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容される組成物を患者に経口投与することを含み、式中、（ａ）化合物が少なくとも１個の重水素原子を含み、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が重水素又は水素のいずれかであり、（ｃ）Ｒ７がフッ素又は塩素のいずれかであり、（ｃ）重水素原子の少なくとも１個がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６から選択される位置にあるか、又は位置Ｈ７３、Ｈ７４又はＨ７５で水素を置換する、方法。
１４４．化合物が１～９個の重水素原子を含む、態様１４３に記載の方法。
１４５．Ｒ７がフッ素である、態様１４３又は１４４のいずれか一項に記載の方法。
１４６．薬学的に許容される組成物が約４０ｍｇ～約１２０ｍｇの化合物を含む、態様１４３から１４５のいずれか一項に記載の方法。
１４７．化合物中の重水素原子のみがＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６に位置するか、又は位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５で水素を置換する、態様１４３から１４６のいずれか一項に記載の方法。
１４８．Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５のうちの少なくとも２つが重水素で置換されている、態様１４７に記載の方法。
１４９．方法が、少なくとも１ヶ月の治療期間の少なくとも一部の間に、１日１回又は１日２回、組成物を患者に投与することを含む、態様１４８に記載の方法。
１５０．方法が、治療期間の少なくとも一部において、１日１回、組成物を患者に投与することを含む、態様１４９に記載の方法。
１５１．方法が、治療期間の少なくとも一部において、約６０ｍｇ～約１１０ｍｇの組成物を患者に投与することを含む、態様１４９又は１５０のいずれか一項に記載の方法。
１５２．Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の全てが重水素で置換されている、態様１５１に記載の方法。
１５３．化合物が３つの重水素原子を含む、態様１５２に記載の方法。
１５４．方法が、治療期間の少なくとも一部において、約７０ｍｇ～約１０５ｍｇの組成物を患者に投与することを含む、請求項１５１に記載の方法。
１５５．ヒト患者におけるＧｎＲＨ受容体活性を調節する、約１５０ｍｇ未満の化合物を含み、式

による化学構造又はその薬学的に許容される塩を含む、経口投与用の薬学的に許容される製剤であって、式中、（ａ）化合物が少なくとも１個の重水素原子を含み、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が重水素又は水素のいずれかであり、（ｃ）Ｒ７がフッ素又は塩素のいずれかであり、（ｃ）重水素原子の少なくとも１個がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６から選択される位置にあるか、又は位置Ｈ７３、Ｈ７４又はＨ７５で水素を置換する、経口投与用の薬学的に許容される製剤。
１５６．化合物が１～９個の重水素原子を含む、態様１５５に記載の製剤。
１５７．Ｒ７が塩素である、態様１５５から１５６のいずれか一項に記載の製剤。
１５８．化合物が約４０ｍｇ～約１２０ｍｇの量で存在する、態様１５５から１５７のいずれか一項に記載の製剤。
１５９．組成物中の重水素原子のみが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６に位置するか、又はＨ７３、Ｈ７４及びＨ７５位で水素を置換するか、又は位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の１つ又は複数に存在し、かつ位置Ｈ７３、Ｈ７４及びＨ７５で１つ又は複数の水素を置換する、態様１５５に記載の製剤。
１６０．重水素原子の少なくとも１つが位置Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５に位置する、態様１５６に記載の製剤。
１６１．Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５のうちの少なくとも２つが重水素で置換されている、態様１６０に記載の製剤。
１６２．位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の全ての水素が重水素で置換されている、態様１６１に記載の製剤。
１６３．化合物が３つの重水素原子を含む、態様１６２に記載の製剤。
１６４．位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の水素のうちの１つ又は２つが重水素で置換されている、態様１５８のいずれか一項に記載の製剤。
１６５．製剤が６５ｍｇ～１０５ｍｇの化合物を含む、態様１５５から１５７又は態様１５９から１６４のいずれか一項に記載の製剤。
１６６．態様１から２５のいずれか一項に記載の化合物４０ｍｇ～１２０ｍｇを含む医薬製剤。
１６７．経口投与用に製剤化された態様１６６の医薬製剤。
１６８．式Ｉによる構造を有する化合物

、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、重水素又は水素のいずれかであり、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つが重水素であり、（ｂ）Ｒ７がフッ素又は塩素のいずれかであり、（ｃ）化合物が１～９個の重水素原子を含み、式Ｉの水素原子の０～８個が重水素で置換されている、式Ｉによる構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１６９．Ｒ７がフッ素である、態様１６８に記載の化合物。
１７０．化合物中の１～９個の重水素原子の少なくとも７５％が位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６に位置するか、又は位置Ｈ５６、Ｈ５７、Ｈ５８、Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素を置換する、態様１６８又は態様１６９に記載の化合物。
