CN1269814C - 哒嗪酮抗糖尿病药的制备方法和中间体 - Google Patents
哒嗪酮抗糖尿病药的制备方法和中间体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1269814C CN1269814C CNB038020114A CN03802011A CN1269814C CN 1269814 C CN1269814 C CN 1269814C CN B038020114 A CNB038020114 A CN B038020114A CN 03802011 A CN03802011 A CN 03802011A CN 1269814 C CN1269814 C CN 1269814C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- optional
- alkoxyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 16
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 31
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- -1 ether compound Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 7
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 abstract description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010054044 Diabetic microangiopathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 2
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 2
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000511739 Melampyrum Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000007520 diprotic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000007521 triprotic acids Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及用于预防和/或治疗哺乳动物糖尿病并发症、诸如糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性微血管病和糖尿病性大血管病的哒嗪酮醛糖还原酶抑制剂的制备方法。本发明还涉及用于制备那些醛糖还原酶抑制剂的新中间体。
Description
发明领域
本发明涉及磺酰基哒嗪酮醛糖还原酶抑制剂的制备方法。本发明还涉及用于制备那些醛糖还原酶抑制剂的新中间体。因此,由本发明方法制备的化合物可降低山梨醇水平且由此可以降低果糖水平且具有治疗和/或预防哺乳动物糖尿病并发症、诸如糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性微血管病和糖尿病性大血管病的用途。
发明背景
醛糖还原酶参与调节将醛糖类、诸如葡萄糖和半乳糖还原成其相应的多元醇类、诸如山梨醇和半乳糖醇。本发明式I的磺酰基哒嗪酮化合物、这类化合物的前体药物和这类化合物和前体药物的药物上可接受的盐用作治疗和预防与患病的人和其它哺乳动物的某些组织(例如神经、肾、晶状体和视网膜组织)中多元醇水平升高有关的人和其它哺乳动物糖尿病并发症的醛糖还原酶抑制剂。
一般转让的美国临时专利申请60/280,051号中公开了下列式的化合物,将该文献引入本文作为参考:
其中A、R1、R2和R3如该申请中所定义。
发明概述
本发明涉及式I化合物的制备方法:
其中R1和R2各自独立为氢或甲基;且R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤素、甲酰基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烯氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基酰氨基、(C3-C7)环烷基羰基酰氨基、苯基羰基酰氨基、苄基、苯基或萘基,其中所述的苄基、苯基和萘基任选独立地被至多2个取代基取代,所述的取代基独立地选自卤素、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷氧基,和(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基,
该方法包括如下连续步骤:
(a)使式II的化合物在有硫源存在的第一种惰性反应溶剂中与有机锂化合物反应,
其中R3、R4、R5和R6各自独立地如上述所定义,
形成式IIa的活性中间体:
(b)使所述的活性中间体IIa与式III的化合物反应:
生成式IV的化合物:
(c)使所述式IV的化合物与碱性(C1-C2)醇盐在(C1-C2)链烷醇中反应而生成式V的醚化合物:
其中Alk是(C1-C2)烷基;
(d)使所述式V的化合物与无机酸反应而生成式VI的化合物:
和
(e)在第二种惰性反应溶剂中将所述式VI的化合物氧化成式I的化合物。
在本发明优选的方法中,使步骤(c)和(d)都在原位进行。在本发明另一个优选的方法中,在步骤(a)中,所述的有机锂化合物是正丁基锂,所述的第一种惰性反应溶剂是四氢呋喃且所述的硫源是S8;在步骤(c)中,所述的碱性(C1-C2)醇盐是甲醇钠且所述的(C1-C2)链烷醇是甲醇;且在步骤(d)中,在有三氟乙酐存在的情况下用脲-过氧化氢氧化所述式VI的化合物且所述的第二种惰性反应溶剂是四氢呋喃。
