ES2246464T3 - Procedimiento e intermedios para agentes antidiabeticos de piridazinona. - Google Patents
Procedimiento e intermedios para agentes antidiabeticos de piridazinona.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de **fórmula** en la que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente H, halo, formilo, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con hasta tres fluoro, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con hasta tres fluoro, alcoxi (C1-C6)carbonilo, alquil (C1- C6)eniloxicarbonilo, alcoxi (C1-C4)alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)carbonilamido, cicloalquil (C3-C7)carbonilamido, fenilcarbonilamido, bencilo, fenilo o naftilo, estando dichos bencilo, fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con hasta tres fluoro, alcoxi (C1- C6) opcionalmente sustituido con hasta tres fluoro y alcoxi (C1-C4)alquilo (C1-C4).
Description
Procedimiento e intermedios para agentes
antidiabéticos de piridazinona.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar inhibidores de aldosa reductasa de
sulfonil piridazinona. La presente invención se refiere también a
nuevos intermedios usados en el procedimiento para preparar dichos
inhibidores de aldosa reductasa. Por consiguiente, los compuestos
preparados por el procedimiento de esta invención reducen los
niveles de sorbitol y, por tanto, reducen los niveles de fructosa y
tienen utilidad en el tratamiento y/o prevención de complicaciones
diabéticas tales como neuropatía diabética, retinopatía diabética,
nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética, microangiopatía
diabética y macroangiopatía diabética en mamíferos.
La enzima aldosa reductasa está implicada en la
regulación de la reducción de las aldosas, tales como glucosa y
galactosa, a sus correspondientes polioles, tales como sorbitol y
galactitol. Los compuestos de sulfonil piridazinona de Fórmula I de
esta invención, los profármacos de tales compuestos y las sales
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y profármacos son
útiles como inhibidores de aldosa reductasa en el tratamiento y
prevención de complicaciones diabéticas de seres humanos y otros
mamíferos asociadas con niveles elevados de polioles en ciertos
tejidos (por ejemplo, tejidos nervioso, renal, del cristalino y de
la retina) de seres humanos y otros mamíferos afectados.
La solicitud de patente provisional de Estados
Unidos nº 60/280.051, del solicitante, describe compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se definen en la presente
memoria.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
preparar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente
hidrógeno o metilo; y
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente H, halo, formilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hasta
tres fluoro, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hasta tres fluoro, alcoxi
(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})eniloxicarbonilo,
alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})carbonilamido, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})carbonilamido,
fenilcarbonilamido, bencilo, fenilo o naftilo, estando dichos
bencilo, fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos
independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hasta
tres fluoro, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hasta tres fluoro y alcoxi
(C_{1}-C_{4})alquilo
(C_{1}-C_{4});
que comprende las etapas consecutivas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6} son cada uno independientemente como se definen
anteriormente,
con un compuesto de organolitio en presencia de
una fuente de azufre en un primer disolvente de reacción inerte,
para formar el intermedio reactivo
(b) hacer reaccionar dicho intermedio reactivo
IIa con un compuesto de fórmula
para formar un compuesto de
fórmula
(c) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
IV con un alcóxido (C_{1}-C_{2}) alcalino en un
alcanol (C_{1}-C_{2}), para formar un compuesto
éter de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Alk es alquilo
(C_{1}-C_{2});
(d) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula V
con un ácido mineral, para formar un compuesto de fórmula
y
(e) oxidar dicho compuesto de fórmula VI en un
segundo disolvente de reacción inerte, para formar un compuesto de
fórmula I.
En un procedimiento preferido de esta invención,
la etapa (c) y la etapa (d) se llevan a cabo juntas in situ.
En un procedimiento preferido adicional de esta invención, en la
etapa (a) dicho compuesto de organolitio es
n-butil-litio, dicho primer
disolvente de reacción inerte es tetrahidrofurano y dicha fuente de
azufre es S_{8}; en la etapa (c) dicho alcóxido
(C_{1}-C_{2}) alcalino es metóxido sódico y
dicho alcanol (C_{1}-C_{2}) es metanol; y en la
etapa (d) dicho compuesto de fórmula VI se oxida con
urea-peróxido de hidrógeno en presencia de
anhídrido trifluoroacético y dicho segundo disolvente inerte de
reacción es tetrahidrofurano.