１７１．化合物中の１～９個の重水素原子の全てが位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６に位置するか、又は位置Ｈ５６、Ｈ５７、Ｈ５８、Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素を置換する、態様１７０に記載の化合物。
１７２．１～９個の重水素原子の少なくとも７５％が位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６に位置するか、又は位置Ｈ５６、Ｈ５７、又はＨ５８で水素を置換する、態様１７１に記載の化合物。
１７３．位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の水素が維持されている、態様１７２に記載の化合物。
１７４．１～９個の重水素原子の全てが位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６に位置するか、又は位置Ｈ５６、Ｈ５７、又はＨ５８で水素を置換する、態様１７３に記載の化合物。
１７５．化合物が少なくとも２つの重水素原子を含む、態様１７４に記載の化合物。
１７６．化合物が少なくとも４つの重水素原子を含み、重水素原子の少なくとも１つが位置Ｈ５６、Ｈ５７、又はＨ５８で水素を置換する、態様１７５に記載の化合物。
１７７．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも２つが重水素である、態様１７６に記載の化合物。
１７８．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも３つが重水素である、態様１７７に記載の化合物。
１７９．２つ以下の重水素原子が、位置Ｈ５６、Ｈ５７、及びＨ５８で水素を置換する、態様１７８に記載の化合物。
１８０．化合物が５つ以下の重水素原子を含む、態様１６８から１７９のいずれか一項に記載の化合物。
１８１．化合物が６～９個の重水素原子を含む、態様１６８から１７９のいずれか一項に記載の化合物。
１８２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも４つが重水素である、態様１８１に記載の化合物。
１８３．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも５つが重水素である、態様１８２に記載の化合物。
１８４．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の全てが重水素である、態様１８３に記載の化合物。
１８５．化合物が６～８個の重水素原子を含む、態様１８４に記載の化合物。
１８６．化合物が６～７個の重水素原子を含む、態様１８５に記載の化合物。
１８７．化合物が６個の重水素原子を含む、態様１８６に記載の化合物。
１８８．態様１６８から１８７の化合物のいずれか１つの塩形態を含む化合物。
１８９．化合物が、態様１６８から１８７のいずれか一項に記載の化合物のナトリウム塩である、態様１８８に記載の化合物。
１９０．化合物がヒト対象において約６～約１２時間の半減期を有する、態様１６８から１８９のいずれか一項に記載の化合物。
１９１．化合物が少なくとも約７時間の半減期を有する、態様１９０に記載の化合物。
１９２．化合物が少なくとも約８時間のインビボ半減期を有する、態様１９１に記載の化合物。
１９３．少なくとも１ｍｃｇの少なくとも２つのアイソトポログの混合物を含む組成物であって、少なくとも２つのアイソトポログのうちの少なくとも１つが態様１６８から１９２のいずれか一項に記載の化合物である、組成物。
１９４．水素が重水素に置き換えられている全ての位置において、平均重水素化率が少なくとも約７５％である、態様１９３に記載の組成物。
１９５．平均重水素化率が少なくとも約９５％である、態様１９４に記載の組成物。
１９６．平均重水素化率が少なくとも９９％である、態様１９５に記載の組成物。
１９７．平均重水素化率が少なくとも９９．５％である、態様１９６に記載の組成物。
１９８．治療有効量の態様１６８から１９２のいずれか一項に記載の化合物又は態様１９３から１９７のいずれか一項に記載の組成物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む薬学的に許容される製剤。
１９９．製剤が約２５～２５０ｍｇの化合物又は組成物を含む、態様１９８に記載の製剤。
２００．製剤が約３５ｍｇ～約２００ｍｇの化合物又は組成物を含む、態様１９９に記載の製剤。
２０１．製剤が約４０ｍｇ～約１５０ｍｇの化合物又は組成物を含む、態様２００に記載の製剤。
２０２．製剤が約５０ｍｇ～約１３５ｍｇの化合物又は組成物を含む、態様２０１に記載の製剤。
２０３．製剤が約６５ｍｇ～約１３０ｍｇの化合物又は組成物を含む、態様２０２に記載の製剤。
２０４．製剤が、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１２５ｍｇの化合物又は組成物を含む、態様２０３に記載の製剤。
２０５．製剤が経口投与用の錠剤の形態である、態様１９８から２０４のいずれか一項に記載の製剤。
２０６．製剤が２℃～３０℃で少なくとも２４ヶ月間安定である、態様２０５に記載の製剤。
２０７．製剤が、マンニトール、炭酸ナトリウム一水和物、アルファ化デンプン、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、及びタルクからなる群から選択される３つ以上の賦形剤を含む、態様２０６の製剤。
２０８．哺乳動物対象に、生理学的に有効な量の態様１６８から１９２のいずれか一項に記載の化合物、態様１９３から１９７のいずれか一項に記載の組成物、又は態様１９８から２０７いずれか一項に記載の製剤を投与することを含む、ＧｎＲＨ受容体活性を調節する方法。
２０９．化合物が、ＧｎＲＨ活性を刺激することなく哺乳動物のＧｎＲＨ受容体に結合する、態様２０８に記載の方法。
