EA006023B1 - Пиридазиноновые ингибиторы альдозоредуктазы - Google Patents

Пиридазиноновые ингибиторы альдозоредуктазы Download PDF

Info

Publication number
EA006023B1
EA006023B1 EA200300673A EA200300673A EA006023B1 EA 006023 B1 EA006023 B1 EA 006023B1 EA 200300673 A EA200300673 A EA 200300673A EA 200300673 A EA200300673 A EA 200300673A EA 006023 B1 EA006023 B1 EA 006023B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sulfonyl
pyridazin
chloro
alkyl
compound
Prior art date
Application number
EA200300673A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300673A1 (ru
Inventor
Бэйнавара Лакшман Майлари
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200300673A1 publication Critical patent/EA200300673A1/ru
Publication of EA006023B1 publication Critical patent/EA006023B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым пиридазиноновым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению таких соединений и композиций для ингибирования альдозоредуктазы, снижения уровней сорбита и, таким образом, снижения уровней фруктозы и/или лечения или предупреждения диабетических осложнений, таких как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, диабетическая микроангиопатия и диабетическая макроангиопатия, у млекопитающих. Данное изобретение также относится к способам предоставления кардиозащиты субъектам, не страдающим диабетом.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым сульфонилпиридазиноновым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению таких соединений и композиций для ингибирования альдозоредуктазы, снижения уровней сорбита и, следовательно, снижения уровней фруктозы и/или лечения или предупреждения диабетических осложнений, таких как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, диабетическая микроангиопатия и диабетическая макроангиопатия, у млекопитающих. Данное изобретение относится также к новым соединениям, которые полезны в качестве промежуточных соединений для получения сульфонилпиридазиноновых соединений по данному изобретению.
Предшествующий уровень техники
Фермент альдозоредуктаза вовлечен в регулирование восстановления альдоз, таких как глюкоза и галактоза, до их соответствующих многоатомных спиртов, таких как сорбит и галактит. Сульфонилпиридазиноновые соединения формулы 1 по данному изобретению, пролекарства таких соединений и фармацевтически приемлемые соли таких соединений и пролекарств полезны в качестве ингибиторов альдозоредуктазы при лечении и предупреждении диабетических осложнений у людей и других млекопитающих, связанных с повышенными уровнями многоатомных спиртов в некоторых тканях (например в нервной ткани, в тканях почки, хрусталика и сетчатки) пораженных людей и других млекопитающих.
В публикации патента Франции № 2647676 раскрыты имеющие замещенные бензильные и бензотиазольные боковые цепи производные пиридазинона, которые, как указано, являются ингибиторами альдозоредуктазы.
В патенте США № 4251528 раскрыты различные соединения ароматических карбоциклических оксофталазинилуксусных кислот, которые, как указано, обладают свойствами ингибиторов альдозоредуктазы.
В патенте США № 4939140 раскрыты соединения гетероциклических оксофталазинилуксусных кислот, полезные в качестве ингибиторов альдозоредуктазы.
В патенте США № 4996204 раскрыты соединения пиридопиридазинонуксусных кислот, полезные в качестве ингибиторов альдозоредуктазы.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
его пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений и указанных пролекарств, где
А представляет собой 8, 80 или 8О2;
К1 и К2, каждый независимо, представляют собой водород или метил;
К3 представляет собой Не!1, -СНК4Не!1 или ΝΚ6Κ7;
К4 представляет собой водород или (С1-С3)алкил;
К6 представляет собой (С1-С6)алкил, арил или Не!2;
К7 представляет собой Не!3;
Не!1 представляет собой пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, хинолил, изохинолил, хиназолил, хиноксалил, фталазинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пиразинопиразинил, пиразинопиридазинил, пиримидопиридазинил, пиримидопиримидил, пиридопиримидил, пиридопиразинил, пиридопиридазинил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, пирролопиридил, фуропиридил, тиенопиридил, имидазолопиридил, оксазолопиридил, тиазолопиридил, пиразолопиридил, изоксазолопиридил, изотиазолопиридил, пирролопиримидил, фуропиримидил, тиенопиримидил, имидазолопиримидил, оксазолопиримидил, тиазолопиримидил, пиразолопиримидил, изоксазолопиримидил, изотиазолопиримидил, пирролопиразинил, фуропиразинил, тиенопиразинил, имидазолопиразинил, оксазолопиразинил, тиазолопиразинил, пиразолопиразинил, изоксазолопиразинил, изотиазолопиразинил, пирролопиридазинил, фуропиридазинил, тиенопиридазинил, имидазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, изотиазолопиридазинил, тетрагидрохинолил или тетрагидроиндолил; Не!1 возможно замещен заместителями в количестве до 4, каждый из которых независимо выбран из галогено, формила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1С6)алкиленилоксикарбонила, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкила, С(ОН)К12К13, (С1-С4)алкилкарбониламидо, (С3-С7)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензила, фенила, нафтила, имидазолила, пиридила, триазолила, бензимидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила,
- 1 006023 тетразолила, тиенила, бензотиазолила, пирролила, пиразолила, хинолила, изохинолила, бензоксазолила, пиридазинила, пиридилокси, пиридилсульфонила, фуранила, фенокси, тиофенокси, (С1-С4)алкилсульфенила, (С1-С4)алкилсульфонила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех, или (С1-С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные бензил, фенил, нафтил, имидазолил, пиридил, триазолил, бензимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиазолил, пирролил, пиразолил, хинолил, изохинолил, бензоксазолил, пиридазинил, пиридилокси, пиридилсульфонил, фуранил, фенокси, тиофенокси в определении заместителей для Не!1 возможно замещены заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из гидрокси, галогено, гидрокси-(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкила, (С1-С6)алкилсульфенила, (С1-С6)алкилсульфинила, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, и (С1-С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил в определении заместителей для Не!1 возможно замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из гидрокси, галогено, (С1-С6)алкила, гидрокси-(С1-С4)алкила, (С1С4)алкокси-(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкилфенила, возможно замещенного в фенильной части одним С1, Вг, ОМе, Ме, или §О2-фенила, где указанный §О2-фенил возможно замещен в фенильной части одним С1, Вг, ОМе, Ме, (С1-С4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, или (С1С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех;
В12 и В13, каждый независимо, представляют собой водород или (С1-С4)алкил;
Не!2 и Не!3, каждый независимо, представляют собой имидазолил, пиридил, триазолил, бензимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиазолил, пирролил, пиразолил, хинолил, изохинолил, бензоксазолил, пиридазинил, пиридилокси, пиридилсульфонил, фуранил, фенокси, тиофенокси; Не!2 и Не!3, каждый независимо, возможно замещены заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из галогено, формила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С6)алкиленилоксикарбонила, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкила, С(ОН)В18В19, (С1-С4)алкилкарбониламидо, (С3-С7)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, фенила, нафтила, имидазолила, пиридила, триазолила, бензимидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, тетразолила, тиенила, бензотиазолила, пирролила, пиразолила, хинолила, изохинолила, бензоксазолила, пиридазинила, пиридилокси, пиридилсульфонила, фуранила, фенокси, тиофенокси, (С1-С4)алкилсульфенила, (С1-С4)алкилсульфонила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех, или (С1-С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные фенил, нафтил, имидазолил, пиридил, триазолил, бензимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиазолил, пирролил, пиразолил, хинолил, изохинолил, бензоксазолил, пиридазинил, пиридилокси, пиридилсульфонил, фуранил, фенокси, тиофенокси в определении заместителей для Не!2 и Не!3 возможно замещены заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из гидрокси, галогено, гидрокси-(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси-(С1С4)алкила, (С1-С4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, и (С1-С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил в определении заместителей для Не!2 и Не!3 возможно замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из гидрокси, галогено, гидрокси-(С1-С4)алкила, (С1С4)алкокси-(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, и (С1-С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех; и
В18 и В19, каждый независимо, представляют собой водород или (С1-С4)алкил при условии, что когда В3 представляет собой ΝΒ6Β7, тогда А представляет собой §О2.
Предпочтительной группой соединений, обозначенной Группа А, являются те соединения формулы I, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых А представляет собой §О2; В1 и В2, каждый, представляют собой водород; В3 представляет собой Не!1, возможно замещенный заместителями в количестве до четырех.
Предпочтительной группой соединений в пределах Группы А, обозначенной Группа Б, являются те соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Не!1 представляет собой 5Н-фуро-[3,2с]пиридин-4-он-2-ил, фурано[2,3Ь]пиридин-2-ил, тиено[2,3Ь]пиридин-2-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, бензофуран-2-ил, бензотиен-2ил, имидазо[1,2а]пиридин-3-ил, пиррол-1-ил, имидазол-1-ил, индазол-1-ил, тетрагидрохинол-1-ил или тетрагидроиндол-1-ил, где указанный Не!1 возможно независимо замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила или фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С1-С6)алкилсульфинилом, (С1-С6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех.
Предпочтительной группой соединений в пределах Группы Б, обозначенной Группа В, являются те соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Не!1 представляет собой индол-2-ил, бензофуран-2-ил, бензотиофен-2-ил, фурано[2,3Ь]пиридин-2-ил, тиено[2,3Ь]пиридин-2-ил или имидазо[1,2а]пиридин-4-ил, где указанный Не!1 не
- 2 006023 зависимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из фторо, хлоро, бромо, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, трифторметила или фенила, причем указанный фенил возможно замещен заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из фторо, хлоро и (С1С6)алкила.
