KR100604502B1 - 피리다진온 당뇨병 치료제의 제조 방법 및 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 포유동물의 당뇨성 신경 장애, 당뇨성 망막 장애, 당뇨성 신장 장애, 당뇨성 심근 장애, 당뇨성 미세혈관 장애, 당뇨성 거대혈관 장애와 같은 당뇨병 복합증의 예방 및/또는 치료에 유용한 피리다진온 알도오스 환원효소 억제제의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 알도오스 환원효소 억제제의 제조에 유용한 새로운 중간체에 관한 것이다.
Description
본 발명은 설포닐 피리다진온 알도오스 환원효소 억제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 알도오스 환원효소 억제제를 제조하는 과정에 사용되는 새로운 중간체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 소르비톨 농도를 감소시키고, 이에 따라, 프락토오스 농도를 감소시키며, 포유동물의 당뇨성 신경 장애, 당뇨성 망막 장애, 당뇨성 신장 장애, 당뇨성 심근 장애, 당뇨성 미세혈관 장애 및 당뇨성 거대혈관 장애와 같은 당뇨병 복합증의 예방 및/또는 치료에 유용성을 갖는다.
알도오스 환원효소라는 효소는 알도오스, 예를 들면 글루코오스 및 갈락토오스가 이들의 상응하는 폴리올, 예를 들면 소르비톨 및 갈락티톨로 환원되는 것을 조절하는데 참여한다. 본 발명의 화학식 I의 설포닐 피리다진온 화합물, 이들 화합물의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염은 질병에 걸린 인간 및 다른 포유동물의 일부 조직(예를 들면 신경, 신장, 수정체 및 망 막 조직)에서의 증가된 폴리올 수준과 연관된 인간 및 다른 포유동물의 당뇨병 합병증의 치료 및 예방에 사용되는 알도오스 환원효소 억제제로서 유용하다.
본원에 참고로 인용되어 있고, 통상 양도된 미국 특허 출원 제 60/280,051 호는 화학식 의 화합물(상기 식에서, A, R1, R2 및 R3은 상기 특허 출원에서 정의된 바와 같다)을 개시하고 있다.
발명의 요약
본 발명은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 제 1 반응 불활성 용매중에서 황 공급원의 존재하에 유기 리튬 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IIa의 반응성 중간체를 형성하는 단계;
(b) 하기 화학식 IIa의 반응성 중간체를 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
(c) 하기 화학식 IV의 화합물을 (C1-C2)알칸올중의 알칼리 (C1-C2
)알콕사이드와 반응시켜 하기 화학식 V의 에테르 화합물을 형성하는 단계;
(d) 하기 화학식 V의 화합물을 무기 산과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계; 및
(e) 하기 화학식 VI의 화합물을 제 2 반응 불활성 용매중에서 산화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로, 포밀, 3개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬, 3개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카보닐아미도, (C3-C7)사이클로알킬카보닐아미도, 페닐카보닐아미도, 벤질, 페닐 또는 나프틸이고, 상기 벤질, 페닐 및 나프틸은 할로, 3개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬, 3개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알콕시 및 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에서 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고,
Alk는 (C1-C2)알킬이다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 단계 (c)와 단계 (d)는 동일 반응계에서 함께 수행된다. 본 발명의 추가의 바람직한 방법에서, 단계 (a)에서 유기 리튬 화합물은 n-부틸리튬이고, 제 1 반응 불활성 용매는 테트라하이드로퓨란이고, 황 공급원은 S8이고, 단계 (c)에서 알칼리 (C1-C2)알콕사이드는 나트륨 메톡사이드이고, (C1-C2)알칸올은 메탄올이고, 단계 (d)에서 화학식 VI의 화합물은 트라이플루오로아세트산 무수물의 존재하에서 유레아-과산화수소를 이용하여 산화되고, 제 2 반응 불활성 용매는 테트라하이드로퓨란이다.