在本发明另一个优选的方法中,R3、R4、R5和R6各自独立为氢、甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、异丙基或苯基。在本发明另一个优选的方法中,R1、R2、R4和R5各自为氢;R3为3-甲基且R6为5-氯。
本发明涉及式IV的化合物及其药物上可接受的盐:
其中R1和R2各自独立为氢或甲基;且R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤素、甲酰基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基、任选至多被3个氟取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烯氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基酰氨基、(C3-C7)环烷基羰基酰氨基、苯基羰基酰氨基、苄基、苯基或萘基,其中所述的苄基、苯基和萘基任选独立地被至多2个取代基取代,所述的取代基独立地选自卤素、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基。
本发明式IV优选的一组化合物是称为A组的那些化合物及其药物上可接受的盐,其中R3、R4、R5和R6各自独立为氢、甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、异丙基或苯基。
本发明优选的化合物是具有如下结构的化合物,其中R1、R2、R4和R5各自为氢;R3为3-甲基且R6为5-氯:
本发明还涉及上述式IV化合物的制备方法,其中R1和R2各自独立为氢或甲基;且R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤素、甲酰基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烯氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基酰氨基、(C3-C7)环烷基羰基酰氨基、苯基羰基酰氨基、苄基、苯基或萘基,其中所述的苄基、苯基和萘基任选独立地被至多2个取代基取代,所述的取代基独立地选自卤素、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基;
该方法包括下列连续步骤:
(a)使式II的化合物在有硫源存在的惰性反应溶剂中与有机锂化合物反应而生成式IIa的活性中间体,在式II中,R3、R4、R5和R6各自独立地如上述所定义;和
(b)使所述活性中间体IIa与式III的化合物反应而生成式IV的化合物。
在该方法中,优选所述的有机锂化合物是正丁基锂,所述的惰性反应溶剂是四氢呋喃且所述的硫源是S8。特别优选R3、R4、R5和R6各自独立为氢、甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、异丙基或苯基。进一步优选R1、R2、R4和R4各自为氢;R3为3-甲基且R6为5-氯。
本发明还涉及式XI化合物的制备方法:
该方法包括下列连续步骤:
(a)使式XII的化合物在S8存在的四氢呋喃中与正丁基锂反应:
生成活性中间体XIIa:
(b)使所述的活性中间体XIIa与式XIII的化合物反应:
生成式IV的化合物:
(c)使所述式XIV的化合物与甲醇钠在甲醇中反应而生成式XV的化合物:
(d)使所述式XV的化合物与浓盐酸反应而生成式XVI的化合物:
和
(e)在有三氟乙酐存在的四氢呋喃中用过氧化氢-脲络合物氧化所述式XVI的化合物而生成式XI的化合物。特别优选在原位进行步骤(c)和步骤(d)。
本发明还包括同位素标记的化合物,它们与式IV中所述的化合物相同,但实际上一个或多个原子被具有与在自然界通常发现的原子量或原子数不同的原子量或原子数的原子替代。可以结合入本发明化合物的同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素,诸如分别是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子同位素的本发明式IV化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物例如结合入了放射性同位素、诸如3H或14C的化合物用于药物和/或底物组织分布试验。氚化的、即3H和碳-14、即14C同位素特别优选,其易于制备和检测。此外,用重同位素、诸如氘、即2H取代可以因较大代谢稳定性而提供一定的治疗优势,例如体内半衰期增加或所需剂量减少且由此在某些情况中优选。一般可以通过实现下面合成方案和/或实施例中所述公开的方法、通过用易于得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备本发明同位素标记的式IV化合物及其前体药物。因此本发明还包括其中使用同位素标记的化合物的本发明的方法。
所谓″卤素″指的是氯、溴、碘或氟。
所谓″烷基″指的是直链或支链饱和烃或支链饱和烃。这类烷基的典型实例(假定指定的链长包括特定的实例)是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。
所谓″烷氧基″指的是通过氧连接的直链饱和烷基或支链饱和烷基。这类烷氧基的典型实例(假定指定的链长包括特定的实例)是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。所谓″醇盐″指的是在氧上带有负电荷的直链饱和烷基或支链饱和烷基。这类醇盐的典型实例(假定指定的链长包括特定的实例)是甲醇盐、乙醇盐、丙醇盐、异丙醇盐、丁醇盐、异丁醇盐和叔丁醇盐。