En otro procedimiento preferido adicional de esta
invención, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, fluoro, etilo,
4-fluorofenilo, trifluorometilo, isopropilo o
fenilo. En otro procedimiento preferido adicional de esta invención
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son cada uno hidrógeno; R^{3}
es 3-metilo y R^{6} es
5-cloro.
Esta invención se refiere también a compuestos de
fórmula
y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
en la
que
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente
hidrógeno o metilo; y
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente H, halo, formilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hasta
tres fluoro, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hasta tres fluoro, alcoxi (C_{1}-
C_{6})carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})eniloxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})carbonilamido, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})carbonilamido,
fenilcarbonilamido, bencilo, fenilo o naftilo, estando dichos
bencilo, fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos
independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con
hasta tres fluoro, alcoxi (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con hasta tres fluoro y alcoxi
(C_{1}-C_{4})alquilo
(C_{1}-C_{4}).
Un grupo preferido de compuestos de fórmula IV de
esta invención son aquellos compuestos, denominados Grupo A, y sus
sales farmacéuticamente aceptables, en los que R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno,
metilo, metoxi, cloro, fluoro, etilo,
4-fluorofenilo, trifluorometilo, isopropilo o
fenilo.
Un compuesto preferido de esta invención es el
compuesto en el que R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son cada
uno hidrógeno; R^{3} es 3-metilo y R^{6} es
5-cloro, que tiene la estructura
Esta invención se refiere también a un
procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula IV anterior,
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente
hidrógeno o metilo; R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada
uno independientemente H, halo, formilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con
hasta tres fluoro, alcoxi (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con hasta tres fluoro, alcoxi
(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})eniloxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-
C_{4})carbonilamido, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})carbonilamido,
fenilcarbonilamido, bencilo, fenilo o naftilo, estando dichos
bencilo, fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos
independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hasta
tres fluoro, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hasta tres fluoro y alcoxi
(C_{1}-C_{4})alquilo
(C_{1}-C_{4});
que comprende las etapas consecutivas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen cada uno
independientemente como se ha descrito anteriormente, con un
compuesto de organolitio en presencia de una fuente de azufre en un
disolvente inerte de reacción, para formar un intermedio reactivo
de fórmula IIa; y
(b) hacer reaccionar dicho intermedio reactivo
IIa con un compuesto de fórmula III, para formar un compuesto de
fórmula IV.
En dicho procedimiento, se prefiere que dicho
compuesto de organolitio sea
n-butil-litio, dicho disolvente
inerte de reacción sea tetrahidrofurano y dicha fuente de azufre
sea S_{8}. Se prefiere en particular que R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6} sean cada uno independientemente hidrógeno, metilo,
metoxi, cloro, fluoro, etilo, 4-fluorofenilo,
trifluorometilo, isopropilo o fenilo. Se prefiere todavía más que
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} sean cada uno hidrógeno,
R^{3} sea 3-metilo y R^{6} sea
5-cloro.
Esta invención se refiere también un
procedimiento para preparar el compuesto de fórmula
que comprende las etapas
consecutivas
de:
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
con
n-butil-litio en presencia de
S_{8} en tetrahidrofurano, para formar el intermedio
reactivo
(b) hacer reaccionar dicho intermedio reactivo
XIIa con el compuesto de fórmula
para formar el compuesto de
fórmula
(c) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
XIV con metóxido sódico en metanol, para formar el compuesto de
fórmula
(d) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
XV con ácido clorhídrico concentrado, para formar el compuesto de
fórmula
y
(e) oxidar dicho compuesto de fórmula XVI con
complejo de urea-peróxido de hidrógeno en presencia
de anhídrido trifluoroacético en tetrahidrofurano, para formar el
compuesto de fórmula XI. Se prefiere en particular que la etapa (c)
y la etapa (d) se lleven a cabo in situ.
