ES2595988T3 - Producción y uso de amidas de cinc - Google Patents

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Abstract

Reactivo de la fórmula general R1R2N-ZnY LiY (I), en donde R1, R2, independientemente entre sí, se seleccionan de H, arilo o heteroarilo, sustituido o no sustituido, con uno o varios heteroátomos, alquilo, alquenilo, alquinilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido, o sus derivados de sililo; pudiendo ser R1 y R2 conjuntamente parte de una estructura cíclica o polímera, donde al menos uno de los radicales R1 y R2 no es H; Y se selecciona del grupo con F; Cl; Br; I; CN; SCN; NCO, HalOn; siendo n igual a 3 o 4, y Hal se selecciona de Cl, Br e I; NO3; BF4; PF6; H; un carboxilato de la fórmula general RxCO2; un alcoholato de la fórmula general ORx; un tiolato de la fórmula general SRx; RxP(O)O2; o SCORx; o SCSRx; OnSRx; siendo n igual a 2 o 3; o NOn, siendo n igual a 2 o 3; y un derivado de los mismos; en donde Rx es un arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido con uno o varios heteroátomos, alquilo, alquenilo, alquinilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido, o sus derivados, o H; o como aducto con un disolvente.

Description

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DESCRIPCION
Produccion y uso de amidas de cinc
La metalacion directa de compuestos aromaticos y heteroctelicos es un procedimiento importante para la funcionalizacion de estructuras basicas. Para la orto-metalacion de sistemas insaturados se usan extensamente bases de litio ((a) Snieckus, V. Chem. Rev. 1990, 90, 879. (b) Clayden, J.; Stlrnson, C.C.; Keenan M. Chem. Comm. 2006, 1393. (c) Schlosser M. Angew. Chem. lnt. Ed. 2005, 44, 376. (d) Henderson, K. W.; Kerr, W. J. Chem. Eur. J. 2001, 3431. (e) Turck, A.: Ple N.; Mongin, F.; Queguiner, G, Tetrahedron 2001, 57, 4489. (f) Mongin F.; Queguiner, G. Tetrahedron 2001, 57, 4059. (g) Levoux, F.: Jeschke, P.; Schlosser, M. Chem. Rev. 2005, 105,827. (h) Kauch, M.: Hoppe, D. Synthesis 2006, 1578. (i) Clegg, W.; Dale, S.H.; Hevla, E.; Honeyman, G. W.: Mulvey R. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2371. (I) Hodgson, D.M.; Miles, S.M. Angew. Chem. lnt Ed. 2006, 45, 93. (k) Yus, M.: Foubelo, F. Handbook of Functionalized Organometallics, Knochel, P. Comp., Wiley-VCH: Weinheim, Alemania 2005; tomo 1, pagina 7). El uso de bases de magnesio ((a) Eaton, P.E.; Martin, R. M. J. Org. Chem. 1988, 53, 2728. (b) Eaton, P.E.; Lee, C.-H.; Xlong, Y.J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8016. (e) Eaton, P.E.; Lukin, K. A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11370. (d) Zhang, M.-X.; Eaton, P. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2169) suscita de nuevo un gran interes ((a) Hevia, E.; Honeyman, G.W.; Kennedy, A.R.; Mulvey, R.E.; Sherrington, D.C. Angew. Chem. lnt. Ed. 2005, 44, 68. (b) Andrikopolous, P.C.; Armstrong, D.R.; Graham, D.V.; Hevia, E.; Kennedy, A.R.; Mulvey, R.E.; O'Hara, C.T.; Talmard, C. Angew. Chem. lnt.. Ed. 2005, 44, 3459. (c) Kondo,Y.; Akihiro,Y.; Sakamoto, T.J. Chem. Soc., Perkin Trans. 11996, 2331. (d) Shilai, M.; Kondo,Y.; Sakamoto, T.J. Chem.Soc., Perkin Trans. 12001, 442. (a) Bayh,O.; Awad, H.; Mongin, F.; Hoarau, C.; Bischoff, L.: Trecourt, F.; Quaguiner,G.; Marsais, F.; Blanco, F.; Abarca, B.; Ballesteros, R.J. Org. Chem. 2005, 70, 5190. (f) Eaton, P. E.; Zhang, M.-X.; Komiya, N.; Yang, C.-G.; Steele, l.; Gllardi, R. Synlett 2003,9,1275). Tambien para magnesiatos de litio existen aplicaciones de smtesis utiles ((a) Kitagawa, K.; lnoue, A.; Shinokubo, H.; Oshima, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2481. (b) Farkas, J., Stoudt, S. J.; Hannawalt, E. M. Pajeski, A. D.; Richey, H. G. Organometallics 2004, 23, 423. (c) Awad, H.; Mongin, F.; Trecourt, F.; Queguiner, G.: Marsais, F.; Blanco, F.; Abarca, B.; Ballesteros, R. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6697; (a) Garda- Alvarez. P.; Graham, D. V.; Hevia, E.; Kennedy, A. R.; Klett, J.; Mulvey, R.E.; O'Hara, C.T.; Weatherstone, S. Angew. Chem. lnt. Ed. 2008, 47, 8079. (b) Mulvey, R,E. Organometallics 2006, 26, 1060. (e) Mulvey, R.E. Chem. Comm. 2001, 1049. (d) Westerhausen, M. Dalton Trans. 2006, 4755. (e) Mulvey, R.E.; Mongin,F.; Uchiyama,M.; Kondo, Y. Angew. Chem. lnt. Ed., 2007, 46, 3802). Bases mixtas de Mg/Li de tipo R2NMgClLiCl, como 2,2,6,6- tetrametilpiperidida-cloruro de magnesio-cloruro de litio (TMPMgCl.LiCl; base Turbo-Hauser) se manifiestan como agentes de metalacion especialmente eficaces, que son compatibles con grupos funcionales tales como un ester, nitrilo o arilcetona ((a) Krasovskiy. A.; Krasovskaya, V.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2958. (b) Lin, W.; Baron, O.; Knochel, P. Org. Lett. 2006, 8, 5673. (c) Mosrin, M.; Knochel, P. Org. Lett 2008, 10, 2497. (d) Mosrin, M.; Boudet, N.; Knochel, P. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 3237, (e) Clososki, G.C.; Rohbogner, C.J.; Knochel, P. Angew. Chem. lnt. Ed. 2007, 46, 7681. (f) Rohbogner, C.J.; Clososkl, G.C.; Knochel, P. Angew. Chem. lnt. Ed. 2008, 47, 1503). No obstante, no se toleran grupos funcionales mas sensibles tales como un grupo aldehudo o nitro. Tambien en el caso de heterociclos sensibles se puede llegar a la fragmentacion. ((a) Micetich, R.G, Can. J. Chem. 1970, 48, 2006. (b) Meyers, A.I; Knaus, G.N. J. Am. Chem. Soc. 1974, 95, 3408. (c) Knaus, G.N.; Meyers, A.l. J. Org. Chem. 1974, 39, 1189. (d) Miller, R.A.; Smith, M.R.; Marcune, B. J. Org. Chem. 2005, 70, 9074. (e) Hilf, C.; Bosold, F.; Harms, K.; Marsch, M.; Boche, G. Chem. Ber. Rec. 1997, 130, 1213). Por consiguiente, se informa sobre una serie de amidas de cinc que, tras metalacion, proporcionan reactivos organicos de cinc que son compatibles con la mayor parte de grupos funcionales. En un trabajo pionero, Kondo informa que el di-terc-butil-(2,2,6,6-tetra- metilpiperidin)cincato de litio (Lif-Bu2TMPZn) es una base excelente para la cincacion de diversos compuestos aromaticos ((a) Micetich, R. G. Can. J. Chem. 1970, 48, 2006. (b) Meyers, A. I.; Knaus, G. N. J. Am. Chem. Soc. 1974, 95, 3408. (c) Knaus, G. N.; Meyers, A. l. J. Org. Chem. 1974, 39, 1189. (d) Miller, R. A.; Smith, M. R.; Marcune, B. J. Org. Chem. 2005, 70, 9074. (e) Hilf, C.; Bosold, F.; Harms, K.; Marsch, M.; Boche, G. Chem. Ber. Reo. 1997, 130, 1213). Desafortunadamente, el uso de cincatos altamente reactivos y bases analogas (a) Uchiyama, M.: Matsumoto, Y.; Nobuto, D.; Furuyama, T.; Yamaguchi, K.; Morokuma, K. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8748. (b) Clegg, W.; Dale, S. H.; Drummond, A. M.; Hevia, E.; Honeyman, G. W.; Mulvey, R. E. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7434. (c) Hevia, E.; Honeyman, G. W.; Mulvey, R. E. J, Am. Chem. Soc. 2005, 127, 13106. (d) Armstrong, D. R.; Clegg, W.; Dale, S. H.; Hevia, E.; Hogg, L. M.; Honeyman, G. W.; Mulvey, R. E. Angew. Chem. lnt. Ed. 2006, 45, 3775. (e) Clegg, W.; Dale, S. H.; Harrington, R. W.; Hevia, E.; Honeyman, G. W.; Mulvey, R. E. Angew. Chem. lnt. Ed. 2006, 45, 2374. (f) Naka, H.; Uchiyama, M.; Matsumoto, Y.; Wheatly, A. E. H.; Mc Partlin, M.; Morey, J. V.; Kondo, Y. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1921) no es compatible con funciones sensibles, como un aldehudo o un grupo nitro. Los autores de la invencion han descrito brevemente la produccion de una base con alta quimioselectividad TMP2Zn.2MgCl2.2Lid para la cincacion directa de compuestos aromaticos y heteroaromaticos sensibles ((a) Wunderlich, S. H.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7685. (b) Mosrin. M.; Knochel P. Chem. Eur. J. 2009, DOI: 10.1002/chem.200801831). Algunos arenos y heteroarenos funcionalizados no dan resultados satisfactorios con este reactivo respecto a rendimiento y a selectividad de reaccion. Tambien, diversos compuestos aromaticos y heteroaromaticos activados, tales como nitroderivados o piridazinas, se deben metalar a menos de -50°C, lo que es inapropiado para mayores escalas de reaccion ((a) Wunderlich, S. H.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7685. (b) Mosrin, M.; Knochel P. Chem. Eur. J. 2009, DOI: 10.1002/chem.200801831; Wunderlich. S. H.; Knochel, P. Chem. Comm. 2008, 47, 6387).