术语″药物上可接受的盐″指的是药物上可接受的酸加成盐。术语″药物上可接受的酸加成盐″包括,但不限于诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐)和对-甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)。特别优选的盐是钠盐。
易于通过使所述化合物的游离碱形式与适宜的酸反应来制备本发明化合物药物上可接受的酸加成盐。当所述盐是一元酸的盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐)、二元酸的氢盐(例如硫酸氢盐、琥珀酸氢盐)或三元酸的二氢形式(例如磷酸二氢盐、柠檬酸二氢盐)时,使用至少一摩尔当量且通常是一摩尔过量的该酸。然而,当需要硫酸盐、半琥珀酸盐、磷酸氢盐或磷酸盐这类盐时,通常使用合适和确切的化学当量的酸。通常在所需盐沉淀的共溶剂中使所述游离碱和酸结合,或者可以通过浓缩和/或加入非溶剂分离所述游离碱和酸。可以通过从(C1-C6)醇溶剂、诸如甲醇、乙醇或异丙醇或从酮溶剂、诸如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮中结晶进一步对它们进行纯化。
本文所用的术语″惰性反应溶剂″和″惰性溶剂″指的是不以对所需产物产率产生不利影响的方式与原料、试剂、中间体或产物发生反应的溶剂或溶剂混合物。
本文所用的术语″活性中间体″指的是在反应过程中形成而不分离的化合物。活性中间体一般是在普通条件下不分离且通过添加另一种与活性中间体反应部分反应的试剂而″抑制″的化合物。
这里使用的术语″原位″,表示在一个反应容器中进行两步,但不分离如果需要可以分离的中间体化合物。
本发明还包括本发明化合物的水合物和溶剂合物。
化学领域的技术人员也认识到本发明式I的一些化合物可以以互变异构形式存在,即在彼此快速平衡的两种异构体之间存在一种平衡。互变异构的常用实例是酮-烯醇互变异构,即:
可以以互变异构体存在的化合物实例包括羟基吡啶类、羟基嘧啶类和羟基喹啉类。本领域技术人员特别认识到本发明的哒嗪酮类可以以两种独立的互变异构体存在,例如:
在本申请中,一般描述了这类化合物的互变异构体且称为哒嗪酮。不过,本领域技术熟练人员认识到还可以将这类化合物描述和/或称为羟基哒嗪。本领域技术熟练人员认可了解其它实例。所有这类互变异构体及其混合物均包括在本发明方法制备的化合物中。
无论是否以从环外向环内拉的键表示环状基团的结构,本领域技术人员均可理解该键可以与含有可利用的连接位置的环上的任意原子连接。如果该环状基团是二环或三环基团,那么该键可以与含有可利用的连接位置的任意环上的任意原子连接。例如:
该基团表示任意或所有下列基团:
从描述本发明的本说明书和权利要求中显然可以看出其它特征和优点。
发明详述
本发明式IV的化合物(合成方案I中的1-4)是合成式I的有效醛糖还原酶化合物的中间体。已知式I的化合物用于治疗糖尿病并发症。本发明的方法在合成方案1中所示。一般来说,如其中所述制备本发明式1-4的化合物。
合成方案1
如合成方案1中所示,如下制备式1-4的化合物。
将有机锂碱,诸如正丁基锂加入到式1-1化合物溶于惰性反应溶剂中的溶液中。合适的惰性反应溶剂包括醚溶剂、诸如二噁烷、乙醚和四氢呋喃。其他合适的有机锂碱包括甲基锂、叔丁基锂等。将该反应混合物在约-78℃-约0℃的温度下搅拌5分钟-约5小时。优选在约40℃的温度下在四氢呋喃中使该反应进行约1小时。然后通过添加硫源,诸如硫粉(S8)形成有机锂中间体1-2。将该反应混合物在约-78℃-约0℃下搅拌约1分钟-约5小时且优选在约-40℃下搅拌约5分钟。将该反应混合物温热至约-20℃-约室温且优选温热至约0℃约5分钟-约1小时且优选约30分钟。加入式1-3化合物溶于如上所述的惰性反应溶剂且优选四氢呋喃所得到的溶液并在-20℃-约室温且优选在0℃下搅拌所得混合物。在约1小时-约5小时且优选在约2小时内将该反应混合物温热至室温。然后在室温下将该反应混合物搅拌一段时间、优选1-5小时且最优选1小时。如下面实施例1中所述或按照本领域中众所周知的其它方法从该反应混合物中分离所需化合物。
正如合成方案1中所示,如下制备式1-6的化合物。将式1-4的化合物溶于惰性反应溶剂,诸如(C1-C2)链烷醇、诸如甲醇或乙醇,且用(C1-C2)醇盐,诸如甲醇钠或乙醇钠在约40℃-约该溶液的回流温度下处理约3小时-约12小时。优选在约50℃下使用甲醇钠的甲醇溶液进行约5小时。该步骤形成式1-5的中间体化合物,其中Alk是(C1-C2)烷基,随后用无机酸、优选浓HCl在约40℃-约回流温度下处理约8小时-约20小时。优选使该反应混合物回流约15小时。如下面实施例2中所述或按照本领域中众所周知的其它方法从该反应混合物中分离式1-6的所需化合物。
正如合成方案1中所示,如下制备式1-7的化合物。将式1-6的化合物溶于惰性反应溶剂,优选醚溶剂,诸如二噁烷、乙醚或四氢呋喃并用氧化剂处理。所述氧化剂可以是能够将硫基(sulfanyl)氧化成磺酰基的任意试剂,诸如过氧化氢、间-氯过苯甲酸和本领域技术人员众所周知的其它这类试剂。优选使用脲过氧化氢络合物,在这种情况中,本领域技术人员认为需要在该反应中使用活化剂,如三氟乙酐。使该反应在惰性反应溶剂,诸如四氢呋喃、二噁烷或乙醚,优选四氢呋喃中进行。使该反应在约0℃-约35℃的温度下进行,同时将该反应体系温热至约室温约30分钟-约5小时。优选在0℃-约25℃的温度下进行该反应,同时将该反应体系温热至约室温约2小时。如下面实施例1中所述或按照本领域中众所周知的其它方法从该反应混合物中分离所需式1-7的化合物。
用于上述所述化合物的原料和试剂易于得到或易于由本领域技术人员使用有机合成中的常用方法合成。例如,本文所用的许多化合物涉及或来源于天然发现的存在科学上有意义和商用需求的化合物,且由此许多这类化合物是商购的或报导在文献中或易于由通常得到的物质经文献中报导的方法制备。在具体的实例中,可以按照本领域技术人员众所周知的方法制备5-氯-3-甲基苯并呋喃或它可以商购自Amrutanjan(42-45,Luz ChurchRoad,Mylapore,Chennai 600 004)或EMS Dottikon(CH-5606 Dottikon,Switzerland)。可以通过已知方法制备3,6-二氯哒嗪或购自Aldrich(P.O.Box355,Milwaukee,WI,53201)。
