KR101750042B1 - 징크 아미드의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 징크 아미드, 더욱 특히 화학식 R1R2N-ZnY LiY의 시약의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.

Description

징크 아미드의 제조 방법 및 용도 {Production and use of zinc amides}
방향족 및 헤테로시클릭 화합물의 직접 금속화(directed metalation)은 이러한 스캐폴드(scaffold)의 작용성화(functionalization)에 중요한 방법이다.
리튬 염기는 여러 불포화 시스템의 오르쏘-금속화(ortho-metalation)를 수행하는데 광범위하게 사용되어 왔다((a) Snieckus, V. Chem. Rev. 1990, 90, 879. (b) Clayden, J.; Stimson, C. C.; Keenan M. Chem. Comm. 2006, 1393. (c) Schlosser M. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 376. (d) Henderson, K. W.; Kerr, W. J. Chem. Eur. J. 2001, 3431. (e) Turck, A.; Ple, N.; Mongin, F.; Queguiner, G. Tetrahedron 2001, 57, 4489. (f) Mongin F.; Queguiner, G. Tetrahedron 2001, 57, 4059. (g) Levoux, F.; Jeschke, P.; Schlosser, M. Chem. Rev. 2005, 105, 827. (h) Kauch, M.; Hoppe, D. Synthesis 2006, 1578. (i) Clegg, W.; Dale, S. H.; Hevia, E.; Honeyman, G. W.; Mulvey R. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2371. (j) Hodgson, D. M.; Miles, S. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 93. (k) Yus, M.; Foubelo, F. Handbook of Functionalized Organometallics, Knochel, P. Ed., Wiley-VCH: Weinheim, Germany 2005; Vol. 1, page 7). 마그네슘 염기의 사용은 이튼(Eaton)에 의해 개척되었다((a) Eaton, P. E.; Martin, R. M. J. Org. Chem. 1988, 53, 2728. (b) Eaton, P. E.; Lee, C.-H.; Xiong, Y. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8016. (c) Eaton, P. E.; Lukin, K. A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11370. (d) Zhang, M.- X.; Eaton, P. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2169) has recently found a renewed interest ((a) Hevia, E.; Honeyman, G. W.; Kennedy, A. R.; Mulvey, R. E.; Sherrington, D. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 68. (b) Andrikopolous, P. C.; Armstrong, D. R.; Graham, D. V.; Hevia, E.; Kennedy, A. R.; Mulvey, R. E.; O’Hara, C. T.; Talmard, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3459. (c) Kondo, Y.; Akihiro, Y.; Sakamoto, T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 2331. (d) Shilai, M.; Kondo, Y.; Sakamoto, T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2001, 442. (e) Bayh, O.; Awad, H.; Mongin, F.; Hoarau, C.; Bischoff, L.; Trecourt, F.; Queguiner, G.; Marsais, F.; Blanco, F.; Abarca, B.; Ballesteros, R. J. Org. Chem. 2005, 70, 5190. (f) Eaton, P. E.; Zhang, M.-X.; Komiya, N.; Yang, C.-G.; Steele, I.; Gilardi, R. Synlett 2003, 9, 1275). 최근에는 리튬 마그네시에이트가 유용한 합성 용도를 가짐이 밝혀졌다((a) Kitagawa, K.; Inoue, A.; Shinokubo, H.; Oshima, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2481. (b) Farkas, J.; Stoudt, S. J.; Hannawalt, E. M.; Pajeski, A. D.; Richey, H. G. Organometallics 2004, 23, 423. (c) Awad, H.; Mongin, F.; Trecourt, F.; Queguiner, G.; Marsais, F.; Blanco, F.; Abarca, B.; Ballesteros, R. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6697; (a) Garcia-Alvarez, P.; Graham, D. V.; Hevia, E.; Kennedy, A. R.; Klett, J.; Mulvey, R. E.; O’Hara, C. T.; Weatherstone, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8079. (b) Mulvey, R. E. Organometallics 2006, 25, 1060. (c) Mulvey, R. E. Chem. Comm. 2001, 1049. (d) Westerhausen, M. Dalton Trans. 2006, 4755. (e) Mulvey, R. E.; Mongin, F.; Uchiyama, M.; Kondo, Y. Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 3802). 2,2,6,6-테트라메틸피페리다이드 마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 (TMPMgCl·LiCl; Turbo-Hauser 염기)와 같은 타입 R2NMgCl·LiCl의 혼합된 Mg/Li 염기는 에스테르, 니트릴 또는 아릴 케톤과 같은 작용기와 혼화성(compatible)인, 특히 효과적인 금속화 제제인 것으로 밝혀졌다((a) Krasovskiy, A.; Krasovskaya, V.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2958. (b) Lin, W.; Baron, O.; Knochel, P. Org. Lett. 2006, 8, 5673. (c) Mosrin, M.; Knochel, P. Org. Lett. 2008, 10, 2497. (d) Mosrin, M.; Boudet, N.; Knochel, P. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 3237. (e) Clososki, G. C.; Rohbogner, C. J.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7681. (f) Rohbogner, C. J.; Clososki, G. C.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1503). 그러나, 알데하이드 또는 니트로 기와 같은 보다 민감한 작용기는 허용되지 않는다. 또한, 민감한 헤테로사이클은 단편화가 일어날 수 있다((a) Micetich, R. G. Can. J. Chem. 1970, 48, 2006. (b) Meyers, A. I.; Knaus, G. N. J. Am. Chem. Soc. 1974, 95, 3408. (c) Knaus, G. N.; Meyers, A. I. J. Org. Chem. 1974, 39, 1189. (d) Miller, R. A.; Smith, M. R.; Marcune, B. J. Org. Chem. 2005, 70, 9074. (e) Hilf, C.; Bosold, F.; Harms, K.; Marsch, M.; Boche, G. Chem. Ber. Rec. 1997, 130, 1213). 이에 따라, 금속화 후 대부분의 작용기에 혼화성인 유기아연 시약을 제공하는 징크 아미드의 범위가 보고되었다. 선구자적 논문에서, 리튬 디-3차-부틸-(2,2,6,6-테트라-메틸피페리디노)징케이트(Lit- Bu2TMPZn)는 여러 방향족화합물의 아연화를 위한 탁월한 염기인 것으로 콘도(Kondo)에 의해 보고되었다((a) Micetich, R. G. Can. J. Chem. 1970, 48, 2006. (b) Meyers, A. I.; Knaus, G. N. J. Am. Chem. Soc. 1974, 95, 3408. (c) Knaus, G. N.; Meyers, A. I. J. Org. Chem. 1974, 39, 1189. (d) Miller, R. A.; Smith, M. R.; Marcune, B. J. Org. Chem. 2005, 70, 9074. (e) Hilf, C.; Bosold, F.; Harms, K.; Marsch, M.; Boche, G. Chem. Ber. Rec. 1997, 130, 1213). 불행히도, 고반응성인(highly reactive) 징케이트 또는 관련 에이트-염기의 사용((a) Uchiyama, M.; Matsumoto, Y.; Nobuto, D.; Furuyama, T.; Yamaguchi, K.; Morokuma, K. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8748. (b) Clegg, W.; Dale, S. H.; Drummond, A. M.; Hevia, E.; Honeyman, G. W.; Mulvey, R. E. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7434. (c) Hevia, E.; Honeyman, G. W.; Mulvey, R. E. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 13106. (d) Armstrong, D. R.; Clegg, W.; Dale, S. H.; Hevia, E.; Hogg, L. M.; Honeyman, G. W.; Mulvey, R. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3775. (e) Clegg, W.; Dale, S. H.; Harrington, R. W.; Hevia, E.; Honeyman, G. W.; Mulvey, R. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2374. (f) Naka, H.; Uchiyama, M.; Matsumoto, Y.; Wheatly, A. E. H.; McPartlin, M.; Morey, J. V.; Kondo, Y. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1921)은 알데하이드 또는 니트로기와 같은 민감한 작용기와는 혼화가능하지 않다. 최근, 본 발명자들은 민간성 방향족 및 헤테로방향족의 직접 아연화를 위한 매우 화학선택적인 염기인 TMP2Zn·2MgCl2·2LiCl의 제법을 보고하였다((a) Wunderlich, S. H.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7685. (b) Mosrin, M.; Knochel P. Chem. Eur. J. 2009, DOI: 10.1002/chem.200801831). 그러나, 일부 전자-결핍 작용성화 아렌 및 헤테로아렌은 여전히 그러한 시약으로는 수율 및 반응 선택도에 있어서 불만족스러운 결과를 나타낸다. 또한, 니트로 유도체 또는 피리다진과 같은 몇몇 활성화된 방향족 또는 헤테로방향족은 -50℃ 미만에서의 금속화를 요하는데, 이는 반응 규모 확장에 적합하지 않다((a) Wunderlich, S. H.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7685. (b) Mosrin, M.; Knochel P. Chem. Eur. J. 2009, DOI: 10.1002/chem.200801831; Wunderlich, S. H.; Knochel, P. Chem. Comm. 2008, 47, 6387).