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Un reactivo de la formula general
R1R2N-ZnY LiY (I),
en donde
R1, R2, independientemente entre sf, se seleccionan de H, arilo o heteroarilo, sustituido o no sustituido, con uno o varios heteroatomos, alquilo, alquenilo, alquinilo lineal, ramificado o dclico, sustituido o no sustituido, o sus derivados de sililo; pudiendo ser R1 y R2 conjuntamente parte de una estructura dclica o polfmera, donde al menos uno de los radicales R1 y R2 no es H;
Y se selecciona del grupo con F; Cl; Br; I; CN; SCN; NCO, HalOn; siendo n igual a 3 o 4, y Hal se selecciona de Cl, Br e I; NO3; BF4; PF6; H; un carboxilato de la formula general RxCO2; un alcoholato de la formula general ORx; un tiolato de la formula general SRx; RxP(O)O2; o SCORx; o SCSRx; OnSRx; siendo n igual a 2 o 3; o NOn, siendo n igual a 2 o 3; y un derivado de los mismos; en donde Rx es un arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido con uno o varios heteroatomos, alquilo, alquenilo, alquinilo lineal, ramificado o dclico, sustituido o no sustituido, o sus derivados, o H;
o como aducto con un disolvente.
R1, R2 son dclicos y estan sustituidos con R3 y R4, que se seleccionan independientemente de H, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, con uno o mas heteroatomos, alquilo, alquenilo, alquinilo lineal, ramificado o dclico, sustituido o no sustituido, o sus derivados de sililo; y R1 y R2 conjuntamente, o R3 y R4 conjuntamente, pueden formar una parte de una estructura dclica o polfmera; no siendo H al menos uno de los radicales R1 y R2 y al menos uno de los radicales R3 y R4.
El reactivo R1R2N-ZnY LiY (I) es preferentemente 2,2,6,6-tetrametilpiperida-cloruro de cinc-cloruro de litio, o la disolucion del reactivo en un disolvente. El disolvente es polar y aprotico. El disolvente se selecciona preferentemente de mono- o poli-eteres dclicos, lineales o ramificados, tioeteres, aminas, fosfinas y sus derivados, que contienen uno o varios heteroatomos seleccionados de O, N, S y P, preferentemente tetrahidrofurano (THF), 2- metiltetrahidrofurano, dibutileter, dietileter, terc-butilmetileter, dimetoxietano, dioxanos, preferentemente 1,4-dioxano, trietilamina, etildiisopropilamina, dimetilsulfuro, dibutilsulfuro; amidas dclicas, preferentemente N-metil-2-pirrolidona (NMP), N-etil-2-pirrolidona (NEP), N-butil-2-pirrolidona (NBP); alcanos y/o alquenos dclicos, lineales o ramificados, estando sustituidos uno o varios atomos de hidrogeno con un atomo de halogeno, preferentemente diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano (CCU); derivados de urea, preferentemente N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU); hidrocarburos aromaticos, heteroaromaticos o alifaticos, preferentemente benceno, tolueno, xileno, piridina, pentano, ciclohexano, hexano, heptano; triamida de hexametilfosforo (HMPA), disulfuro de carbono (CS2); o sus combinaciones.
El procedimiento segun la invencion para la preparacion de una amida de Zn/Li mixta comprende la reaccion de una amina primaria o secundaria con un alquilo de litio en un disolvente.
Comprende preferentemente el procedimiento para la preparacion de un reactivo de la formula general
R1R2N-ZnY LiY (I),
en donde
R1, R2, independientemente entre sf, se seleccionan de H, arilo o heteroarilo, sustituido o no sustituido, con uno o varios heteroatomos, alquilo, alquenilo, alquinilo lineal, ramificado o crolico, sustituido o no sustituido, o sus derivados de silicio; y R1 y R2 conjuntamente pueden ser parte de una estructura ciclica o polfmera; y en donde al menos uno de los radicales R1 y R2 no es H;
Y se selecciona del grupo con F; Cl; Br; I; CN; SCN; NCO, HalOn; siendo n igual a 3 o 4, y Hal se selecciona de Cl, Br e I; NO3; BF4; PF6; H; un carboxilato de la formula general RxCO2; un alcoholato de la formula general ORx; un tiolato de la formula general SRx; RxP(O)O2; o SCORx; o SCSRx; OnSRx; siendo n igual a 2 o 3; o NOn, siendo n igual a 2 o 3; y un derivado de los mismos; siendo Rx un arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido con uno o varios heteroatomos, alquilo, alquenilo, alquinilo lineal, ramificado o crolico, sustituido o no sustituido, o sus derivados, o H; y efectuandose la reaccion en un disolvente de R1R2N-H con RxLi en presencia de ZnY2, y definiendose X como anteriormente Y.
X e Y son, independientemente o ambos, Cl, Br o I, y preferentemente Cl. El reactivo de organo-litio es sec-butil-Li, y el disolvente se selecciona de mono- o polieteres crolicos, lineales o ramificados, tioeteres, aminas, fosfinas y sus derivados, que contienen uno o varios heteroatomos seleccionados de O, N, S y P, preferentemente tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano, dibutileter, dietileter, terc-butilmetileter, dimetoxietano, dioxanos, preferentemente 1,4- dioxano, trietilamina, etildiisopropilamina, dimetilsulfuro, dibutilsulfuro; amidas crolicas, preferentemente N-metil-2- pirrolidona (NMP), N-etil-2-pirrolidona (NEP), N-butil-2-pirrolidona (NBP); alcanos y/o alquenos crolicos, lineales o ramificados, estando sustituido uno o varios atomos de hidrogeno con un atomo de halogeno, preferentemente
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diclorometano, 1,2-dicloroetano, CCI4; derivados de urea, preferentemente N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU); hidrocarburos aromaticos, heteroaromaticos o alifaticos, preferentemente benceno, tolueno, xileno, piridina, pentano, ciclohexano, hexano, heptano; triamida de hexametilfosforo (HMPA), CS2; o sus combinaciones.
Si no se define de otro modo, todos los terminos y expresiones tecnicos y cientificos utilizados en esta memoria significan lo que entiende por los mismos el experto medio en el campo de esta invencion. Todas las publicaciones y otros puntos de referencia aqu mencionados se recogen con todo su contenido mediante referencia.
Tal como se utiliza en esta memoria, los terminos “alquilo”, “alquenilo” y “alquinilo” designan compuestos C1-C20 lineales, dclicos y ramificados, sustituidos y no sustituidos. Intervalos preferidos para estos compuestos son C1-C10, preferentemente C1-C5 (alquilo inferior) y C2-C10, o bien C2-C5 para alquenilo y alquinilo. El termino “cicloalquilo” designa en general cicloalcanos C3-C20 lineales y ramificados, sustituidos y no sustituidos. En este caso se prefieren los intervalos C3-C15, de modo especialmente preferente C3-C8.
Si uno de los radicales R1, R2, R3 y/o R4 esta sustituido con un sustituyente, el sustituyente se puede seleccionar por un especialista a partir de cualquier sustituyente conocido. Un especialista elige un posible sustituyente segun su conocimiento, y es capaz de seleccionar un sustituyente que no interfiera en otros sustituyentes presentes en la molecula, o posibles reacciones,, en especial las reacciones descritas en esta solicitud. Posibles sustituyentes son, entre otros; sin limitacion:
- halogenos, preferentemente fluor, cloro, bromo y yodo;
- hidrocarburos alifaticos, alidclicos, aromaticos o heteroaromaticos, en especial alcanos, alquilenos, arilenos, alquilidenos, arilidenos, heteroarilenos y heteroarilidenos; acidos carboxflicos, incluyendo sus sales;
- haluros de acidos carboxflicos;
- carboxilatos alifaticos, alidclicos, aromaticos o heteroaromaticos;
- aldehfdos;
- cetonas alifaticas, alidclicas, aromaticas o heteroaromaticas;
- alcoholes y alcoholatos, incluyendo un grupo hidroxilo;
- fenoles y fenolatos;
- eteres alifaticos, alidclicos, aromaticos o heteroaromaticos;
- peroxidos alifaticos, alidclicos, aromaticos o heteroaromaticos,
- hidroperoxidos;
- amidas o amidinas alifaticas, alidclicas, aromaticas o heteroaromaticas;
- nitrilos;
- aminas alifaticas, alidclicas, aromaticas o heteroaromaticas;
- iminas alifaticas, alidclicas, aromaticas o heteroaromaticas;
- sulfuros alifaticos, alidclicos, aromaticos o heteroaromaticos, incluyendo un grupo tiol;
- acidos sulfonicos, incluyendo sus sales;
- tioles y tiolatos;
- acidos fosfonicos, incluyendo sus sales;
- acidos fosfmicos, incluyendo sus sales;
- acidos fosfonicos, incluyendo sus sales; acidos fosfmicos, incluyendo sus sales.
Los sustituyentes pueden estar unidos a los radicales R1, R2, R3 y/o R4 a traves de un atomo de carbono, un atomo de oxfgeno, un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre o un atomo de fosforo. Los heteroatomos en cada grupo que contiene heteroatomos tales como, por ejemplo, heteroarilenos y heteroatomos, pueden ser preferentemente N, O, S y P.