将本文引用的所有杂志的论文、科学参考文献、专利和专利申请公开的全部内容引入本文作为参考。
一般实验方法
在Thomas-Hoover毛细管熔点仪上测定熔点且未校准。用Fisons(nowMicromass)Trio 1000质谱仪(Micromass Inc.,Beverly,Massachusetts)在热喷涂(TS)条件下,用Hewlett Packard 5989A粒子束质谱仪(Hewlett Packard Co.,Palo Alto,California)在化学电离(CI)条件下,或用Fisons(now Micromass)Platform II分光计在大气压化学电离(APCI)条件得到低分辨率质谱。
实施例1
3-氯-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-哒嗪
在-40℃下通过加液漏斗将n-BuLi(47.7mL,119mmol,1.1当量)加入到5-氯-3-甲基苯并呋喃(18g,108mmol,1当量)溶于四氢呋喃(125mL)所得到的溶液中。将该反应混合物在-40℃下搅拌1小时且然后加入硫粉(3.46g,108mmol,1当量)。在-40℃下搅拌5分钟后,将该反应混合物温热至0℃下30分钟。加入3,6-二氯哒嗪(48.3g,324mmol,3当量)溶于四氢呋喃(50mL)所得到的溶液并在0℃下搅拌所得混合物,同时在2小时内温热至室温。然后将该反应混合物在室温下再搅拌1小时。将该反应混合物浓缩至小体积并向残余物中加入乙醇(100mL,约3个体积)和水(100mL,约3个体积)。通过搅拌过夜使该混合物成粒。通过过滤收集固体并重新在乙醇(270mL,约8个体积)调成淤浆,而得到实施例1的标题化合物,为黄白色粉末(29.1g,87%)。
实施例2
6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-2H-哒嗪-3-酮
将甲醇钠(299mL,1.31mol,5当量)加入到3-氯-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-哒嗪(实施例1的标题化合物)溶于甲醇(500mL,6.1个体积)所得到的溶液中。将所得混合物在50℃下加热5小时而得到3-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-6-甲氧基-哒嗪,不分离该产物。将该反应混合物冷却至室温并加入浓盐酸(12N,329mL,3.95mol,15当量)。将该反应混合物在回流下加热15小时且然后冷却至室温。向该淤浆中加入水(400mL)并将该混合物冷却至0℃30分钟。通过过滤收集固体、在真空中干燥并在二氯甲烷(600mL,8个体积)和异丙醚(150mL,2个体积)中重新调成淤浆而得到实施例2的标题化合物(71g,92%),为黄白色固体。
实施例3
6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮
在0℃下将三氟乙酐(TFAA,31.4mL,222mmol,6.5当量)加入到6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-哒嗪-3-酮(实施例2的标题化合物,10g,34.1mmol,1当量)和脲过氧化氢络合物(UHP,19.3g,205mmol,6当量)溶于四氢呋喃(150mL,15个体积)所得到的淤浆中。以保持温度低于25℃的速率加入TFAA。添加完成后,将该反应混合物温热至室温2小时。加入水(200mL,20个体积)并将该淤浆冷却至0℃。通过过滤收集固体并在真空中干燥而两批共得到实施例3的标题化合物(8.78g,79%),为淡黄色固体。
Claims (10)
1.式I化合物的制备方法:
该方法包括如下连续步骤:
(a)使式II的化合物在有硫源存在的第一种惰性反应溶剂中与有机锂化合物反应,
形成式IIa的活性中间体:
(b)使所述的活性中间体IIa与式III的化合物反应:
从而生成式IV的化合物:
(c)使所述式IV的化合物与碱性(C1-C2)醇盐在(C1-C2)链烷醇中反应而生成式V的醚化合物:
其中Alk是(C1-C2)烷基;
(d)使所述式V的化合物与无机酸反应而生成式VI的化合物:
和
(e)在第二种惰性反应溶剂中将所述式VI的化合物氧化成式I的化合物,
其中,在上述通式I、II、IIa、III、IV、V或VI中,R1和R2各自独立为氢或甲基;且R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤素、甲酰基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烯氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基酰氨基、(C3-C7)环烷基羰基酰氨基、苯基羰基酰氨基、苄基、苯基或萘基,其中所述的苄基、苯基和萘基任选独立地被至多2个取代基取代,所述的取代基独立地选自卤素、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷氧基,和(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基。
2.权利要求1所述的方法,其中在步骤(a)中,所述的有机锂化合物是正丁基锂,所述的第一种惰性反应溶剂是四氢呋喃且所述的硫源是S8;在步骤(c)中,所述的碱性(C1-C2)醇盐是甲醇钠且所述的(C1-C2)链烷醇是甲醇;且在步骤(d)中,在有三氟乙酐存在的情况下用脲-过氧化氢氧化所述式VI的化合物且所述的第二种惰性反应溶剂是四氢呋喃;且其中使步骤(c)和(d)在原位进行。
3.权利要求2的方法,其中R3、R4、R5和R6各自独立为氢、甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、异丙基或苯基。