２１０．化合物の投与に関連する生理学的効果が哺乳動物の集団において統計的に有意なレベルで生じるまで、この方法が繰り返される、態様２０９に記載の方法。
２１１．方法が、哺乳動物において黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、又はその両方の検出可能な抑制をもたらす、態様２１０に記載の方法。
２１２．哺乳動物が雌であり、方法が、哺乳動物におけるエストラジオール、プロゲステロン、又はその両方の血中濃度の検出可能な減少をもたらす、態様２１１に記載の方法。
２１３．方法の実施が、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａを検出可能に誘導し、排出トランスポーターｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）を検出可能に阻害し、有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）に検出可能に結合し、又はそれらのいずれか若しくは全ての組み合わせをもたらす、態様２０９から２１２のいずれか一項に記載の方法。
２１４．哺乳動物が雌であり、方法の実施が卵母細胞の成熟及び／又は排卵を検出可能に調節する、態様２０９から２１３のいずれか一項に記載の方法。
２１５．方法の実施が、哺乳動物におけるゴナドトロピン分泌を検出可能かつ有意に減少させる、態様２０９から２１４のいずれか一項に記載の方法。
２１６．哺乳動物がヒトである、態様２０８から２１５のいずれか一項に記載の方法。
２１７．ヒトが、方法によって治療可能又は予防可能な疾患又は状態を発症する、又は発症する実質的なリスクがあると診断された患者である、態様２１６に記載の方法。
２１８．方法が、少なくとも１つの十分に制御された適切な（十分に強化されたものを含む）臨床試験において、統計的に有意な数の患者における疾患又は状態の治療又は予防に有効であることが実証されている、態様２１７に記載の方法。
２１９．患者が、生殖補助医療技術を受けている女性であり、方法の適用が、妊孕性及び／又は体外受精の成功を促進する十分に制御された適切な臨床試験において、女性集団の有意な割合において妊孕率を増加させる、態様２１７又は態様２１８に記載の方法。
２２０．方法が、態様１９８から２０７のいずれか一項に記載の製剤を１日１回患者に投与することを含む、態様２１９に記載の方法。
２２１．患者に１日１回投与される化合物の量が約２５ｍｇ～約１００ｍｇである、態様２２０に記載の方法。
２２２．方法が、最大２４ヶ月間毎日の投与を繰り返すことを含む、態様２２１に記載の方法。
２２３．患者が女性であり、中等度から重度の子宮内膜症関連疼痛に罹患していると診断されており、方法が、少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、統計的に有意な量（すなわち、数）の中等度から重度の子宮内膜症関連疼痛に罹患している患者を治療することが実証されている、態様２２０から２２２のいずれか一項に記載の方法。
２２４．患者が女性であり、子宮筋腫関連状態に罹患しているか又はそれを発症するリスク（例えば、発症の実質的リスク又は差し迫ったリスク）があると診断されており、方法が、少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、統計的に有意な量の子宮筋腫関連状態に罹患している患者を治療することが実証されている、態様２２０から２２２のいずれか一項に記載の方法。
２２５．ヒト患者が女性であり、月経困難症（月経痙攣）と診断されており、方法の実施が、患者における月経困難症を治療するか、又は十分に制御された適切な臨床試験において患者集団の統計的に有意な割合で月経困難症を治療することが実証されている、態様２１６から２２４のいずれか一項に記載の方法。
２２６．ヒト患者が女性であり、非月経性骨盤痛（ＮＭＰＰ）に罹患していると診断されており、方法の実施が、患者において月経困難症を治療するか、又は十分に制御された適切な臨床試験において患者集団の統計的に有意な割合で月経困難症を治療することが実証されている、態様２１６から２２５のいずれか一項に記載の方法。
２２７．ヒト患者が男性であり、方法が前立腺癌、良性前立腺肥大症（前立腺肥大）、又はその両方を治療するために使用される、２１６から２１８に記載の方法。
２２８．方法で使用される製剤を用いて実施される１つ又は複数の十分に制御された適切な臨床試験における化合物の平均ＡＵＣが少なくとも約１５００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬである、態様２１６から２２７のいずれか一項に記載の方法。
２２９．１つ又は複数の研究における化合物の平均ＡＵＣが少なくとも１８００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬである、態様２２８に記載の方法。
２３０．インビボでの化合物の蓄積が、同じ量のエラゴリクスを１日１回投与した場合の蓄積よりも少なくとも約２０％大きい、クリアランスが、同じ量のエラゴリクスを１日１回投与した場合のクリアランスよりも少なくとも約２０％低い、又はその両方である、態様２２８又は態様２２９に記載の方法。
２３１．方法が、態様１９８から２０７のいずれか一項に記載の製剤を１日２回患者に投与することを含む、態様２１９に記載の方法。
２３２．１日２回の投与のそれぞれにおける化合物の量が約５０ｍｇ～約１２５ｍｇである、態様２３１に記載の方法。
２３３．患者が女性であり、子宮内膜症関連疼痛に罹患していると診断され、方法が、少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において子宮内膜症関連疼痛を治療することが実証されている、態様２３２に記載の方法。
２３４．子宮内膜症性疼痛が性交疼痛症を含み、化合物が、少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、統計学的に有意な量の、性交疼痛症を含む子宮内膜症関連疼痛に罹患している患者を治療することが実証されている、態様２３３に記載の方法。
２３５．患者が女性であり、子宮筋腫関連状態に罹患しているか又はそれを発症するリスク（例えば、発症の実質的リスク又は差し迫ったリスク）があると診断されており、方法が、少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、統計的に有意な量の子宮筋腫関連状態に罹患している患者を治療することが実証されている、態様２３１から２３４のいずれか一項に記載の方法。
２３６．方法の実施によって達成される少なくとも１つの十分に制御された適切な研究で測定された平均ＡＵＣが少なくとも約２０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬである、態様２３１から２３５のいずれか一項に記載の方法。
２３７．測定された平均ＡＵＣが少なくとも約２５００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬである、態様２３６に記載の方法。
２３８．測定された平均ＡＵＣが少なくとも約２７５０ｎｇ^＊ｈ／ｍＬである、態様２３７に記載の方法。
２３９．患者が月経困難症（月経痙攣）に罹患していると診断された女性であり、方法が月経困難症を治療することを含むか、又は方法が少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において月経困難症を治療することが実証されている、態様２３１から２３８のいずれか一項に記載の方法。
２４０．患者が非月経性骨盤痛（ＮＭＰＰ）に罹患していると診断された女性であり、方法がＮＭＰＰを治療することを含むか、又は方法が少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験においてＮＭＰＰを治療することが実証されている、態様２３１から２３９のいずれか一項に記載の方法。
２４１．患者が前立腺癌又は良性前立腺肥大症（前立腺肥大）と診断された男性であり、方法が男性患者における前立腺癌、良性前立腺肥大症、又はその両方を治療することを含むか、又は方法が少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において前立腺癌、良性前立腺肥大症、又はその両方を治療することが実証されている、態様２３１から２３２又は２３６から２３８のいずれか一項に記載の方法。
２４２．患者が生殖補助医療技術を受けている女性であり、方法の実施が女性の受精を促進する、態様２３１から２３２又は２３６から２３８のいずれか一項に記載の方法。
２４３．インビボでの化合物の蓄積が、同じ量のエラゴリクスを１日２回投与した場合の蓄積よりも少なくとも約２０％大きい、クリアランスが、同じ量のエラゴリクスを１日２回投与した場合のクリアランスよりも少なくとも約２０％低い、又はその両方である、態様２３１から２４２のいずれか一項に記載の方法。
２４４．患者が女性であり、方法が、エラゴリクスに関連する臨床データと比較して、患者の少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、患者における顔面潮紅、寝汗、又はその両方の統計的に有意な減少に関連する、態様２３１から２４０及び２４２から２４３のいずれか一項に記載の方法。
２４５．患者が女性であり、方法が、エラゴリクスに関連する臨床データと比較して、患者の少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験における月経出血の強度及び／又は持続時間の統計的有意差に関連する、態様２１６から２３０、２２５から２３７及び２３９から２４０のいずれか一項に記載の方法。
２４６．方法が、エラゴリクスに関連する臨床データと比較して、患者の少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、患者における悪心の発生の統計的に有意な減少に関連する、態様２１６から２４５のいずれか一項に記載の方法。
２４７．方法が、エラゴリクスに関連する臨床データと比較して、患者の少なくとも１つの十分に制御された適切な臨床試験において、患者における血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の量の統計的有意差に関連する、態様２１６から２４６のいずれか一項に記載の方法。
２４８．気分変動、うつ病、又は同様の状態の発生が、エラゴリクスについての臨床データ又はエラゴリックスとの直接比較（直接比較研究における）と比較して、少なくとも１つの十分に制御された適切な研究において方法を受けた集団の統計的に有意な割合においてより低い、態様２１６から２４７のいずれか一項に記載の方法。
２４９．方法が、エラゴリクスについての臨床データと比較して、トリグリセリドレベル、コレステロールレベル、又はその両方の統計的有意差に関連する、態様２１６から２４８のいずれか一項に記載の方法。
２５０．ヒト女性患者における子宮内膜症関連疼痛を治療する方法であって、約４０～約１２０ｍｇの、式

による化学構造を含む化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容される組成物を患者に経口投与することを含み、式中、（ａ）化合物が１～９個の重水素原子を含み、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が重水素又は水素のいずれかであり、（ｃ）Ｒ７がフッ素又は塩素のいずれかであり、（ｃ）重水素原子の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６から選択される位置にあるか、又は位置Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素を置換する、方法。
２５１．化合物中の重水素原子のみが、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６に位置するか、（ｂ）位置Ｈ７３、Ｈ７４及びＨ７５で水素を置換するか、又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方を満たす位置に位置する、態様２５０に記載の方法。
２５２．化合物中の重水素原子の少なくとも１つが位置Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５に位置する、態様２５１に記載の方法。