La presente invención también incluye los
compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los citados
en la Fórmula IV, salvo por el hecho de que uno o más átomos están
reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico
diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente
en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en
los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno,
carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales
como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O,
^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl
respectivamente. Los compuestos de Fórmula IV de la presente
invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables
de los citados compuestos o los citados profármacos que contienen
los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros
átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos
compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por
ejemplo aquellos en los que se han incorporado isótopos radiactivos
tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de
distribución en los tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos
tritio, es decir, ^{3}H, y carbono 14, es decir, ^{14}C, son
particularmente preferidos por su facilidad de preparación y de
detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el
deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas
terapéuticas originadas por la mayor estabilidad metabólica, por
ejemplo, una mayor semivida in vivo o menores requerimientos
de dosificación y, por tanto, pueden ser preferidos en algunas
circunstancias. Por lo general, los compuestos marcados
isotópicamente de Fórmula IV de esta invención y sus profármacos
pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en
los Esquemas y/o Ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo no
marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente
disponible con facilidad. La invención también incluye
procedimientos de esta invención en los que se usan compuestos
marcados isotópicamente.
"Halo" se refiere a cloro, bromo, yodo o
fluoro.
"Alquilo" se refiere a hidrocarburo saturado
de cadena lineal o ramificada o a hidrocarburo saturado ramificado.
Ejemplos de tales grupos alquilo (suponiendo que la longitud
designada incluye el ejemplo particular) son metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo,
isopentilo, neopentilo, pentilo terciario,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y
octilo.
"Alcoxi" se refiere a alquilo saturado de
cadena lineal o alquilo saturado ramificado unido por un oxígeno.
Ejemplos de tales grupos alcoxi (suponiendo que la longitud
designada incluye el ejemplo particular) son metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi y butoxi terciario. "Alcóxido"
se refiere a alquilo saturado de cadena lineal o alquilo saturado
ramificado que tiene una carga negativa sobre el oxígeno. Ejemplos
particulares de tales grupos alcóxido (suponiendo que la longitud
designada incluye el ejemplo particular) son metóxido, etóxido,
propóxido, isopropóxido, butóxido, isobutóxido y butóxido
terciario.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables" incluirá, aunque no queda
limitada a las mismas, sales tales como las sales clorhidrato,
bromhidrato, sulfato, sulfato ácido, fosfato, fosfato ácido,
fosfato diácido, acetato, succinato, citrato, metanosulfonato
(mesilato) y p-toluensulfonato (tosilato). Una sal
particularmente preferida es la sal sódica.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de esta invención se pueden preparar
fácilmente haciendo reaccionar la forma de base libre de dichos
compuestos con el ácido apropiado. Cuando la sal es de un ácido
monobásico (por ejemplo, el clorhidrato, bromhidrato,
p-toluensulfonato o acetato), la forma protonada de un ácido
dibásico (por ejemplo, el sulfato ácido, el succinato) o la forma
diprotonada de un ácido tribásico (por ejemplo, el fosfato diácido,
citrato) se emplea al menos un equivalente molar y normalmente un
exceso molar del ácido. No obstante, cuando se desean sales tales
como las sales sulfato, hemisuccinato, fosfato ácido o fosfato, se
usarán generalmente los equivalentes químicos de ácido apropiados y
exactos. La base libre y el ácido se combinan normalmente en un
disolvente común en el que precipita la sal deseada, o se pueden
aislar de cualquier otro modo por concentración y/o adición de un
medio no disolvente. Estos se pueden purificar además por
cristalización en disolventes alcoholes
C_{1}-C_{6} tales como metanol, etanol o
isopropanol o en disolventes cetonas tales como acetona,
metiletilcetona o metilisobutilcetona.
Tal y como se usa en la presente memoria, las
expresiones "disolvente inerte de reacción" y "disolvente
inerte" se refieren a un disolvente o mezcla de disolventes que
no interacciona con los materiales de partida, reactivos,
intermedios o productos de una forma que afecte de modo adverso al
rendimiento del producto final deseado.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término "intermedio reactivo" se refiere a un compuesto que se
forma durante el curso de una reacción y que no se aísla. Un
intermedio reactivo es por lo general un compuesto que no puede
aislarse en condiciones ordinarias y que se "inactiva" por la
adición de otro reaccionante que reacciona con la porción reactiva
del intermedio reactivo.
El término "in situ", cuando se usa
en la presente memoria, indica que dos etapas se llevan a cabo en
un recipiente de reacción sin aislar un compuesto intermedio que
podría haberse aislado si se deseara.