4.式IV的化合物或其药物上可接受的盐:
其中R1和R2各自独立为氢或甲基;且R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤素、甲酰基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基、任选至多被3个氟取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烯氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基酰氨基、(C3-C7)环烷基羰基酰氨基、苯基羰基酰氨基、苄基、苯基或萘基,其中所述的苄基、苯基和萘基任选独立地被至多2个取代基取代,所述的取代基独立地选自卤素、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基。
5.权利要求4的化合物或其药物上可接受的盐,其中R1、R2、R4和R5各自为氢;R3为3-甲基且R6为5-氯;所述化合物具有如下结构:
6.式IV化合物的制备方法:
其中R1和R2各自独立为氢或甲基;R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤素、甲酰基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烯氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基酰氨基、(C3-C7)环烷基羰基酰氨基、苯基羰基酰氨基、苄基、苯基或萘基,其中所述的苄基、苯基和萘基任选独立地被至多2个取代基取代,所述的取代基独立地选自卤素、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基;
该方法包括下列连续步骤:
(a)使式II的化合物在有硫源存在的惰性反应溶剂中与有机锂化合物反应,
其中,R3、R4、R5和R6各自独立地如式IV化合物中定义:
生成式IIa的活性中间体:
和
(b)使所述活性中间体IIa与式III的化合物反应
生成式IV的化合物。
7.权利要求6的方法,其中所述的有机锂化合物是正丁基锂,所述的惰性反应溶剂是四氢呋喃且所述的硫源是S8。
8.权利要求7的方法,其中R3、R4、R5和R6各自独立为氢、甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、异丙基或苯基。
10.权利要求9所述的方法,其中步骤(c)和步骤(d)在原位进行。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34767902P | 2002-01-09 | 2002-01-09 | |
US60/347,679 | 2002-01-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1615307A CN1615307A (zh) | 2005-05-11 |
CN1269814C true CN1269814C (zh) | 2006-08-16 |
Family
ID=23364775
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB038020114A Expired - Fee Related CN1269814C (zh) | 2002-01-09 | 2003-01-03 | 哒嗪酮抗糖尿病药的制备方法和中间体 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6759534B2 (zh) |
EP (1) | EP1463725B1 (zh) |
JP (1) | JP2005514421A (zh) |
KR (1) | KR100604502B1 (zh) |
CN (1) | CN1269814C (zh) |
AR (1) | AR038267A1 (zh) |
AT (1) | ATE302201T1 (zh) |
AU (1) | AU2003200847A1 (zh) |
BR (1) | BR0306730A (zh) |
CA (1) | CA2472331A1 (zh) |
DE (1) | DE60301324T2 (zh) |
DK (1) | DK1463725T3 (zh) |
ES (1) | ES2246464T3 (zh) |
HK (1) | HK1072598A1 (zh) |
HU (1) | HUP0500031A2 (zh) |
IL (1) | IL162594A0 (zh) |
MX (1) | MXPA04005646A (zh) |
PL (1) | PL371258A1 (zh) |
PT (1) | PT1463725E (zh) |
RU (1) | RU2278116C2 (zh) |
TW (1) | TWI250980B (zh) |
WO (1) | WO2003057691A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200404798B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EE200300470A (et) * | 2001-03-30 | 2004-02-16 | Pfizer Products Inc. | Aldoosreduktaasi püridasinooninhibiitorid |
CN103333144B (zh) * | 2013-06-17 | 2014-12-10 | 温州大学 | 一种2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物及其合成方法和用途 |