Si R1 y R2 o R3 y R4 son parte de una estructura dclica, se sobrentiende que R1 y R2 conjuntamente, o R3 y R4
conjuntamente, son un alquilo, alquenilo o alquinilo divalente saturado o insaturado, lineal o ramificado, que forma
una amida dclica secundaria en combinacion con el atomo de nitrogeno de la amida. Un ejemplo de tal amida dclica es la amida de TMPH. Ademas, los radicales R1 y R2 y/o R3 y R4 pueden ser parte de una estructura poUmera. El atomo de nitrogeno de la amida esta unido a una estructura basica de polfmero, que puede contener incluso mas de un atomo de nitrogeno para la formacion de una amida segun la invencion.
5 El termino “arilo”, tal como se utiliza en esta memoria, designa un arilo C4-C24 sustituido o no sustituido. Se entiende por “heteroarilo” un arilo C3-C24 sustituido o no sustituido, que contiene uno o varios heteroatomos tales como B, O, N, S, Se, P. Los intervalos preferentes para ambos son C4-C15, de modo especialmente preferente C4-C20, y se incluyen arilos y arilos condensados con o sin heteroatomos. Un tamano de anillo preferido contiene 5 o 6 atomos de anillo.
10 Los autores de la invencion han investigado, por ejemplo, la preparacion de una base de cinc mas selectiva, mediante la cual son posibles metalaciones quimioselectivas a 25°C para la cincacion directa de sustratos de arilo y heteroarilo sensibles. El tratamiento de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1; TMP-H) con n-BuLi (1,0 eq., -40 a -10°C, 1 h), y la subsiguiente adicion de ZnCl2 (1,1 eq., -10°C, 30 minutos) proporciona una disolucion aproximadamente 1,3 M de TMPZnCl.LiCl (2), que es estable a temperatura ambiente (Esquema 1). En contrapartida a
15 TMP2Zn.2MgCl2.2Lid, esta base compleja muestra una muy buena quimioselectividad para la cincacion a 25°C de
diversos compuestos aromaticos y heterociclos sensibles.
Esquema 1: Preparacion de 2,2,6,6-tetrametilpiperidida-cloruro de cinc-cloruro de litio
imagen1
El reactivo segun la invencion se pudo utilizar en una reaccion con un electrofilo, preferentemente para la 20 desprotonacion de cualquier sustrato que pueda formar carbaniones estabilizados o no estabilizados.
Las siguientes Tablas dan ejemplos del uso del reactivo segun la invencion.
Tabla 1: Productos que se obtuvieron mediante cincacion regio- y quimio-selectiva de diazinas de tipo 3, 6 y 9 con TMPZnCl.LiCl (2; 1,1 eq.; 25°C) y extincion con electrofilos
imagen2
Entrada Substrato de tipo 3, 6 y 9 Electrofilo
Producto Rendimiento. %
Cloruro de 4-fluorbenzoilo
B3C
5
10
(continua)
imagen3
b Transmetalacion realizada con 1,1 eq. de CuCN.2LiCl;
c Obtenido por medio de reticulacion catalizada con paladio bajo uso de Pd(dba)2 (3 % en moles) y (o- furilo)3P (6 % en moles);
d Transmetalacion realizada con 5 % en moles de CuCN.2LiCl.
Esquema 2: Cincacion de 3,6-didoropiridazina (3), 4,6-didoropirimidina (6) y 2,6-didoropirazina (9) bajo uso de TMPZnCl.LiCl (2; 1,1 eq.; 25°C) y captura con electrofilos
imagen4
Se cincaron cuantitativamente varios heteroarenos sensibles tales como piridazinas (Wunderlich, S. H.; Knochel, P. Chem. Comm. 2008, 47, 6387), pirimidinas ((a) Turck, A.; Ple, N.; Queguiner, G. Heterocycles 1990, 37, 2149, (b) Radinov, R.; Chanev, C.; Haimova, M. J. Org, Chem. 1991, 56, 4793) y pirazinas (Turck A.; Trohay, D.; Mojovic, L.; Ple, N.; Queguiner, G. J. Organomet. Chem. 1991, 412, 301), a 25°C bajo uso de la nueva base TMPZnCl.LiCl (2; 15 Esquema 2 y Tabla 1). De este modo, el tratamiento de 3,6-dicloropiridazina (3) con TMPZnCl.LiCl (2; 1,1 eq., 25°C, 30 minutos) conduce a las especie cincada (4), que se puede capturar con I2, cloruro de 4-fluorobenzoilo (despues de transmetalacion con CuC^LiCl) (Knochel, P.; Yeh, M. C. P.; Berk, S. C.; Talbert, J. J. Org.Chem. 1988, 53, 2390) o someter a un acoplamiento de Negishi (Negishi, E.; Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340), que conduce a los
productos esperados 5a-c en rendimientos de 83-96% (entradas 1-3 de la Tabla 1). Se pueden conseguir facilmente cincaciones de otros compuestos heteroaromaticos sensibles mediante adicion de TMPZnCl.LiCI (2). De este modo, la 4,6-dicloropirimidina (6) se transforma en la especie 5-cincada en 45 minutos a 25°C. Mediante captura con I2, la yodopirimidina 8a se produce en un rendimiento de 83% (entrada 4). La reaccion con cloruro de furoilo (despues de 5 transmetalacion con CuCN.2LiCl) (Knochel, P.; Yeh, M. C. P.; Berk, S. C.; Talbert, J. J. Org. Chem. 1988, 53, 2390) proporciona la 5-cetopirimidina 8b en 71% (entrada 5). Una alquilacion (tras adicion de CuCN.2LiCl) conduce al derivado alquilado 8c en un 89% (entrada 6). Del mismo modo, la 2,6-dicloropirazina (9) se cinca cuantitativamente con TMPZnCl.LiCl (2; 1,1 eq., 25°C, 30 minutos) y se hace reaccionar con yodo o se somete a un acoplamiento de Negishi (Negishi, E.; Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340), o a una alilacion con 2-(bromometil)acrilato de etilo (Villieras, 10 J.; Rambaud, M. Org. Synth. 1988, 66, 220) (tras adicion de CuCN.2LiCl), lo que proporciona los productos
esperados 11a-c en rendimientos de 72-90% (entradas 7-9).
Esquema 3: Cincacion de cafe^na (12) bajo uso de TMPZnCl.LiCl (2; 1,1 eq.; 25°C) y captura con electrofilos
imagen5
Pd(dba)2 (3 % en moles),
tfp (6 % en moles)
TMPZnCI-UCI
0
Me (2, 1,1 eq.), THF, 25 °C, 5 min ~C Me -N ))—ZnX 'N
N
"N
Ma
Me
12
13: X= =Cl-UCi
b % en moles) ■,~ki
^ * J l[
k/Vci
d
O-
(1,3 eq
^1= “K\ /)—Oi 14a: 74%
CuCN-2LICI
(5 % en moles) I |l />~-E2
Co2ei
(1,2 eq.)
Me E2=-|A 14b: 69% cd2ei
Otros heterociclos sensibles tales como purina ((a) Boudet, N; Dubbaka, S.R.; Knochel, P. Org. Lett. 2007, 10, 1715. 15 (b) Tobrman, T.; Dvorak, D. Org.Lett. 2006, 8, 1291) se pueden metalar igualmente bajo condiciones suaves
(esquema 3). De este modo, la cafema (12) (Do, H-Q; Kashif-Khan R. M.; Daugulis, O. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 15185) se somete a una cincacion simple bajo uso de TPMZnCl.LiCl (2; 1,1 eq., 25°C, 5 minutos), lo que proporciona la especie de cinc 13. Un acoplamiento de Negishi (Negishi, E.; Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340) o captura con 2- (bromometil)acrilato de etilo (Villieras, J.; Rambaud, M. Org. Synth. 1988, 66, 220) (tras adicion de CuCN.2LiCl) 20 conduce al derivado de purina 14a y 14b en rendimientos de 74, o bien 69%.
Una ventaja singular de la base de cinc 2 consiste en que se pueden tolerar grupos funcionales muy sensibles tal como un grupo nitro, a 25°C (I. Sapountzis, P. Knochel, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1610). De este modo, el 2,4-difluoronitrobenceno (15) se transformo en el correspondiente reactivo de cinc 16 mediante tratamiento con TMPZnCl.LiCl (2; 1,1 eq., 25°C, 45 minutos). Un acoplamiento de Negishi (Negishi, E.; Acc. Chem. Res. 1982, 15, 25 340) se puede realizar facilmente, de modo que el derivado de arilo 17a se obtiene en un rendimiento de 92%
(Esquema 4). La captura con cloruro de benzoilo (despues de transmetalacion con CuCN.2LiCl) (Knochel, P.; Yeh, M. C. P.; Berk, S. C.; Talbert, J. J. Org.Chem. 1988, 53, 2390) proporciona la cetona 17b en un rendimiento de 84%. Tras la captura con I2 se obtuvo el derivado de yodobenceno 17c en un rendimiento de 90%.
Esquema 4: Cincacion de 2,4-difluoronitrobenceno (15) bajo uso de TMPZnCl.LiCI (2; 1,1 eq.; 25°C) y captura con electrofilos
imagen6
Pd(dbg)2
(3 % en moles)
tfp (6 % en moles),,
<y
GO2EE
(1.3 eq.
17a: 92%
TMPZnCI'UCI
1 CuCN'2UCI
THF, 25 'C,
(1,1 eq.)
45 rmln
2) PhCOCl
2,0 eq.
15; X=C UCI
17b: S4%
h (1,4 eq.)