También se incluyen los hidratos y solvatos de
los compuestos de esta invención.
El químico experto en la técnica también
reconocerá que ciertos compuestos de Fórmula I de esta invención
pueden existir en forma tautomérica, es decir, que existe un
equilibrio entre dos isómeros que están en un rápido equilibrio
entre ellos. Un ejemplo común de tautomería es la tautomería
ceto-enol, es decir,
Ejemplos de compuestos que pueden existir como
tautómeros incluyen hidroxipiridinas, hidroxipirimidinas e
hidroxiquinolinas. En particular, un experto en la técnica
reconocerá que las piridazinonas de la presente invención pueden
existir como dos tautómeros separados, por ejemplo,
Por lo general, en esta solicitud, las formas
tautoméricas de dichos compuestos se representan y nombran como una
piridazinona. No obstante, el experto en la técnica reconocerá que
tales compuestos se pueden también representar y/o nombrar como
hidroxipiridazinas. Los expertos en la técnica reconocerán otros
ejemplos. Tales tautómeros y sus mezclas se incluyen todos en los
compuestos que se preparan por los procedimientos de esta
invención.
Siempre que la estructura de un radical cíclico
se muestre con un enlace dibujado desde fuera del anillo hacia el
interior del anillo, los expertos en la técnica entenderán que
significa que el enlace puede estar unido a cualquier átomo del
anillo con un sitio de unión disponible. Si el radical cíclico es un
radical bicíclico o tricíclico, entonces el enlace puede estar
unido a cualquier átomo de cualquiera de los anillos con un sitio
de unión disponible. Por ejem-
plo,
plo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representa cualquier o todos de los
siguientes
radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la memoria descriptiva y
reivindicaciones que describen la invención serán evidentes otras
características y ventajas.
Los compuestos de fórmula IV (1-4
en el Esquema I) de esta invención son intermedios en la síntesis de
los potentes compuestos de aldosa reductasa de Fórmula I. Los
compuestos de fórmula I se conocen por ser útiles en el tratamiento
de complicaciones diabéticas. El procedimiento de esta invención se
describe en el Esquema 1. En general, los compuestos de fórmula
1-4 de esta invención se preparan como se describe a
continuación.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el Esquema 1, se prepara un
compuesto de fórmula 1-4 como sigue. Se añade una
base de organolitio tal como
n-butil-litio a una solución de un
compuesto de fórmula 1-1 en un disolvente inerte de
reacción. Los disolventes inertes de reacción adecuados incluyen
disolventes éter tales como dioxano, éter dietílico y
tetrahidrofurano. Otras bases de organolitio adecuadas incluyen
metil-litio, t-butil-litio y
similares. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de
aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC durante cinco minutos a
aproximadamente cinco horas. Se prefiere llevar a cabo la reacción
en tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente -40ºC
durante aproximadamente una hora. El intermedio de organolitio
1-2 se forma entonces mediante la adición de una
fuente de azufre tal como azufre en polvo (S_{8}). La mezcla de
reacción se agita de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC
durante aproximadamente un minuto a aproximadamente cinco horas y
preferiblemente a aproximadamente -40ºC durante aproximadamente 5
minutos. La mezcla de reacción se calienta hasta aproximadamente
-20ºC a aproximadamente temperatura ambiente y preferiblemente a
aproximadamente 0ºC durante aproximadamente cinco minutos a
aproximadamente una hora y preferiblemente durante aproximadamente
30 minutos. Se añade una solución de un compuesto de fórmula
1-3 en un disolvente inerte de reacción como el que
se ha descrito anteriormente y preferiblemente se añade
tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agita de -20ºC a
temperatura ambiente y preferiblemente a 0ºC. La mezcla de reacción
se calienta hasta temperatura ambiente durante aproximadamente una
hora a aproximadamente cinco horas y preferiblemente durante
aproximadamente dos horas. La mezcla de reacción se agita entonces a
temperatura ambiente durante un período de tiempo, preferiblemente
de una a cinco horas y, lo más preferible durante una hora. El
compuesto deseado se aísla de la mezcla de reacción como se describe
más adelante en el Ejemplo Uno o conforme a otros procedimientos
bien conocidos por los expertos en la
técnica.
técnica.
Como se muestra en el Esquema 1, se prepara un
compuesto de fórmula 1-6 como sigue. Se disuelve un
compuesto de fórmula 1-4 en un disolvente inerte de
reacción tal como alcanol (C_{1}-C_{2}), como
metanol o etanol y se trata con un alcóxido
(C_{1}-C_{2}) tal como metóxido sódico o etóxido
sódico de aproximadamente 40ºC a aproximadamente la temperatura de
reflujo de la solución durante aproximadamente tres horas a
aproximadamente doce horas. Se prefiere el uso de metóxido sódico
en metanol a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente cinco
horas. Esto forma el compuesto intermedio de fórmula
1-5, en el que Alk es alquilo
C_{1}-C_{2}, que se trata a continuación con un
ácido mineral, preferiblemente HCl concentrado, de aproximadamente
40ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo durante
aproximadamente ocho horas a aproximadamente veinte horas. Se
prefiere llevar a reflujo la mezcla de reacción durante
aproximadamente quince horas. El compuesto deseado de fórmula
1-6 se aísla de la mezcla de reacción como se
describe más adelante en el Ejemplo Dos o conforme a otros
procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Como se muestra en el Esquema 1, se prepara un
compuesto de fórmula 1-7 como sigue. Se disuelve un
compuesto de fórmula 1-6 en un disolvente inerte de
reacción, preferiblemente un disolvente éter tal como
tetrahidrofurano, éter dietílico o dioxano y se trata con un agente
oxidante. El agente oxidante puede ser cualquier reaccionante que
sea capaz de oxidar un grupo sulfanilo a un grupo sulfonilo, tal
como peróxido de hidrógeno, ácido meta-cloroperbenzoico u
otros reactivos bien conocidos por los expertos en la técnica. Se
prefiere el uso de un complejo de urea-peróxido de
hidrógeno, en cuyo caso, el experto en la técnica reconocerá que lo
deseable es usar en la reacción un agente de activación tal como
anhídrido trifluoroacético. La reacción se lleva a cabo en un
disolvente inerte de reacción como tetrahidrofurano, dioxano o éter
dietílico y preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción se lleva a
cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
35ºC con calentamiento hasta aproximadamente temperatura ambiente
durante aproximadamente treinta minutos a aproximadamente cinco
horas. Se prefiere llevar a cabo la reacción a una temperatura de
0ºC a aproximadamente 25ºC con calentamiento hasta temperatura
ambiente durante aproximadamente 2 horas. El compuesto deseado de
fórmula 1-7 se aísla de la mezcla de reacción como
se describe más adelante en el Ejemplo Tres o conforme a cualquier
otro procedimiento bien conocido por los expertos en la
técnica.
Los materiales de partida y reactivos para los
compuestos anteriormente descritos también están disponibles o se
pueden sintetizar fácilmente por los expertos en la técnica usando
procedimientos convencionales de síntesis orgánica. Por ejemplo,
muchos de los compuestos usados en la presente memoria están
relacionados o derivan de compuestos naturales, en los que existe un
gran interés científico y necesidad comercial y, por consiguiente,
muchos de tales compuestos están disponibles de forma comercial o se
citan en la bibliografía o se preparan fácilmente a partir de otras
sustancias disponibles corrientemente por procedimientos que se
citan en la bibliografía. En un ejemplo específico, se puede
preparar
5-cloro-3-metilbenzofurano
de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los expertos en la
técnica o se puede adquirir de Amrutanjan (42-45,
Luz Church Road, Mylapore, Chennai 600 004) o EMS Dottikon
(CH-5606 Dottikon, Suiza). Se puede preparar
3,6-dicloropiridazina por procedimientos conocidos o
adquirirse de Aldrich (P.O Box 355, Milwaukee, WI 53201).
Los puntos de fusión se determinaron en un
aparato de puntos de fusión en capilar Thomas-Hoover
y están sin corregir. Los espectros de masas de baja resolución se
obtuvieron en condiciones de termonebulización (TS) en un
Espectrómetro de masas Fisons (ahora Micromass) Trio 1000 (Micromass
Inc., Beverly, Massachusetts), en condiciones de ionización química
(CI) en un Espectrómetro de masas por haz de partículas Hewlett
Packard 5989A Particle Beam Mass Spectrometer (Hewlett Packard Co.,
Palo Alto, California) o bajo ionización química a presión
atmosférica (APCI) en un Espectrómetro Fisons (ahora Micromass)
Platform II.
Ejemplo
Uno
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió mediante un embudo de adición
n-BuLi (47,7 ml, 119 mmol, 1,1 equiv.) a una
solución de
5-cloro-3-metilbenzofurano
(18 g, 108 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (125 ml) a -40ºC. La
mezcla de reacción se agitó a -40ºC durante una hora y luego se
añadió azufre en polvo (3,46 g, 108 mmol, 1 equiv.). Después de
agitar a -40ºC durante 5 minutos, la mezcla de reacción se calentó
hasta 0ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución de
3,6-dicloropiridazina (48,3 g, 324 mmol, 3 equiv.)
en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC
con calentamiento hasta temperatura ambiente durante dos horas. La
mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante
otra hora más. La mezcla de reacción se concentró hasta un bajo
volumen y se añadieron al residuo etanol (100 ml, aproximadamente
tres volúmenes) y agua (100 ml, aproximadamente tres volúmenes). La
mezcla se granuló por agitación durante toda la noche. Los sólidos
se recogieron por filtración y se volvieron a batir en etanol (270
ml, aproximadamente ocho volúmenes) proporcionando el compuesto del
título del Ejemplo uno como un polvo blanquecino (29,1 g, 87%).
Ejemplo
Dos
Se añadió metóxido sódico (299 ml, 1,31 mol, 5
equiv.) a una suspensión de
3-cloro-6-(5-cloro-3-metil-benzofuran-2-ilsulfanil)piridazina
(el compuesto del título del Ejemplo Uno) en metanol (500 ml, 6,1
volúmenes). La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante cinco
horas proporcionando
3-(5-cloro-3-metilbenzofuran-2-
ilsulfanil)-6-metoxipiridazina, que
no se aisló. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente y se añadió ácido clorhídrico concentrado (12N, 329 ml,
3,95 mol, 15 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 15 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se
añadió agua (400 ml) a la suspensión y la mezcla se enfrió hasta
0ºC durante 30 minutos. Los sólidos se recogieron por filtración, se
secaron a vacío y se volvieron a batir en diclorometano (600 ml, 8
volúmenes) y éter isopropílico (150 ml, 2 volúmenes) proporcionando
el compuesto del título del Ejemplo Dos (71 g, 92%) como un sólido
blanquecino.
Ejemplo
Tres
Se añadió anhídrido trifluoroacético (TFAA, 31,4
ml, 222 mmol, 6,5 equiv.) a una suspensión de
6-(5-cloro-3-metilbenzofuran-2-ilsulfanil)-piridazin-3-ona
(el compuesto del título del Ejemplo Dos, 10 g, 34,1 mmol, 1 equiv.)
y complejo de urea-peróxido de hidrógeno (UHP, 19,3
g, 205 mmol, 6 equiv.) en tetrahidrofurano (150 ml, 15 volúmenes) a
0ºC. Se añadió TFAA a una velocidad que mantuvo la temperatura por
debajo de 25ºC. Después de completarse la adición, la mezcla de
reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 2 horas. Se
añadió agua (200 ml, 20 volúmenes) y la suspensión se enfrió hasta
0ºC. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron a vacío
proporcionando el compuesto del título del Ejemplo Tres (8,78 g,
79%) en dos cultivos como un sólido amarillo pálido.
Claims (10)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula
en la
que
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente
hidrógeno o metilo; y
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente H, halo, formilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hasta
tres fluoro, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hasta tres fluoro, alcoxi
(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})eniloxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})carbonilamido, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})carbonilamido,
fenilcarbonilamido, bencilo, fenilo o naftilo, estando dichos
bencilo, fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos
independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con
hasta tres fluoro, alcoxi (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con hasta tres fluoro y alcoxi
(C_{1}-C_{4})alquilo
(C_{1}-C_{4});
que comprende las etapas consecutivas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6} son cada uno independientemente como se definen
anteriormente,
con un compuesto de organolitio en presencia de
una fuente de azufre en un primer disolvente de reacción inerte,
para formar el intermedio reactivo
(b) hacer reaccionar dicho intermedio reactivo
IIa con un compuesto de fórmula
para formar un compuesto de
fórmula
(c) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
IV con un alcóxido (C_{1}-C_{2}) alcalino en un
alcanol (C_{1}-C_{2}), para formar un compuesto
éter de fórmula
en la que Alk es alquilo
(C_{1}-C_{2});
(d) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula V
con un ácido mineral, para formar un compuesto de fórmula
y
(e) oxidar dicho compuesto de fórmula VI en un
segundo disolvente de reacción inerte, para formar un compuesto de
fórmula I.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que en la etapa (a) dicho compuesto de organolitio es
n-butil-litio, dicho primer
disolvente inerte de reacción es tetrahidrofurano y dicha fuente de
azufre es S_{8}; en la etapa (c) dicho alcóxido
(C_{1}-C_{2}) alcalino es metóxido sódico y
dicho alcanol (C_{1}-C_{2}) es metanol; y en la
etapa (d) dicho compuesto de fórmula VI se oxida con
urea-peróxido de hidrógeno en presencia de
anhídrido trifluoroacético y dicho segundo disolvente inerte de
reacción es tetrahidrofurano y en el que la etapa (c) y la etapa (d)
se llevan a cabo in situ.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en
el que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, fluoro, etilo,
4-fluorofenilo, trifluorometilo, isopropilo o
fenilo.
4. Un compuesto de fórmula
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables,
en la
que
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente
hidrógeno o metilo; y
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente H, halo, formilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hasta
tres fluoro, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hasta tres fluoro, alcoxi
(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})eniloxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})carbonilamido, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})carbonilamido,
fenilcarbonilamido, bencilo, fenilo o naftilo, estando dichos
bencilo, fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos
independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con
hasta tres fluoro, alcoxi (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con hasta tres fluoro y alcoxi
(C_{1}-C_{4})alquilo
(C_{1}-C_{4}).
5. Un compuesto según la reivindicación 4, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son cada uno hidrógeno; R^{3} es
3-metilo y R^{6} es 5-cloro, que
tiene la estructura
6. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente
hidrógeno o metilo; y
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente H, halo, formilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hasta
tres fluoro, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hasta tres fluoro, alcoxi
(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})eniloxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})carbonilamido, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})carbonilamido,
fenilcarbonilamido, bencilo, fenilo o naftilo, estando dichos
bencilo, fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos
independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hasta
tres fluoro, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hasta tres fluoro y alcoxi
(C_{1}-C_{4})alquilo
(C_{1}-C_{4});
que comprende las etapas consecutivas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6} se definen cada uno independientemente como se han
descrito
anteriormente,
con un compuesto de organolitio en presencia de
una fuente de azufre en un primer disolvente de reacción inerte,
para formar el intermedio reactivo de fórmula
y
(b) hacer reaccionar dicho intermedio reactivo
IIa con un compuesto de fórmula
para formar un compuesto de fórmula
IV.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en
el que dicho compuesto de organolitio es
n-butil-litio, dicho disolvente
inerte de reacción es tetrahidrofurano y dicha fuente de azufre es
S_{8}.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en
el que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, fluoro, etilo,
4-fluorofenilo, trifluorometilo, isopropilo o
fenilo.
9. Un procedimiento para preparar el compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las etapas
consecutivas
de:
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con
n-butil-litio en presencia de
S_{8} en tetrahidrofurano, para formar el intermedio
reactivo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar dicho intermedio reactivo
XIIa con el compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para formar el compuesto de
fórmula
(c) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
XIV con metóxido sódico en metanol, para formar el compuesto de
fórmula
(d) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
XV con ácido clorhídrico concentrado, para formar el compuesto de
fórmula
y
(e) oxidar dicho compuesto de fórmula XVI con
complejo de urea-peróxido de hidrógeno en presencia
de anhídrido trifluoroacético en tetrahidrofurano, para formar el
compuesto de fórmula XI.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que la etapa (c) y la etapa (d) se llevan a cabo in
situ.
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