CN105732552B (zh) * | 2016-04-12 | 2017-12-01 | 天津师范大学 | 2位或3‑位硫代苯并呋喃化合物的制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3328770A1 (de) * | 1983-08-10 | 1985-02-28 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Pyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
EE200300470A (et) * | 2001-03-30 | 2004-02-16 | Pfizer Products Inc. | Aldoosreduktaasi püridasinooninhibiitorid |
-
2003
- 2003-01-03 IL IL16259403A patent/IL162594A0/xx unknown
- 2003-01-03 RU RU2004121026/04A patent/RU2278116C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-03 KR KR1020047010669A patent/KR100604502B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-01-03 TW TW092100108A patent/TWI250980B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-01-03 AT AT03700018T patent/ATE302201T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-01-03 CA CA002472331A patent/CA2472331A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-03 AU AU2003200847A patent/AU2003200847A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-03 HU HU0500031A patent/HUP0500031A2/hu unknown
- 2003-01-03 CN CNB038020114A patent/CN1269814C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-03 DK DK03700018T patent/DK1463725T3/da active
- 2003-01-03 PT PT03700018T patent/PT1463725E/pt unknown
- 2003-01-03 PL PL03371258A patent/PL371258A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-01-03 EP EP03700018A patent/EP1463725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-03 ES ES03700018T patent/ES2246464T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-03 JP JP2003558006A patent/JP2005514421A/ja not_active Withdrawn
- 2003-01-03 BR BR0306730-0A patent/BR0306730A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-03 MX MXPA04005646A patent/MXPA04005646A/es active IP Right Grant
- 2003-01-03 WO PCT/IB2003/000013 patent/WO2003057691A1/en active IP Right Grant
- 2003-01-03 DE DE60301324T patent/DE60301324T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-07 AR ARP030100032A patent/AR038267A1/es active IP Right Grant
- 2003-01-07 US US10/337,635 patent/US6759534B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-06-17 ZA ZA200404798A patent/ZA200404798B/en unknown
-
2005
- 2005-06-22 HK HK05105183A patent/HK1072598A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60301324D1 (de) | 2005-09-22 |
MXPA04005646A (es) | 2004-12-06 |
RU2004121026A (ru) | 2006-01-10 |
JP2005514421A (ja) | 2005-05-19 |
AU2003200847A1 (en) | 2003-07-24 |
ATE302201T1 (de) | 2005-09-15 |
DE60301324T2 (de) | 2006-05-24 |
TW200302098A (en) | 2003-08-01 |
TWI250980B (en) | 2006-03-11 |
AR038267A1 (es) | 2005-01-12 |
CA2472331A1 (en) | 2003-07-17 |