본 발명은 하기 화학식(I)의 시약 또는 용매와의 부가생성물로서의 하기 화학식(I)의 시약에 관한 것이다:
R1R2N-ZnY LiY (I)
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로아릴, 선형, 분지형 또는 환형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 이의 실릴 유도체로부터 선택되고; R1 및 R2는 함께 환형 또는 폴리머 구조의 일부일 수 있고; R1 및 R2 중 하나 이상은 H가 아니고;
Y는 F; Cl; Br; I; CN; SCN; NCO; HalOn(여기서, n = 3 또는 4이고, Hal은 Cl, Br 및 I로부터 선택된다); NO3; BF4; PF6; H; 화학식 RXCO2의 카르복실레이트; 화학식 ORX의 알코올레이트; 화학식 SRX의 티올레이트; RXP(O)O2; 또는 SCORX; 또는 SCSRX; OnSRX(여기서, n = 2 또는 3이다); 또는 NOn(여기서, n = 2 또는 3이다); 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 RX는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, 선형, 분지형 또는 환형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 이들의 유도체, 또는 H이다.
R1 및 R2는 환형이고, 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, 선형, 분지형 또는 환형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 이의 실릴 유도체인 R3 및 R4에 의해 치환되며; R1 및 R2는 함께, 또는 R3 및 R4는 함께 환형 또는 폴리머 구조의 일부일 수 있으며; R1 및 R2 중 하나 이상 및 R3 및 R4 중 하나 이상은 H가 아니다.
바람직한 시약 R1R2N-ZnY LiY (I)은 2,2,6,6-테트라메틸피페라이드 아연 클로라이드 리튬 클로라이드 또는 용매 중 상기 시약의 용액이다. 용매는 극성 및 비양성자성이다.
바람직한 용매로는 환형, 선형 또는 분지형 모노 또는 폴리에테르, 티오에테르, 아민, 포스핀, 및 O, N, S 및 P로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하는 이들의 유도체, 바람직하게는 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 디부틸 에테르, 디에틸 에테르, 3차-부틸메틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 바람직하게는 1,4-디옥산, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필 아민, 디메틸설파이드, 디부틸설파이드; 환형 아미드, 바람직하게는 N- 메틸-2-피롤리돈(NMP), N-에틸-2-피롤리돈(NEP), N-부틸-2-피롤리돈(NBP); 환형, 선형 또는 분지형 알칸 및/또는 알켄(여기서 하나 이상의 수소는 할로겐에 의해 치환된다), 바람직하게는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, CCl4; 우레아 유도체, 바람직하게는 N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU); 방향족, 헤테로방향족 또는 지방족 탄화수소, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 피리딘, 펜탄, 시클로헥산, 헥산, 헵탄; 헥사메틸포스포러스 트리아미드(HMPA), CS2; 또는 이들의 조합물으로부터 선택된다.
혼합된 Zn/Li 아미드를 제조하기 위한 본 발명의 방법은 용매 중에서 1차 또는 2차 아민의 리튬 알킬과의 반응을 포함한다.
ZnY2(여기서, Y2는 상기 Y에 대해 정의된 바와 같다)의 존재 하에 R1R2N-H를 용매 중에서 RXLi와 반응시키는 것을 포함하여, 하기 화학식을 갖는 시약을 제조하는 방법을 포함하는 것이 바람직하다:
R1R2N-ZnY LiY (I)
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, 선형, 분지형 또는 환형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 이들의 실리콘 유도체로부터 선택되고; R1 및 R2은 함께 환형 또는 폴리머 구조의 일부일 수 있으며; R1 및 R2 중 하나 이상은 H가 아니고;
Y는 F; Cl; Br; I; CN; SCN; NCO; HalOn(여기서, n = 3 또는 4이고, Hal은 Cl, Br 및 I로부터 선택된다); NO3; BF4; PF6; H; 화학식 RXCO2의 카르복실레이트; 화학식 ORX의 알코올레이트; 화학식 SRX의 티올레이트; RXP(O)O2; 또는 SCORX; 또는 SCSRX; OnSRX(여기서, n = 2 또는 3이다); 또는 NOn(여기서, n = 2 또는 3이다); 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 RX는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, 선형, 분지형 또는 환형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 이들의 유도체, 또는 H이다.
Y2 및 Y는 독립적으로 또는 둘 모두 Cl, Br 또는 I이며, 바람직하게는 Cl이다. 리튬 오가닐 시약은 2차-부틸-Li이며, 용매는 환형, 선형 또는 분지형 모노 또는 폴리에테르, 티오에테르, 아민, 포스핀, 및 O, N, S 및 P로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하는 이들의 유도체, 바람직하게는 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 디부틸 에테르, 디에틸 에테르, 3차-부틸메틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 바람직하게는 1,4-디옥산, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 디메틸설파이드, 디부틸설파이드; 환형 아미드, 바람직하게는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), N-에틸-2-피롤리돈(NEP), N-부틸-2-피롤리돈(NBP); 환형, 선형 또는 분지형 알칸 및/또는 알켄(여기서, 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된다), 바람직하게는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, CCl4; 우레아 유도체, 바람직하게는 N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU); 방향족, 헤테로 방향족 지방족 탄화수소, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 피리딘, 펜탄, 시클로헥산, 헥산, 헵탄; 헥사메틸포스포러스 트리아미드(HMPA), CS2; 또는 이들의 조합물로부터 선택된다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업자들에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 언급된 모든 문헌 및 그 밖의 참고 자료는 그 전부가 참고 자료로 통합된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 선형, 환형 및 분지형의, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C20 화합물을 나타낸다. 이러한 화합물의 바람직한 범위는 알케닐 및 알키닐에 대해 각각 C1-C10, 바람직하게는 C1-C5(저급 알킬), 및 C2-C10 및 바람직하게는 C2-C5이다. 용어 "시클로알킬"은 일반적으로 선형 및 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20 시클로알칸을 나타낸다. 여기서, 바람직한 범위는 C3-C15, 더욱 바람직하게는 C3-C8이다.
R1, R2, R3 및/또는 R4 중 임의의 잔기가 치환체로 치환되는 경우는 언제든지, 이러한 치환체는 당업자들에게 임의의 공지된 치환체로부터 선택될 수 있다. 당업자들은 그 지식에 따라 가능한 치환체를 선택할 것이며, 분자내 존재하는 다른 치환체를 방해하지 않고, 가능한 반응, 특히 본원에서 기술되는 반응을 간섭 또는 방해하지 않을 치환체를 선택할 것이다. 가능한 치환체로는
- 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 및 요오드;
- 지방족(aliphatic), 지환족(alicyclic), 방향족 또는 헤테로방향족 탄화수소, 특히 알칸, 알킬렌, 아릴렌, 알킬리덴, 아릴리덴, 헤테로아릴렌 및 헤테로아릴리덴;
- 카르복실산 및 이들의 염;
- 카르복실산 할라이드;
- 지환족, 방향족 또는 헤테로방향족 카르복실산 에스테르;
- 알데하이드;
- 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로방향족 케톤;
- 히드록실기를 포함하는, 알코올 및 알코올레이트;
- 페놀 및 페놀레이트;
- 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로방향족 에테르;
- 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로방향족 퍼옥사이드;
- 히드로퍼옥사이드;
- 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로방향족 아미드 또는 아미딘;
- 니트릴;
- 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로방향족 아민;
- 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로방향족 이민;
- 티올기를 포함하는, 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로방향족 설파이드;
- 설폰산 및 이들의 염;
- 티올 및 티올레이트;
- 포스폰산 및 이들의 염;
- 포스핀산 및 이들의 염;
- 아인산 및 이들의 염;
- 아포스핀산(phosphinous acid) 및 이들의 염을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
치환체는 탄소 원자, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 인 원자를 통해 R1, R2, R3 및/또는 R4에 결합될 수 있다. 헤테로원자를 함유하는 임의의 구조, 예컨대, 헤테로아릴렌 또는 헤테로방향족에서 헤테로 원자는 바람직하게는 N, O, S 및 P일 수 있다.
R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 환형 구조의 일부인 경우, R1 및 R2는 함께, 또는 R3 및 R4는 함께 아미드의 질소 원자와 연결되어 환형 2차 아미드를 형성하는 2가의 포화되거나 불화된, 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 것으로 이해해야 한다. 이러한 환형 아미드의 예는 TMPH의 아미드이다. 또한, 잔기 R1 및 R2, 및/또는 R3 및 R4는 폴리머 구조의 일부일 수 있다. 아미드의 질소 원자는 본 발명에 따른 아미드를 형성하기 위해 하나 초과의 질소 원자를 함유할 수 있는 폴리머 주쇄에 연결된다. 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 치환되거나 치환되지 않은 C4-C24 아릴을 나타낸다. "헤테로아릴"은 B, O, N, S, Se, P와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C24아릴을 나타낸다. 둘 모두에 대해 바람직한 범위는 C4-C15, 더욱 바람직하게는 C4-C10이며, 아릴, 및 헤테로원자를 지니거나 지니지 않는 융합된 아릴을 포함한다. 바람직한 고리 크기는 5 또는 6개의 고리 원자를 포함한다.
예를 들어, 본 발명자들은 민감성 아릴 및 헤테로아릴 기질의 직접 아연화를 위해 25℃에서 화학선택적 금속화를 허용하는 더욱 민감성인 아연 염기를 제조하는 방법을 연구하였다. 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1; TMP-H)을 n-BuLi(1.0당량, -40 내지 -10℃, 1h)로 처리한 후 ZnCl2(1.1당량, -10℃, 30 min)를 첨가하여 실온에서 안정한 약 1.3M TMPZnCl·LiCl 용액(2)을 얻었다(반응식 1). TMP2Zn·2MgCl2·2LiCl와 대조적으로, 상기 착물 염기는 여러 민감성 방향족 및 헤테로사이클의 25℃의 아연화에 대해 매우 우수한 화학선택성을 나타냈다.
반응식 1: 2,2,6,6-테트라메틸피페리다이드 아연 클로라이드 리튬 클로라이드(TMPZnCl·LiCl)(2)의 제조
Figure 112011070598454-pct00001
본 발명의 시약이 바람직하게는 안정화되거나 안정화되지 않은 카르바니온을 형성할 수 있는 임의 기질의 탈양성자화(deprotonation)를 위해 친전자체(electrophile)와의 반응에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 실시예의 사용예는 하기 표에 제시된다.
표 1: 타입 3, 6 및 9 디아진의 TMPZnCl·LiCl(2; 1.1당량; 25℃)과의 레지오선택적(Regioselective) 및 화학선택적 아연화 및 친전자체로의 켄칭에 의해 얻어진 생성물
Figure 112011070598454-pct00002
a 분리된, 분석적으로 순수한 생성물;
b 1.1당량의 CuCN·2LiCl로 트랜스금속화(transmetalation) 수행;
c Pd(dba)2(3 mol %) 및 (o-푸릴)3P(6 mol %)를 사용하여 팔라듐-촉매작용 교차 커플링에 의해 얻어짐;
d 5 mol %의 CuCN·2LiCl로 트랜스금속화 수행.
반응식 2: TMPZnCl·LiCl(2; 1.1당량; 25℃)를 사용한 3,6-디클로로피리다진(3), 4,6-디클로로피리미딘(6) 및 2,6-디클로로피라진(9)의 아연화 및 친전자체로의 트랩핑(trapping)
Figure 112011070598454-pct00003
피리다진(Wunderlich, S. H.; Knochel, P. Chem. Comm. 2008, 47, 6387), 피리미딘((a) Turck, A.; Ple, N.; Queguiner, G. Hetercycles 1990, 37, 2149. (b) Radinov, R.; Chanev, C.; Haimova, M. J. Org. Chem. 1991, 56, 4793 및 피라진(Turck A.; Trohay, D.; Mojovic, L.; Ple, N.; Queguiner, G. J. Organomet. Chem. 1991, 412, 301))과 같은 여러 민감성 헤테로아렌을 신규한 염기 TMPZnCl·LiCl(2; 반응식 2 및 표 1)를 사용하여 25℃에서 완전히 아연화시킨다. 따라서, 3,6-디클로로피리다진(3)이 TMPZnCl·LiCl(2; 1.1당량, 25℃, 30 min)로 처리되어 아연화 종(4)을 유도하며, 이것은 I2, 4-플루오로벤조일 클로라이드로 트랩핑(CuCN·2LiCl로의 트랜스금속화후)(Knochel, P.; Yeh, M. C. P.; Berk, S. C.; Talbert, J. J. Org. Chem. 1988, 53, 2390)되거나 네기시(Negishi, E.; Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340) 교차-커플링 반응이 진행되어 예상 생성물( 5a-c)이 83-96% 수율로 얻어진다(표 1의 번호 1-3). 다른 민감한 헤테로방향족의 아연화는 TMPZnCl·LiCl(2)를 첨가함으로써 용이하게 달성될 수 있다. 따라서, 4,6-디클로로피리미딘(6)이 25℃에서 45분 이내에 5개의 아연화된 화학종으로 용이하게 전환된다. I2로의 트랩핑에 의해 아이오도피리미딘(8a)이 83% 수율(번호 4)로 얻어진다. 푸로일 클로라이드와의 반응(CuCN·2LiCl로의 트랜스금속화 후)(Knochel, P.; Yeh, M. C. P.; Berk, S. C.; Talbert, J. J. Org. Chem. 1988, 53, 2390)은 5-케토피리미딘(8b)을 71%(번호 5)로 제공한다. 알릴화(CuCN·2LiCl의 첨가 후)는 알릴화된 유도체(8c)가 89%(번호 6)로 형성되게 한다. 유사하게, 2,6-디클로로피라진(9)이 TMPZnCl·LiCl(2; 1.1당량, 25℃, 30 min)과 정량적으로 아연화되고, 요오드와 반응하거나 네기시(Negishi, E.; Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340) 교차-커플링이 수행되거나, 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트와의 알릴화(Villieras, J.; Rambaud, M. Org. Synth. 1988, 66, 220)(CuCN·2LiCl의 첨가 후)로 예상 생성물(11a-c)이 72-90% 수율(번호 7-9)로 얻어진다.
반응식 3: TMPZnCl·LiCl(2; 1.1당량; 25℃)을 사용한 카페인(12)의 아연화 및 친전자체로의 트랩핑
Figure 112011070598454-pct00004
푸린((a) Boudet, N; Dubbaka, S. R.; Knochel, P. Org. Lett. 2007, 10, 1715. (b) Tobrman, T.; Dvorak, D. Org. Lett. 2006, 8, 1291)과 같은 다른 민감성 헤테로사이클이 또한 온건한 조건 하에서 금속화될 수 있다(반응식 3). 이에 따라, 카페인(12)(Do, H-Q; Kashif-Khan R. M.; Daugulis, O. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 15185)은 TMPZnCl·LiCl(2; 1.1당량, 25℃, 5 min)을 사용한 원활한 아연화가 진행되어 아연 화학종(13)을 제공한다. 네기시(Negishi, E.; Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340) 교차-커플링 또는 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트와의 트랩핑(Villieras, J.; Rambaud, M. Org. Synth. 1988, 66, 220)(CuCN·2LiCl의 첨가 후)에 의해 푸린 유도체(14a) 및 (14b)가 각각 74 및 69%의 수율로 얻어진다.
아연 염기(2)의 특이한 이점은, 니트로 기와 같은 매우 민감한 작용기가 25℃에서 허용될 수 있다는 점이다(I. Sapountzis, P. Knochel, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1610). 따라서, 2,4-디플루오로니트로벤젠(15)이 TMPZnCl·LiCl(2; 1.1당량, 25℃, 45 min)로 처리되어 상응하는 아연 시약(16)으로 전환된다. 네기시(Negishi, E.; Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340) 교차-커플링이 용이하게 수행되어 아릴 유도체(17a)를 92% 수율로 제공할 수 있다(반응식 4). 벤조일 클로라이드로의 트랩핑(CuCN·2LiCl로의 금속화 후)(Knochel, P.; Yeh, M. C. P.; Berk, S. C.; Talbert, J. J. Org. Chem. 1988, 53, 2390)으로 케톤(17b)이 84%의 수율로 얻어진다. I2로의 트랩핑 후, 요오도벤젠 유도체(17c)가 90% 수율로 얻어진다.
반응식 4. TMPZnCl·LiCl(2; 1.1당량; 25℃)을 사용한 2,4-디플루오로니트로벤젠(15)의 아연화 및 친전자체로의 트랩핑
Figure 112011070598454-pct00005
다른 민감한 전자-결핍 아렌 및 헤테로아렌이 또한 2를 사용하여 금속화된다. 이에 따라, 2-클로로-3-니트로피리딘(18)이 TMPZnCl·LiCl(2; 1.1당량, 25℃, 45 min)로 원활한 금속화가 진행되어 아연 화학종(19)을 제공한다. 3-브로모시클로헥산을 사용한 트랩핑(CuCN·2LiCl의 첨가 후)에 의해 피리딘(20)이 73% 수율로 얻어진다. 유사하게, 4-플루오로-1-메톡시-2-니트로벤젠(21)이 25℃에서 6시간 이내에 상응하는 아연 시약(22)으로 전환된다. 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트로의 켄칭(Villieras, J.; Rambaud, M. Org. Synth. 1988, 66, 220)(CuCN·2LiCl의 첨가 후)으로 알릴화된 유도체(23)가 67% 수율로 얻어진다. 또한, 메틸 5-니트로푸란-2-카르복실레이트(24)의 아연화는 2(1.1당량)를 사용하여 용이하게 수행되어 아연 화학종(25)을 25℃에서 30분 이내에 제공한다. 3-브로모시클로헥산으로의 알릴화(CuCN·2LiCl의 첨가 후)로 푸란(26)이 72% 수율로 얻어진다.
반응식 5: TMPZnCl·LiCl(2; 1.1당량, 25℃)을 사용한 2-클로로-3-니트로피리딘(18), 4-플루오로-1-메톡시-2-니트로벤젠(21) 및 메틸 5-니트로푸란-2-카르복실레이트(24)의 아연화 및 친전자체와의 트랩핑
Figure 112011070598454-pct00006
알데하이드 또한 잘 허용된다((a) Kneisel, F. F.; Dochnahl, M.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1017. (b) Gong, L.-Z.; Knochel, P. Synlett 2005), 267). 따라서, 벤조[b]티오펜-3-카르브알데하이드(27)가 TMPZnCl·LiCl(2; 1.1당량)를 사용하여 25℃에서 30분 이내에 아연 화학종(28)으로 전환될 수 있다. 이후 탄소-탄소 결합의 형성이 또한 네기시(Negishi, E.; Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340) 교차-커플링 및 소노가시라(Sonogashira)((a) Benderitter, P.; de Araujo, J. X. Jr.; Schmitt, M.; Bourguignon, J. J. Tetrahedron 2007, 63, 12465. (b) Kim, J. T.; Gevorgyan, V. Org. Lett. 2002, 4, 4697. (c) Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467. (d) Sonogashira, K. Comprehensive Organic Synthesis Pergamon Press: New York, 1991, Vol. 3) 반응에 의해 용이하게 수행되어 아릴 헤테로사이클(29a-c)이 63-92% 수율로 얻어진다.
반응식 6: TMPZnCl·LiCl(2; 1.1당량; 25℃)을 사용한 벤조[b]티오펜-3-카르브알데하이드(27)의 아연화 및 친전자체로의 트랩핑
Figure 112011070598454-pct00007

2) 실험 절차 및 분석 데이타
일반적인 절차 1: 시약 TMPZnCl · LiCl (2)의 제조:
자석 교반기 및 격막이 구비된, 건조되고 아르곤 플러싱된 250 mL 슐렝크-플라스크에 THF(60 mL) 중에 용해된 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(10.22 mL, 60 mmol)을 새롭게 충전하였다. 이 용액을 -40℃로 냉각시키고, n-BuLi(헥산 중 2.4M, 25 mL, 60 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 -10℃로 서서히 냉각되게 하였다. ZnCl2(THF 중 1.0M, 66 mL, 66 mmol)를 적가하고, 형성된 용액을 30분 동안 -10℃에서 교반한 후, 30분 동안 25℃에서 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하여 황색빛깔의 고형물을 얻었다. 새로 증류된 THF을 염이 완전히 용해될 때까지 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가하였다. 새로 제조된 TMPZnCl·LiCl(2) 용액을 사용 전에 25℃에서 지시약으로서 4(페닐아조)디페닐아민을 사용하여 벤조산으로 적정하였다. THH 중 1.3M의 농도가 얻어졌다.
다작용성화된 방향족 및 헤테로사이클의 TMPZnCl · LiCl 로의 아연화를 위한 일반적인 절차( TP 2):
자석 교반기 및 격막이 구비된, 건조되고 아르곤 플러싱된 10 mL 슐렝크-플라스크에 아연 염기(2; 1.1당량)를 충전하였다. 요망되는 온도로 설정한 후(표 1), 무수 THF(2 mL) 중 상응하는 아렌 용액(1.0 mmol)을 적가하고, 동일 온도에서 교반하였다. 금속화의 종결은, 무수 THF 중 I2 용액으로 켄칭된 반응 분취물을 GC-분석에 의해 조사하였다.
3,6- 디클로로 -4- 요오도피리다진(5a)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00008
THF(2 mL) 중의 3,6-디클로로피리다진(3)(149 mg, 1.0 mmol)을 25℃에서 TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. 이후, 무수 THF(2 mL) 중에 용해된 I2(381 mg, 1.5 mmol)를 적가하고, 얻어진 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 Na2S2O3 수용액으로 켄칭시키고, 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄, 1:2)에 의해 정제하여 화합물 5a(231 mg, 84%)를 무색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00009

(3,6- 디클로로피리다진 -4-일)(4- 플루오로페닐 ) 메타논 (5b)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00010
THF(2 mL) 중의 3,6-디클로로피리다진(3)(149 mg, 1.0 mmol)을 25℃에서 TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. -20℃로 냉각시킨 후, CuCN·2LiCl(THF 중 1.0M, 1.1 mmol, 1.1당량)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 4-플루오로벤조일 클로라이드(317 mg, 2.0 mmol)를 서서히 첨가하고, 얻어진 혼합물을 서서히 10℃로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄, 1:1)에 의해 정제하여 화합물 5b(259 mg, 96%)를 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00011

3,6- 디클로로 -4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 피리다진( 5c)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00012
THF(2 mL) 중의 3,6-디클로로피리다진(3)(149 mg, 1.0 mmol)을 25℃에서TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. THF(2 mL)에 용해되고, 3-요오도벤조메틸트리플루오라이드(354 mg, 1.3 mmol, 1.3당량)와 혼합된 Pd(dba)2(17 mg, 3 mol%) 및 P(o-푸릴)3(14 mg, 6 mol%)를 캐뉼라를 통해 반응 혼합물에 옮겼다. 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄, 1:2)에 의해 정제하여 화합물 5c(243 mg, 83%)을 무색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00013

4,6- 디클로로 -5- 요오도 -피리미딘(8a)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00014
THF(2 mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘 6(149 mg, 1.0 mmol)를 25℃에서 TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 45분 동안 이 온도에서 교반하였다. 이후, 무수 THF(2 mL) 중에 용해된 I2(381 mg, 1.5 mmol)를 적가하고, 얻어진 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 Na2S2O3 수용액으로 켄칭시키고, 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄, 1:4)에 의해 정제하여 화합물 8a(227 mg, 83%)을 무색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00015

(4,6- 디클로로피리미딘 -5-일)(푸란-2-일) 메타논( 8b)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00016
THF(2 mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘 6(149 mg, 1.0 mmol)을 25℃에서 TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 45분 동안 이 온도에서 교반하였다. CuCN·2LiCl(THF 중 1.0 M 용액, 1.1 mL, 1.1 mmol)을 -20℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 푸란-2-카르보닐 클로라이드(261 mg, 2.0 mmol)을 -20℃에서 적가하고, 얻어진 혼합물을 25℃로 밤새 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(30 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(5 × 30 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄 1:1)에 의해 정제하여 화합물 8b를 무색 고형물(172 mg, 71%)로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00017

5-알릴-4,6- 디클로로피리미딘(8c)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00018
THF(2 mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘 6(149 mg, 1.0 mmol)을 25℃에서 TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 45분 동안 이 온도에서 교반하였다. 이후, CuCN·2LiCl(THF 중 1M; 0.05 mL, 5 mol %)를 -20℃에서 서서히 첨가하였다. 이후, 알릴 브로마이드(242 mg, 2.0 mmol)를 -60℃에서 서서히 첨가하였다. 이후, 얻어진 혼합물을 4 시간 동안 서서히 0℃로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(5 × 30 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄 1:2)에 의해 정제하여 화합물 8c를 무색 고형물(215 mg, 89%)로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00019

3,5- 디클로로 -2- 요오도피라진(11a)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00020
THF(2 mL) 중의 2,6-디클로로피라진(9)(149 mg, 1.0 mmol)을 25℃에서 TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. 이후, 무수 THF(2 mL) 중에 용해된 I2(381 mg, 1.5 mmol)를 적가하고, 얻어진 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 Na2S2O3 수용액으로 켄칭시키고, 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄, 1:2)에 의해 정제하여 화합물 11a(251 mg, 90%)을 무색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00021

에틸 4-(3,5- 디클로로피라진 -2-일) 벤조에이트( 11b)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00022
THF(2 mL) 중의 2,6-디클로로피라진(9)(149 mg, 1.0 mmol)을 25℃에서TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. THF(2 mL)중에 용해되고, 에틸 4-요오도벤조에이트(359 mg, 1.3 mmol)가 첨가된 Pd(dba)2(17 mg, 3 mol%) 및 P(o-푸릴)3(14 mg, 6 mol%)를 캐뉼라를 통해 반응 혼합물로 옮겼다. 반응 혼합물을 25℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄, 1:2)에 의해 정제하여 화합물 11b(251 mg, 87%)을 무색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00023

에틸 2-((3,5- 디클로로피라진 -2-일) 메틸 ) 아크릴레이트 (11c)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00024
THF(2 mL) 중의 2,6-디클로로피라진(9)(149 mg, 1.0 mmol)을 25℃에서 TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. -50℃로 냉각시킨 후, 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트(230 mg, 1.2 mmol) 및 CuCN·2LiCl(THF 중 1.0M 용액, 5방울)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 -20℃로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄, 1:3)에 의해 정제하여 화합물 11c(187 mg, 72%)를 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00025

8-(4- 클로로페닐 )-1,3,7- 트리메틸 -1H- 푸린 -2,6(3H,7H)- 디온(14a)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00026
TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)를 25℃에서 THF(2 mL) 중의 1,3,7-트리메틸-1H-푸린-2,6(3H,7H)-디온(12)(194 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 최대 5분 동안 교반하였다. THF(2 mL)에 용해되고, 1-클로로-4-요오도벤젠(310 mg, 1.3 mmol, 1.3당량)와 혼합된 Pd(dba)2(17 mg, 3 mol%) 및 P(o-푸릴)3(14 mg, 6 mol%)를 캐뉼라를 통해 반응 혼합물로 옮겼다. 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/에테르, 1:1)에 의해 정제하여 화합물 14a(226 mg, 74%)을 무색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00027

에틸 2-((1,3,7- 트리메틸 -2,6- 디옥소 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일) 메 틸) 아크릴레이트( 14b)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00028
TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)를 25℃에서 THF(2 mL) 중의 1,3,7-트리메틸-1H-푸린-2,6(3H,7H)-디온(12)(194 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 최대 5분 동안 교반하였다. -50℃로 냉각시킨 후, 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트(230 mg, 1.2 mmol) 및 CuCN·2LiCl(THF 중 1.0M 용액, 5방울)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 서서히 밤새 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/에테르, 1:1)에 의해 정제하여 화합물 14b(211 mg, 69%)를 무색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00029

에틸 2',6'- 디플루오로 -3'- 니트로비페닐 -4- 카르복실레이트( 17a)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00030
THF(2 mL) 중의 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 15(159 mg, 1.0 mmol)를 25℃에서 TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 45분 동안 이 온도에서 교반하였다. THF(2 mL)에 용해되고, 에틸 4-요오도벤조에이트(359 g, 1.3 mmol)가 첨가된 Pd(dba)2(17 mg, 3 mol%) 및 P(o-푸릴)3(14 mg, 6 mol%)를 캐뉼라를 통해 -20℃에서 옮겼다. 얻어진 혼합물을 밤새 서서히 25℃로 가온되게 하였다. 이후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄, 1:2)에 의해 정제하여 화합물 17a(281 mg, 92%) 무색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00031
Figure 112011070598454-pct00032

(2,6- 디플루오로 -3- 니트로페닐 )( 페닐 ) 메타논 (17b)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00033
THF(2 mL) 중의 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 15(159 mg, 1.0 mmol)를 25℃에서 TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 45분 동안 이 온도에서 교반하였다. CuCN·2LiCl(THF 중 1.0M 용액, 1.1 mL, 1.1 mmol)을 -40℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 벤조일 클로라이드(281 mg, 2.0 mmol)를 -40℃에서 적가하고, 얻어진 혼합물을 밤새 서서히 25℃로 가온되게 하였다. 이후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄, 1:2)에 의해 정제하여 화합물 17b(221 mg, 84%)을 무색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00034

1,3- 디플루오로 -2- 요오도 -4-니트로벤젠(17c)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00035
THF(2 mL) 중의 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 15(159 mg, 1.0 mmol)를 25℃에서 TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 45분 동안 이 온도에서 교반하였다. 이후, 무수 THF(2 mL) 중에 용해된 I2(381 mg, 1.5 mmol)를 적가하고, 얻어진 혼합물 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 Na2S2O3 수용액으로 켄칭시키고, 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄, 1:1)에 의해 정제하여 화합물 17c(256 mg, 90%)을 무색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00036

2- 클로로 -4- 시클로헥스 -2- 에닐 -3-니트로-피리딘(20)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00037
THF(2 mL) 중의 2-클로로-3-니트로피리딘(18)(159 mg, 1.0 mmol)를 25℃에서 TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. -50℃로 냉각시킨 후, 3-브로모-시클로헥센(192 mg, 1.2 mmol) 및 CuCN·2LiCl(THF 중 1.0M 용액, 0.05 mL, 0.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄, 1:1)에 의해 정제하여 2-클로로-4-시클로헥스-2-에닐-3-니트로-피리딘(20)(173 mg, 73%) 무색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00038

에틸 2-(6- 플루오로 -3- 메톡시 -2- 니트로벤질 ) 아크릴레이트 (23)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00039
THF(2 mL) 중의 4-플루오로-1-메톡시-2-니트로벤젠(21)(171 mg, 1.0 mmol)를 25℃에서 TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 6시간 동안 이 온도에서 교반하였다. -50℃로 냉각시킨 후, 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트(230 mg, 1.2 mmol) 및 CuCN·2LiCl(THF 중 1.0M 용액, 5방울)를 -40℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄, 1:3)에 의해 정제하여 화합물 23(189 mg, 67%)을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00040

메틸 3-( 시클로헥스 -2- 에닐 )-5- 니트로푸란 -2- 카르복실레이트( 26)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00041
THF(2 mL) 중의 메틸 5-니트로푸란-2-카르복실레이트(24)(171 mg, 1.0 mmol)를 25℃에서 TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. -50℃로 냉각시킨 후, 3-브로모시클로헥산(209 mg, 1.3 mmol) 및 CuCN·2LiCl(THF 중 1.0M 용액, 5방울)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄, 1:2)에 의해 정제하여 화합물 26(179 mg, 72%)을 황색빛깔의 오일로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00042

2-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤조 [b]티오펜-3- 카르브알데하이드 (29a)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00043
THF(2 mL) 중의 벤조[b]티오펜-3-카르브알데하이드(27)(162 mg, 1.0 mmol)를 25℃에서 TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. THF(2 mL)에 용해되고 3-요오도벤조메틸트리플루오라이드(354 mg, 1.3 mmol, 1.3당량)와 혼합된, Pd(dba)2(17 mg, 3 mol%) 및 P(o-푸릴)3(14 mg, 6 mol%)를 캐뉼라를 통해 반응 혼합물로 옮겼다. 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 그리고 나서 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄, 1:3)에 의해 정제하여 화합물 29a(281 mg, 92%)를 무색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00044

2-(4- 클로로페닐 ) 벤조 [b]티오펜-3- 카르브알데하이드 (29b)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00045
THF(2 mL) 중의 벤조[b]티오펜-3-카르브알데하이드(27)(162 mg, 1.0 mmol)를 25℃에서 TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. THF(2 mL)중에 용해되고 1-클로로-4-요오도벤젠(310 mg, 1.3 mmol, 1.3당량)와 혼합된 Pd(dba)2(17 mg, 3 mol%) 및 P(o-푸릴)3(14 mg, 6 mol%)를 캐뉼라를 통해 반응 혼합물로 옮겼다. 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 그리고 나서 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄, 1:3)에 의해 정제하여 화합물 29b(236 mg, 87%) 무색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00046

2-( 페닐에티닐 ) 벤조 [b]티오펜-3- 카르브알데하이드 (29c)의 합성:
Figure 112011070598454-pct00047
THF(2 mL) 중의 벤조[b]티오펜-3-카르브알데하이드(27)(162 mg, 1.0 mmol)를 25℃에서 TMPZnCl·LiCl(2)(THF 중 1.3M, 0.85 mL, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 TP 2에 따라 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. 이후, 무수 THF(2 mL) 중에 용해된 I2(381 mg, 1.5 mmol)를 적가하고, 얻어진 혼합물을 0.5 h 동안 교반하였다. 동일 반응계에서 새로 생성된 용액에 2-요오도벤조[b]티오펜-3-카르브알데하이드, NEt3(7 mL), CuI(8 mg, 4 mol%), THF(2 mL) 중의 Pd(dba)2(17 mg, 3 mol%) 및 P(o-푸릴)3(14 mg, 6 mol%), 및 페닐아세틸렌(254 mg, 1.5 mol, 1.5당량)을 연속해서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 Na2S2O3 수용액으로 켄칭시키고, 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2/n-펜탄, 1:2)에 의해 정제하여 화합물 29c(165 mg, 63%)을 황색빛깔의 고형물로서 얻었다.
Figure 112011070598454-pct00048

Claims (26)

  1. 하기 화학식(I)의 시약(reagent) 또는 용매와의 부가생성물로서의 하기 화학식(I)의 시약:
    R1R2N-ZnY LiY (I)
    상기 식에서,
    R1 및 R2는, 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, 선형, 분지형 또는 환형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 이의 실릴 유도체로부터 선택되고; R1 및 R2 는 함께 환형 또는 폴리머 구조의 일부일 수 있으며; R1 및 R2 중 하나 이상은 H가 아니며;
    Y는 F; Cl; Br; I; CN; SCN; NCO; HalOn(여기서, n = 3 또는 4이고, Hal은 Cl, Br 및 I로부터 선택된다); NO3; BF4; PF6; H; 화학식 RXCO2의 카르복실레이트; 화학식 ORX의 알코올레이트; 화학식 SRX의 티올레이트; RXP(O)O2; 또는 SCORX; 또는 SCSRX; OnSRX(여기서, n = 2 또는 3이다); 또는 NOn(여기서, n = 2 또는 3이다); 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 RX는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, 선형, 분지형 또는 환형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 이들의 유도체, 또는 H이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1 및 R2가 환형이고, 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, 선형, 분지형 또는 환형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 이들의 실릴 유도체로부터 선택된 R3 및 R4에 의해 치환되며; R1 및 R2가 함께, 또는 R3 및 R4가 함께 환형 또는 폴리머 구조의 일부일 수 있으며; R1 및 R2 중 하나 이상, 및 R3 및 R4 중 하나 이상은 H가 아닌 시약.
  3. 제 1항에 있어서, R1R2N-ZnY LiY(I)이 2,2,6,6-테트라메틸피페라이드 아연 클로라이드 리튬 클로라이드인 시약.
  4. 용매 중의 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 시약의 용액.
  5. 용매가 극성이고 비양성자성인 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 시약의 용액.
  6. 제 5항에 있어서, 용매가 환형, 선형 또는 분지형 모노 또는 폴리에테르, 티오에테르, 아민, 포스핀, 및 O, N, S 및 P로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하는 이들의 유도체; 환형 아미드; 환형, 선형 또는 분지형 알칸 또는 알켄(여기서 하나 이상의 수소는 할로겐에 의해 치환된다); 우레아 유도체; 방향족, 헤테로방향족 또는 지방족 탄화수소; 헥사메틸포스포러스 트리아미드(HMPA), CS2; 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 용액.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 환형, 선형 또는 분지형 모노 또는 폴리에테르, 티오에테르, 아민, 포스핀, 및 O, N, S 및 P로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하는 이들의 유도체가 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 디부틸 에테르, 디에틸 에테르, 3차-부틸메틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필 아민, 디메틸설파이드 및 디부틸설파이드로 구성된 군에서 선택되는 용액.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 디옥산이 1,4-디옥산인 용액.
  9. 제 6항에 있어서, 상기 환형 아미드가 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), N-에틸-2-피롤리돈(NEP) 및 N-부틸-2-피롤리돈(NBP)로 구성된 군에서 선택되는 용액.
  10. 제 6항에 있어서, 상기 환형, 선형 또는 분지형 알칸 또는 알켄(여기서 하나 이상의 수소는 할로겐에 의해 치환된다)이 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 CCl4으로 구성된 군에서 선택되는 용액.
  11. 제 6항에 있어서, 상기 우레아 유도체가 N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU)인 용액.
  12. 제 6항에 있어서, 상기 방향족, 헤테로방향족 또는 지방족 탄화수소가 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 피리딘, 펜탄, 시클로헥산, 헥산 및 헵탄으로 구성된 군에서 선택되는 용액.
  13. 1차 또는 2차 아민을 용매 중에서 리튬 알킬과 반응시키는 것을 포함하여, 제1항의 화학식 (I)의 시약을 제조하는 방법.
  14. ZnY2의 존재 하에 R1R2N-H를 용매 중에서 RXLi와 반응시키는 것을 포함하여, 하기 화학식을 갖는 시약을 제조하는 방법:
    R1R2N-ZnY LiY (I)
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, 선형, 분지형 또는 환형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 이들의 실리콘 유도체로부터 선택되고; R1 및 R2은 함께 환형 또는 폴리머 구조의 일부일 수 있으며; R1 및 R2 중 하나 이상은 H가 아니고;
    Y는 F; Cl; Br; I; CN; SCN; NCO; HalOn(여기서, n = 3 또는 4이고, Hal은 Cl, Br 및 I로부터 선택된다); NO3; BF4; PF6; H; 화학식 RXCO2의 카르복실레이트; 화학식 ORX의 알코올레이트; 화학식 SRX의 티올레이트; RXP(O)O2; 또는 SCORX; 또는 SCSRX; OnSRX(여기서, n = 2 또는 3이다); 또는 NOn(여기서, n = 2 또는 3이다); 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 RX는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, 선형, 분지형 또는 환형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 이들의 유도체, 또는 H이고,
    X는 상기 Y에 대해 정의된 바와 같다.
  15. 제 14항에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 또는 둘 모두 Cl, Br 또는 I인 방법.
  16. 제 14항 또는 제 15항에 있어서, 리튬 오르가닐 시약이 2차-부틸-Li인 방법.
  17. 제 14항 또는 제 15항에 있어서, 용매가 환형, 선형 또는 분지형 모노 또는 폴리에테르, 티오에테르, 아민, 포스핀, 및 O, N, S 및 P로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하는 이들의 유도체; 환형 아미드; 환형, 선형 또는 분지형 알칸 또는 알켄(여기서 하나 이상의 수소는 할로겐에 의해 치환된다); 우레아 유도체; 방향족, 헤테로방향족 또는 지방족 탄화수소; 헥사메틸포스포러스 트리아미드(HMPA), CS2; 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 환형, 선형 또는 분지형 모노 또는 폴리에테르, 티오에테르, 아민, 포스핀, 및 O, N, S 및 P로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하는 이들의 유도체가 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 디부틸 에테르, 디에틸 에테르, 3차-부틸메틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필 아민, 디메틸설파이드 및 디부틸설파이드로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 디옥산이 1,4-디옥산인 방법.
  20. 제 17항에 있어서, 상기 환형 아미드가 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), N-에틸-2-피롤리돈(NEP) 및 N-부틸-2-피롤리돈(NBP)로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  21. 제 17항에 있어서, 상기 환형, 선형 또는 분지형 알칸 또는 알켄(여기서 하나 이상의 수소는 할로겐에 의해 치환된다)이 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 CCl4으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  22. 제 17항에 있어서, 상기 우레아 유도체가 N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU)인 방법.
  23. 제 17항에 있어서, 상기 방향족, 헤테로방향족 또는 지방족 탄화수소가 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 피리딘, 펜탄, 시클로헥산, 헥산 및 헵탄으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  24. 친전자체(electrophile)와의 반응에서 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 시약.
  25. 안정화되거나 안정화되지 않은 카르바니온을 형성할 수 있는 임의 기질의 탈양성자화를 위한 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 시약.
  26. 하기 화합물을 형성시키기 위한 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 시약:
    ● 3,6-디클로로-4-요오도피리다진,
    ● (3,6-디클로로피라디진-4-일)(4-플루오로페닐)메타논,
    ● 3,6-디클로로-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진,
    ● 4,6-디클로로-5-요오도-피리미딘,
    ● (4,6-디클로로피리미딘-5-일)(푸란-2-일)메타논,
    ● 5-알릴-4,6-디클로로피리미딘,
    ● 3,5-디클로로-2-요오도피라진,
    ● 에틸 4-(3,5-디클로로피라진-2-일)벤조에이트,
    ● 에틸 2-((3,5-디클로로피라진-2-일)메틸)아크릴레이트,
    ● 8-(4-클로로페닐)-1,3,7-트리메틸-1H-푸린-2,6(3H,7H)-디온,
    ● 에틸 2-((1,3,7-트리메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)메틸)아크릴레이트,
    ● 에틸 2',6'-디플루오로-3'-니트로비페닐-4-카르복실레이트,
    ● (2,6-디플루오로-3-니트로페닐)(페닐)메타논,
    ● 1,3-디플루오로-2-요오도-4-니트로벤젠,
    ● 2-클로로-4-시클로헥스-2-에닐-3-니트로-피리딘,
    ● 에틸 2-(6-플루오로-3-메톡시-2-니트로벤질)아크릴레이트,
    ● 메틸 3-(시클로헥스-2-에닐)-5-니트로푸란-2-카르복실레이트,
    ● 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-카르브알데하이드,
    ● 2-(4-클로로페닐)벤조[b]티오펜-3-카르브알데하이드, 또는
    ● 2-(페닐에티닐)벤조[b]티오펜-3-카르브알데하이드.
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