17c: 90%
Otros arenos y heteroarenos sensibles, pobres en electrones, se metalan igualmente bajo uso de 2. De este modo, 5 la 2-cloro-3-nitropiridina (18) se somete a una metalacion simple con TPMZnCl.LiCl (2; 1,1 eq., 25°C, 45 minutos), lo cual proporciona la especie de cinc 19. La captura utilizando 3-bromociclohexeno (tras adicion de CuCN.2LiCl) proporciona la piridina 20 en rendimiento de 73 %. Del mismo modo, el 4-fluoro-1-metoxi-2-nitrobenceno (21) se transformo en el correspondiente reactivo de cinc 22 en 6 horas a 25°C. El enfriamiento brusco con 2-(bromometil)- acrilato de etilo (Villieras, J.; Rambaud, M. Org. Synth. 1988, 66, 220) (tras adicion de CuCN.2LiCl) conduce al 10 derivado alilado 23 en un rendimiento de 67%. Una cincacion de 5-nitrofuran-2-carboxilato de metilo (24) se puede realizar igualmente con facilidad bajo uso de 2 (1,1 eq.), y proporciona la especie de cinc 25 en 30 minutos a 25°C. Una alilacion con 3-bromociclohexeno (tras adicion de CuCN.2LiCl) proporciona el furano 26 en un rendimiento de 72%.
Esquema 5: Cincacion de 2-cloro-3-nitropiridina (18), 4-fluoro-1-metoxi-2-nitrobenceno (21) y 5-nitrofuran-2- 15 carboxilato de metilo (24) bajo uso de TMPZnCl.LiCI (2; 1,1 eq.; 25°C) y captura con electrofilos
imagen7
co2Me
TMPZnCl-LiCI
»a
(1,2 eq.)
ZnX
THF, 25 °C.
45 mir,
(5 % en moles)
19: X=CILiCI
20: 73%
TMPZnCl-LiCI
N02 THF, 25 °C
CO,B
ZnX 2) CuCn-2UCI
(5 % en moles)
22: X=CI LiCI
23: 67%
TMPZnCI'LiCI
THF. 25 “C
0,N
02N-^ x~-C02Me 30 min
ccyvie (1,2 eq.)
2) CnCN-2LiCl
(5 % en moles) Z6:
72%
25: X=C 'L C
5
10
15
20
25
30
Se tolera un aldelddo de modo igualmente conveniente ((a) Kneisel. F.F.; Dochnahl, M.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1017. (b) Gong, L.-Z.; Knochel, P. Synlett 2005, 267). De este modo, el benzo[b]tiofen-3- carbaldelddo (27) se puede transformer en la especie de cinc 28 a 25°C bajo uso de TMPZnCl.LiCl (2; 1,1 eq.) en 30 minutos. La formacion subsiguiente de un enlace carbono-carbono se realiza igualmente con facilidad mediante un acoplamiento de Negishi (Negishi, E.; Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340) y una reaccion de Sonogashira ((a) Benderitter, P.; de Araujo, J. X. Jr.; Schmitt, M.; Bourguignon, J. J. Tetrahedron 2007, 63, 12465, (b) Kim, J. T.; Gevorgyan, V. Org. Lett. 2002, 4, 4697. (c) Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467. (d) Sonogashira, K. Comprehensive Organic Synthesis Pregamon Press: Nueva York, 1991, tomo 3), lo que proporciona los aril-heterociclos 29a-c en un rendimiento de 63-92%.
Esquema 6: Cincacion de benzo[b]tiofen-3-carbaldeh^do (27) bajo uso de TMPZnCl.LiCl (2; 1,1 eq.; 25°C) y captura con electrofilos
imagen8
2) Procedimientos experimentales y datos analtticos Procedimiento habitual 1: Produccion del reactivo TMPZnCl.LiCl (2):
Se cargo un matraz Schlenk de 250 ml seco y lavado con argon, que estaba equipado con un agitador magnetico y un septum, con 2,2,6,6-tetrametilpiperidina reciente (10,22 ml, 60 mmol), que estaba disuelta en THF (60 ml). Esta disolucion se enfrio a -40°C y se anadio gota a gota n-BuLi (2,4 M en hexano, 25 ml, 60 mmol). Una vez concluida la adicion, se calento la mezcla de reaccion a -10°C lentamente durante 1 hora. Se anadio gota a gota ZnCl2 (1,0 M en THF, 66 ml, 66 mmol), y la disolucion obtenida de este modo se agito durante 30 minutos a -10°C y despues durante 30 minutos a 25°C. Despues se separo el disolvente bajo vado, quedando un material solido amarillento. Despues se anadio lentamente THF recien destilado bajo agitacion intensiva, hasta que las sales estaban completamente disueltas. La disolucion de TMPZnCl.LiCl (2) recien obtenida se titro, antes de uso a 25°C, con acido benzoico bajo uso de 4-(fenilazo)difenilamina como indicador. Se obtuvo una concentracion de 1,3 M en THF.
Procedimiento habitual para la cincacion de compuestos aromaticos y heterociclos polifuncionalizados con TMPZnCl.LiCl (TP 2):
Se cargo un matraz Schlenk de 10 ml seco y lavado con argon, que estaba equipado con un agitador magnetico y un septum, con la base de cinc (2; 1,1 eq.). Tras ajuste de la temperatura deseada (Tabla 1) se anadio gota a gota una disolucion de areno correspondiente (1,0 mmol) en THF anhidro (2 ml) , y se agito a la misma temperatura. La terminacion de la metalacion se verifico por medio de analisis por GC de partes alfcuotas de reaccion, que se extinguieron con una disolucion de I2 en tHf anhidro.
S^ntesis de 3,6-dicloro-4-yodopiridazina (5a):
imagen9
Se anadio 3,6-dicloropiridazina (3) (149 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de TMPZnCl.LiCI (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta temperatura durante 30 minutos 5 segun TP 2. Despues se anadio gota a gota I2 (381 mg, 1,5 mmol) disuelto en THF anhidro (2 ml), y la mezcla producida de este modo se agito durante 0,5 horas. La mezcla de reaccion se extinguio con una disolucion acuosa saturada de Na2S2O3 (10 ml) y con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), se extrajo con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Cl2/n-pentano, 1 : 2) proporciono el compuesto 5a (231 mg, 84 %) en 10 forma de un material solido incoloro. P.f.: 145,1-146,6°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 8: 8,06 (s, 1H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) 8: 159,7, 153,9, 139,7, 105,4.
MS (70eV,El) mz (%): 274 (95) [M+],127 (23),123 (10),121 (10), 119 (100), 86 (15), 84 (43), 49 (8).
IR (ATR) v(cm"1): 3092, 3020, 1796, 1516, 1488, 1464, 1332, 1296, 1276, 1236, 1152, 1136, 1060, 1044, 992, 956, 900, 812, 764, 728, 672, 660, 626, 608, 588, 564. HRMS (El) para C4HCl2IN2 (273,8561): 273,8538.
15 S^ntesis de (3,6-didoropiridazin-4-il)(4-fluorfenil)metanona (5b):
imagen10
Se anadio 3,6-dicloropiridazina (3) (149 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de TMPZnCl.LiCl (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta temperatura durante 30 minutos segun TP 2. Tras enfriamiento a -20°C se anadio CuCN.2LiCl (1,0 M en THF, 1,1 mmol, 1,1 eq.), y la mezcla 20 obtenida de este modo se agito durante 30 minutos a esta temperatura Despues se anadio lentamente cloruro de 4- fluorbenzoilo (317 mg, 2,0 mmol), y la mezcla obtenida de este modo se calento lentamente a 10°C. La mezcla de reaccion se extinguio con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), se extrajo con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Ch/n-pentano, 1 : 1) proporciono el compuesto 5b (259 mg, 96%) en 25 forma de un material solido blanco.
P.f.: 71,1-72,6°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCU) 8: 7,79-7,83 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,19-7,24 (m, 2H). 13C-RMN (100 MHz, CDCU) 8: 187,4, 167,0 (d, J(C-F) = 259,9Hz),156,3, 151,5, 139,6, 132,8 ((d, J(C-F) = 9,9 Hz),130,4(d, J(C-F)=3,1 Hz),127,7, 116,8 (d, J (C-F) = 22,6 Hz).
30 MS (70 eV, El) m/z (%): 270 (11) [M+], 123 (100), 95 (19).
1
IR (ATR) v(cm' ): 3067, 2927, 2358, 1917, 1673, 1590, 1504, 1414, 1344, 1319, 1256, 1237, 1178, 1157, 1140, 1103, 1041, 1009, 967, 955, 909, 849, 841, 818, 795, 760, 753, 683, 659,650, 645, 638, 633, 625, 620, 614, 606, 602.
HRMS (El) para CnH5Cl2FN20 (269,9763): 269,9762.
S^ntesis de 3,6-didoro-4-(3-(trifluormetil)fenil)-piridazina (5c):
imagen11
Se anadio 3,6-dicloropiridazina (3) (149 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de TMPZnCl.LiCl (2) (1,3 M
en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta temperatura durante 30 minutos segun TP 2. Despues se introdujo en la mezcla de reaccion por medio de una canula Pd(dba)2 (17 mg, 3% en moles) y P(o-furilo)3 (14 mg, 6% en moles), que estaban disueltos en THF (2 ml) y mezclados con trifluoruro de 3- yodobenzometilo (354 mg, 1,3 mmol, 1,3 eq.). La mezcla obtenida de este modo se agito durante 1 hora a 25°C. 5 Despues se enfrio bruscamente la mezcla de reaccion con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), se extrajo con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Cl2/n-pentano, 1 : 2) proporciono el compuesto 5c (243 mg, 83 %) en forma de un material solido incoloro.
P.f.: 93,0-94,9°C.
10 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 7,66-7,81 (m, 4H), 7,53 (s, 1H).
13C-RMN (100 MHz, CDCI3) 8: 156,1, 154,4, 143,3, 141,2, 133,9, 131,5 (q, J(C-F) = 33,0 Hz), 129,6 (2), 128,3, 127,0 (q, J(C-F) = 3,8 Hz), 125,7 (q, J(C-F) = 3,8 Hz),123,4(q, J(C-F) = 272,5 Hz).