IL162594A0 (en) | 2005-11-20 |
KR100604502B1 (ko) | 2006-07-25 |
RU2278116C2 (ru) | 2006-06-20 |
EP1463725A1 (en) | 2004-10-06 |
PT1463725E (pt) | 2005-10-31 |
ZA200404798B (en) | 2006-02-22 |
KR20040072710A (ko) | 2004-08-18 |
CN1615307A (zh) | 2005-05-11 |
ES2246464T3 (es) | 2006-02-16 |
WO2003057691A1 (en) | 2003-07-17 |
HK1072598A1 (en) | 2005-09-02 |
BR0306730A (pt) | 2004-12-21 |
US6759534B2 (en) | 2004-07-06 |
HUP0500031A2 (hu) | 2005-04-28 |
PL371258A1 (en) | 2005-06-13 |
US20030162969A1 (en) | 2003-08-28 |
DK1463725T3 (da) | 2005-11-21 |
EP1463725B1 (en) | 2005-08-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5656837B2 (ja) | [1S−[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]−3−[7−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−シクロプロピルアミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールおよびその中間体の製造方法 | |
DE60217147T2 (de) | Lactamderivate zur verwendung als humane 11cby rezeptorantagonisten | |
CN1083841C (zh) | 吡唑并吡啶基哒嗪酮衍生物及其制备方法 | |
JP5118024B2 (ja) | 有機化合物の合成方法 | |
CN1926140A (zh) | 吡咯并嘧啶衍生物 | |
KR101750042B1 (ko) | 징크 아미드의 제조 방법 및 용도 | |
CN1264376A (zh) | 作为p38激酶抑制剂的3(5)-杂芳基取代的吡唑化合物 | |
FR3037957A1 (zh) | ||
CN1942449A (zh) | 制备哒嗪酮化合物的方法 | |
AU2010210178B2 (en) | Indole derivatives as anticancer agents | |
CN1269814C (zh) | 哒嗪酮抗糖尿病药的制备方法和中间体 | |
TW200418809A (en) | Compounds and processes | |
JP3159526B2 (ja) | 2−アミノピリミジン−4−カルボキサミド誘導体、その製法及びその用途 | |
Nie et al. | Reaction of heterocyclic ketene aminals with α-bromoketones: a convenient synthesis of pyrrole-fused 1, 3-diazaheterocycles | |
CN112771032B (zh) | 作为第四代egfr抑制剂的嘧啶吡唑类化合物 | |
CN115557900B (zh) | 一种3-取代哒嗪衍生物的合成方法 | |
CN1778797A (zh) | 制备N-(吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)酰基谷氨酸衍生物的方法及中间体 | |
CN1292379A (zh) | 吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮-3-吡啶基磺酰基化合物及其中间体的制备方法 | |
CN114478388A (zh) | 一种多官能团化的吡唑酮类化合物及制备方法 | |
Li et al. | Synthesis of N1‐Substituted 1, 2, 3, 6‐Tetrahydropyrimidin‐2‐ones via an Unexpected Reaction of Thiazolo [3, 2‐a]‐pyrimidine Derivatives and Nitrile Oxide | |
CN1151137C (zh) | 硫代巴比土酸衍生物的制备方法 | |
EP0514935A1 (en) | Novel benzopyran derivatives and processes for the preparation thereof | |
CN1206713A (zh) | 2-氯苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
US11149010B2 (en) | Producing method for 3-difluoromethylpyrazole compound, producing method for 3-difluoromethylpyrazole-4-carboxylic acid compound, and pyrazolidine compound | |
CN1054377C (zh) | 咪唑的新二环衍生物及其制法药物、用途和含它们的药用组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1072598 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |