TW201607535A - 無類固醇之疾病管理 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於化合物1-(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇(「ASN001」)在不伴隨使用類固醇之情況下及/或呈外消旋混合物形式在治療方面之用途，例如用於前列腺癌治療。其亦關於其在食物無關之方法中之用途。

Description

無類固醇之疾病管理
在美國，前列腺癌為最常見之癌症類型，每年有240,000個新病例。目前，針對患有轉移性疾病之男性之初始治療為藉由手術去勢或藥物去勢，用雄激素剝奪療法(例如，Lupron,Vantas)達成之雄激素剝奪。雖然雄激素為前列腺癌生長之主要驅動者，但前列腺癌可尤其藉由依賴於額外睾丸CYP17酶活性進行雄激素合成來避開標準雄激素剝奪療法，從而得到進展。已知此情況發生於例如腎上腺中。
當患者經歷化學療法時，使其承受儘可能少之額外藥物為顯著優先的。這可減少副作用及可能的藥物相互作用，潛在地改善患者之生命品質。諸如以商標ZYTIGA出售之乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)及奧特羅那(orteronel)(TAK-700)(最近在III期試驗之後因為其不延長總患者存活期而遭到廢棄)之其他已知前列腺癌治療儘管為17,20-解離酶之強效抑制劑，但仍需要伴隨使用類固醇。參見Tolcher及Cooper,Castration-Resistant Prostate Cancer-Hormone Therapy Redux,J.of Clinical Oncology,2010年3月20日，第28卷，第9期，1447-1449以及Yamaoka M.等人，Orteronel(TAK-700),a novel non-steroidal 17,20-lyase inhibitor：effects on steroid synthesis in human and monkey adrenal cells and seruim steroid levels in cynomolgus monkeys；J.Steroid Biochem Mol Biol,2012年4月129(3-5)115-28(電子出版2012年1月12日)。設計需要儘可能少之支撐藥物之化學療法為治療之重要態樣。
化學治療劑之立體化學亦可在使癌症患者之生命品質最大化中起一定作用。若一種立體異構體之治療指數優於另一種，則也許可能得到較低劑量之較大活性之異構體，進一步降低對系統之藥物負荷。且當然，消除具有毒性之立體異構體或異構體可對生命品質具有直接益處。
不必驚訝，因為1992年之FDA政策聲明表達了對經解析之立體異構藥物之偏好，所以引入市場中之外消旋藥物之數目已急劇下降。在其用於主導藥物批准之情況下，其現在僅佔自2002年至2011年之10年期間經FDA批准之新分子實體之13%。Agranat等人，The Predicated Demise of Racemic New Molecular Entities is an Exaggeration,Nature Reviews Drug Discovery 11,972-973(2012年12月)。現在明確期望，經解析之立體異構體為優於外消旋混合物之候選藥物。
用於人類之選擇性抑制癌症患者中之睾固酮產生之新的且較有效之治療當然為高度合乎需要的。
在一個態樣中，本發明包括治療人類患者之方法，其藉由向需要此類治療之人類患者投予有效量之在下文中鑑別為「ASN001」(其他地方稱為「EN3356」)之1-(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇的對映異構體之混合物。此等方法之具體實例包括治療患有前列腺癌之人類患者。 在另一具體實例中，本發明包括一種治療患有抗去勢性前列腺癌之人類患者的方法。在另一具體實例中，本發明包括一種降低患有易受睾固酮剝奪影響之癌症的患者中之睾固酮合成的方法。在另一具體實例中，本發明包括一種治療易受睾固酮剝奪影響之癌症的方法。在另一具體實例中，本發明包括一種選擇性抑制有需要之人類患者中之睾固酮合成，但皮質醇合成無類似或較大減少的方法。在另一具體實例中，本發明包括有需要之人類患者之睾固酮剝奪的方法。
對映異構體之混合物可為ASN001之外消旋混合物。
在本發明之此態樣之各具體實例中每天投予之ASN001之量為有效量，其可少至約10mg，高達約2公克。劑量亦可介於約10至約500mg範圍內。每天投予之量亦可介於約25至約400mg範圍內，且或者，每天投予之量介於約35至約350mg範圍內。在此等具體實例之又一變體中，每天投予之量介於約50至約300mg範圍內。此量可以單劑量或在一整天給予之高達四個劑量(「分次給藥(divided dose)」)形式投予且在藉以投予ASN001之各投藥週期之每天投予。在一個具體實例中，各週期為14個連續日。在另一具體實例中，各週期為30個連續日。在另一具體實例中，每日(或實質上每日，伴隨著短暫中斷及/或休息期，如醫學上判定為必需且恰當的)投予ASN001直至該療法不再有效或患者無法忍受的時候為止。
在第一替代性態樣中，上文所鑑別之治療方法可各自藉由每天向有需要之人類患者經口投予主要由有效量之ASN001組成之化學治療攝生法來實踐，其可介於約10mg至約2公克範圍內。此有利地在不伴隨投予諸如普賴松(prednisone)之類固醇的情況下完成。每天投予之量亦可介 於約10至約500mg或約25至約400mg範圍內，且或者，每天投予之量可介於約35至約350mg範圍內。在此等具體實例之又一變體中，每天投予之量介於約50至約300mg範圍內。無論該量如何，在藉以投予ASN001之各投藥週期之每天投予ASN001且其可以單劑量或在一整天給予之高達四個劑量形式投予。所用ASN001可為實質上純的對映異構體、對映異構體之混合物或外消旋混合物。