２５３．Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５のうちの少なくとも２つが重水素で置換されている、態様２５２に記載の方法。
２５４．方法が、少なくとも１ヶ月の治療期間の少なくとも一部の間に、１日１回又は１日２回、組成物を患者に投与することを含む、態様２５３に記載の方法。
２５５．方法が、治療期間の少なくとも一部において、１日１回、組成物を患者に投与することを含む、態様２５４に記載の方法。
２５６．方法が、治療期間の少なくとも一部において、約６０ｍｇ～約１１０ｍｇの組成物を患者に投与することを含む、態様２５４に記載の方法。
２５７．Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の全てが重水素で置換されている、態様２５６に記載の方法。
２５８．化合物が３つの重水素原子を含む、態様２５７に記載の方法。
２５９．方法が、治療期間の少なくとも一部において、約７０ｍｇ～約１０５ｍｇの組成物を患者に投与することを含む、態様２５６に記載の方法。
２６０．ヒト患者におけるＧｎＲＨ受容体活性を調節する、約４０ｍｇ～約１２０ｍｇの化合物を含み、式

による化学構造又はその薬学的に許容される塩を含む、経口投与用の薬学的に許容される製剤であって、式中、（ａ）化合物が１～９個の重水素原子を含み、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が重水素又は水素のいずれかであり、（ｃ）Ｒ７がフッ素又は塩素のいずれかであり、（ｃ）重水素原子の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６から選択される位置にあるか、又は位置Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素を置換する、製剤。
２６１．組成物中の重水素原子のみが、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６に位置するか、（ｂ）位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５で水素を置換するか、又は（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方を満たす位置にある、態様２６０に記載の製剤。
２６２．重水素原子の少なくとも１つが位置Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５に位置する、態様２６１に記載の製剤。
２６３．位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の水素のうちの少なくとも２つが重水素で置換されている、態様２６２に記載の製剤。
２６４．位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の全ての水素が重水素で置換されている、態様２６３に記載の製剤。
２６５．式

による構造を含む薬学的に許容される化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、（ａ）化合物が１～１１個の重水素原子を含み、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が重水素又は水素のいずれかであり、（ｃ）Ｒ７がフッ素又は塩素のいずれかであり、（ｄ）１～１１個の重水素原子の少なくとも１個が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６から選択された位置にあり、（ｅ）Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の少なくとも１個が水素である、薬学的に許容される化合物又はその薬学的に許容される塩。
２６６．化合物が少なくとも２個の重水素原子を含み、化合物中の２～９個の重水素原子の少なくとも７５％が位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６に位置するか、又は位置Ｈ５６、Ｈ５７、Ｈ５８、Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素を置換する、態様２６５に記載の化合物。
２６７．式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の水素が維持されている、態様２６６に記載の化合物。
２６８．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも４つが重水素である、態様２６７に記載の化合物。
２６９．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の全てが重水素である、態様２６８に記載の化合物。
２７０．ヒト患者におけるＧｎＲＨ受容体活性を調節する、約４０ｍｇ～約１２０ｍｇの化合物を含み、式

による化学構造又はその薬学的に許容される塩を含む、経口投与用の薬学的に許容される製剤であって、式中、（ａ）化合物が１～９個の重水素原子を含み、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が重水素又は水素のいずれかであり、（ｃ）Ｒ７がフッ素又は塩素のいずれかであり、（ｃ）重水素原子の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６から選択される位置にあるか、又は位置Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素を置換する、製剤。
２７１．組成物中の重水素原子のみが、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６に位置するか、（ｂ）位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５で水素を置換するか、又は（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方を満たす位置にある、態様２７０に記載の製剤。
２７２．重水素原子の少なくとも１つが式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５に位置する、態様２７１に記載の製剤。
２７３．式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５にある水素のうちの少なくとも２つが重水素で置換されている、態様２７２に記載の製剤。
２７４．式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の全ての水素が重水素で置換されている、態様２７３に記載の製剤。
２７５．化合物が３つの重水素原子を含む、態様２７４に記載の製剤。
２７６．式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５にある水素のうちの１つ又は２つが重水素で置換されている、態様２７０に記載の製剤。
２７７．製剤が６０ｍｇ～１１０ｍｇの化合物を含む、態様２７０から２７６のいずれか一項に記載の製剤。
２７８．製剤が６５ｍｇ～１０５ｍｇの化合物を含む、態様２７７に記載の製剤。
２７９．４０ｍｇ～１２０ｍｇの、ヒトのＧｎＲＨ受容体活性を調節し、式

による化学構造又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、ヒト対象のＧｎＲＨ受容体活性を調節する方法であって、式中、（ａ）前記化合物が１～９個の重水素原子を含み、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が重水素又は水素のいずれかであり、（ｃ）Ｒ７がフッ素又は塩素のいずれかであり、（ｃ）重水素原子の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６から選択される位置にあるか、又は位置Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素を置換する、方法。
２８０．式の位置Ｈ５６、Ｈ５７、及びＨ５８の水素が維持されている、態様２７９に記載の方法。
２８１．組成物中の重水素原子のみが、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６に位置するか、（ｂ）位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５で水素を置換するか、又は（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方を満たす位置にある、態様２８０に記載の方法。
２８２．重水素原子の少なくとも１つが式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５に位置する、態様２８１に記載の方法。
２８３．式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５にある水素のうちの少なくとも２つが重水素で置換されている、態様２８２に記載の方法。
２８４．式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の全ての水素が重水素で置換されている、態様２８３に記載の方法。
２８５．化合物が３つの重水素原子を含む、態様２８３に記載の方法。
２８６．式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の水素のうちの１つ又は２つのみが重水素で置換されている、態様２８１に記載の方法。
２８７．製剤が６０ｍｇ～１１０ｍｇの化合物を含む、態様２７９から２８６のいずれか一項に記載の方法。
２８８．製剤が６５ｍｇ～１０５ｍｇの化合物を含む、態様２７９から２８６のいずれか一項に記載の方法。
２８９．方法が、少なくとも１ヶ月の治療期間中、少なくとも数日間、１日１回又は２回、化合物を患者に投与することを含む、態様２７９から２８６のいずれか一項に記載の方法。
２９０．治療期間が少なくとも３ヶ月続く、態様２８９に記載の方法。
２９１．治療期間が少なくとも６ヶ月続く、態様２９０に記載の方法。
２９２．化合物が、治療期間の少なくとも数日間、１日１回投与される、態様２８９に記載の方法。
２９３．方法が、治療期間中に投与される化合物の量、投与の頻度、又はその両方を低減することを含む、態様２８９に記載の方法。
２９４．ヒト対象が、（ａ）子宮内膜症関連疼痛、（ｂ）子宮筋腫関連状態、（ｃ）月経困難症、（ｄ）非月経性骨盤痛、又は（ｅ）（ａ）～（ｄ）のいずれかの組み合わせ又は全てから選択される状態を有するか、又は発症する実質的なリスクがあると診断されたヒト女性であり、方法が、状態を治療又は予防するために実施される、態様２７９から２８６のいずれか一項に記載の方法。
２９５．女性が子宮内膜症関連疼痛と診断され、方法が、その疼痛を治療するために実施される、態様２９４に記載の方法。
２９６．ヒト対象が、（ａ）前立腺癌、（ｂ）良性の前立腺肥大症、又は（ｃ）前立腺癌及び良性前立腺肥大症の両方から選択される状態と診断されたヒト男性であり、方法が、状態を治療するために実施される、態様２７９から２８６のいずれか一項に記載の方法。
２９７．式

による構造を含む薬学的に許容される化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、（ａ）化合物が１～１１個の重水素原子を含み、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が重水素又は水素のいずれかであり、（ｃ）Ｒ７がフッ素又は塩素のいずれかであり、（ｄ）１～１１個の重水素原子の少なくとも１個が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６から選択された位置にあり、（ｅ）Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の少なくとも１個が水素である、薬学的に許容される化合物又はその薬学的に許容される塩。
２９８．Ｒ７がフッ素である、態様２９７に記載の化合物。
２９９．化合物が少なくとも２個の重水素原子を含み、化合物中の２～１１個の重水素原子の少なくとも７５％が位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６に位置するか、又は位置Ｈ５６、Ｈ５７、Ｈ５８、Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素を置換する、態様２９８に記載の化合物。
３００．前記化合物中の全ての重水素原子が、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６から選択される１つ又は複数の位置に位置するか、（ｂ）位置Ｈ５６、Ｈ５７、Ｈ５８、Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素を置換するか、又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方の一部又は全てを満たす位置にある、態様２９９に記載の化合物。
３０１．位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の水素が維持されている、態様２９７から３００のいずれか一項に記載の化合物。
３０２．重水素原子のうちの１つ又は２つが、Ｈ５６、Ｈ５７、又はＨ５８の位置で水素を置換する、態様２９７から３００のいずれか一項に記載の化合物。
３０３．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも２つが重水素である、態様２９７から３００のいずれか一項に記載の化合物。
３０４．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも４つが重水素である、態様３０３に記載の化合物。
３０５．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の全てが重水素である、態様３０４に記載の化合物。
３０６．化合物が６つの重水素原子を含む、態様３０５に記載の化合物。
３０７．式の位置Ｈ５６、Ｈ５７、及びＨ５８の水素のうちの１つ又は２つが重水素で置換されている、態様３０５に記載の化合物。
３０８．態様２９７から３００のいずれか一項に記載の化合物４０ｍｇ～１２０ｍｇを含む、経口投与用に処方された医薬製剤。
３０９．態様３０８に記載の化合物４０ｍｇ～１２０ｍｇを含む医薬製剤。
３１０．態様３０９に記載の化合物６０ｍｇ～１１０ｍｇを含む医薬製剤。

Claims

経口投与のための、約４０ｍｇ～約１２０ｍｇのヒト患者のＧｎＲＨ受容体活性を調節し、式

による化学構造の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される製剤であって、式中、（ａ）前記化合物が１～９個の重水素原子を含み、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が重水素又は水素のいずれかであり、（ｃ）Ｒ７がフッ素又は塩素のいずれかであり、（ｃ）重水素原子の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６から選択される位置にあるか、又は位置Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素を置換する、製剤。
前記組成物中の重水素原子のみが、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６に位置するか、（ｂ）位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５で水素を置換するか、又は（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方を満たす位置にある、請求項１に記載の製剤。
重水素原子の少なくとも１つが、前記式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５に位置する、請求項２に記載の製剤。
前記式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５にある水素のうちの少なくとも２つが重水素で置換されている、請求項３に記載の製剤。
前記式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５にある全ての水素が重水素で置換されている、請求項４に記載の製剤。
前記化合物が３つの重水素原子を含む、請求項５に記載の製剤。
前記式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５にある水素のうちの１つ又は２つが重水素で置換されている、請求項１に記載の製剤。
前記製剤が６０ｍｇ～１１０ｍｇの前記化合物を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の製剤。
前記製剤が６５ｍｇ～１０５ｍｇの前記化合物を含む、請求項８に記載の製剤。
４０ｍｇ～１２０ｍｇの、ヒトのＧｎＲＨ受容体活性を調節し、式

による化学構造を含む化合物又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、ヒト対象のＧｎＲＨ受容体活性を調節する方法であって、式中、（ａ）前記化合物が１～９個の重水素原子を含み、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が重水素又は水素のいずれかであり、（ｃ）Ｒ７がフッ素又は塩素のいずれかであり、（ｃ）重水素原子の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６から選択される位置にあるか、又は位置Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素を置換する、方法。
前記組成物中の重水素原子のみが、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６に位置するか、（ｂ）位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５で水素を置換するか、又は（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方を満たす位置にある、請求項１０に記載の方法。
重水素原子の少なくとも１つが、前記式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５に位置する、請求項１１に記載の方法。
前記式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５にある水素のうちの少なくとも２つが重水素で置換されている、請求項１２に記載の方法。
前記式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５にある全ての水素が重水素で置換されている、請求項１３に記載の方法。
前記化合物が３つの重水素原子を含む、請求項１４に記載の方法。
前記式の位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５にある水素のうちの１つ又は２つのみが重水素で置換されている、請求項１１に記載の方法。
前記製剤が６０ｍｇ～１１０ｍｇの前記化合物を含む、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の方法。
前記製剤が６５ｍｇ～１０５ｍｇの前記化合物を含む、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の方法。
前記方法が、少なくとも１ヶ月の治療期間中、少なくとも数日間、１日１回又は２回、化合物を患者に投与することを含む、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の方法。
前記治療期間が少なくとも３ヶ月続く、請求項１９に記載の方法。
前記治療期間が少なくとも６ヶ月続く、請求項２０に記載の方法。
前記化合物が、前記治療期間中、少なくとも数日間、１日１回投与される、請求項１９に記載の方法。
前記方法が、前記治療期間中、投与される化合物の量、投与の頻度、又はその両方を低減することを含む、請求項１９に記載の方法。
前記ヒト対象が、（ａ）子宮内膜症関連疼痛、（ｂ）子宮筋腫関連状態、（ｃ）月経困難症、（ｄ）非月経性骨盤痛、又は（ｅ）（ａ）～（ｄ）のいずれかの組み合わせ又は全てから選択される状態を有するか、又は発症する実質的なリスクがあると診断されたヒト女性であり、前記方法が、前記状態を治療又は予防するために実施される、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の方法。
前記女性が、子宮内膜症関連疼痛と診断され、前記方法が疼痛を治療するために実施される、請求項２５に記載の方法。
前記ヒト対象が、（ａ）前立腺癌、（ｂ）良性の前立腺肥大症、又は（ｃ）前立腺癌及び良性前立腺肥大症の両方から選択される状態と診断されたヒト男性であり、前記方法が、前記状態を治療するために実施される、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の方法。
式

による構造を含む薬学的に許容される化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、（ａ）化合物が１～１１個の重水素原子を含み、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が重水素又は水素のいずれかであり、（ｃ）Ｒ７がフッ素又は塩素のいずれかであり、（ｄ）１～１１個の重水素原子の少なくとも１個が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６から選択された位置にあり、（ｅ）Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の少なくとも１個が水素である、薬学的に許容される化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ７がフッ素である、請求項２８に記載の化合物。
前記化合物が少なくとも２個の重水素原子を含み、前記化合物中の２～１１個の重水素原子の少なくとも７５％が位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６に位置するか、又は位置Ｈ５６、Ｈ５７、Ｈ５８、Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素を置換する、請求項２９に記載の化合物。
前記化合物中の全ての重水素原子が、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６から選択される１つ又は複数の位置に位置するか、（ｂ）位置Ｈ５６、Ｈ５７、Ｈ５８、Ｈ７３、Ｈ７４、又はＨ７５で水素を置換するか、又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方の一部又は全てを満たす位置にある、請求項３０に記載の化合物。
位置Ｈ７３、Ｈ７４、及びＨ７５の前記水素が維持されている、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の化合物。
前記重水素原子のうちの１つ又は２つが、位置Ｈ５６、Ｈ５７、又はＨ５８で水素を置換する、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも２つが重水素である、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも４つが重水素である、請求項３４に記載の化合物。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の全てが重水素である、請求項３５に記載の化合物。
前記化合物が６個の重水素原子を含む、請求項３６に記載の化合物。
前記式の位置Ｈ５６、Ｈ５７、及びＨ５８の水素のうちの１つ又は２つが重水素で置換されている、請求項３６に記載の化合物。
請求項２８から３１のいずれか一項に記載の化合物４０ｍｇ～１２０ｍｇを含む、経口投与用に処方された医薬製剤。
請求項３４に記載の化合物４０ｍｇ～１２０ｍｇを含む医薬製剤。