MS (70 eV, El) m/z (%): 294 (60), 292 (100) [M+], 266 (17), 264 (25), 229 (28), 206 (16), 204 (49), 194 (21), 169 (13), 138 (10), 136 (24), 113 (25), 59 (18).
15 IR (ATR) v (cm-1): 3048, 2359, 1743, 1614, 1558, 1485, 1435, 1361, 1323, 1309, 1281, 1241, 1226, 1214, 1167, 1144, 1109, 1097, 1078, 1060, 1042, 1001, 933, 917, 903, 884, 803, 782, 755, 709, 697, 680, 645, 639, 632, 625, 620, 614, 606, 601. HRMS (EI) para C11H5Cl2F3N2 (291,9782): 291,9785.
S^ntesis de 4,6-dicloro-5-yodopirimidina (8a):
imagen12
20 Se anadio 4,6-dicloropirimidina 6 (149 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de TMPZnCl.LiCl (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta temperatura durante 30 minutos segun TP 2. Despues se anadio gota a gota I2 (381 mg, 1,5 mmol) disuelto en THF anhidro (2 ml), y la mezcla producida de este modo se agito durante 0,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio bruscamente con una disolucion acuosa saturada de Na2S2O3 (10 ml) y con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), se extrajo con dietileter 25 (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion
mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Cl2/n-pentano, 1 : 4) proporciono el compuesto 8a (227 mg, 83 %) como material solido incoloro.
P.f.: 134,9-136,5°C.
1H-RMN (300 MHz, CDCh) 8: 8,65 (s, 1H).
30 13C-RMN (75 MHz, CDCh) 8: 166,6, 156,8, 98,9.
MS (70 eV, El) m/z (%): 274 (100) [M+], 239 (27), 97 (12), 83 (12), 57 (21),
IR (ATR) v(cm-1): 2923, 2855, 1900, 1499, 1386, 11341, 1296, 1214, 1080, 1014, 790,763,745.
HRMS (EI) para C4HCWN2 (273,8561): 273, 8565.
S^ntesis de (4,6-didoropirimidin-5-il)(furan-2-il)metanona (8b):
35
Se anadio 4,6-dicloropirimidina 6 (149 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de TMPZnCl.LiCl (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta temperatura durante 45 minutos segun TP 2. Se anadio CuCN.2LiCl (1,0 M en THF, 1,1 mmol, 1,1 eq.) lentamente a -20°C, y la mezcla de reaccion se agito a la misma temperatura durante 30 minutos. Despues se calento 2-furano lentamente durante la noche a 40 25°C. La mezcla de reaccion se enfrio bruscamente con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (30 ml), se extrajo
con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La
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10
purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Cl2/n-pentano, 1 : 1) proporciono el compuesto 8b como material solido incoloro (172 mg, 71 %).
P.f.: 143,6-145,4°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 8,88 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,66 (m, 1H).
13C-RMN (100 MHz, CDCI3) 8: 175,6, 158,8, 158,4, 150,8, 149,0, 130,9, 121,5, 113,5.
MS (70eV, El) m/z (%): 242(48)
[M+], 167 (49), 95 (100), 58 (21), 43 (33).
1
IR (ATR) v(cm" ); 3133, 2969, 2359, .2340, 1738, 1636, 1558, 1540, 1512, 1450, 1403, 1375, 1361, 1297, 1230, 1216, 1168, 1123, 1083, 103.2, 956, 904, 888, 878, 815,789, 781, 746, 738, 668, 626, 615, 609.
HRMS (EI) para C9H4CI2N2O2 (241,9650): 241,9653
S^ntesis de 5-alil-4,6-dicloropirimidina (8c):
imagen14
Se anadio 4,6-dicloropirimidina 6 (149 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de TMPZnCl.LiCl (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta temperatura durante 45 mnutos 15 segun TP 2. Se anadio CuCN.2LiCl (1 M en THF; 0,05 ml, 5% en moles) lentamente a -20°C, despues se anadio bromuro de alilo (242 mg, 2,0 mmol) lentamente a -60°C. Despues se calento lentamente durante 4 horas hasta a 0°C la mezcla obtenida de este modo. La mezcla de reaccion se enfrio bruscamente con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), se extrajo con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Ch/n- 20 pentano, 1 : 2) proporciono el compuesto 8c en forma de un material solido incoloro (215 mg, 89 %). 1
1H-RMN (300 MHz, CDCh) 8: 8,64 (s, 1H), 5,80-5,90 (m, 1H), 5,09-5,18 (m, 2H), 3,64 (dt, 3J = 6,4 Hz, 4J = 1,4 Hz, 2H).
13C-RMN (75 MHz, CDCh) 8: 162,0, 155,8, 130,9, 130,6, 118,2, 34,0.
MS (70 eV, El) m/z (%): 188 (70) [M+], 125 (22), 117 (44), 90 (59), 64 (35), 49 (43), 41 (100).
25 IR (ATR) v(cm-1): 2969, 2360, 1739, 1639, 1539, 1513, 1435, 1406, 1375, 1348, 1313, 1290, 1200, 1162, 1129, 1090, 989, 929, 906, 839, 777, 687, 668, 627, 621,616.
HRMS (El) para C7^ChN2 (187,9908): 187,9913.
S^ntesis de 3,5-dicloro-2-yodopirazina (11a):
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30 Se anadio 2,6-dicloropirazina (9) (149 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de TMPZnCl.LiCl (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta temperatura durante 30 minutos segun TP 2. Despues se anadio gota a gota I2 (381 mg, 1,5 mmol) disuelto en THF anhidro (2 ml), y la mezcla producida de este modo se agito durante 0,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio bruscamente con una disolucion acuosa saturada de Na2S2O3 (10 ml) y con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), se extrajo con dietileter 35 (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion
mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Ch/n-pentano, 1 : 2) proporciono el compuesto 11a (251 mg, 90%) en forma de un material solido incoloro.
P.f.: 101,3-103,0°C.
1H-RMN (300 MHz, CDCh) 8: 8,30 (s, 1H).
40 13C-RMN (75 MHz, CDCh) 8: 153,1, 146,9, 142,4, 115,7.
MS (70eV, El) m/z (%): 274(100) [M+], 147(75), 127(18), 86(32), 57(21), 44(94).
IR (ATR) v(cm-1): 2969, 2633, 2281, 1784, 1738, 1510, 1491, 1379, 1353, 1323, 1274, 1230, 1217, 1205, 1175, 1162, 1143, 1018, 893, 843, 655, 634, 618, 611,604.
HRMS (EI) para C4HCI2IN2 (273,8561): 273,8555.
5 S^ntesis de 4-(3,5-didoropirazin-2-il)benzoato de etilo (11b):
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Se anadio 2,6-dicloropirazina (9) (149 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de TMPZnCl.LiCI (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta temperatura durante 30 minutos segun TP 2. Despues se anadieron a la mezcla de reaccion por medio de una canula Pd(dba)2 (17 mg, 3% en 10 moles) y P(o-furilo)3 (14 mg, 6% en moles), disueltos en THF (2 ml), al que se anadio a continuacion 4-yodobenzoato de etilo (359 mg, 1,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 25°C durante 1,5 horas con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), se extrajo con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Ch/n- pentano, 1 : 2) proporciono el compuesto 11b (251 mg, 87 %) en forma de un material solido incoloro. P.f.: 88,515 90,0°C.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5: 8,59 (s,1H), 8,14 (d, J = 8,6Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,6Hz, 2H), 4,40 (q, J = 7,2Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3) 5: 165,8, 150,1, 145,9, 142,0, 139,0, 131,6, 129,4 (2), 61,2, 14,3.
MS (70 eV, El) m/z (%): 296 (32) [M+], 270 (24), 268 (38), 251 (100), 223 (26).
20 IR (ATR) v(cm-1): 3086, 3005, 2985, 2359, 1966, 1708, 1611, 1569, 1537, 1507, 1482, 1466, 1446, 1423, 1408, 1366, 1310, 1283, 1263, 1190, 1175, 1140, 1131, 1114, 1098, 1028, 1021, 1009, 915, 858, 843, 786, 758, 719, 698, 657, 634, 621,616, 610, 602.
HRMS (El) para C13H10ChN2O2 (296,0119): 296,0119.
Sfntesis de 2-((3,5-dicloropirazin-2-il)metil)acrilato de etilo (11c):
25
Se anadio 2,6-dicloropirazina (9) (149 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de TMPZnCl.LiCl (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta temperatura durante 30 minutos segun TP 2. Tras enfriamiento a -50°C se anadieron a continuacion 2-(bromometil)-acrilato de etilo (239 mg, 1,2 mmol) y CuCN.2LiCl (disolucion 1,0 M en THF, 5 gotas), y la mezcla obtenida de este modo se calento lentamente a 30 -20°C. La mezcla de reaccion se enfrio bruscamente con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), se
extrajo con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Ch/n-pentano, 1 : 3) proporciono el compuesto 11c (187 mg, 72 %) en forma de un aceite incoloro. 1
1H-RMN (300MHz, CDCl3) 6: 8,38 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 1,21 (t, J 35 = 7,1 Hz, 3 H).
13C-RMN (75 MHz,CDCl3) 6: 166,0, 151,4, 146,8, 145,0, 141,5, 136,0, 127,6, 60,9, 36,7, 14,0.
MS (70 eV, El) m/z (%): 261 (100) [M+-H], 163 (10).
1
IR (ATR) v(cm ): 2969, 2359, 1738, 1503, 1385, 1342, 1294, 1226, 1215, 1084, 1013, 987, 954, 795, 764, 749, 667, 621, 616, 608, 603.