在另一態樣中，本發明係關於ASN001之每日攝生法。該攝生法適用於：向患有前列腺癌之人類患者投予；向患有抗去勢性前列腺癌之人類患者投予；向患有易受睾固酮剝奪影響之癌症的人類患者投予；向患有可藉由選擇性抑制睾固酮合成，但皮質醇合成無類似或較大減少來治療之病狀的人類患者投予；以及向需要睾固酮剝奪療法之人類患者投予。該攝生法包含約10mg至約2公克，或在另一具體實例中，約10mg至約500mg ASN001之對映異構體之混合物，其分成一個至四個日劑量。在一個具體實例中，各投藥週期為14個連續日。在另一具體實例中，各投藥週期為30個連續日。在另一具體實例中，每日(或實質上每日，伴隨著短暫中斷及/或休息期，如醫學上判定為必需且恰當的)投予ASN001直至該療法不再有效或患者無法忍受的時候為止。或者，每天投予之量介於約25至約400mg範圍內，且在另一替代方案中，每天投予之量介於約35至約350mg範圍內。在又一變體中，每天投予之量介於約50至約300mg範圍內。在此態樣之另一具體實例中，所投予之對映異構體之混合物為外消旋ASN001。
在另一態樣中，本發明為適用於向人類患者經口投予之外消旋ASN001之每日化學治療攝生法。所用劑型為固體口服劑型且其將含有 10mg與2公克之間的外消旋ASN001，單獨或與藥物載劑或賦形劑組合。在另一具體實例中，所用ASN001可為對映異構體之混合物。此包括按重量計自約95/5至5/95之任何比例的混合物(本文中一般簡稱為「混合物」)。劑型中之ASN001或者可為ASN001之實質上純的單一對映異構體(超過95%之單一對映異構體)。
ASN001為CYP17解離酶及睾固酮合成之強效且選擇性抑制劑。不同於已知用於抑制CYP17活性之其他化合物，ASN001用於抑制睾固酮合成優於皮質醇合成之高選擇性使得ASN001成為用於治療可受抑制睾固酮合成影響之病狀的優良選擇，該等病狀諸如易受雄激素剝奪影響之癌症。
此選擇性具有額外潛在益處；尤其為在不伴隨使用諸如普賴松、地塞米松(dexamethasone)及其類似者之類固醇的情況下治療患者之能力。當然，類固醇由於其抗炎性特性而廣為人知。在包括化學療法之諸多治療領域中，類固醇亦為熟知的。然而，類固醇具有各種副作用，諸如青光眼、水腫、高血壓、情緒波動、體重增加、感染風險增加、高血糖及傷口癒合減弱。實際上，視患者、所用類固醇之類型、劑量等而定，當療法中斷時，類固醇可影響患者之病狀。舉例而言，已知類固醇療法之快速中斷導致抑鬱。ASN001治療應該不需要伴隨使用類固醇。在不需要伴隨使用類固醇之情況下，選擇性抑制睾固酮以治療有需要之患者的能力為真正的進步。
亦已發現，投予ASN001之正(+)及負(-)光學異構體(對映異構體)(在本文中亦分別稱作(+)ASN001及(-)ASN001)之外消旋 混合物出乎意料地等於或優於投予等量之較大活性之單獨對映異構體，亦即在不存在實質量之其他對映異構體之情況下。當對該等光學異構體獨立地進行試管內測試時，已發現，一種對映異構體(具有負(-)旋光((-)ASN001)者)明顯比另一種(亦即，(+)對映異構體((+)ASN001))強效。
在測試外消旋混合物中，相比於等量實質上純的(-)對映異構體，將預計(-)對映異構體將提供較大之活體內活性。外消旋混合物終究包括50重量%較小活性之(+)對映異構體。但發現，在活體內模型中，外消旋混合物若活性不大於(-)對映異構體，則活性至少與其一樣。在不希望受任何特定操作理論束縛的情況下，咸信在存在(+)對映異構體的情況下，存在較強效(-)對映異構體之改善的藥物動力學處置。
此認識表明，相對於單獨投予之任一對映異構體之劑量，有可能使用較低劑量之外消旋混合物來達成等效治療益處。減少對患者之化學治療負荷之量可減少副作用且改善生命品質，而不有害地影響治療結果。
【詳述】
如本文中所用之術語「包含」意欲表示本發明為「開放式的」。聯合描述或要求根據本發明之方法、攝生法或劑型使用「包含」包括ASN001。其不排除使用額外治療學上活性成分，諸如類固醇或其他形式之化學療法。相比之下，如本文中所用之「主要由……組成」意欲排除將與本發明之基本及新穎特徵相反的特徵。在本發明之上下文中，「主要由…… 組成」之使用意欲表示在不伴隨使用類固醇的情況下使用ASN001，類固醇與本發明之某些態樣之基本及新穎特徵相反。然而，「主要由……組成」之使用不意欲排除其他額外非類固醇化學治療或非類固醇治療學活性劑之伴隨使用。
如本文中所用之「ASN001」係指化合物1-(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇以及其鹽、溶劑合物及前藥。除非明確地提及或除非上下文另外提出，否則ASN001係指其個別對映異構體及其呈任何比例之混合物且包括此等物質之所有的鹽、溶劑合物及前藥。ASN001之個別對映異構體可使用例如在WO 2013/049559(在美國以美國專利申請公開案第US 2013/0085148號形式公開)之實施例8及9之方法1中所述之通用程序解析。
除非另外規定，否則術語「對映異構體(enantiomer)」及「光學異構體(optical isomer)」在本文中可互換使用，且係指ASN001之實質上不含任何其他對映異構體之經解析之對映異構體。「實質上無」一般表示小於5重量%之任何未指定或不希望之對映異構體。如與ASN001結合使用之「混合物」意謂對映異構體之混合物，或更廣泛地，意謂兩種或兩種以上立體異構體，其中無單一立體異構體以超過約95重量%之量存在。在對映異構體之情況下，其意謂構成「混合物」之比例一般介於按重量計約95/5至約5/95範圍內。外消旋體或外消旋混合物為此類混合物之一種特定類型。ASN001之外消旋混合物可如WO 2013/049559之實施例7中所述產生。75%(-)對映異構體及25%(+)對映異構體之混合物為「混合物」之另一實例。
ASN001之鹽包括以上提及之PCT申請案中所揭示之彼等 鹽，且包括(但不限於)水溶性及水不溶性鹽。鹽在溶解時解離。可用於與ASN001形成鹽之酸之實例包括(但不限於)乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、杏仁酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸及樟腦磺酸。亦可使用任何其他鹽形成劑。
如本文中所用之術語「溶劑合物」為ASN001與溶劑分子之組合、物理性締合及/或溶合。此物理性締合涉及不同程度之離子鍵結、共價鍵結及氫鍵結。溶劑合物一般包括併入結晶固體之晶格中之溶劑分子。一種常用溶劑合物為水合物，其中ASN001分子與結晶之水分子締合。溶劑合物可使一部分溶劑分子與各ASN001分子締合(一比一締合)及/或一個以上溶劑分子與各ASN001分子締合。常用溶劑合物包括半溶劑合物(每ASN001分子0.5個溶劑分子)、單溶劑合物(每ASN001分子一比一之溶劑分子)、倍半溶劑合物(每2個ASN001分子3個溶劑分子)、五溶劑合物(每溶劑分子5個溶劑分子)等。
前藥為典型地並非醫藥活性或至少醫藥活性小於藥物之所要有效形式的活性物質形式。然而，一旦攝入，身體即對前藥進行代謝。此意謂著藉由諸如水解之正常代謝過程轉化前藥，從而產生具有醫藥活性之某物。乙酸阿比特龍為前藥之實例，其中乙酸酯基在代謝期間裂解以產生阿比特龍。
ASN001可適用於治療與CPY17活性相關之病狀。在一個具體實例中，此類疾病與異常細胞增殖、特定言之對諸如睾固酮或雌激素之激素敏感的細胞之異常增殖相關。術語「異常細胞增殖」係指天然存在於 哺乳動物身體中之細胞之不受控生長。在一個具體實例中，以異常細胞增殖為特徵之疾病為癌症，包括(但不限於)前列腺癌、頭頸癌、眼癌、口癌、咽喉癌、食道癌、支氣管癌、喉癌、咽癌、胸癌、骨癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、陰道癌、睾丸癌、皮膚癌、甲狀腺癌、血癌、淋巴結癌、腎癌、肝癌、腸癌、胰臟癌、腦癌、中樞神經系統癌、腎上腺癌、骨髓細胞癌、白血球癌或皮膚癌或白血病。在一個具體實例中，以異常細胞增殖為特徵之疾病為前列腺癌、乳癌或膀胱癌。
術語「前列腺癌」係指前列腺之惡性腫瘤，前列腺為產生精液組分中之一些的腺體。前列腺癌為其中前列腺中之細胞變得異常且開始不受控制地生長，形成惡性腫瘤的疾病。在本發明之上下文中，治療「前列腺癌」涵蓋用ASN001治療患有前列腺癌之人類患者。
「抗去勢性前列腺癌」亦稱為去勢復發性前列腺癌，係指其中儘管存在通常藉由使用促黃體激素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormone；LHRH)或藉由兩側睾丸切除術完成之雄激素剝奪療法(androgen-deprivation therapy；ADT)，仍然存在前列腺癌疾病進展之病狀。疾病進展可以前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen；PSA)之血清含量持續上升、預先存在疾病之進展或新轉移之出現中之一者或任何組合形式存在。
如本文中所用之「易受睾固酮剝奪(testosterone deprivation；TD)影響之癌症」係指可藉由剝奪睾固酮來治療之癌症形式。該等癌症包括(但不限於)前列腺癌、膀胱癌及乳癌。
「降低患有易受睾固酮剝奪影響之癌症之患者中之睾固酮合成」意謂向有需要之患者試管內或活體內投予所示藥劑，從而引起睾固酮含量降低。
「選擇性抑制睾固酮合成，但皮質醇合成無類似或較大減少」意謂對睾固酮含量之抑制程度顯著大於皮質醇含量之抑制。此可在試管內或活體內測定。在一個具體實例中，如本文中所述之試管內量測，睾固酮合成之相對抑制比皮質醇合成之相對抑制大至少兩倍。
ASN001具有一個手性中心。ASN001之個別對映異構體為CYP17之強效且選擇性抑制劑。在人類睾丸微粒體中，舉例而言，ASN001及對映異構體(+)ASN001及(-)ASN001經測定CYP17 C17,20-解離酶IC50值分別為15、63及8nM。亦已以實驗方式獲得外消旋體及對映異構體在大鼠睾丸微粒體及人類H295R腎上腺皮質癌瘤細胞中之類似相對效能結果。總而言之，在生物化學及細胞功能分析中，ASN001及其個別對映異構體均為CYP17活性及睾固酮合成之強效抑制劑。然而，(-)ASN001在試管內始終比外消旋混合物強效，外消旋混合物本身比(+)ASN001強效。
在雄性史泊格-多利(Sprague-Dawley；SD)大鼠中之活體內研究中，ASN001及其個別對映異構體各自經測定抑制睾固酮含量(相比於對照組動物)。用3、10及30mg/kg對映異構體(+)ASN001之經口投予(oral administration；PO)處理，在給藥後3小時引起59%至87%之睾固酮抑制，然而用3、10及30mg/kg對映異構體(-)ASN001之經口投予處理，3小時引起73%至80%之睾固酮抑制。出人意料地，在相同研究中，用外消旋混合物ASN001以3、10及30mg/kg經口投予處理，引起90%至99%之睾固酮 抑制；亦即，發現外消旋體比單獨給予之任一對映異構體有效。
在雄性SD大鼠中經口投藥重複14天之後，評估ASN001及其個別對映異構體對前列腺及貯精囊重量之影響。ASN001引起前列腺及貯精囊重量之劑量依賴性降低。發現以10mg/kg一天兩次(twice a day；BID)PO×14天給予之ASN001引起前列腺及貯精囊重量(分別為24%及48%)相比於亦以10mg/kg BID PO×14天給予之較強效單一對映異構體(-)ASN001(分別為30%及31%)之類似或較大降低。((-)ASN001經測定在試管內分析中為較強效對映異構體；參見上文)。
此外，以30mg/kg一天一次(once a day；QD)PO×14天給予外消旋體ASN001引起前列腺及貯精囊重量(分別為29%及43%)相比於以15mg/kg一天一次QD PO×14天給予之單一對映異構體(-)ASN001(分別為17%及27%)之較大降低。(在以30mg/kg一天一次(QD)PO×14天使用ASN001、未與任一對映異構體進行對比、但使用相同通用方案之先前測試中，前列腺及貯精囊重量分別降低「約50%」及「約60%」。參見WO 2013/049559之實施例88。)
總而言之，在雄性SD大鼠中，14日經口重複給予ASN001劑量依賴性地降低前列腺及貯精囊之重量；ASN001之兩種對映異構體均有助於針對外消旋混合物ASN001所觀察到之功效；且外消旋體ASN001類似於相等劑量之較強效對映異構體或比其有效。手性藥物動力學分析表明，外消旋體ASN001相比於較強效對映異構體(-)ASN001之優良效能可歸因於在存在對映異構體(+)ASN001的情況下，(-)ASN001之改善處置。
有利地，外消旋混合物也許能夠提供較佳治療指數。有可能 給予ASN001之混合物且特定言之ASN001之外消旋混合物可在較低劑量下提供較大程度之睾固酮合成抑制，伴隨較少副作用。非常出人意料地發現，外消旋混合物在治療學上可能優於對映異構體。
上文所論述之試管內及活體內研究之通用程序先前已描述於WO 2013/049559(在美國以美國專利申請公開案第US 2013/0085148號形式公開；參見例如實施例84-88)中。除了使用人類睾丸微粒體代替大鼠睾丸微粒體之外，以與先前如WO 2013/049559(在美國以美國專利申請公開案第US 2013/0085148號形式公開)中之實施例84所述之大鼠睾丸微粒體中之CYP17解離酶分析類似的方式測定在人類睾丸微粒體(CelsisIVT,US)中在試管內化合物對人類CYP1.7解離酶活性之抑制作用。
ASN001之選擇性亦產生諸如無類固醇方案之潛在地合乎需要的療法選項。CYP17抑制劑阿比特龍在2011年4月經US FDA食品與藥物管理局(Food and Drug Administration；FDA)批准用於治療患有轉移性抗去勢性前列腺癌之先前已接受含有多烯紫杉醇(docetaxel)之化學療法的患者。此批准用於以1000mg每天一次投予前藥形式乙酸阿比特龍(Zytiga®)以及以5mg每天兩次給予普賴松(C.J.Logothetis等人，Nature Reviews Drug Discovery,10,573-574(2011)；E.A.Mostaghel,Cancer Management and Research,6,39-51(2014))。普賴松與乙酸阿比特龍共投予以減輕可引起鹽皮質素過量之促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone；ACTH)之上升。
I期及II期試驗顯示，在不共投予普賴松之情況下用乙酸阿比特龍處理在50%至80%之患者中產生鹽皮質素過量之症狀(G.Attard等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.,97,507-516(2012))。在機制上，認為此係由於 CYP17之C17,20-解離酶活性(IC50=2.9nM)相比於CYP17之17 α-羥化酶活性(IC50=4nM)之相對非選擇性抑制(G.Attard等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.,97,507-516(2012)；G.A.Potter等人，J.Med.Chem.,38,2463-2471(1995))。如在關於雄激素生物合成之簡化方案(以下)中所指出，兩種CYP17催化活性之非選擇性抑制應該引起睾固酮及皮質醇兩者之合成減少，且皮質醇減少引起ACTH上升，因此11-去氧皮質酮(DOC)及皮質酮增加。
在人類腎上腺NCI-H295R細胞中，發現阿比特龍抑制皮質醇生物合成，IC50=3nM，然而由於無劑量反應故無法測定睾固酮生物合成之IC50值(FDA Center for Drug Evaluation and Research,Pharmacology Review for Abiraterone，申請案第202379Origls000號，http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202379Origls000PharmR.pdf)。
ASN001具有相較於皮質醇合成，針對睾固酮合成之選擇性，如在腎上腺NCI-H295R細胞中所量測。在實驗中發現，腎上腺NCI-H295R細胞中之CYP17 C17,20-解離酶活性之抑制(IC50=50nM)對比皮質醇生物 合成之抑制(IC50=350nM)而言較強效(相差約7倍)。相比之下，發現阿比特龍以IC50=3nM抑制C17,20-解離酶活性，對比以IC50<1nM抑制皮質醇合成。
在使用NCI-H295R細胞之進一步實驗中，經測定，ASN001以IC50=54nM抑制睾固酮之生物合成(相比於皮質醇生物合成之抑制，IC50=350nM；參見上文)，然而以IC50=2800nM抑制皮質酮生物合成。(應注意，藉由化合物7(ASN001)達成之睾固酮抑制在WO 2013/049559之表3中錯誤地報導為「A」，指示IC50<50nM。)此發現進一步支持以下預期：相較於糖皮質激素之生物合成，使用ASN001之療法將選擇性抑制睾固酮之生物合成，且因此可能不需要共投予普賴松。在人類腎上腺NCI-H295R細胞中獲得之資料之概述如下：
顯然，該資料將隨實驗及程序而變化。然而，比任何特定資料重要的為以下事實：在這幾組實驗中，ASN001在抑制睾固酮產生方面比其在抑制皮質醇產生方面強效；亦即，相較於抑制皮質醇產生，ASN001可選擇性抑制睾固酮產生。相比之下，作為睾固酮之抑制劑，阿比特龍實質上比ASN001強效。然而，阿比特龍在抑制皮質醇方面與抑制睾固酮類似或甚至比抑制睾固酮強效。因此，阿比特龍需要類固醇之伴隨投予，其所有結果係針對患者之生命品質。實際上，在投予普賴松之情況下，暴露於如阿比特龍之藥劑愈久，延長之類固醇暴露之結果可愈深遠。諸如ASN001 之如上文所證實選擇性遠大於阿比特龍之化合物提供用於主治醫生之較佳選項及較低副作用之前景及針對患者之較佳生命品質之可能性。
醫藥組成物及自其製備之劑型可含有ASN001，單獨(「純(neat)」)或與一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑組合。此等為醫藥學上惰性(非活性)成分，其在存在時一起形成為劑型。醫藥組成物可包括ASN001作為唯一活性成分或可與如下所述之其他治療劑組合或共投予。
醫藥組成物及用其產生之劑型包含有效量、亦稱為治療有效量之ASN001。其為可有效引起前列腺特異性雄激素(PSA)減少至少約30%之量。然而，在另一具體實例中，所給予之量應該可有效地引起PSA減少至少50%。此藉由比較服用ASN001前之PSA含量與稍後、諸如治療開始後12週獲得的PSA含量來測定。
適用於達成治療作用之ASN001之劑量將視調配物、患者之年齡、體重及性別以及疾病或病狀之病源學及病理學而定。在此情況下，其亦可視所用為混合物、外消旋混合物或對映異構體而定。ASN001之劑量亦可反映所用ASN001之形式，諸如所用為鹽、溶劑合物或前藥。
應瞭解，對劑量之提及係指ASN001自由鹼(亦即，該分子之中性形式)之毫克數。鑒於所用有效成分之形式之分子量及/或實際重量之差異，當使用鹽、溶劑合物或前藥時，此量將需要進行相應地調整。
在一個具體實例中，所投予之ASN001之治療有效量介於約10mg至約500mg範圍內，且在另一具體實例中，介於約25mg至約400mg範圍內。在另一具體實例中，該劑量為約50至約350mg每天，且在另一具 體實例中，其為約100至約300mg每天。此係指人類患者之日劑量，無論每天展佈多少劑型。此等劑量可以單一劑型每天一次、複數種劑型每天一次或在各週期之各治療日期間以一次以上給予之複數種劑型給予。或者，每天之劑量範圍可為：約10毫克/天至約2公克/天；約10毫克/天至約1.5公克/天；約10毫克/天至約1公克/天；約50毫克/天至約900毫克/天；約50毫克/天至約800毫克/天；約50毫克/天至約750毫克/天；約50毫克/天至約700毫克/天；約50毫克/天至約600毫克/天；約100毫克/天至約1公克/天；及約100毫克/天至約750毫克/天。
治療有效量可按常規時程或週期提供，亦即每天、每週、每月或每年，或按不規律時程、改變投予天數、週數、月數等而提供。亦可改變時程(亦即2天投藥繼之以一天安慰劑或休息；21天投藥繼之以7天休息；在第一天一次及21天休息)。或者或另外，待投予之治療有效量可改變。在一個具體實例中，第一日劑量之治療有效量高於後續日劑量中之一或多者之治療有效量。在另一具體實例中，第一日劑量之治療有效量低於後續日劑量中之一或多者之治療有效量。
在一個具體實例中，本文中所述之方法涵蓋以每天一次給予之單劑量形式每天投予ASN001，持續7個連續日、持續10個連續日、持續14個連續日、持續21個連續日、持續30個連續日或持續31個連續日。以上各者中之每一者為一週期。各週期可連續給予或在各週期之間可存在中斷。僅一個週期可為必需的。在治療醫療專業人員之判斷內，可跳過數天，其中所跳過之數天添加至週期末尾。在另一具體實例中，每日(或實質上每日，伴隨著短暫中斷及/或休息期，如醫學上判定為必需且恰當的) 投予ASN001直至該療法不再有效或患者無法忍受的時候為止。
在一個具體實例中，本文中所述之方法涵蓋以每天兩次給予之分次劑量形式每天(例如，以150mg在早晨給予且150mg在約12小時後給予之300mg日劑量)投予ASN001，持續7個連續日、持續10個連續日、持續14個連續日、持續21個連續日、持續30個連續日或持續31個連續日。以上各者中之每一者為一週期。各週期可連續給予或在各週期之間可存在中斷。僅一個週期可為必需的。在治療醫療專業人員之判斷內，可跳過數天，其中所跳過之數天添加至週期末尾。
可相等或不同之劑量可經各種時間段投予，包括(但不限於)約每2小時、約每4小時、約每6小時、約每8小時、約每12小時、約每24小時。對應於完整療法週期之劑量之數目及頻率將根據健康照護從業者之判斷而確定。
在本文中與術語「賦形劑(excipient)」同義使用之醫藥載劑可為固體或液體，且所用口服劑型可包括固體及液體賦形劑兩者。醫藥載劑必須為生理學上相容的、醫藥學上可接受的、符合經口投予且符合活體內ASN001之預期溶解。
各種適合液體載劑為已知的且可由熟習此項技術者容易地選擇。該等載劑可包括例如DMSO、生理鹽水、緩衝生理鹽水、羥丙基環糊精、乙二醇、油及其類似者。所用醫藥載劑及賦形劑將呈且可呈乾燥形式或液體形式，且必須為醫藥學上可接受的。液態醫藥組成物典型地為無菌溶液或懸浮液。當液體載劑用於非經腸投藥時，其合意地為無菌液體。液體載劑典型地用於製備溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑及囊形片。在 一個具體實例中，將ASN001溶解於液體載劑中。在另一具體實例中，ASN001懸浮於液體載劑中。
或者，ASN001可用一或多種固體醫藥載劑或賦形劑調配且形成為劑型。該組成物可經摻合、粒化、囊封或形成至基質中。其可壓成錠劑或囊片。其可調配成起泡錠劑或其他經口可溶解的錠劑。在另一具體實例中，該組成物可以粉末、顆粒等形式加載至傳統明膠膠囊中。在另一具體實例中，該組成物可經調配用於以粉末形式投予，諸如可撒在食物上以便攝入之粉末。載劑或賦形劑包括(但不限於)調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、滑動劑、壓縮助劑、黏合劑、崩解劑或囊封材料、pH調整物質、緩衝液、包衣、佐劑、抗氧化劑、緩衝液、著色劑、乳化劑、潤膚劑、粒化劑、離子螯合劑、滲透調節劑、防腐劑、增溶劑、吸附劑、穩定劑、甜味劑、界面活性劑、懸浮劑、糖漿、增稠劑或黏度調節劑。參見例如「Handbook of Pharmaceutical Excipients」，第5版，編者：Rowe,Sheskey及Owen,APhA Publications(Washington,DC),2005年12月14日中所描述之賦形劑，其以引用的方式併入本文中。一種適合調配物包括有效量之ASN001、約25%調配物混合物加約43%微晶纖維素NF；約29%甘露糖醇U.S.P.；約2%交聯羧甲纖維素鈉；以及約0.5%硬脂酸鎂於硬明膠膠囊中。
除了上文所述之組分之外，本文中所述之劑型及治療方法可含有一或多種用於治療實體腫瘤之藥物或治療劑。在一個具體實例中，藥物療法為化學治療，包括(但不限於)細胞毒性/細胞生長抑制劑及靶向劑，諸如包括LHRH促效劑/拮抗劑、雄激素受體拮抗劑、激酶或其他酶抑制劑及其類似者。化學治療劑之實例包括在「Phvsician's Desk Reference」，第64 版，Thomson Reuters,2010中所述之彼等，其以引用的方式併入本文中。在一個具體實例中，ASN001可與CYP17之其他抑制劑(諸如乙酸阿比特龍)或與抑制睾固酮產生之化合物(諸如LHRH促效劑/拮抗劑)一起投予。治療有效量之額外藥物療法或治療劑為熟習此項技術者所熟知。然而，確定待傳遞之其他藥物療法之量完全在主治醫師之專業判斷之內。然而在一些具體實例中，可使用類固醇，在其他具體實例中，特定地排除類固醇之使用，但不排除其他活性成分之使用。
ASN001及任何其他藥物療法或治療劑可以單一劑型投予。然而，本發明並不如此受限。在其他具體實例中，ASN001可以一或多種單獨口服劑型投予且任何其他有效的藥物療法以一或多種單獨劑型投予，其不必為口服劑型且不必按與ASN001相同之時程給予。僅舉例而言，ASN001可在早晨經口投予，每天一次，而另一藥劑每隔一天在夜晚且藉由注射給予。任一者屬於「伴隨」投藥之含義內。
已發現，ANS001在大鼠中不展現食物影響，且發現在大鼠及其他非臨床物種中之生物利用度非常高。此等發現表明，在人類患者中不存在食物影響。因此，本文中所述之劑型、投藥攝生法及方法可在進食或空腹狀態且在含食物或不含食物之情況下對人類達成。因此，本文中所述之方法可包括以實質上純對映異構體形式、以混合物形式或以外消旋混合物形式向進食或空腹狀態之患者投予治療有效量之ASN001，其為「食物無關(food indifferent)」的，這意謂著含或不含食物。實例包括(但不限於)：含食物，在過去之兩個小時內食用過食物之患者；不含食物，及/或在過去之兩個小時內尚未進食之患者。
本文中亦提供含有本文中所述之ASN001及/或其他組成物之劑型的醫藥調配物之套組或封裝。套組可經組織以指示單一調配物或將在各所要時間獲取之調配物之組合。
適當地，該套組含有具有經調配用於所要傳遞途徑之ASN001之封裝或容器。適當地，套組含有給藥說明書及關於活性劑之插頁。視情況，套組可進一步含有監測用於執行該等分析之產物及材料(包括例如試劑、孔盤、容器、標記物或標記及其類似者)之循環水準的說明。該等套組容易以適用於治療所要適應症之方式封裝。套組亦可包括其他待投予活性劑。當以不連續方式週期性地傳遞時，在不傳遞ASN001及/或其他活性成分時之時間段期間，封裝或套組可包括安慰劑。
多種封裝或套組在此項技術中已知用於分配藥劑以用於定期口服使用。在一個具體實例中，封裝具有各時間段之指示。在另一具體實例中，封裝為經標記之泡殼封裝、撥盤分配器封裝或瓶子。
實施例1
基於細胞之CYP17 C17,20-解離酶分析
為測試化合物對細胞中之CYP17 C17,20-解離酶活性之抑制作用，使用人類腎上腺皮質癌瘤H295R細胞(ATCC)。此等細胞具有完整的睾固酮合成路徑且可理想地用於研究化合物對參與此路徑之各種酶之影響。如先前如WO 2013/049559(在美國以美國專利申請公開案第US 2013/0085148號形式公開)中之實施例85所述執行基於細胞之CYP17 C17,20-解離酶分析。
結果：獲得多個操作中ASN001之IC50值。平均IC50為0.050 μM。以類似方式，使用阿比特龍執行若干實驗且獲得平均IC50=0.0028μM。