본 발명의 추가의 바람직한 방법에서, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 에틸, 4-플루오로페닐, 트라이플루오로메틸, 아이소프로필 또는 페닐이다. 본 발명의 또다른 바람직한 방법에서, R1, R2, R4 및 R5는 각각 수소이고, R3은 3-메틸이고, R6은 5-클로로이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IV의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 에 관한 것이다:
화학식 IV
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로, 포밀, 3개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬, 3개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카보닐아미도, (C3-C7)사이클로알킬카보닐아미도, 페닐카보닐아미도, 벤질, 페닐 또는 나프틸이고, 상기 벤질, 페닐 및 나프틸은 할로, 3개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬, 3개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알콕시 및 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에서 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 화학식 IV의 화합물의 바람직한 군은 R3, R4, R5 및 R6
이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 에틸, 4-플루오로페닐, 트라이플 루오로메틸, 아이소프로필 또는 페닐인, A 그룹이라 명명된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 또한
(a) R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 황 공급원의 존재하에 유기 리튬 화합물과 반응시켜 화학식 IIa의 반응성 중간체를 형성하는 단계; 및
(b) 화학식 IIa의 반응성 중간체를 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 연속 단계
를 포함하는, 상기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
여기에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로, 수소, 할로, 포밀, 3개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬, 3개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카보닐아미도, (C3-C7)사이클로알킬카보닐아미도, 페닐카보닐아미도, 벤질, 페닐 또는 나프틸이고, 상기 벤질, 페닐 및 나프틸이 할로, 3개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬, 3개 이하의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알콕시 및 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에서 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다.
상기 방법에서, 상기 유기 리튬 화합물이 n-부틸리튬이고, 상기 반응 불활성 용매가 테트라하이드로퓨란이고, 상기 황 공급원이 S8인 것이 바람직하다. R3, R4
, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 에틸, 4-플루오로페닐, 트라이플루오로메틸, 아이소프로필 또는 페닐인 것이 특히 바람직하다. R1, R2, R4 및 R5가 각각 수소이고, R3이 3-메틸이고, R6이 5-클로로인 경우가 또한 바람직하다.
본 발명은 또한
(a) 하기 화학식 XII의 화합물을 테트라하이드로퓨란중의 S8의 존재하에서 n-부틸리튬과 반응시켜 하기 화학식 XIIa의 반응성 중간체를 형성하는 단계;
(b) 하기 화학식 XIIa의 반응성 중간체를 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIV의 화합물을 형성하는 단계;
(c) 하기 화학식 XIV의 화합물을 메탄올중의 나트륨 메톡사이드와 반응시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 형성하는 단계;
(d) 하기 화학식의 XV의 화합물을 농축 염산과 반응시켜 하기 화학식 XVI의 화합물을 형성하는 단계; 및
(e) 하기 화학식 XVI의 화합물을 테트라하이드로퓨란중의 트라이플루오로아세트산 무수물의 존재하에서 과산화수소-유레아 복합체를 이용하여 산화시켜 화학식 XI의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,
하기 화학식 XI의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
단계 (c) 및 단계 (d)를 동일 반응계에서 수행하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 IV에 표기된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위 원소, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 각각을 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화학식 IV의 화합물, 이의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염 또한 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 일부 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면 3H 또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 더 무거운 동위원소, 예를 들면 중수소, 즉 2H가 더 큰 대사안정성으로 인한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있고, 예를 들면 생체내 반감기를 증가시키거나, 투여 요구량을 감소시킬 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 IV의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 비-동위원소 표지된 약물을 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 공정을 수행함으로써 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 동위원소-표지된 화합물을 사용하는 본 발명의 방법을 포함한다.
"할로"는 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 또는 분지된 포화 탄화수소를 의미한다. 이런 알킬 기의 예(지시된 길이가 특정한 예를 포함하는 것으로 가정한다)는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 3급 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸 및 옥틸이다.
"알콕시"는 산소를 통해 결합된, 직쇄의 포화된 알킬 또는 분지된 포화 알킬을 의미한다. 이런 알콕시 기의 예(지시된 길이가 특정한 예를 포함하는 것으로 가정한다)는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 아이소부톡시 및 3급 부톡시이다. "알콕사이드"는 산소상에 음전하를 갖는 직쇄의 포화된 알킬 또는 분지된 포화 알킬을 의미한다. 이런 알콕사이드 기의 예(지시된 길이가 특정한 예를 포함하는 것으로 가정한다)는 메톡사이드, 에톡사이드, 프로폭사이드, 아이소프로폭사이드, 부톡사이드, 아이소부톡사이드 및 3급 부톡사이드이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 표현은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 의미한다. "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 표현은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 황산수소, 포스페이트, 인산수소, 인산이수소, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 특히 바람직한 염은 나트륨 염이다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 상기 화합물의 유리 염기 형태를 적절한 산과 반응시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다. 염이 1가 염기산(예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, p-톨루엔설포네이트, 아세 테이트), 2가 염기산의 수소 형태(예를 들면 황산수소, 숙시네이트) 또는 3가 염기산의 이수소 형태(예를 들면 인산이수소, 시트레이트)인 경우, 1몰 당량 이상 및 일반적으로 몰 과량의 산이 이용된다. 그러나, 이런 염, 예를 들면 설페이트, 헤미숙시네이트, 인산수소 또는 포스페이트가 바람직한 경우, 일반적으로 산의 적절하고 정확한 화학적 당량이 사용될 것이다. 유리 염기 및 산은 일반적으로 바람직한 염이 침전되는 조용매에서 조합되거나, 다르게는 농축 및/또는 비-용매의 첨가에 의해 단리될 수 있다. 이들은 (C1-C6)알콜성 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올, 또는 케톤성 용매, 예를 들면 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 아이소부틸 케톤으로부터의 결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "반응 불활성 용매" 및 "불활성 용매"는 바람직한 생성물의 수율에 부정적인 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 용매의 혼합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "반응성 중간체"는 반응 과정동안 형성되지만 단리되지 않는 화합물을 의미한다. 반응성 중간체는 일반적으로 통상의 조건하에서는 단리되지 않고, 반응성 중간체의 반응성 부분과 반응하는 다른 시약을 첨가함으로써 "급냉"된다.
본원에서 사용되는 용어 "동일 반응계"는 원하는 경우 단리될 수 있는 중간체 화합물을 단리하지 않고 하나의 반응 용기에서 2단계를 수행함을 의미한다.
본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물 또한 포함된다.
당 분야의 숙련된 화학자들은 또한, 본 발명의 특정한 화학식 I의 화합물이 토토머 형태로 존재할 수 있음, 즉 서로 빠른 평형을 이루는 2개의 이성질체 사이에 평형이 존재함을 인식할 것이다. 토토머의 흔한 예는 케토-에놀 토토머이다. 즉, 이다.
토토머로서 존재할 수 있는 화합물의 예에는 하이드록시피리딘, 하이드록시피리미딘 및 하이드록시퀴놀린이 포함된다. 특히, 당 분야의 숙련된 이들은 본 발명의 피리다진온이 2개의 개별적인 토토머, 예를 들면 로 존재할 수 있음을 인식할 것이다.
일반적으로, 본 발명에서 이런 화합물의 토토머 형태가 피리다진온으로 표기되어 있고 명명된다. 그러나, 당 분야의 숙련된 이들은 이런 화합물이 또한 하이드록시피리다진으로 표기되고/되거나 명명될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 예가 당 분야의 숙련된 이들에게 인식될 것이다. 이러한 모든 토토머 및 이들의 혼합물은 본 발명의 공정에 의해 제조되는 화합물에 포함된다.
사이클릭 라디칼의 구조가 고리의 외부로부터 고리의 내부로 그려진 결합을 갖는 것으로 표현되는 경우, 당 분야의 숙련된 이들은 이것이 결합에 이용가능한 부위를 이용하여 고리상의 임의의 원자에 결합이 부착될 수 있음을 의미하는 것임을 이해할 것이다. 사이클릭 라디칼이 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 라디칼인 경우, 결합에 이용가능한 부위를 이용하여 고리의 임의의 부위상의 임의의 원자에 결합이 부착될 수 있다. 예를 들면, 는 다음과 같은 라디칼 전부 또는 임의의 라디칼을 나타낸다:
다른 특징 및 이점은 본 발명을 설명하는 명세서 및 특허청구범위로부터 명확해질 것이다.
본 발명의 화학식 IV의 화합물(반응식 1의 1-4)은 화학식 I의 강력한 알도오스 환원효소 화합물의 합성에서 중간체이다. 화학식 I의 화합물은 당뇨병 합병증의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 본 발명의 방법은 반응식 1에 설명되어 있 다. 일반적으로 본 발명의 화학식 1-4의 화합물은 하기 개시된 바와 같이 제조된다:
반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 1-4의 화합물은 다음과 같이 제조된다. 유기 리튬 염기, 예를 들면 n-부틸리튬을 반응 불활성 용매중의 화학식 1-1의 화합물의 용액에 첨가한다. 적합한 반응 불활성 용매는 에테르 용매, 예를 들면 디옥산, 디에틸 에테르 및 테트라하이드로퓨란을 포함한다. 다른 적합한 유기 리튬 염기는 메틸 리튬, t-부틸리튬 등을 포함한다. 반응 혼합물을 5분 내지 약 5시간동안 약 -78℃ 내지 약 0℃의 온도에서 교반한다. 약 -40℃의 온도에서 약 1시간동안 테트라하이드로퓨란중에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 그런 다음, 황 공급원, 예를 들면 황 분말(S8)을 첨가함으로써 화학식 1-2의 유기 리튬 중간체를 형성한다. 반응 혼합물을 약 -78℃ 내지 약 0℃에서 약 1분 내지 약 5시간동안, 바람직하게는 약 -40℃에서 약 5분간 교반한다. 반응 혼합물을 약 -20℃ 내지 실온으로, 바람직하게는 약 0℃에서 약 5분 내지 약 1시간, 바람직하게는 약 30분동안 가온한다. 상기 개시된 바와 같은 반응 불활성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란중의 화학식 1-3의 화합물의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -20℃ 내지 실온, 바람직하게는 0℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 약 1 시간 내지 약 5시간동안, 바람직하게는 약 2시간동안 실온으로 가온한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 일정 기간동안, 바람직하게는 1 내지 5시간동안, 가장 바람직하게는 1시간동안 교반한다. 하기 실시예 1에 개시된 바와 같은 방법 또는 당 분야의 숙련된 이들에게 잘 공지된 다른 방법에 따라 바람직한 화합물을 반응 혼합물로부터 단리한다.
반응식 1에 도시된 바와 같이 화학식 1-6의 화합물을 다음과 같이 제조한다. 화학식 1-4의 화합물을 반응 불활성 용매, 예를 들면 (C1-C2)알칸올, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올에 용해시키고, 약 40℃ 내지 대략 용액의 환류 온도에서 약 3시간 내지 약 12시간동안 (C1-C2)알콕사이드, 예를 들면 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드로 처리한다. 약 50℃에서 약 5시간동안 메탄올중의 나트륨 메톡사이드를 이용하는 것이 유리하다. 이는 Alk가 (C1-C2)알킬인 화학식 1-5의 중간체 화합물을 형성하고, 이를 후속적으로 무기 산, 바람직하게는 농축 HCl로 약 40℃ 내지 환류 온도 근처에서 약 8시간 내지 약 20시간동안 처리한다. 반응 혼합물을 약 15시간동안 환류하는 것이 바람직하다. 하기 실시예 2에 개시된 바와 같은 방법 또는 당 분야의 숙련된 이들에게 잘 공지된 다른 방법에 따라 화학식 1-6의 바람직한 화합물을 반응 혼합물로부터 단리한다.
반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 1-7의 화합물을 다음과 같이 제조한다. 화학식 1-6의 화합물을 반응 불활성 용매, 바람직하게는 에테르 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디에틸 에테르 또는 디옥산에 용해시키고, 산화제로 처리한다. 산화제는 설파닐 기를 설포닐 기로 산화시킬 수 있는 임의의 시약, 예를들면 과산화수소, 메타-클로로퍼벤조산 및 당 분야의 숙련된 이들에게 잘 공지된 다른 약물일 수 있다. 유레아-과산화수소 착체를 사용하는 것이 바람직하고, 이 경우, 당 분야의 숙련된 이들은 반응에 트라이플루오로아세트산 무수물과 같은 활성화제를 이용하는 것이 바람직하다는 것을 인식할 것이다. 반응은 테트라하이드로퓨란, 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 반응 불활성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란에서 수행된다. 반응은 약 0℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행하고 약 실온으로 약 30분 내지 약 5시간동안 가온하였다. 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 반응을 수행하고, 약 2시간동안 실온으로 가온하는 것이 바람직하다. 화학식 1-7의 바람직한 화합물을, 하기 실시예 3에 개시된 바와 같은 방법 또는 당 분야의 숙련된 이들에게 잘 공지된 다른 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리한다.
상기 개시된 화합물에 대한 출발 물질 및 시약은 또한 쉽게 이용가능하거나 유기 합성의 통상적인 방법을 이용하여 당 분야의 숙련된 이들에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 예를 들면, 본원에서 사용되는 화합물 대부분은 큰 과학적 흥미와 상업적 필요가 있는, 자연에서 발견되는 화합물과 연관되어 있거나 이로부터 유래되고, 따라서, 이러한 많은 화합물들이 시판되고 있거나 문헌에 보고되어 있거나, 다른 통상적으로 이용가능한 물질로부터 문헌에 보고된 방법에 의해 쉽게 제조된다. 구체적인 실시예에서, 5-클로로-3-메틸벤조퓨란은 당 분야의 숙련된 이들에게 잘 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 암루탄잔(Amrutanjan; 체나이 밀라포어 루츠 처치 로드 42-45 600 004) 또는 EMS 도티콘(EMS Dottikon; 스위스 CH-5606 소재의 도티콘)으로부터 구입될 수 있다. 3,6-다이클로로피리다진은 공지된 방법에 의해 제조되거나 알드리치(Aldrich; 미국 53201 위스콘신주 밀워키 사서함 355)에서 구입된다.
본원에서 언급된 모든 저널 문헌, 과학 문헌, 특허 및 특허 출원 공보는 본원에 참고로 전체로서 인용되어 있다.
일반적인 실험 과정
융점은 토마스-후버(Thomas-Hoover) 모세관 융점 장치에서 측정되었고, 보정되지 않았다. 저-해상 질량 스펙트럼을, 피손스(Fisons; 마이크로매스(Micromass)로 변경됨) 트리오(Trio) 1000 질량 분광계(매사추세츠주 버버리 소재의 마이크로매스 인코포레이티드)에서 열분사(TS) 조건하에서, 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 5989A 입자 빔 질량 분광계(캘리포니아주 팔로 알토 소재의 휴렛 팩커드 캄파니)의 조건하에서, 또는 피손스(현재는 마이크로매스) 플랫폼(Platform) II 분광계상의 대기압 화학적 이온화(APCI)의 조건하에서 수득하였다.
실시예 1
3-클로로-6-(5-클로로-3-메틸-벤조퓨란-2-일설파닐)-피리다진
n-BuLi(47.7ml, 119mmol, 1.1당량)을 -40℃에서 첨가 깔대기를 통해 테트라하이드로퓨란(125ml)중의 5-클로로-3-메틸벤조퓨란(18g, 108mmol, 1당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간동안 교반한 후, 황 분말(3.46g, 108mmol, 1 당량)을 첨가하였다. -40℃에서 5분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 30분동안 0℃로 가온시켰다. 테트라하이드로퓨란(50ml)중의 3,6-다이클로로피리다진(48.3g, 324mmol, 3당량)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 교반하고, 2시간동안 실온으로 가온하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 추가로 1시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 작은 부피로 농축시키고, 에탄올(100ml, 약 3배 부피) 및 물(100ml, 약 3배 부피)을 잔류액에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 교반하여 과립화하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 에탄올(270ml, 약 8배 부피)에 다시 펄프화하여 회백색 분말(29.1g, 87%)으로서 실시예 1의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2
6-(5-클로로-3-메틸-벤조퓨란-2-일설파닐)-2H-피리다진-3-온
나트륨 메톡사이드(299ml, 1.31mol, 5당량)를 메탄올(500ml, 6.1배 부피)중의 3-클로로-6-(5-클로로-3-메틸-벤조퓨란-2-일설파닐)-피리다진(실시예 1의 표제 화합물)의 슬러리에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 5시간동안 가열하여, 3-(5-클로로-3-메틸-벤조퓨란-2-일설파닐)-6-메톡시-피리다진을 제공하고, 이는 단리시키지 않았다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축된 염산(12N, 329ml, 3.95mol, 15당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간동안 환류 가열시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 물(400ml)을 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 30분동안 0℃로 냉각시켰다. 고형물을 여과하여 수집하고, 진공 하에서 건조시키고, 다이클로로메탄(600ml, 8배 부피) 및 아이소프로필 에테르(150ml, 2배 부피)에 다시 펄프화하여 회백색 고형물로서 실시예 2의 표제 화합물(71g, 92%)을 수득하였다.
실시예 3
6-(5-클로로-3-메틸-벤조퓨란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
트라이플루오로아세트산 무수물(TFAA, 31.4ml, 222mmol, 6.5당량)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란(150ml, 15배 부피)중의 유레아-과산화수소 착체(UHP, 19.3g, 205mmol, 6당량) 및 6-(5-클로로-3-메틸-벤조퓨란-2-일설파닐)-피리다진-3-온(실시예 2의 표제 화합물, 10g, 34.1mmol, 1 당량)의 슬러리에 첨가하였다. TFAA를 온도가 25℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 2시간동안 실온으로 가온시켰다. 물(200ml, 20배 부피)을 첨가하고, 슬러리를 0℃로 냉각시켰다. 고형물을 여과하여 수집하고, 진공 하에서 건조시켜 담황색 고체로서 2회에 걸쳐 실시예 3의 표제 화합물(8.78g, 79%)을 수득하였다.
Claims (10)
- (a) 하기 화학식 II의 화합물을 제 1 반응 불활성 용매중에서 황 공급원의 존재하에 유기 리튬 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IIa의 반응성 중간체를 형성하는 단계;(b) 하기 화학식 IIa의 반응성 중간체를 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;(c) 하기 화학식 IV의 화합물을 (C1-C2)알칸올중의 알칼리 (C1-C2)알콕사이드와 반응시켜 하기 화학식 V의 에테르 화합물을 형성하는 단계;(d) 하기 화학식 V의 화합물을 무기 산과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계; 및(e) 하기 화학식 VI의 화합물을 제 2 반응 불활성 용매중에서 산화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:화학식 I화학식 II화학식 IIa화학식 III화학식 IV화학식 V화학식 VI상기 식에서,R1 및 R2는 각각 수소이고,R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고,Alk는 (C1-C2)알킬이다.
- 제 1 항에 있어서,단계 (a)에서 유기 리튬 화합물이 n-부틸리튬이고, 제 1 반응 불활성 용매가 테트라하이드로퓨란이고, 황 공급원이 S8이고; 단계 (c)에서 알칼리 (C1-C2)알콕사이드가 나트륨 메톡사이드이고, (C1-C2)알칸올이 메탄올이고; 단계 (d)에서 화학식 VI의 화합물이 트라이플루오로아세트산 무수물의 존재하에서 유레아-과산화수소를 이용하여 산화되고, 제 2 반응 불활성 용매가 테트라하이드로퓨란이고, 단계 (c)와 단계 (d)가 동일 반응계에서 수행되는 방법.
- 제 2 항에 있어서,R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 에틸 또는 아이소프로필인 방법.
- (a) 하기 화학식 II의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 황 공급원의 존재하에 유기 리튬 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IIa의 반응성 중간체를 형성하는 단계; 및(b) 하기 화학식 IIa의 반응성 중간체를 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 연속 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법:화학식 IV화학식 II화학식 IIa화학식 III상기 식에서,R1 및 R2는 각각 수소이고,R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이다.
- 제 6 항에 있어서,유기 리튬 화합물이 n-부틸리튬이고, 반응 불활성 용매가 테트라하이드로퓨란이고, 황 공급원이 S8인 방법.
- 제 7 항에 있어서,R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 에틸 또는 아이소프로필인 방법.
- (a) 하기 화학식 XII의 화합물을 테트라하이드로퓨란중에서 S8의 존재하에 n-부틸리튬과 반응시켜 하기 화학식 XIIa의 반응성 중간체를 형성하는 단계;(b) 하기 화학식 XIIa의 반응성 중간체를 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIV의 화합물을 형성하는 단계;(c) 하기 화학식 XIV의 화합물을 메탄올중의 나트륨 메톡사이드와 반응시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 형성하는 단계;(d) 하기 화학식의 XV의 화합물을 농축 염산과 반응시켜 하기 화학식 XVI의 화합물을 형성하는 단계; 및(e) 하기 화학식 XVI의 화합물을 테트라하이드로퓨란중의 트라이플루오로아세트산 무수물의 존재하에서 과산화수소-유레아 복합체를 이용하여 산화시켜 화학식 XI의 화합물을 형성하는 연속 단계를 포함하는,하기 화학식 XI의 화합물의 제조 방법:화학식 XI화학식 XII화학식 XIIa화학식 XIII화학식 XIV화학식 XV화학식 XVI
- 제 9 항에 있어서,단계 (c) 및 단계 (d)를 동일 반응계에서 수행하는 방법.
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