40 HRMS (ESI) para C10H10Cl2N2O2 (260,0119 (M+-H)): 261,0196.
Sntesis de 8-(4-clorofenil)-1,3,7-trimetil-1H-purin-2,6(3H,7H)-diona (14a):
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Se anadio TMPZnCl.LiCI (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a una disolucion de 1,3,7-trimetil-1h-purin-2,6- (3H,7H)-diona (12) (194 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a 25°C, y despues se agito la mezcla de reaccion a esta temperatura durante un maximo de 5 minutos. Despues se anadieron a la mezcla de reaccion por medio de una 5 canula Pd(dba)2 (17 mg, 3% en moles) y P(o-furilo)3 (14 mg, 6% en moles), disueltos en THF (2 ml) y mezclados con 1-cloro-4-yodobenceno (310 mg, 1,3 mmol, 1,3 eq.). La mezcla obtenida de este modo se agito durante 1 hora a 25°C. Despues se enfrio bruscamente la mezcla de reaccion con una disolucion acuosa saturada de NHiCl (20 ml), se extrajo con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Cl2/eter, 1 : 1) proporciono el 10 compuesto 14a (226 mg, 74%) en forma de un material solido incoloro.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5: 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,39 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3) 5: 155,4, 151,5, 150,7, 148,1, 136,7, 130,4, 129,2, 126,7, 108.6, 33,9, 29,8, 28,0.
MS (70 eV, EI) m/z (%): 304 (100) [M+], 82 (23), 67 (13).
1
IR (ATR) v(cm): 2969, 1738, 1694, 1646, 1605, 1569, 1538, 1473, 1454, 1430, 1408, 1374, 1288, 1229, 1216, 15 1180, 1108, 1090, 1074, 1030, 1008, 977, 835, 803, 759, 749, 739, 730, 708, 685, 671, 650, 645, 639, 632, 625, 620,
614, 606, 601.
HRMS (ESI) paraC14H13ClN4O2 (304,0727): 304,0722.
S^ntesis de 2-((1,3,7-trimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-metil)acrilato de etilo (14b):
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20 Se anadio TMPZnCl.LiCl (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a una disolucion de 1,3,7-trimetil-1H-purin-2,6- (3H,7H)-diona (12) (194 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a 25°C, y despues se agito la mezcla de reaccion a esta temperatura durante un maximo de 5 minutos. Tras enfriamiento a -50°C se anadieron 2-(bromometil)-acrilato de etilo (230 mg, 1,2 mmol) y CuCN.2LiCl (disolucion 1,0 M en THF, 5 gotas), y la mezcla obtenida de este modo se calento lentamente durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio bruscamente con una disolucion acuosa 25 saturada de NH4Cl (20 ml), se extrajo con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Cl2/eter, 1 : 1) proporciono el compuesto 14b (211 mg, 69%) en forma de un material solido incoloro.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5: 6,28 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
30 13C-RMN (75 MHz, CDCl3) 5: 165,7, 155,1, 151,4, 150,8, 147,7, 135,0, 127,3, 107,4, 61,1, 31,8, 29,6, 29.3, 27,7, 14,0.
MS (70 eV, EI) m/z (%): 306 (78) [M+], 260 (28), 232 (100), 219 (11), 67 (13).
IR (ATR) v (cm-1): 2998, 2956, 2358, 1719, 1697, 1658, 1548, 1497, 1448, 1426, 1402, 1362, 1340, 1293, 1253, 1215, 1162, 1112, 1033, 978, 960, 939, 894, 858, 831, 812, 759, 743, 718, 693, 663, 641,630, 602.
HRMS (ESI) para C14H18N4O4 (306,1328): 306,1320.
35 S^ntesis de 2’,6’-difluor-3’-nitrobifenil-4-carboxilato de etilo (17a):
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Se anadio 2,4-difluoro-1-nitrobenceno 15 (159 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de TMPZnCl.LiCI (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta temperature durante 45 minutos segun TP 2. Despues se anadieron a la mezcla de reaccion por medio de una canula a -20°C Pd(dba)2 (17 mg, 3% en moles) y P(o-furilo)3 (14 mg, 6% en moles), disueltos en THF (2 ml), a lo que se anadio a continuacion 4- yodobenzoato de etilo (359 mg, 1,3 mmol). La mezcla obtenida de este modo se calento lentamente durante la noche a 25°C. La mezcla de reaccion se detuvo despues con una disolucion acuosa saturada de NHfCl (20 ml), se extrajo con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Ch/n-pentano, 1 : 2) proporciono el compuesto 17a (281 mg, 92 %) en forma de un material solido incoloro.
P.f.: 85,0-86,7°C.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5: 8,09-8,18 (m, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J « 8,8 Hz, 2H), 7,11-7,18 (m, 1H), 4,40 (q, J = 7,0 Hz, 3H),1,40 (d, J = 7,0 Hz, 2H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3) 5: 165,8, 162,5 (dd, J = 6,0 Hz, J = 260,1 Hz), 153,7 (dd, J = 6,0 Hz, J = 260,1 Hz), 131,2 (dd,J = 0,5 Hz, J = 3,9 Hz), 130,2 (dd, J = 1,8 Hz, J = 2,0 Hz),129,7, 126,6 (dd, J = 1,8 Hz, J = 21,4 Hz), 120,2 (dd, J = 28,1 Hz, J = 1,8 Hz), 112,1 (dd, J= 4,3 Hz, J = 24,7 Hz), 61,3,14,3.
MS (70 eV, EI) m/z (%): 307 (23) [M+], 279 (48), 262 (100), 216 (43), 188 (34), 44 (12).
1
IR (ATR) v(cm): 3101, 2969, 2359, 1712, 1621, 1589, 1567, 1535, 1510, 1472, 1404, 1368, 1341,1304, 1286, 1269, 1215, 1185, 1170, 1148, 1127, 1103, 1070, 1020, 1011, 948, 879, 857, 824, 778, 756, 714, 702, 667, 636, 620, 607, 602.
HRMS (ESI) para C15H11F2NO4 (307,0656): 307,0651.
S^ntesis de (2,6-difluor-3-nitrofenil)(fenil)metanona (17b):
imagen21
Se anadio 2,4-difluoro-1-nitrobenceno 15 (159 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de TMPZnCl.LiCl (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta temperatura durante 45 minutos segun TP 2. Se anadio CuCN.2LiCl (disolucion 1,0 M en THF, 1,1 ml, 1,1 mmol) lentamente a -40°C, y la mezcla de reaccion se agito a la misma temperatura durante 30 minutos. Despues se anadio cloruro de benzoilo (281 mg, 2,0 mmol) gota a gota a -40°C, y la mezcla obtenida de este modo se calento lentamente durante la noche a 25°C. La mezcla de reaccion se enfrio bruscamente despues con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), se extrajo con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Ch/n-pentano, 1 : 2) proporciono el compuesto 17b (221 mg, 84%) en forma de un material solido incoloro.
P.f.: 75,8-77,2°C.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5: 7,148,31 (m, 7 H).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3) 5: 186,2, 162,2 (dd, J = 4,2 Hz, J = 262,4 Hz), 153,7 (dd, J = 9,0 Hz, J = 269,9 Hz), 135,7, 135,1, 133,8, 130,2, 129,6, 129,1, 128,7 (dd, J = 2,1 Hz, J = 0,9 Hz), 128,5, 119,3 (dd, J = 21,9 Hz, J = 2,1 Hz).
MS (70 eV, EI) m/z (%): 263 (52) [M+], 105 (100), 33 (77).
1
IR (ATR) v(cm ): 3100, 1912, 1738, 1675, 1619,1694, 1530, 1496, 1469, 1450, 1351, 1320, 1311, 1280, 1266, 1217, 1180, 1159, 1128, 1100, 1073, 1034, 1027, 1000, 970, 934, 862, 834, 828, 797, 774, 759, 731, 705, 692, 683, 668, 645, 638, 630, 626, 620, 614, 606, 601.
HRMS (ESI) para C13H7F2NO3 (263,0394): 263,0393.
S^ntesis de 1,3-difluor-2-yodo-4-nitrobenceno (17c):
imagen22
Se anadio 2,4-difluoro-1-nitrobenceno 15 (159 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de TMPZnCl.LiCI (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta temperatura durante 45 minutos segun TP 2. Despues se anadio gota a gota I2 (381 mg, 1,5 mmol) disuelto en THF anhidro (2 ml), y la mezcla obtenida de este modo se agito durante 0,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio bruscamente con una 5 disolucion acuosa saturada de Na2S2O3 (10 ml) y con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), se extrajo con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Cl2/n-pentano, 1 : 1) proporciono el compuesto 17c (256 mg, 90%) en forma de un material solido incoloro.
P.f.: 46,1-47,5°C.
10 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 8: 8,12-8,17 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3) 8: 165,6 (dd, J = 5,0 Hz, J = 252,6 Hz), 156,4 (dd, J = 6,9 Hz, J = 264,1 Hz), 127,7 (dd, J = 2,3 Hz, J = 10,3 Hz), 111,6 (dd, J = 4,2 Hz, J = 26,1 Hz), 74,3 (dd, J = 29,2 Hz, J = 1,9 Hz).
MS(70eV,El) m/z (%): 285(100) [M+], 285(100) [M+], 258(17), 239(19), 227(17), 167(25), 149(66), 112(58), 71(11), 57(12), 44(12).
15 IR (ATR) v(cm'1): 3098, 2926, 2855, 2359, 1916, 1739, 1602, 1584, 1529, 1463, 1425, 1336, 1301, 1277, 1218,
1147, 1105, 1011, 860, 827, 751, 698, 669, 621, 616.
HRMS (EI) para C6H2F2INO2 (284,9098): 284,9094.
S^ntesis de 2-doro-4-ddohex-2-enil-3-nitropiridina (20):
imagen23
20 Se anadio 2-cloro-3-nitropiridina (18) (159 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de TMPZnCl.LiCl (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta temperatura durante 30 minutos segun TP 2. Tras enfriamiento a -50°C se anadieron 3-bromociclohexeno (192 mg, 1,2 mmol) y CuCN.2LiCl (disolucion 1,0 M en THF, 0,05 ml, 0,05 mmol), y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reaccion se enfrio bruscamente con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), 25 se extrajo con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Ch/n-pentano, 1 : 1) proporciono 2- cloro-4-ciclohex-2-enil-3-nitropiridina (20) (173 mg, 73%) en forma de un material solido incoloro. P.f.: 54,5-55,4°C.
1H-RMN (300 MHz, CDCh) 8: 8,44 (d, 3J = 5,1 Hz, 1H), 7,32 (d, 3J = 5,1 Hz, 1H), 6,07 (ddd, 3J = 10,0 Hz, 3J = 6,1 30 Hz, 4J = 3,7 Hz, 1H), 5,54 (dd, 3J =10,0, 4J = 1,9 Hz, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,09 (m, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,64(m, 1H), 1,51
(m, 1H).
13C-RMN (75 MHz, CDCh) 8: 150,2, 150,0, 146,5, 141,8, 131,9, 125,9, 123,3, 37,4, 31,3, 24,7, 20,8.
MS (70eV,El) m/z (%): 237(3) [M+-H], 223(31), 221(100), 203(48), 193(48), 185(20), 181(45), 167(32), 165(31),157(21), 129(29), 128(31), 115(21), 77(35}, 51(22), 41(34).
35 IR (ATR) v(cm-1): 2939, 1589, 1539, 1446, 1361, 1347, 1231, 1137, 1041, 973, 918, 890, 855, 845, 757, 723, 691,
616.
HRMS (EI) para CnHnClN2O2 (237,0431 [M+-H]): 237,0424 [M+-H].
Sntesis de 2-(6-fluor-3-metoxi-2-nitrobendl)acrilato de etilo (23):
imagen24
40 Se anadio 4-fluoro-1-metoxi-2-nitrobenceno (21) (171 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de
TMPZnCl.LiCI (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta temperatura durante 6 horas TP 2. Tras enfriamiento a -50°C se anadieron 2-(bromometil)acrilato de etilo (230 mg, 1,2 mmol) y CuCN.2LiCl (disolucion 1,0 M en THF, 5 gotas) a -40°C, y la mezcla obtenida de este modo se agito a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio bruscamente con una disolucion acuosa 5 saturada de NH4Cl (20 ml), se extrajo con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Ch/n- pentano, 1 : 3) proporciono el compuesto 23 (189 mg, 67%) en forma de un aceite incoloro.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 8: 7,15 (m, 1H), 8,89-8,93 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,19 (q, J =7,1 Hz, 2H),
3,86 (s, 3H), 3,63 (bs, 2H), 1,27 (t, J =7,1 Hz, 3H).
10 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) 8: 165,9, 154,3 (d, J = 243,6 Hz),147,1 (d, J = 2,8 Hz), 136,2 (d, J = 0,8 Hz),126,3 (d, J =
0,8 Hz), 120,0 (d, J = 21,9 Hz), 117,6, 117,3, 111,7 (d, J = 8,3 Hz), 61,1, 56,7, 26,9 (d, J= 2,9 Hz),14,1.
MS (70eV,El) m/z (%): 283(1) [M+], 283(1) [M+], 237(100), 209(88), 192(58), 166(20), 149(21), 133(16), 121(13),
99(11).
IR(ATR) v(cm"1): 2969, 2359, 1738, 1503, 1385, 1342, 1294, 1226, 1215, 1084, 1013, 987, 954, 795, 764, 749, 667, 15 621, 615, 608, 603.
HRMS (ESI) para C13H14FNO5 (283,0856): 283,0845.
Smtesis de 3-(cidohex-2-enil)-5-nitrofuran-2-carboxilato de metilo (26):
imagen25
Se anadio 5-nitrofurano-2-carboxilato de metilo (24) (171 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de
20 TMPZnCl.LiCl (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta
temperatura durante 30 minutos segun TP 2. Tras enfriamiento a -50°C se anadieron 3-bromociclohexeno (209 mg, 1,3 mmol) y CuCN.2LiCl (disolucion 1,0 M en THF, 5 gotas), y la mezcla obtenida de este modo se agito durante 1 hora a esta temperatura. La mezcla de reaccion se enfrio bruscamente con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), se extrajo con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el
25 disolvente bajo vado. La purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Ch/n-pentano, 1 : 2)
proporciono el compuesto 26 (179 mg, 72%) en forma de un aceite amarillento.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 7,20 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,07 (m, 3H), 1,501,69 (m, 3H).
13C-RMN (100 MHz, CDCh) 8: 157,5, 142,6, 133,9, 130,4, 126,2, 120,1, 52,8, 32,2, 29,0, 24,6, 20,5.
30 MS (70eV,El) m/z (%): 252(2) [M+], 234 (100), 217 (55), 146 (10).
IR (ATR) v(cm-1): 2936, 2356, 1729,35, 1629, 1594, 1532, 1502, 1435, 1398, 1338, 1288, 1226, 1206, 1110, 1091,985, 925, 880, 848, 819, 799, 763, 725, 668, 634, 622.
HRMS (EI) para C12H13NO5 (251,0794): 251,0794.
S^ntesis de 2-(3-t^fluormetil)fenil)benzo[b]tiofen-3-carbaldeh^do (29a):
35
Se anadio benzo[b]tiofen-3-carbaldeddo (27) (162 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de TMPZnCl.LiCl (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta temperatura durante 30 minutos segun TP 2. Despues se anadieron a la mezcla de reaccion por medio de una canula Pd(dba)2 (17 mg, 3% en moles) y P(o-furilo)3 (14 mg, 6% en moles), disueltos en THF (2 ml) y mezclados con trifluoruro de 340 yodobenzometilo (354 mg, 1,3 mmol, 1,3 eq.). La mezcla obtenida de este modo se calento lentamente durante una hora a 25°C. La mezcla de reaccion se enfrio bruscamente despues con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), se extrajo con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Ch/n-pentano, 1 : 3)
imagen26
5
10
15
20
25
30
35
40
proporciono el compuesto 29a (281 mg, 92%) en forma de un material solido incoloro.
P.f.: 102,8-104,2°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 10,02 (s, 1H), 8,79 (m, 1H), 7,45-7,87 (m, 7H).
13C-RMN (100 MHz, CDCl3) 5: 185,9, 158,0, 138,0, 136,8, 133,7, 132,4, 131,5 (q, J(C-F) = 33,0 Hz), 130,7, 129,5, 127,0 (q, J(C-F) = 3,8Hz),126,6 (q, J(C-F) = 3,8 Hz),126,5, 126,2, 123,5 (q, J(C-F) = 272,5 Hz:), 121,7.
MS (70 eV, EI) m/z (%): 306 (97) [M+], 305(100), 278(12), 257(13), 237(28), 233(18), 208(29), 160(13), 44(40).
IR (ATR) v(cm-1): 3068, 2866, 2359, 1926, 1745, 1669, 1590, 1520, 1483, 1459, 1438, 1421, 1392, 1351, 1325, 1310, 1288, 1265, 1217, 1178, 1156, 1118, 1097, 1092, 1073, 1051, 1018, 1000, 994, 966, 947, 933, 907, 868, 863, 812, 773, 754, 733, 703, 679, 653, 641, 633, 620, 608, 603.
HRMS (EI) para C16H9F3OS (306,0326): 306,0326.
S^ntesis de 2-(4-clorofenil)benzo[b]tiofen-3-carbaldeh'ido (29b):
imagen27
CHO
Se anadio benzo[b]tiofen-3-carbaldelffdo (27) (162 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de TMPZnCl.LiCl (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta temperatura durante 30 minutos segun TP 2. Despues se anadieron a la mezcla de reaccion por medio de una canula Pd(dba)2 (17 mg, 3% en moles) y P(o-furilo)3 (14 mg, 6% en moles), disueltos en THF (2 ml) y mezclados con 1-cloro-4-yodobenceno (310 mg, 1,3 mmol, 1,3 eq.). La mezcla obtenida de este modo se agito 2 horas a 25°C. La mezcla de reaccion se detuvo despues con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), se extrajo con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Cl2/n-pentano, 1 : 3) proporciono el compuesto 29b (236 mg, 87%) en forma de un material solido incoloro.
P.f.: 99,7-101,4°C.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5: 10,02 (s, 1H). 8,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42-7,54 (m, 6 H).
13C-RMN (100 MHz, CDCl3) 5: 186,2, 158,9, 137,8, 136,9, 136,4, 131,6, 130,3, 130,0, 129,2, 126,4, 126,0, 125,2, 121,6.
MS (70 eV, EI) m/z (%): 272 (100) [M+], 237(54), 208(34), 165(12), 118(20), 104(23).
1
IR (ATR) v (cm-1): 3054, 2969, 2867, 2362, 1947, 1739, 1671, 1590, 1562, 1517, 1482, 1457, 1431, 1407, 1397, 1346, 1265, 1218, 1187, 1161, 1135, 1109, 1091, 1050, 1020, 1012, 971, 952, 938, 846, 830, 813, 748, 723, 716, 710, 698, 667, 638, 616, 610, 603.
HRMS (EI) para C15H9CO (272,0063): 272,0057.
S^ntesis de 2-(feniletinil)benzo[b]tiofen-3-carbaldeh^do (29c):
CHO
Se anadio benzo[b]tiofen-3-carbaldelffdo (27) (162 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a una disolucion de TMPZnCl.LiCl (2) (1,3 M en THF, 0,85 ml, 1,1 mmol) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito despues a esta temperatura durante 30 minutos segun TP 2. Despues se anadio gota a gota I2 (381 mg, 1,5 mmol) disuelto en THF anhidro (2 ml), y la mezcla obtenida de este modo se agito durante 0,5 horas. A la disolucion de 2-yodobenzo[b]tiofen-3-carbaldelffdo obtenida recientemente in situ se anadieron lentamente NEfe (7 ml), Cul (8 mg, 4% en moles), Pd(dba)2 (17 mg, 3% en moles) y P(o-furilo)3 (14 mg, 6% en moles) en THF (2 ml) y fenilacetilano (254 mg, 1,5 mol, 1,5 eq.) de manera sucesiva. La mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se detuvo con una disolucion acuosa saturada de Na2S2O3 (10 ml) y con una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), se extrajo con dietileter (3 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtracion se evaporo el disolvente bajo vado. La purificacion mediante cromatograffa de resolucion instantanea (CH2Ch/n-pentano, 1 : 2) proporciono el compuesto 29c (165 mg, 63%) en forma de un material solido amarillento.
imagen28
imagen29
P.f.: 104,9-106,5oC.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 10,47 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,38-7,51 (m, 5H).
13C-RMN (100 MHz, CDCI3) 8: 185,6, 138,9, 138,5, 135,9, 135,2, 131,8, 129,8, 128,6, 126,8, 126,5, 124,9, 121,6, 121,3, 102,9, 80,0.
5 MS (70eV, El) m/z (%): 262(100) [M+], 234(38), 232(13), 202(11), 189(13).
IR (ATR) v(cm-1): 2969, 2832, 2359, 2340, 2203,1739,1661,1587,1569,1507,1481,1458,1442,1427,1361,1316, 1293,1250, 1229, 1216, 1177, 1162, 1141, 1119, 1070, 1059, 1043, 1015, 997, 953, 918, 868, 748, 737, 697, 687, 668,630, 621, 616, 610.
HRMS (EI) para C17H10OS (262,0452): 262,0459.
10

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1.- Reactivo de la formula general
    R1R2N-ZnY LiY (I),
    en donde
    R1, R2, independientemente entre s^ se seleccionan de H, arilo o heteroarilo, sustituido o no sustituido, con uno o varios heteroatomos, alquilo, alquenilo, alquinilo lineal, ramificado o dclico, sustituido o no sustituido, o sus derivados de sililo; pudiendo ser R1 y R2 conjuntamente parte de una estructura dclica o poKmera, donde al menos uno de los radicales R1 y R2 no es H;
    Y se selecciona del grupo con F; Cl; Br; I; CN; SCN; NCO, HalOn; siendo n igual a 3 o 4, y Hal se
    selecciona de Cl, Br e I; NO3; BF4; PF6; H; un carboxilato de la formula general RxCO2; un alcoholato de la
    formula general ORx; un tiolato de la formula general SRx; RxP(O)O2; o SCORx; o SCSRx; OnSRx; siendo n igual a 2 o 3; o NOn, siendo n igual a 2 o 3; y un derivado de los mismos; en donde Rx es un arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido con uno o varios heteroatomos, alquilo, alquenilo, alquinilo lineal, ramificado o dclico, sustituido o no sustituido, o sus derivados, o H; o como aducto con un disolvente.
  2. 2. - Reactivo segun la reivindicacion 1, en donde R1, R2 son dclicos y estan sustituidos con R3 y R4, que se seleccionan independientemente de H, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, con uno o mas heteroatomos, alquilo, alquenilo, alquinilo lineal, ramificado o dclico, sustituido o no sustituido, o sus derivados de sililo; y R1 y R2 conjuntamente, o R3 y R4 conjuntamente, pueden formar una parte de una estructura dclica o polfmera; no siendo H al menos uno de los radicales R1 y R2 y al menos uno de los radicales R3 y R4.
  3. 3. - Reactivo segun la reivindicacion 1 o 2, en donde el R1R2N-ZnY LiY de la formula (I) es igual a 2,2,6,6- tetrametilpiperida-cloruro de cinc-cloruro de litio.
  4. 4. - Disolucion del reactivo segun las reivindicaciones 1 a 3 en un disolvente.
  5. 5. - Disolucion del reactivo segun las reivindicaciones 1 a 4, en donde el disolvente es polar y aprotico.
  6. 6. - Disolucion segun la reivindicacion 5, en donde el disolvente se selecciona de mono- o poli-eteres dclicos, lineales o ramificados, tioeteres, aminas, fosfinas y sus derivados, que contienen uno o varios heteroatomos seleccionados de O, N, S y P, preferentemente tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano, dibutileter, dietileter, terc-butilmetileter, dimetoxietano, dioxanos, preferentemente 1,4-dioxano, trietilamina, etildiisopropilamina, dimetilsulfuro, dibutilsulfuro; amidas dclicas, preferentemente N-metil-2-pirrolidona (NMP), N-etil-2-pirrolidona (NEP), N-butil-2-pirrolidona (NBP); alcanos y/o alquenos dclicos, lineales o ramificados, estando sustituido uno o varios atomos de hidrogeno con un atomo de halogeno, preferentemente diclorometano, 1,2-dicloroetano, CCU; derivados de urea, preferentemente N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU); hidrocarburos aromaticos, heteroaromaticos o alifaticos, preferentemente benceno, tolueno, xileno, piridina, pentano, ciclohexano, hexano, heptano; triamida de hexametilfosforo (HMPA), CS2; o sus combinaciones.
  7. 7. - Procedimiento para la preparacion de un reactivo de la formula general
    R1R2N-ZnY LiY (I),
    en donde
    R1, R2, independientemente entre sf, se seleccionan de H, arilo o heteroarilo, sustituido o no sustituido, con uno o varios heteroatomos, alquilo, alquenilo, alquinilo lineal, ramificado o dclico, sustituido o no sustituido, o sus derivados de sililo; pudiendo ser R1 y R2 conjuntamente parte de una estructura dclica o polfmera, donde al menos uno de los radicales R1 y R2 no es H;
    Y se selecciona del grupo con F; Cl; Br; I; CN; SCN; NCO, HalOn; siendo n igual a 3 o 4, y Hal se selecciona de Cl, Br e I; NO3; BF4; PF6; H; un carboxilato de la formula general RxCO2; un alcoholato de la formula general ORx; un tiolato de la formula general SRx; RxP(O)O2; o SCORx; o SCSRx; OnSRx; siendo n igual a 2 o 3; o NOn, siendo n igual a 2 o 3; y un derivado de los mismos; en donde Rx es un arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido con uno o varios heteroatomos, alquilo, alquenilo, alquinilo lineal, ramificado o dclico, sustituido o no sustituido, o sus derivados, o H;
    que comprende la reaccion en un disolvente de R1R2N-H con RxLi en presencia de ZnY2, y X se define como anteriormente Y.
  8. 8. - Procedimiento segun la reivindicacion 7, en el que X e Y, independientemente o ambos son Cl, Br o I, y preferentemente Cl.
  9. 9. - Procedimiento segun una de las reivindicaciones 7 u 8, en el que el reactivo de organolitio es sec.-butil-Li.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  10. 10. - Procedimiento segun una de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el disolvente se selecciona de mono- o poli- eteres dclicos, lineales o ramificados, tioeteres, aminas, fosfinas y sus derivados, que contienen uno o varios heteroatomos seleccionados de O, N, S y P, preferentemente tetrahidrofurano (tHf), 2-metiltetrahidrofurano, dibutileter, dietileter, terc-butilmetileter, dimetoxietano, dioxanos, preferentemente 1,4-dioxano, trietilamina, etildiisopropilamina, dimetilsulfuro, dibutilsulfuro; amidas dclicas, preferentemente N-metil-2-pirrolidona (NMP), N- etil-2-pirrolidona (NEP), N-butil-2-pirrolidona (NBP); alcanos y/o alquenos dclicos, lineales o ramificados, estando sustituido uno o varios atomos de hidrogeno por un atomo de halogeno, preferentemente diclorometano, 1,2- dicloroetano, CCl4; derivados de urea, preferentemente N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU); hidrocarburos aromaticos, heteroaromaticos o alifaticos, preferentemente benceno, tolueno, xileno, piridina, pentano, ciclohexano, hexano, heptano; triamida de hexametilfosforo (HMPA), CS2; o sus combinaciones.
  11. 11. - Uso del reactivo segun las reivindicaciones 1 a 6 en una reaccion con un electrofilo.
  12. 12. - Uso del reactivo segun las reivindicaciones 1 a 6 para la desprotonacion de cualquier sustrato que pueda formar carbaniones estabilizados o no estabilizados.
  13. 13. - Uso del reactivo segun las reivindicaciones 1 a 6 para la preparacion de
    - 3,6-dicloro-4-yodopiridazina,
    - (3,6-dicloropiridazin-4-il)(4-fluorofenil)metanona,
    - 3,6-dicloro-4-(3-trifluorometil)fenil)piridazina,
    - 4,6-dicloro-5-yodo-pirimidina,
    - (4,6-dicloropirimidin-5-il)(furan-2-il)metanona,
    - 5-alil-4,6-dicloropirimidina,
    - 3,5-dicloro-2-yodopirazina,
    - 4-(3,5-dicloropirazin-2-il)benzoato de etilo,
    - 2-((3,5-dicloropirazin-2-il)metil)acrilato de etilo,
    - 8-(4-clorofenil)-1,3,7-trimetil-1H-purin-2,6(3H,7H)-diona,
    - 2-((1,3,7-trimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)metil)acrilato de etilo,
    - 2',6'-difluor-3'-nitrobifenil-4-carboxilato de etilo,
    - (2,6-difluoro-3-nitrofenil)(fenil)metanona,
    - 1,3-difluoro-2-yodo-4-nitrobenceno,
    - 2-cloro-4-ciclohex-2-enil-3-nitropiridina,
    - 2-(6-fluoro-3-metoxi-2-nitrobencil)acrilato de etilo,
    - 3-(ciclohex-2-enil)-5-nitrofuran-2-carboxilato de metilo,
    - 2-(3-(trifluorometil)fenil)benzo[b]tiofen-3-carbaldel'ndo,
    - 2-(4-clorofenil)benzo[b]tiofen-3-carbaldel'ndo o
    - 2-(feniletinil)benzo[b]tiofen-3-carbaldel'ndo.
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