實施例2
基於細胞之功能分析：睾固酮合成抑制
為瞭解CYP17解離酶之抑制如何影響睾固酮合成，量測H295R腎上腺皮質癌瘤細胞中之睾固酮含量。此分析如先前在WO 2013/049559(在美國以美國專利申請公開案第US 2013/0085148號形式公開)中之實施例86所述執行。
結果：使用ASN001作為測試樣品，睾固酮合成得到抑制，其中EC50值為0.054μM。以類似方式，使用阿比特龍作為測試樣品，睾固酮合成得到抑制，其中EC50值為0.005μM。
實施例3
基於細胞之功能分析：皮質醇合成抑制
基於H295R細胞之分析用於檢查對皮質醇合成之影響。DetectX®皮質醇免疫分析套組(Arbor Assays，目錄號K003-H1)量測存在於所提取之經乾燥之糞便樣品、血清、血漿及組織培養基樣品中之皮質醇。
標準製備
1. 將七個試管標記為1號至7號。
2. 用吸管吸取450μL分析緩衝液至1號管中且用吸管吸取250μL至2號至7號管中。
3. 皮質醇儲備溶液含有有機溶劑。預沖洗吸管尖端若干次以確保精確傳遞。
4. 向1號管中小心地添加50μL皮質醇儲備溶液且完全渦旋。
5. 獲取250μL1號管中之皮質醇溶液且將其添加至2號管中且完全渦旋。
6. 針對3號至7號管，重複連續稀釋。
7. 1號至7號管中之皮質醇之濃度將為5,000、2,500、1,250、625、312.5、156.25及78.125pg/mL。
分析方案
1. 繼代培養H295R(人類腎上腺皮質癌瘤細胞系ATCC# CRL-2128)細胞且將60,000個細胞/孔接種於多聚-d離胺酸培養盤中且使其在37℃下靜置隔夜。
2. 添加50μl來自5×培養盤之連續稀釋化合物。
3. 在37℃下培育隔夜(約16小時)。
4. 收集培養基/細胞培養上清液且針對皮質醇估計進行恰當地稀釋(用分析緩衝液1：10稀釋)。
5. 用吸管吸取50μL樣品或標準品至培養盤中之孔中。
6. 用吸管吸取75μL分析緩衝液至非特異性結合(NSB)孔中。
7. 用吸管吸取50μL分析緩衝液至孔中以充當最大結合孔(B0或0pg/mL)。
8. 使用可重複用吸管(repeater pipet)添加25μL DetectX®皮質醇結合物至各孔。
9. 使用可重複用吸管添加25μL DetectX®皮質醇抗體至除了NSB孔以外的各孔。
10. 輕拍培養盤之側面以確保試劑充分混合。用培養盤密封物覆蓋培養盤且在室溫下震盪1小時。若不震盪培養盤，則所結合之信號將降低約45%。
11. 對培養盤進行抽吸且用300μL洗滌緩衝液洗滌各孔4次。在乾淨的吸水毛巾上將培養盤拍乾。
12. 使用可重複用吸管添加100μL TMB受質至各孔。
13. 在室溫下在不震盪之情況下培育培養盤30分鐘。
14. 使用可重複用吸管或多通道吸管添加50μL停止溶液至各孔。
15. 在能夠在450nm下讀取之讀板儀中讀取自各孔產生之光學密度。
16. 使用讀板儀之內置4PLC軟體能力計算各樣品之皮質醇濃度。
結果：在此分析中，ASN001顯示0.346μM之IC50。以類似方式，使用阿比特龍作為測試樣品，獲得0.00068μM之IC50值。
實施例4
基於細胞之功能分析：皮質酮合成抑制
基於H295R細胞之分析用於檢查對皮質酮合成之影響。DetectX®皮質酮免疫分析套組(Arbor Assays，目錄號K014-H1)量測存在於所提取之經乾燥之糞便樣品、血清、血漿及組織培養基樣品中之皮質酮。
標準製備
1. 將七個試管標記為1號至7號。
2. 用吸管吸取450μL分析緩衝液至1號管中且用吸管吸取250μL至2號至7號管中。
3. 皮質酮儲備溶液含有有機溶劑。預沖洗吸管尖端若干次以確保精確傳遞。
4. 向1號管中小心地添加50μL皮質酮儲備溶液且完全渦旋。
5. 獲取250μL1號管中之皮質酮溶液且將其添加至2號管中且完全渦旋。
6. 針對3號至7號管，重複連續稀釋。
7. 1號至7號管中之皮質酮之濃度將為5,000、2,500、1,250、625、312.5、156.25及78.125pg/mL。
分析方案
1. 繼代培養H295R(人類腎上腺皮質癌瘤細胞系ATCC# CRL-2128)細胞且將60,000個細胞/孔接種於多聚-d離胺酸培養盤中且使其在37℃下靜置隔夜。
2. 添加50μl來自5×培養盤之連續稀釋化合物。
3. 在37℃下培育隔夜(約16小時)。
4. 收集培養基/細胞培養上清液且針對皮質酮估計進行恰當地稀釋(用分析緩衝液1：10稀釋)。
5. 用吸管吸取50μL樣品或標準品至培養盤中之孔中。
6. 用吸管吸取75μL分析緩衝液至非特異性結合(NSB)孔中。
7. 用吸管吸取50μL分析緩衝液至孔中以充當最大結合孔(B0或0pg/mL)。
8. 使用可重複用吸管添加25μL DetectX®皮質酮結合物至各孔。
9. 使用可重複用吸管添加25μL DetectX®皮質酮抗體至除了NSB孔以外的各孔。
10. 輕拍培養盤之側面以確保試劑充分混合。用培養盤密封物覆蓋培養 盤且在室溫下震盪1小時。若不震盪培養盤，則所結合之信號將降低約45%。
11. 對培養盤進行抽吸且用300μL洗滌緩衝液洗滌各孔4次。在乾淨的吸水毛巾上將培養盤拍乾。
12. 使用可重複用吸管添加100μL TMB受質至各孔。
13. 在室溫下在不震盪之情況下培育培養盤30分鐘。
14. 使用可重複用吸管或多通道吸管添加50μL停止溶液至各孔。
15. 在能夠在450nm下讀取之讀板儀中讀取自各孔產生之光學密度。
16. 使用讀板儀之內置4PLC軟體能力計算各樣品之皮質酮濃度。
結果：在此分析中，ASN001顯示2.8μM之IC50。以類似方式，使用阿比特龍作為測試樣品；獲得IC50=0.065μM。
儘管本文中已參考特定具體實例描述本發明，但應瞭解，此等具體實例僅僅說明本發明之原理及應用。因此，應瞭解，在不脫離如由所附申請專利範圍所定義之本發明之精神及範圍的情況下，可對說明性具體實例作出諸多修改且可設計出其他配置。

Claims (29)

  1. 一種治療患有前列腺癌之人類患者之方法，其包含：向有需要之人類患者經口投予治療有效量之外消旋ASN001，其介於約10mg至約2公克範圍內，每天不超過2個劑量，持續至少14個連續日。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中每天所投予之ASN001之量介於約25至約400mg範圍內。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中每天所投予之ASN001之量介於約50至約300mg範圍內。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該ASN001每天以單劑量投予。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中每天所投予之ASN001之量介於約25至約400mg範圍內。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中每天所投予之ASN001之量介於約50至約300mg範圍內。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該人類患者患有抗去勢性前列腺癌。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中每天所投予之ASN001之量介於約25至約400mg範圍內。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中每天所投予之ASN001之量介於約50至約300mg範圍內。
  10. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該外消旋ASN001投予持續至少30個連續日。
  11. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該人類患者不伴隨用類固 醇治療。
  12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該人類患者不伴隨用普賴松(prednisone)治療。
  13. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該ASN001呈自由鹼形式。
  14. 一種治療患有易受睾固酮剝奪影響之癌症的人類患者之該癌症的方法，該方法包含：向有需要之人類患者每天經口投予主要由治療有效量之ASN001組成之化學治療攝生法，其介於約10mg至約2公克範圍內，每天1至4個劑量，持續至少14個連續日。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中每天所投予之ASN001之量介於約25至約400mg範圍內。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中每天所投予之ASN001之量介於約50至約300mg範圍內。
  17. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該ASN001每天投予不超過2個劑量。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該ASN001每天以單劑量投予。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中每天所投予之ASN001之量介於約25至約400mg範圍內。
  20. 如申請專利範圍第14項之方法，其中ASN001之該投予為食物無關的。
  21. 如申請專利範圍第14項、第15項、第16項、第17項、第18項、第19項及第20項中任一項之方法，其中該ASN001為實質上純的光學異構體。
  22. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該化學治療攝生法投予至少30 天。
  23. 一種適用於向人類患者投予之ASN001之每日化學治療攝生法，其包含：含有約10mg至約2公克外消旋ASN001之口服劑型，其分成1至4個日劑量。
  24. 如申請專利範圍第23項之每日攝生法，其中ASN001之量介於約25至約400mg範圍內，其每天分成不超過2個劑量。
  25. 如申請專利範圍第24項之每日攝生法，其中ASN001之量介於約50至約300mg範圍內，其每天分成不超過2個劑量。
  26. 一種固體口服劑型，其包含：約25至約400mg外消旋ASN001及至少一種賦形劑。
  27. 一種固體口服劑型，其包含：約25至約400mg對映異構體ASN001之混合物及至少一種賦形劑。
  28. 一種固體口服劑型，其包含：約25至約400mg ASN001之實質上純的對映異構體及至少一種賦形劑。
  29. 如申請專利範圍第26項、第27項及第28項中任一項之固體口服劑型，其為錠劑、凝膠膠囊、囊片或液體凝膠膠囊。
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