Предпочтительной группой соединений в пределах Группы В, обозначенной Группа Г, являются те соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Не!1 представляет собой индол-2-ил или индол-3-ил, причем указанные индол-2ил или индол-3-ил независимо возможно замещены заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро и метила.
Предпочтительным соединением в пределах Группы Г является соединение, в котором Не!1 представляет собой 5-хлориндол-2-ил, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.
Другим предпочтительным соединением в пределах Группы Г является соединение, в котором Не!1 представляет собой 5-фториндол-2-ил, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.
Другим предпочтительным соединением в пределах Группы Г является соединение, в котором Не!1 представляет собой незамещенный индол-2-ил, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства.
Другим предпочтительным соединением в пределах Группы Г является соединение, в котором Не!1 представляет собой незамещенный индол-3-ил, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.
Другой группой предпочтительных соединений в пределах Группы В, обозначенной Группа Д, являются те соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Не!1 представляет собой бензофуран-2-ил, возможно замещенный заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из метила, метокси, хлоро, фторо, этила, 4-фторфенила, трифторметила, изопропила, фенила и гидрокси.
Группой предпочтительных соединений в пределах Группы Д являются те соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Не!1 представляет собой 5-хлорбензофуран-2-ил, 5,7-дихлорбензофуран-2-ил, бензофуран-2-ил, 5хлор-3-метилбензофуран-2-ил, 5-фтор-3-метилбензофуран-2-ил, 3-метил-5-трифторметилбензофуран-2ил, 5-хлор-3-фенилбензофуран-2-ил, 3-фенилбензофуран-2-ил, 3-(4-фторфенил)-бензофуран-2-ил, 5хлорбензофуран-2-ил и 3-этил-5-метилбензофуран-2-ил или 3-метилбензофуран-2-ил.
Другой группой предпочтительных соединений в пределах Группы Д, обозначенной Группа Е, являются те соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Не!1 представляет собой 3-метилбензофуран-2-ил, возможно замещенный одним дополнительным заместителем, независимо выбранным из метила, метокси, хлоро, фторо, этила, 4-фторфенила, трифторметила, изопропила, фенила и гидрокси.
Предпочтительным соединением в пределах Группы Е является соединение, в котором указанный дополнительный заместитель представляет собой 5-хлоро, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства. Калиевая соль этого соединения является особенно предпочтительной.
Другим предпочтительным соединением в пределах Группы Е является соединение, в котором указанный дополнительный заместитель представляет собой 5-фторо, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.
Еще одним предпочтительным соединением в пределах Группы Е является соединение, в котором указанный дополнительный заместитель представляет собой 5-трифторметил, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.
Другой группой предпочтительных соединений в пределах Группы В, обозначенной Группа Ж, являются те соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Не!1 представляет собой бензотиен-2-ил, возможно замещенный заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из метила и хлоро.
Предпочтительным соединением в пределах Группы Ж является соединение, в котором Не!1 представляет собой бензотиен-2-ил, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.
Другим предпочтительным соединением в пределах Группы Ж является соединение, в котором Не!1 представляет собой 5-хлор-3-метилбензотиен-2-ил, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.
Другой предпочтительной группой соединений формулы I являются те соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых А представляет собой §О2, и В3 представляет собой СН В4Не!1, причем указанный Не!1 возможно замещен заместителями в количестве до четырех, каждый из которых независимо выбран из галогено, формила, (С1 -С6)алкоксикарбонила, (С1 -С6)алкиленилоксикарбонила, (С1 -С4)алкокси-(С1 -С4)алкила, С(ОН)В12В13,
- 3 006023 (С1-С4)алкилкарбониламидо, (С3-С7)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензила, фенила, нафтила, имидазолила, пиридила, триазолила, бензимидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, тетразолила, тиенила, бензотиазолила, пирролила, пиразолила, хинолила, изохинолила, бензоксазолила, пиридазинила, пиридилокси, пиридилсульфонила, фуранила, фенокси, тиофенокси, (С1-С4)алкилсульфенила, (С1-С4)алкилсульфонила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех, или (С1-С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные бензил, фенил, нафтил, имидазолил, пиридил, триазолил, бензимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиазолил, пирролил, пиразолил, хинолил, изохинолил, бензоксазолил, пиридазинил, пиридилокси, пиридилсульфонил, фуранил, фенокси, тиофенокси в определении заместителей для Не!1 возможно замещены заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из гидрокси, галогено, гидрокси(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкила, (С1-С6)алкилсульфенила, (С1-С6)алкилсульфинила, (С1С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, и (С1С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил в определении заместителей для Не!1 возможно замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из гидрокси, галогено, (С1-С4)алкила, гидрокси(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-фенила, возможно замещенного в части одним С1, Вг, ОМе, Ме, или §О2-фенила, где указанный §О2-фенил возможно замещен в фенильной части одним С1, Вг, ОМе, Ме, (С1-С4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, или (С1 -С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех;
К12 и К13, каждый независимо, представляют собой водород или (С1-С4)алкил.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы I, их пролекарствам и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений и указанных пролекарств, где
А представляет собой §О2;
К1 и К2, каждый независимо, выбраны из водорода и метила;
К3 представляет собой Не!1;
Не!1 представляет собой индол-2-ил, индол-3-ил, бензофуран-2-ил, бензофуран-3-ил, бензотиен-2ил, бензотиен-3-ил, имидазо[1,2а]пиридинил, пирролил, имидазолил, индазолил, тетрагидрохинолил или тетрагидроиндолил, где указанный Не!1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из хлоро, метила, бензила, метокси, фторо, 4-фторфенила, изопропила, фенила, трифторметила, этила и гидрокси.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы I, их пролекарствам и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений и указанных пролекарств, где
А представляет собой §О2;
К1 и К2, каждый независимо, выбраны из водорода и метила;
К3 представляет собой Не!1;
Не!1 представляет собой индол-2-ил или индол-3-ил, причем указанные индол-2-ил или индол-3-ил независимо возможно замещены заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из метила, метокси и хлоро.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы I, их пролекарствам и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений и указанных пролекарств, где
А представляет собой §О2;
К1 и К2, каждый независимо, выбраны из водорода и метила;
К3 представляет собой Не!1;
Не!1 представляет собой бензофуран-2-ил, причем указанный бнзофуран-2-ил независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из метила, метокси, хлоро, фторо, этила, 4-фторфенила, трифторметила, изопропила, фенила и гидрокси.
Данное изобретение также относится к соединениям, выбранным из 6-(индол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(бензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(5-метоксибензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(3,5-диметилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(5,7-дихлорбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(5-хлорбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(3 -метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(5-хлор-3-изопропилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(6-хлор-3 -метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(3-гидроксибензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(5-хлор-3-гидроксибензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
- 4 006023
6-(5-хлор-3-метилбензотиофен-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(5-метилбензотиофен-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(бензотиофен-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(3-фенилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(3-[4-фторфенил]-бензофуран-2-метилсульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(тиено[2,3Ь]пиридин-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
2-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-сульфонил)-5Н-фуро[3.2-с]пиридин-4-она; 6-(5-хлор-3-этилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(имидазо [1,2а] пиридин-3 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(6-хлориндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(5-метоксииндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(5-хлориндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(6-фториндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(5,6-метилендиоксииндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(7 -хлориндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(5-хлор-3-фенил-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(3 -хлориндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(Ы-бензилиндол-5-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-метилсульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(индол-3 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(Ы-метилиндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(пиррол-1-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(имидазол-1-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(индол-1 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(3 -хлориндол-1 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(3 -хлориндазол-1 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
б-(3-метилиндол-1 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(тетрагидрохинолин-1 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(3-[4-фторфенил]-бензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
6-(имидазо [1,2а]пиридин-4-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; и 6-(2,3-тетрагидроиндол-1-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она.
Предпочтительной группой соединений, указанных в предыдущем абзаце, являются 6-(индол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(бензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он; 6-(5,7-дихлорбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(5-хлорбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(3 -метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он; 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он; 6-(3-гидроксибензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-метилбензотиофен-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(бензотиофен-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он; 6-(3-[4-фторфенил]-бензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(тиено[2,3Ь]пиридин-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-этилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(5-хлор-индол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-фенил-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-метилсульфонил)-2Н-пиридазин-3-он; 6-(индол-3-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(фурано[2,3Ь]пиридин-2-сульфонил)-2Н-пиридин-3-он; 6-(5-метил-бензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он; и 6-(имидазо [1,2а]пиридин-4-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Предпочтительной группой соединений, указанных в предыдущем абзаце, являются 6-(бензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(5,7-дихлорбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он; 6-(5-хлорбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(3 -метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он; 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-метилбензотиофен-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
- 5 006023
6-(бензотиофен-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(3-[4-фторфенил]-бензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(5-хлор-3-этилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(5-хлор-3-фенил-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он; и 6-(5-метил-бензофуран-2-сульфонил)-2Нпиридазин-3 -он.
Предпочтительной группой соединений, указанных в предыдущем абзаце, являются 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он; и 6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Другая предпочтительная группа соединений формулы I включает в себя 6-(индол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(5-хлор-индол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(индол-3 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(5-фтор-3-метил-бензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он; 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-(5-хлор-3-метилбензотиофен-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он и
6-(бензотиофен-3 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства. Предпочтительно, указанные фармацевтические композиции дополнительно содержат фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к способам лечения ишемии тканей сердца у млекопитающего, при которых указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли. Данное изобретение также относится к способам лечения ишемии тканей сердца у млекопитающего, при которых указанному млекопитающему вводят фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель. В этих способах указанное млекопитающее может страдать ишемией тканей сердца или может рисковать получить ишемию тканей сердца. Например, рискующее млекопитающее может ожидать или подвергаться операции на сердце, сердечно-сосудистой или другой важной хирургической операции.
Данное изобретение также относится к способам ингибирования альдозоредуктазы у млекопитающего, нуждающегося в ингибировании альдозоредуктазы, при которых вводят ингибирующее альдозоредуктазу количество соединения формулы I. Данное изобретение также относится к способам ингибирования альдозоредуктазы у млекопитающего, нуждающегося в ингибировании альдозоредуктазы, при которых вводят фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель.
Данное изобретение также относится к способам лечения одного или более чем одного диабетического осложнения у млекопитающего, страдающего одним или более чем одним диабетическим осложнением, при которых указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Диабетические осложнения, которые можно лечить способами по данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую кардиомиопатию, диабетическую ретинопатию, катаракты, язвы стопы, диабетическую макроангиопатию и диабетическую микроангиопатию. Данное изобретение также относится к способам лечения одного или более чем одного диабетического осложнения у млекопитающего, страдающего одним или более чем одним диабетическим осложнением, при которых указанному млекопитающему вводят эффективное количество фармацевтической композиции, такой как изложено выше.
Данное изобретение относится также к промежуточным соединениям 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфенил)-пиридазину, 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазину или 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфинил)-пиридазину.
Данное изобретение относится также к натриевой соли 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)пиридазин-3-она.
Изобретение также включает в себя меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям по изобретению, но при этом один или более чем один атом замещен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 358, 18Р и 36С1 соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем данного изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например те,
- 6 006023 которые содержат такие радиоактивные изотопы, как 3Н и 14С, пригодны для использования в анализах на распределение лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Изотопы трития, т.е. 3Н, и углерода14, т.е. 14С, являются особенно предпочтительными из-за легкости их приготовления и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может предоставить определенные терапевтические преимущества, приводя к большей метаболической стабильности, например к увеличению ίη νίνο периоду полураспада или снижению необходимой дозы, и поэтому в некоторых случаях может быть предпочтительным. В общем, меченные изотопами соединения по данному изобретению и их пролекарства могут быть получены по методикам, раскрытым на схемах и/или в примерах и подготовительных примерах ниже, посредством замены немеченого реагента на легко доступный меченый реагент.
Термин восстановление включает в себя частичное предупреждение или предупреждение, которое хотя и сильнее, чем в результате не приема соединения или приема плацебо, составляет менее 100% по сравнению по существу с полным предупреждением.
Термин лечение, лечить или терапия, используемый в этом документе, включает в себя превентивное (например профилактическое) и паллиативное лечение.
Фармацевтически приемлемый означает, что носитель, разбавитель, эксципиенты и/или соль должны быть совместимы с другими ингредиентами фармацевтического препарата и не должны оказывать вредного воздействия на реципиента.
Выражение пролекарство относится к соединению, которое является предшественником лекарственного средства, который после введения высвобождает лекарственное средство ίη νίνο в результате химических или физиологических процессов (например пролекарство, которое при физиологическом значении рН или в результате действия фермента превращается в требуемую лекарственную форму).
Алкилен означает насыщенный углеводород (с прямой или разветвленной цепью), в котором с каждого из концевых атомов углерода удален атом водорода. Примерами таких групп (предполагается, что указанная длина относится к конкретному примеру) являются метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен.
Сульфенил означает 8, сульфинил означает 8Θ, и сульфонил означает §О2.
Галогено означает хлоро, бромо, йодо или фторо.
Алкил означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью. Примерами таких алкильных групп (предполагается, что указанная длина относится к конкретному примеру) являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил.
Алкокси означает насыщенный алкил с прямой или разветвленной цепью, связанный через кислород. Примерами таких алкоксигрупп (предполагается, что указанная длина относится к конкретному примеру) являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси и октокси.
Арил означает углеродсодержащее ароматическое кольцо. Примеры таких арильных групп включают фенил и нафтил.
Должно быть понятно, что если карбоциклическая или гетероциклическая группировка может быть связана или иным образом присоединена к указанному субстрату через разные атомы кольца без указания конкретной точки присоединения, то имеются в виду все возможные точки, будь то атом углерода или, например, атом трехвалентного азота. Например, термин пиридил означает 2-, 3- или 4-пиридил, термин тиенил означает 2- или 3-тиенил и так далее.
Выражение фармацевтически приемлемые соли включает в себя как фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, так и фармацевтически приемлемые катионные соли, где как подходит. Выражение фармацевтически приемлемые катионные соли включает в себя, но не ограничивается ими, такие соли, как соли щелочных металлов (например натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например кальция и магния), соли алюминия, аммониевые соли и соли органических аминов, таких как бензатин (Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин), холин, диэтаноламин, меглумин (Ν-метилглюкамин), бенетамин (Ν-бензилфенетиламин), диэтиламин, пиперазин, трометамин (2-амино-2-гидроксиметил-1,3пропандиол) и прокаин. Выражение фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включает в себя, но не ограничивается ими, такие соли, как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, ацетат, сукцинат, цитрат, метансульфонат (мезилат) и птолуолсульфонат (тозилат). Особенно предпочтительной солью является натриевая соль.
Фармацевтически приемлемые катионные соли соединений по данному изобретению легко могут быть получены взаимодействием указанных соединений в форме свободной кислоты с подходящим основанием, обычно одним эквивалентом, в сорастворителе. Типичными основаниями являются гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидрид натрия, метоксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид магния, гидроксид кальция, бензатин, холин, диэтаноламин, пиперазин и трометамин. Соль выделяют концентрированием до сухого состояния или добавлением нерастворителя. Во многих случаях соли предпочтительно получают смешиванием раствора кислоты с раствором другой соли катиона (этилгексаноата натрия или калия, олеата магния) и с использованием растворителя (например
- 7 006023 этилацетата), из которого выпадает в осадок желаемая катионная соль, или же соль может быть выделена концентрированием и/или добавлением нерастворителя. В дальнейшем они могут быть очищены кристаллизацией из (С1-С6)спиртовых растворителей, таких как метанол, этанол или изопропанол, или из кетонных растворителей, таких как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон.
Соли присоединения кислоты соединений по данному изобретению легко могут быть получены взаимодействием указанных соединений в форме свободного основания с подходящей кислотой. Когда соль представляет собой соль одноосновной кислоты (например гидрохлорид, гидробромид, птолуолсульфонат, ацетат), кислую форму двухосновной кислоты (например гидросульфат, сукцинат) или двойную кислую форму трехосновной кислоты (например дигидрофосфат, цитрат), то используют по меньшей мере один молярный эквивалент и, как правило, молярный избыток кислоты. Однако когда требуются такие соли, как сульфат, гемисукцинат, гидрофосфат или фосфат, то обычно используют соответствующие и точные химические эквиваленты кислоты. Свободное основание и кислоту обычно объединяют в сорастворителе, из которого желаемая соль выпадает в осадок, или же она может быть выделена концентрированием и/или добавлением нерастворителя. В дальнейшем соли могут быть очищены кристаллизацией из (С1-С6)спиртовых растворителей, таких как метанол, этанол или изопропиловый спирт, или из кетонных растворителей, таких как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон.
Пролекарства по данному изобретению могут быть образованы путем замещения соединения формулы I по атому азота в положении 2 пиридазин-3-онового кольца как показано ниже
К К где Рг представляет собой (С1-С6)алкил или бензил. Эти пролекарства могут быть получены взаимодействием соединения формулы I с соединением формулы Рг-Х, где Рг является таким, как определено выше, и Х представляет собой бромо, хлоро или йодо, в присутствии основания, такого как, например, гид рид натрия или н-бутиллитий в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, тетрагидрофуран или эфир. Если в качестве основания используют гидрид натрия, то реакцию обычно проводят при температуре в пределах от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры. Если используют н-бутиллитий или подобное основание, то реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно -60 до приблизительно 0°С. Другие способы получения таких пролекарств будут очевидны для специалиста.
Используемые в этом документе выражения реакционно-инертный растворитель и инертный растворитель относятся к растворителю или смеси растворителей, которые не взаимодействуют с исходными веществами, реагентами, промежуточными веществами или продуктами таким образом, чтобы оказывать отрицательное влияние на выход целевого продукта.
Химик средней квалификации поймет, что некоторые соединения формулы I по данному изобретению содержат один или более чем один атом, который может находиться в конкретной стереохимической или геометрической конфигурации, образуя стереоизомеры и конфигурационные изомеры. Все такие изомеры и их смеси входят в объем данного изобретения. Соединения формулы I могут быть хиральными. В таких случаях изомер, в котором К1 имеет К конфигурацию, является предпочтительным. В объем данного изобретения также входят гидраты и сольваты соединений формулы I по данному изобретению.
Химик средней квалификации также поймет, что некоторые соединения формулы I по данному изобретению могут существовать в таутомерной форме, т. е. что существует состояние равновесия между двумя изомерами, которые находятся в быстром равновесии друг с другом. Общеизвестным примером таутомерии является кето-енольная таутомерия, т.е.
Н
О
Примеры соединений, которые могут существовать в виде таутомеров, включают гидроксипиридины, гидроксипиримидины и гидроксихинолины. В частности, специалист в данной области поймет, что пиридазиноны по настоящему изобретению могут существовать в виде двух индивидуальных таутомеров, т.е.
- 8 006023
Другие примеры известны специалистам. Все такие таутомеры и их смеси входят в объем данного изобретения.
ДМФА означает Ν,Ν-диметилформамид. ДМСО означает диметилсульфоксид. ТГФ означает тетрагидрофуран.
Среднему специалисту в данной области будет понятно, что если структура циклического радикала показана со связью, начерченной в направлении извне вовнутрь кольца, то это означает, что связь может соединяться с любым атомом на кольце с доступным местом для образования связи. Если циклический радикал является бициклическим или трициклическим радикалом, то связь может соединяться с любым атомом любого из колец с доступным местом для образования связи. Например
представляет собой любой или все из следующих радикалов:
Другие признаки и преимущества будут видны из описания изобретения и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Соединения формулы I по данному изобретению могут быть получены способами, которые включают способы, аналогичные известным в химии, в частности в свете описания, содержащегося в этом документе. Некоторые способы получения соединений формулы I по данному изобретению предложены в качестве дополнительных признаков изобретения и иллюстрируются следующими схемами реакций. Другие способы описаны в экспериментальной части.
Схема 1
1-4а А = 80 I
1-46 А = 8О2
В соответствии со схемой 1 соединения формулы I, где И1 и В2 являются такими, как определено выше, и В3 представляет собой Не!1, могут быть получены из соответствующего пиридазина формулы 1-2 и гетероциклического тиола формулы 1-1. Тиол 1-1, в котором В3 соединений формулы I представляет собой Не!1, подвергают взаимодействию с основанием, таким как (С1-С6)алкоксид щелочного металла, в (С1-С6)алканоле с получением соли щелочного металла указанного тиола. Предпочтительные (С1-С6)алкоксиды щелочных металлов включают метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия, но не ограничиваются ими. После выпаривания избыточного количества растворителя полученную соль щелочного металла указанного тиола нагревают с обратным холодильником с соединением формулы 1-2, где Ζ1 и Ζ2, каждый независимо, выбраны из хлоро, (С1-С6)алкокси, фенилокси или бензилокси, причем указанные бензилокси или фенилокси возможно замещены одной или двумя хлоро- или метильными группами, в ароматическом углеводородном растворителе или системе растворителей, например в толуоле, бензоле или ксилоле. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи до получения соединения формулы 1-3. Реакцию обычно проводят
- 9 006023 при давлении окружающей среды и при температуре образования флегмы используемого растворителя. Соединения формулы 1-3 могут быть получены также взаимодействием соединений 1-2, где К1, К2, Ζ1 и Ζ2 являются такими, как определено выше, с соединением формулы 1-1 в реакционно-инертном растворителе, таком как безводный полярный растворитель, содержащий гидрид щелочного или щелочноземельного металла или (С1-С4)алкоксид щелочного или щелочно-земельного металла. Предпочтительно, такие растворители включают ацетонитрил и эфирные растворители, такие как диглим, тетрагидрофуран (ТГФ) и диметилформамид (ДМФ), но не ограничиваются ими. Предпочтительно, такие гидриды щелочных или щелочно-земельных металлов включают гидрид натрия, но не ограничиваются им. Предпочтительные (С1-С4)алкоксиды щелочных или щелочно-земельных металлов включают трет-бутоксид калия, но не ограничиваются им. Предпочтительным гидридом металла является гидрид натрия. Особенно предпочтительным растворителем является ДМФ. Соединения формулы 1-3 могут быть получены также взаимодействием соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2, где радикалы являются такими, как определено выше, в реакционно-инертном растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, диглим или диоксан, содержащем карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия. Эту реакцию обычно проводят при давлении окружающей среды и при температуре между приблизительно 60 и приблизительно 120°С. Соединение формулы 1-3 может быть окислено до образования сульфоксидного или сульфонильного соединения формулы 1-4а и/или 1-4б соответственно. Предпочтительной методикой является окисление соединения 1-3 30%-ной перекисью водорода в присутствии или в отсутствие органической кислоты, такой как муравьиная кислота или уксусная кислота. Другая предпочтительная методика окисления включает в себя использование перкислоты в соответствующей органической кислоте в качестве растворителя. Еще одной предпочтительной методикой является окисление соединения формулы 1-3 перкислотой, например мета-хлорпербензойной кислотой (МХПБК), в углеводородном растворителе, например метиленхлориде, хлороформе или этиленхлориде. В любом случае реакцию проводят при давлении окружающей среды и при температуре между приблизительно 20 и приблизительно -40°С с точным мониторингом реакции, чтобы избежать образования Ν-оксидов путем переокисления атома азота. Реакция окисления обычно завершается в пределах от трех до шести часов и протекает через сульфоксид 1-4а, но иногда может завершиться до истечения трех часов, что определяет специалист. Если реакцию проводят при температуре между приблизительно 20 и приблизительно 30°С и останавливают через 1-3 ч, то сульфоксид 1-4а можно выделить с использованием методик разделения, хорошо известных специалисту. Полученный сульфон формулы 1-4б затем можно гидролизовать минеральной кислотой, такой как, без ограничений, концентрированная соляная кислота, без растворителя или в реакционно-инертном растворителе, таком как эфирный растворитель, например диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, с получением соединения формулы I. Реакцию гидролиза обычно проводят при давлении окружающей среды и при температуре образования флегмы используемого растворителя.
Схема 1А
В соответствии со схемой 1А соединения формулы I могут быть получены также путем изменений порядка последних двух стадий схемы 1, т.е. путем образования оксосоединения формулы I, а затем окисления сульфида формулы 1-5 в сульфон формулы I через сульфоксид формулы 1-6. Так, соединение формулы 1-3 подвергают гидролизу способом, описанным выше, с получением пиридизанонового соединения формулы 1-5, которое затем окисляют способом, описанным выше, с получением соединения формулы I. Соединения формулы 1-6 могут быть получены также гидролизом соединений формулы 1-4а, как описано относительно схемы 1.
- 10 006023
В соответствии со схемой 2 соединения формулы I могут быть получены взаимодействием соединений формулы Ηοΐ'-Ζ3, где Ζ3 представляет собой бромид, йодид или кислотный водород, с подходящим металлорганическим основанием до образования соединений формулы Ηοΐ'-Ζ1. где Ζ4 является катионом, соответствующий металлорганическому основанию. Ηβΐ1-Ζ4, в свою очередь, может взаимодействовать с фторсульфонилпиридазиновым соединением формулы 2-3 с образованием сульфонилпиридазина формулы 2-4, который можно гидролизовать до образования соединения формулы I. В случае, где Ζ3 представляет собой кислотный водород, этот водород будет достаточно кислотным, так что указанный водород можно удалить путем взаимодействия с основанием, таким как, без ограничения ими, (С1Сб)алкиллитий, диизопропиламид лития (ЛДА) или фениллитий. Так, соединение формулы 2-1, в котором Ζ3 представляет собой бромид, йодид или водород достаточной кислотности, подвергают взаимодействию с основанием, таким как, без ограничения ими, (С1-С6)алкиллитий, диизопропиламид лития (ЛДА) или фениллитий, с получением соединения формулы 2-2, где Ζ4 представляет собой литий. Водород достаточной кислотности представляет собой водород, который может быть удален из Ηοΐ'-Ζ3 при помощи оснований, упомянутых в предыдущем предложении. Реакцию проводят в реакционно-инертном растворителе, таком как эфир или углеводородный растворитель, или в смеси таких растворителей. Предпочтительные растворители включают, не ограничиваясь ими, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, бензол и толуол или их смеси. Реакцию проводят при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С и при давлении окружающей среды. Соединение формулы 2-2 подвергают взаимодействию с соединением формулы 2-3, где Ζ2 представляет собой хлоро, (С1-С6)алкокси, фенилокси или бензилокси, причем указанные фенилокси или бензилокси возможно замещены одной или двумя хлороили метильной группами, до образованиям соединений формулы 2-4, где Ζ2 является таким, как определено выше. Реакцию проводят в реакционно-инертном растворителе, таком как эфир или углеводородный растворитель, или в смеси таких растворителей. Предпочтительные растворители включают, не ограничиваясь ими, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, бензол и толуол или их смеси. Реакцию проводят при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С и при давлении окружающей среды. Соединения 2-4 подвергают гидролизу до образования соединений формулы I, как описано выше.
Также в соответствии со схемой 2 соединения формулы 2-4 могут быть получены взаимодействием соединения формулы 2-2, где Ζ4 представляет собой МдВг или Мд1, в стандартных условиях реакции Гриньяра, например взаимодействием соединения формулы 2-1, где Ζ3 представляет собой бромид или йодид, с магнием до образования соединения формулы 2-2, которое подвергают взаимодействию, предпочтительно ίη δίΐιι. с соединением формулы 2-3, где Ζ2 является таким, как определено выше. Реакцию обычно проводят в реакционно-инертном растворителе, таком как эфир или углеводородный растворитель, или в смеси таких растворителей. Предпочтительные растворители включают, не ограничиваясь ими, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, бензол и толуол или их смеси. Температура реакции находится в пределах от приблизительно -10 до приблизительно 40°С. Реагент Гриньяра формулы 2-2 легко можно получить способами, хорошо известными специалистам в данной области.
- 11 006023
Схема 3
В соответствии со схемой 3 соединения формулы I, где К1, В2, Ζ2 и Не!1 являются такими, как описано выше, а В3 представляет собой СНК4-Не!1, могут быть получены взаимодействием соединения формулы 3-1 с соединением формулы 3-2 с последующей дополнительной модификацией. Так, соединение формулы 3-1, где Р является уходящей группой, такой как хлоро, бромо, метансульфонилокси, фенилсульфонилокси, где указанный фенил указанной фенилсульфонилоксигруппы может быть возможно замещен одним нитро, хлоро, бромо или метилом, подвергают взаимодействию с соединением формулы 3-2, где Ζ2 является таким, как описано выше, до образования соединения формулы 3-3. Реакцию проводят в реакционно-инертном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил или диметилформамид, при температуре в пределах от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 90°С. Реакцию проводят при давлении окружающей среды. Соединение формулы 3-3 затем окисляют до образования сульфоксида или сульфонильного соединения соответственно формулы 3-4а и/или 3-4б путем взаимодействия указанного соединения формулы 3-3 с окислителем, таким как метахлорпербензойная кислота (МХПБК), в реакционно-инертном растворителе, или перекись водорода в уксусной кислоте. Сульфоксид формулы 3-4а может быть выделен путем прекращения реакции окисления, как описано выше для схемы 1. Если используют МХПБК, то предпочтительные реакционно-инертные растворители включают такие растворители, как метиленхлорид и хлороформ. Реакцию обычно осуществляют при комнатной температуре. Если в качестве окислителя используют перекись водорода, то реакцию проводят так, как описано выше. Полученные таким образом соединения формулы 3-4б можно гидролизовать до образования соединений формулы I согласно условиям, описанным выше относительно схемы 1.
В соответствии со схемой 4 соединения формулы I, где К1, К2 и Ζ являются такими, как изложено выше, а К3 представляет собой -ΝΚ6Κ7, могут быть получены из соединений формулы 2-3. Так, соединение формулы 2-3 подвергают взаимодействию с амином формулы ΗΝΒ6Β7, где К6 и К7 являются такими, как изложено выше, в присутствии избытка ΗΝΒ6Β7 или третичного амина, такого как, без ограничения ими, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в реакционно-инертном растворителе до образования соединения формулы 3-1. Предпочтительные реакционно-инертные растворители включают, но не ограничиваются ими, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан. Реакцию предпочтительно проводят при температуре в пределах от приблизительно 0 до приблизительно 100°С и при давлении окружающей среды. Полученные таким образом соединения формулы 3-1 можно гидролизовать с образованием соединений формулы I, как описано выше.
Исходные вещества и реагенты для описанных выше соединений легко доступны или без труда могут быть синтезированы специалистами в данной области с использованием стандартных методов органического синтеза. Например, многие соединения, используемые здесь, относятся к соединениям, встречающимся в природе, или являются их производными, к которым проявляют большой научный интерес и в которых имеется коммерческая потребность, и, соответственно, многие такие соединения имеются в
- 12 006023 продаже, или о них сообщается в литературе, или их легко получить из других общедоступных веществ способами, описанными в литературе.
Промежуточными соединениями могут быть соединения формулы II
где А представляет собой 8, 80 или 8О2;
Ζ представляет собой (С1-С6)алкил, фенил или бензил, причем указанные бензил или фенил возможно замещены одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из хлоро и метила;
К1 и К2, каждый независимо, представляют собой водород или метил;
К3а представляет собой Не!1, -СНК4Не!1;
К4 представляет собой водород или (С1-С3)алкил;
Не!1 представляет собой пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, хинолил, изохинолил, хиназолил, хиноксалил, фталазинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пиразинопиразинил, пиразинопиридазинил, пиримидопиридазинил, пиримидопиримидил, пиридопиримидил, пиридопиразинил, пиридопиридазинил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, пирролопиридил, фуропиридил, тиенопиридил, имидазолопиридил, оксазолопиридил, тиазолопиридил, пиразолопиридил, изоксазолопиридил, изотиазолопиридил, пирролопиримидил, фуропиримидил, тиенопиримидил, имидазолопиримидил, оксазолопиримидил, тиазолопиримидил, пиразолопиримидил, изоксазолопиримидил, изотиазолопиримидил, пирролопиразинил, фуропиразинил, тиенопиразинил, имидазолопиразинил, оксазолопиразинил, тиазолопиразинил, пиразолопиразинил, изоксазолопиразинил, изотиазолопиразинил, пирролопиридазинил, фуропиридазинил, тиенопиридазинил, имидазолопиридазинил, окса золопиридазинил, тиазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, изотиазолопиридазинил, тетрагидрохинолил или тетрагидроиндолил; Не!1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до четырех, каждый из которых независимо выбран из галогено, формила, (С1С6)алкоксикарбонила, (С1-С6)алкиленилоксикарбонила, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкила, С(ОН)К12К13, (С1С4)алкилкарбониламидо, (С3-С7)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, фенила, нафтила, имидазолила, пиридила, триазолила, бензимидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, тетразолила, тиенила, бензотиазолила, пирролила, пиразолила, хинолила, изохинолила, бензоксазолила, пиридазинила, пиридилокси, пиридилсульфонила, фуранила, фенокси, тиофенокси, (С1-С4)алкилсульфенила, (С1-С4)алкилсульфонила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех, и (С1-С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные фенил, нафтил, имидазолил, пиридил, триазолил, бензимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиазолил, пирролил, пиразолил, хинолил, изохинолил, бензоксазолил, пиридазинил, пиридилокси, пиридилсульфонил, фуранил, фенокси, тиофенокси в определении заместителей для Не!1 возможно замещены заместителями в количестве до трех, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогено, гидрокси-(С1С4)алкила, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкила, (С1-С6)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, и (С1-С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил в определении заместителей для Не!1 возможно замещены заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогено, (С1-С4)алкила, гидрокси-(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкилфенила, возможно замещенного в фенильной части одним С1, Вг, ОМе, Ме, или 8О2-фенила, где указанный 8О2-фенил возможно замещен в фенильной части одним С1, Вг, ОМе, Ме, (С1-С4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, или (С1-С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех;
К12 и К13, каждый независимо, представляют собой водород или (С1-С4)алкил.
Предпочтительной группой соединений формулы II, обозначенной Группа АА, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых А представляет собой 8, К1 и К2, каждый, представляют собой Н;
К3а представляет собой Не!1; и
Ζ представляет собой метил.
Предпочтительной группой соединений Группы АА, обозначенной Группа ББ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых Не!1 представляет собой 5Н-фуро
- 13 006023 [3,2с]пиридин-4-он-2-ил, фурано[2,3Ь]пиридин-2-ил, тиено[2,3Ь]пиридин-2-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, бензофуран-2-ил, бензотиен-2-ил, имидазо [1,2а] пиридин-3-ил, пиррол-1-ил, имидазол-1-ил, индазол-1-ил, тетрагидрохинол-1-ил или тетрагидроиндол-1-ил, где указанный Не!1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила и фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С1-С6)алкилсульфинилом, (Ср С6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех.
Предпочтительной группой соединений Группы ББ, обозначенной Группа ВВ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых Не!1 представляет собой индол-2-ил, бензофуран-2-ил или бензотиен-2-ил, где указанный Не!1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила и фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С1-С6)алкилсульфинилом, (С1-С6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех.
Предпочтительным соединением Группы ВВ является соединение, в котором Не!1 представляет собой 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ил и его фармацевтически приемлемые соли.
Другой предпочтительной группой соединений формулы II, обозначенной Группа ГГ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых А представляет собой 8О2, К1 и К2, каждый, представляют собой Н; К3а представляет собой Не!1, и Ζ представляет собой метил.
Предпочтительной группой соединений Группы ГГ, обозначенной Группа ДД, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых Не!1 представляет собой 5Н-фуро[3,2с]пиридин-4-он-2-ил, фурано[2,3Ь]пиридин-2-ил, тиено[2,3Ь]пиридин-2-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, бензофуран-2-ил, бензотиен-2-ил, имидазо [1,2а]пиридин-3-ил, пиррол-1-ил, имидазол-1-ил, индазол-1ил, тетрагидрохинол-1-ил или тетрагидроиндол-1-ил, где указанный Не!1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (С1С6)алкила, (С1-С6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила и фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С1-С6)алкилсульфинилом, (С1-С6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех.
Предпочтительной группой соединений Группы ДД, обозначенной Группа ЕЕ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых Не!1 представляет собой индол-2-ил, бензофуран-2-ил или бензотиен-2-ил, где указанный Не!1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила и фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С1-С6)алкилсульфинилом, (С1-С6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех.
Предпочтительным соединением Группы ЕЕ является соединение, в котором Не!1 представляет собой 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ил и его фармацевтически приемлемые соли.
Другой предпочтительной группой соединений формулы II, обозначенной Группа ЖЖ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых А представляет собой 8О, К1 и К2, каждый, представляют собой Н;
К3а представляет собой Не!1, и Ζ представляет собой метил.
Предпочтительной группой соединений в пределах Группы ЖЖ, обозначенной Группа ЗЗ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых Не!1 представляет собой 5Н-фуро[3,2с]пиридин-4-он-2-ил, фурано[2,3Ь]пиридин-2-ил, тиено[2,3Ь]пиридин-2-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, бензофуран-2-ил, бензотиен-2-ил, имидазо [1,2а]пиридин-3-ил, пиррол-1-ил, имидазол-1-ил, индазол-1ил, тетрагидрохинол-1-ил или тетрагидроиндол-1-ил, где указанный Не!1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (С1С6)алкила, (С1-С6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила и фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С1-С6)алкилсульфинилом, (С1-С6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех.
Предпочтительной группой соединений в пределах Группы ЗЗ, обозначенной Группа ИИ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых Не!1 представляет собой индол-2-ил, бензофуран-2-ил или бензотиен-2-ил, где указанный Не!1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила и фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С1-С6)алкилсульфинилом, (С1-С6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех.
Предпочтительным соединением в пределах Группы ИИ является соединение, в котором Не!1 представляет собой 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ил и его фармацевтически приемлемые соли.
- 14 006023
Другой предпочтительной группой соединений формулы I, обозначенной Группа КК, являются такие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, где А представляет собой 8 или 80; В1 и В2, каждые представляют собой Н, и В3 представляет собой Не!1.
Предпочтительной группой соединений Группы КК, обозначенной Группа ЛЛ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых А представляет собой 8, и Не!1 представляет собой 5Н-фуро-[3,2с]пиридин-4-он-2-ил, фурано [2,3Ь]пиридин-2-ил, тиено[2,3Ь]пиридин-2-ил, индол-2ил, индол-3-ил, бензофуран-2-ил, бензотиен-2-ил, имидазо[1,2а]пиридин-3-ил, пиррол-1-ил, имидазол-1ил, индазол-1-ил, тетрагидрохинол-1-ил или тетрагидроиндол-1-ил, где указанный Не!1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила или фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкилсульфонилом, (С1-С6)алкилсульфинилом, (С1-С6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех.
Предпочтительной группой соединений Группы ЛЛ, обозначенной Группа ММ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых Не!1 представляет собой индол-2-ил, бензофуран-2-ил или бензотиен-2-ил, где указанный Не!1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила и фенила; указанные бензил и фенил независимо возможно замещены галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С1-С6)алкилсульфинилом, (С1-С6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех.
Предпочтительным соединением Группы ММ является соединение, в котором Не!1 представляет собой 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ил и его фармацевтически приемлемые соли.
Еще одной группой предпочтительных соединений в пределах Группы КК, обозначенной Группа НН, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых А представляет собой 80, и Не!1 представляет собой 5Н-фуро-[3,2с]пиридин-4-он-2-ил, фурано[2,3Ь]пиридин-2-ил, тиено[2,3Ь]пиридин-2-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, бензофуран-2-ил, бензотиен-2-ил, имидазо[1,2а]пиридин3-ил, пиррол-1-ил, имидазол-1-ил, индазол-1-ил, тетрагидрохинол-1-ил или тетрагидроиндол-1-ил, где указанный Не!1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила и фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (С1С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С1-С6)алкилсульфинилом, (С1-С6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех.
Группой предпочтительных соединений в пределах Группы НН, обозначенной Группа 00, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых Не!1 представляет собой индол-2ил, бензофуран-2-ил или бензотиен-2-ил, где указанный Не!1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (С1С6)алкила, (С1-С6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила и фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С1-С6)алкилсульфинилом, (С1-С6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех.
Предпочтительным соединением в пределах Группы 00 является соединение, в котором Не!1 представляет собой 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ил и его фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительные промежуточные соединения для использования в синтезе некоторых соединений формулы I по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, 6-(5-хлор-3метилбензофуран-2-сульфенил)-2Н-пиридазин-3-он, 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин, 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфенил)-2Н-пиридазин, 3-метокси-6(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфинил)-2Н-пиридазин и 6-(5-хлорметил-3-метилбензофуран-2сульфинил)-2Н-пиридазин-3-он.
Другим предпочтительным промежуточным соединением является 5-хлор-2-меркапто-3метилбензофуран.
Соединения формулы I по настоящему изобретению ингибируют биопревращение глюкозы в сорбит, катализируемое ферментом альдозоредуктаза и, как таковые, применимы в лечении диабетических осложнений, включая, но не ограничиваясь ими, такие осложнения, как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, диабетические катаракты, ишемия тканей, диабетическая микроангиопатия и диабетическая макроангиопатия. Такое ингибирование альдозоредуктазой специалисты в данной области легко могут определить в соответствии со стандартными анализами, известными им (например, В.Ь. Му1ап а! а1., 1. Мей. Сйеш., 1991, 34, 108122), и согласно протоколу, описанному в примере 51.
Кардиозащиту, на которую указывает уменьшение инфаркта миокарда, можно индуцировать фармакологически с использованием агонистов рецепторов аденозина в изолированных, подвергнутых ретроградной перфузии сердцах кролика в качестве ίη νίίτο модели ишемического прекондиционирования миокарда (Ьш е! а1., Сагйютаке. Век., 28:1057-1061, 1994). Описанный ниже ίη νί!το тест показывает, что
- 15 006023 тестируемое соединение (т.е. заявленное соединение) при введении в изолированное сердце кролика также может фармакологически индуцировать кардиозащиту, т.е. уменьшать размер инфаркта миокарда. Эффекты тестируемого соединения сравнивают с ишемическим прекондиционированием и агонистом аденозина А1/А3, ΑΡΝΕΑ (2-(4-аминофенил)этиладенозин), который, как было показано, фармакологически индуцирует кардиозащиту в изолированном сердце кролика (Ьш е! а1., Сагбютакс. Кек., 28: 10571061, 1994). Точная методика описана ниже.
Протокол, использованный для этих экспериментов, близко следует протоколу, описанному в литературе (Ьш е! а1., Сагбютакс. Кек., 28: 1057-1061, 1994). Самцов новозеландских белых кроликов (3-4 кг) анестезируют пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутривенно). После достижения глубокой анестезии (определяемой по отсутствию рефлекторного моргания глазами), животное интубируют и вентилируют 100% О2, используя вентилятор нагнетательного типа. Проводят левую торакотомию, сердце обнажают, и шелковую петлю (шелк 2-0) свободно размещают вокруг ветви левой передней нисходящей коронарной артерии, приблизительно на 2/3 расстояния по направлению к верхушке сердца. Сердце извлекают из грудной клетки и быстро (менее 30 с) помещают в аппарат Лангендорфа. Сердце используют ретроградно через аорту нерециркулирующим способом с модифицированным раствором Кребса (Ν;·ιΟ1 118,5 мМ, КС1 4,7 мМ, Мд§О4 1,2 мМ, КН2РО4 1,2 мМ, Ν;·ιΗ0Ό3, 24,8 мМ, СаС12 2,5 мМ и глюкоза 10 мМ) при постоянном давлении 80 мм рт.ст. (10666 Па) и температуре 37°С. рН перфузата поддерживают при 7,4-7,5, барботируя 95% О2/5% СО2. Температуру сердца строго контролируют, используя обогреваемые резервуары для физиологического раствора и подавая воду в рубашку как вокруг перфузионной трубки, так и вокруг изолированного сердца. Сердечный ритм и давление левого желудочка определяют с помощью латексного баллончика, который вставляют в левый желудочек и соединяют трубкой из нержавеющей стали с датчиком давления. Находящийся внутри желудочка баллончик надувают, обеспечивая систолическое давление 80-100 мм рт.ст. (10666-13332 Па) и диастолическое давление < 10 мм рт.ст. (1333 Па). Общий коронарный кровоток также постоянно контролируют с использованием встроенного датчика расхода и нормализуют относительно массы сердца.
Сердце оставляют уравновешиваться в течение 30 мин, по истечении которых сердце должно показывать стабильные значения давления левого желудочка в пределах параметров, указанных выше. Если в любое время до 30-минутного периода региональной ишемии сердечный ритм падает ниже 180 ударов в минуту, сердцу делают электростимуляцию при приблизительно 200 ударов в минуту в течение оставшегося времени эксперимента. Ишемическое прекондиционирование индуцируют полной остановкой перфузии сердца (глобальная ишемия) в течение 5 мин с последующей реперфузией в течение 10 мин. Глобальную ишемию/реперфузию повторяют дополнительно еще один раз с последующей региональной ишемией в течение 30 мин. Региональную ишемию обеспечивают стягиванием петли вокруг ветви коронарной артерии. После 30 мин региональной ишемии петлю отпускают и сердце подвергают реперфузии в течение еще 120 мин.
Фармакологическую кардиозащиту индуцируют инфузией тестируемого соединения в заранее определенных концентрациях, начиная за 30 мин до 30-минутной региональной ишемии и продолжая до окончания 120-минутного периода реперфузии. Сердца, которые получали тестируемые соединения, не подвергаются двум периодам ишемического прекондиционирования. Соединение сравнения, ΑΡΝΕΑ (500 нМ), перфузируют через сердца (которые не получают тестируемого соединения) в течение 5минутного периода, который заканчивается за 10 мин до 30-минутной региональной ишемии.
В конце 120-минутного периода реперфузии петлю коронарной артерии стягивают, и через сердце перфузируют 0,5%-ную суспензию флуоресцентных частиц сульфата цинка-кадмия (1-10 мкМ), которые окрашивают весь миокард за исключением области риска развития инфаркта (площадь риска). Сердце извлекают из аппарата Лангендорфа, блотируют сухим, взвешивают, заворачивают в алюминиевую фольгу и хранят при -20°С в течение ночи. На следующий день сердце разрезают на 2 мм поперечные срезы от верхушки сердца до места, чуть выше петли коронарной артерии. Срезы окрашивают 1%-ным хлоридом трифенилтетразолия (ХТТ) в забуференном фосфатом физиологическом растворе при 37°С в течение 20 мин. Поскольку ХТТ реагирует с живой тканью (содержащей ΝΑΌ-зависимые дегидрогеназы), эта окраска дифференцирует живую ткань (окрашенную в красный цвет) от мертвой ткани (неокрашенная инфарктная ткань). Площадь инфаркта (без окраски) и площадь риска (без флуоресцентных частиц) рассчитывают для каждого среза левого желудочка, используя предварительно калиброванный анализатор изображений. Для нормализации ишемического повреждения относительно разницы между сердцами в площади риска, данные выражают как отношение площади инфаркта к площади риска (% ПИ/ПР).
Активность и, следовательно, полезность соединений по настоящему изобретению как медицинских агентов в обеспечении защиты от ишемического повреждения ткани у млекопитающего далее может быть продемонстрирована активностью соединений в ίη νίίτο анализе, описанном ниже. Анализ также предоставляет средство для сравнения активностей соединений по данному изобретению с активностями других известных соединений. Результаты этих сравнений используют для определения уровней доз для млекопитающих, включая человека, для индуцирования защиты от ишемии.
- 16 006023
Активность ингибитора альдозоредуктазы в ткани может быть определена тестированием количества ингибитора альдозоредуктазы, которое требуется для ингибирования сорбита ткани или снижения уровня фруктозы ткани (посредством ингибирования ее продуцирования из сорбита в результате блокирования альдозоредуктазы). Без связи с какой-либо конкретной теорией или механизмом предполагается, что ингибитор альдозоредуктазы, ингибируя альдозоредуктазу, предотвращает или уменьшает ишемическое повреждение, как описано в следующем ниже абзаце и на схеме.
Когда поступление оксигенированной крови в ткань прерывается или замедляется (ишемия), клетки в кислород-дефицитной ткани получают свою энергию (АТФ) из глюкозы через гликолиз (который не требует присутствия кислорода). Гликолиз также требует поступления ΝΑΌ+, и в ишемической ткани можно поддерживать продолжительность гликолиза так, что он становится чувствительным к поступлению ΝΑΌ+. Таким образом, из этого следует, что умеренное использование ΝΑΌ+ с помощью ингибиторов альдозоредуктазы (ИАР) будет усиливать или продлевать способность ишемической ткани осуществлять гликолиз, т. е. производить энергию в отсутствие кислорода и, в свою очередь, увеличивать и продлевать выживаемость клеток в ткани. Так как ингибирование альдозоредуктазы будет замедлять истощение тканевого ΝΑΌ+, ингибитор альдозоредуктазы является эффективным противоишемическим агентом.
Данное изобретение также относится к терапевтическим способам лечения или предупреждения диабетических осложнений, при которых введение соединения формулы I по данному изобретению является частью соответствующего режима дозирования, назначенного для достижения положительных результатов терапии. Соответствующий режим дозирования, количество каждой вводимой дозы и интервалы между дозами соединения будут зависеть от соединения формулы I по данному изобретению, типа применяемого фармацевтического препарата, особенностей субъекта, которого лечат, и тяжести состояний. Обычно, при осуществлении способов по данному изобретению эффективная доза для соединений формулы I по данному изобретению находится в пределах от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/кг/сутки в однократных или разделенных дозах. Предпочтительные пределы доз для соединений формулы I по данному изобретению составляют от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта.
Стандартные анализы, используемые для определения ингибирующей альдозоредуктазу активности, о которых упоминается выше, можно использовать для определения уровней доз соединений формулы I для людей и других млекопитающих. Такие анализы дают возможность сравнения активностей соединений формулы I по данному изобретению и других известных соединений, которые являются ингибиторами альдозоредуктазы. Результаты этих сравнений используют для определения таких уровней доз.
Соединения по изобретению могут быть использованы в фармацевтических композициях, содержащих комбинацию первого соединения и второго соединения, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, пролекарство указанного первого соединения или фармацевтически приемлемую соль указанного первого соединения или указанного пролекарства указанного первого соединения, а указанное второе соединение представляет собой ингибитор ΝΗΕ-1, агонист аденозина, ингибитор сорбитолдегидрогеназы (ИСД), ингибитор гликогенфосфорилазы (ИГФ), селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (вастатин), тиазолидиндионовый противодиабетический агент (глитазон), агонист γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), антагонист рецепторов ангиотензина-П (А-П) или ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), пролекарство указанного второго соединения или фармацевтически приемлемую соль указанного второго соединения или указанного пролекарства указанного второго соединения. Особенно предпочтительные вторые соединения включают, но не ограничиваются ими, аторвастатин, силденафил, сертралин, прегабалин, габапентин, флуоксетин, церивастатин, правастатин, мевастатин, ловастатин, симвастатин, пиоглитазон, росиглитазон, беназеприл и каптоприл и фармацевтически приемлемые соли указанных вторых соединений. Лечение одного или более чем одного диабетического осложнения у млекопитающего можно осуществлять способами, при которых млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтическую композицию, такую как изложено в этом абзаце.
Осуществлять лечение одного или более чем одного диабетического осложнения у млекопитающего можно способами, при которых млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят комбинацию первого соединения и второго соединения, где указанное первое соединение представляет собой соединение по п.1, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль его или указанного пролекарства, а второе соединение представляет собой ингибитор ΝΗΕ-1, агонист аденозина, ингибитор сорбитолдегидрогеназы (ИСД), ингибитор гликогенфосфорилазы (ИГФ), селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-коферментА-редуктазы (вастатин), тиазолидиндионовый противодиабетический агент (глитазон), агонист γ-аминомасляной кислоты
- 17 006023 (ГАМК), ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), антагонист рецепторов ангиотензина-П (Л-П) или ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), пролекарство указанного второго соединения или фармацевтически приемлемую соль указанного второго соединения или указанного пролекарства.
Соединения по изобретению могут быть использованы в наборах, включающих в себя
а) первую стандартную лекарственную форму, содержащую соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения формулы I или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель;
б) вторую стандартную лекарственную форму, содержащую ингибитор ΝΗΕ-1;
агонист аденозина;
ингибитор сорбитолдегидрогеназы;
селективный ингибитор обратного захвата серотонина;
вастатин;
ингибитор ангиотензин-превращающего фермента; тиазолидиндионовый противодиабетический агент;
ингибитор гликогенфосфорилазы;
антагонист рецепторов ангиотензина II;
агонист у-аминомасляной кислоты (ГАМК); и ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа;
пролекарство указанных ингибитора сорбитолдегидрогеназы, селективного ингибитора обратного захвата серотонина, вастатина, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента, тиазолидиндионового противодиабетического препарата, ингибитора гликогенфосфорилазы, ингибитора обратного захвата ангиотензина II, агониста γ-аминомасляной кислоты или ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа, или фармацевтически приемлемую соль их или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель; и
в) контейнер.
Термин вторые агенты в описании изобретения относится совокупно к фармацевтическим соединениям или агентам, которые являются ингибиторами ΝΗΕ-1, агонистами аденозина, ингибиторами сорбитолдегидрогеназы, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами 3гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, тиазолидиндионовыми противодиабетическими препаратами, ингибиторами гликогенфосфорилазы, антагонистами рецепторов ангиотензина II, агонистами γ-аминомасляной кислоты, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа, пролекарствами указанных соединений или агентов и фармацевтически приемлемыми солями таких соединений, агентов и пролекарств. Использование термина в единственном числе как второй агент относится здесь к фармацевтическому агенту, выбранному из вторых агентов. Вторым агентом может быть фармацевтический агент, который имеет более чем одно из вышеупомянутых свойств.
На фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I по данному изобретению и второй агент, здесь совокупно ссылаются как на комбинированные композиции.
Соединения по изобретению можно использовать для лечения или профилактики диабетических осложнений у млекопитающего, при которых соединение формулы I по данному изобретению и второй агент вводят вместе как часть одной и той же фармацевтической композиции или по отдельности. На такие способы далее совокупно ссылаются как на комбинированные терапии. Комбинированные терапии включают в себя терапевтические способы, при которых соединение формулы I по данному изобретению и второй агент вводят вместе как часть одной и той же фармацевтической композиции, и способы, при которых эти два агента вводят по отдельности либо одновременно, либо последовательно в любом порядке.
Соединение формулы I по данному изобретению и второй агент можно использовать в фармацевтических наборах. На такие наборы в дальнейшем может быть ссылка как на наборы.
Любой селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) можно использовать в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин селективный ингибитор обратного захвата серотонина относится к агенту, который ингибирует обратный захват серотонина афферентными нейронами. Такое ингибирование легко может быть определено специалистами в данной области в соответствии со стандартными анализами, такими как анализы, описанные в патенте США № 4536518 и других патентах США, цитируемых в следующем абзаце.
Предпочтительные СИОЗС, которые можно применять, включают фемоксетин, который может быть получен, как описано в патенте США № 3912746; флуоксетин, который может быть получен, как описано в патенте США № 4314081; флувоксамин который может быть получен, как описано в патенте США № 4085225; индалпин, который может быть получен, как описано в патенте США № 4064255; инделоксазин, который может быть получен, как описано в патенте США № 4109088; милнаципран, кото
- 18 006023 рый может быть получен, как описано в патенте США № 4478836; пароксетин, который может быть получен, как описано в патенте США № 3912743 или в патенте США № 4007196; сертралин, который может быть получен, как описано в патенте США № 4536518; сибутрамин, который может быть получен, как описано в патенте США № 4929629; и зимелдин, который может быть получен, как описано в патенте США № 3928369. Флуоксетин также известен как Ргохас®. Гидрохлорид сертралина, также известный как ΖοΙοΓΐ®. может быть получен, как изложено в патенте США № 4536518. Сибутралин также известен как МегШа®.
СИОЗС предпочтительно вводят в количествах в пределах от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/кг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 300 мг в сутки для среднего субъекта в зависимости от СИОЗС и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния пациента, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта.
Любой ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (НМС-СоА) редуктазы (вастатин) можно применять в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (НМС-СоА) редуктазы относится к фармацевтическому агенту, который ингибирует фермент 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А (НМС-СоА) редуктазу. Этот фермент вовлечен в превращение НМС-СоА в мевалонат, которое является одной из стадий биосинтеза холестерина. Такое ингибирование легко определяется стандартными анализами, хорошо известными специалистам.
Предпочтительные вастатины, которые можно применять, включают аторвастатин, раскрытый в патенте США № 4681893, аторвастатин кальций, раскрытый в патенте США № 5273995, церивастатин, раскрытый в патенте США № 5502199, далвастатин, раскрытый в публикации Европейской патентной заявки № 738510 А2, флуиндостатин, раскрытый в публикации Европейской патентной заявки № 363934 А1, флувастатин, раскрытый в патенте США № 4739073, ловастатин, раскрытый в патенте США № 4231938, мевастатин, раскрытый в патенте США № 3983140, правастатин, раскрытый в патенте США № 4346227, симвастатин, раскрытый в патенте США № 4444784, и велостатин, раскрытый в патентах США № 4448784 и № 4450171. Особенно предпочтительные ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А редуктазы включают аторвастатин, аторвастатин кальций, также известный как Ыр!ог®, ловастатин, также известный как Меуасог®, правастатин, также известный как Ргауасйо1®, и симвастатин, также известный как Ζосо^®.
Вастатины предпочтительно вводят в количествах в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг/кг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 200 мг/кг/сутки для среднего пациента в зависимости от вастатина и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта.
Любой тиазолидиндионовый противодиабетический агент можно применять в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин тиазолидиндионовый противодиабетический агент относится к фармацевтическому агенту, который увеличивает чувствительность к инсулину в тканях, важных для действия инсулина, таких как жировая ткань, скелетная мышца и печень.
В перечисленных ниже патентах приведены примеры тиазолидиндионовых противодиабетических агентов, которые можно применять в комбинированных композициях, способах и наборах: патент США № 4340605; патент США № 4342771; патент США № 4367234; патент США № 4617312; патент США № 4687777 и патент США № 4703052. Предпочтительные тиазолидиндионовые противодиабетические агенты включают дарглитазон, циглитазон, пиоглитазон, также известный как Ас!, и росиглитазон, также известный как АуаиФа®.
Тиазолидиндионовые противодиабетические агенты предпочтительно вводят в количествах в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/сутки для среднего пациента в зависимости от тиазолидиндионового противодиабетического агента и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта.
Любой ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) можно применять в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин ингибитор ангиотензин-превращающего фермента относится к фармацевтическому агенту, который ингибирует ферментативную активность превращения ангиотензина. АПФ вовлечен в превращение ангиотензина I в вазоконстриктор, ангиотензин II. Активность ингибиторов АПФ можно легко определить способами, известными специалистам, включая любой из стандартных анализов, описанных в патентах, перечисленных ниже.
- 19 006023
Предпочтительные ингибиторы АПФ включают: алацеприл, раскрытый в патенте США № 4248883; беназеприл, раскрытый в патенте США № 4410520; каптоприл, раскрытый в патентах США № 4046889 и 4105776; церонаприл, раскрытый в патенте США № 4452790; делаприл, раскрытый в патенте США № 4385051; эналаприл, раскрытый в патенте США № 4374829; фозиноприл, раскрытый в патенте США № 4337201; имадаприл, раскрытый в патенте США № 4508727; лизиноприл, раскрытый в патенте США № 4555502; моэксиприл, раскрытый в патенте США № 4344949; мовелтоприл, раскрытый в патенте Бельгии № 893553; периндоприл, раскрытый в патенте США № 4508729; хинаприл, раскрытый в патенте США № 4344949; рамиприл, раскрытый в патенте США № 4587258; спираприл, раскрытый в патенте США № 4470972; темокаприл, раскрытый в патенте США № 4669905; и трандолаприл, раскрытый в патенте США № 4933361.
Ингибиторы АПФ предпочтительно вводят в количествах в пределах от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/кг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 300 мг в сутки для среднего субъекта в зависимости от ингибитора АПФ и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта.
Любой антагонист рецепторов ангиотензина II можно применять в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин антагонист рецепторов ангиотензина II относится к фармацевтическому агенту, который блокирует вазоконстрикторные эффекты ангиотензина II путем блокирования связывания ангиотензина II с АТ) рецептором, обнаруженном во многих тканях (например, гладкой мышце сосудов, надпочечнике). Активность антагониста А-П можно легко определить способами, известными специалистам, включая любой из стандартных анализов, описанных в патентах, перечисленных ниже.
Предпочтительные антагонисты А-П включают: кандесартан, который может быть получен как описано в патенте США № 5196444; эпросартан, который может быть получен как описано в патенте США № 5185351; ирбесартан, который может быть получен как описано в патенте США № 5270317; лосартан, который может быть получен как описано в патенте США № 5138069; и валсартан, который может быть получен как описано в патенте США № 5399578. Более предпочтительными антагонистами рецепторов ангиотензина II являются лосартан, ирбесартан и валсартан.
Антагонисты А-П предпочтительно вводят в количествах в пределах от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/кг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 300 мг в сутки для среднего субъекта в зависимости от антагониста А-П и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта.
Любой агонист γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) можно применять в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин агонист γ-аминомасляной кислоты относится к фармацевтическому агенту, который связывается с ГАМК рецепторами центральной нервной системы млекопитающих. ГАМК является главным ингибиторным нейротрансмиттером центральной нервной системы млекопитающих. Активность агониста ГАМК можно легко определить способами, известными специалистам, включая методики, раскрытые в следующих источниках информации: 1ап88еп8 бе УетеЬеке, Р. е! а1., Βίοскет. Ркаппасок. 31, 2257-2261 (1982), Ьокскег, ^., Вюскет. Ркаппасок. 31, 837-842, (1982) и/или Ркйкрз, Ν. е! а1., Вюскет. Ркаппасок. 31, 2257-2261.
Предпочтительные агонисты ГАМК включают мусцимол, который может быть получен, как описано в патенте США № 3242190; прогабид, который может быть получен, как описано в патенте США № 4094992; рилузол, который может быть получен, как описано в патенте США № 4370338; баклофен, который может быть получен, как описано в патенте США № 3471548; габапентин (№итоп11п®), который может быть получен, как описано в патенте США № 4024175; вигабатрин, который может быть получен, как описано в патенте США № 3960927; вальпроевая кислота, которая может быть получена, как описано Саггах е а1. (Ткетар1е, 1965, 20, 419); тиагабин (ОаЬктй®), который может быть получен, как описано в патенте США № 5010090; ламотриджин (Ьат1с1а1®), который может быть получен, как описано в патенте США № 4602017; прегабалин, который может быть получен, как описано в патенте США № 6028214; фенитоин (ОПапПп®), который может быть получен, как описано в патенте США № 2409754; карбамазепин (Тедге!о1®), который может быть получен, как описано в патенте США № 2948718; и топирамат (Торатах®), который может быть получен, как описано в патенте США № 4513006; и аналоги, производные, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли этих агонистов ГАМК.
Обычно агонист ГАМК, используемый в комбинациях, фармацевтических композициях, способах и наборах, будут вводить в дозе от приблизительно 4 мг/кг массы субъекта, которого лечат, в сутки до приблизительно 60 мг/кг массы субъекта, которого лечат, в сутки в однократной дозе или в разделенных дозах. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за введение, будет определять дозу, под
- 20 006023 ходящую для индивидуального субъекта. В частности, используемый в качестве агонистов ГАМК прегабалин следует дозировать в пределах от приблизительно 300 мг до приблизительно 1200 мг в сутки; габапентин следует дозировать в пределах от приблизительно 600 до приблизительно 3600 мг в сутки.
Любой ингибитор гликогенфосфорилазы (ИГФ) можно использовать в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин ингибитор гликогенфосфорилазы относится к любому веществу или агенту или любой комбинации веществ и/или агентов, которые ослабляют, замедляют или устраняют ферментативное действие гликогенфосфорилазы. Такие действия легко определяются специалистами в соответствии со стандартными анализами, такими как анализы, описанные в патенте США № 5988463.
В патенте США № 5988463, публикации Международной заявки №О 96/39384 и публикации Международной заявки №О 96/39385 приведены примеры ИГФ, которые можно использовать в комбинированных композициях, способах и наборах со ссылками на способы приготовления этих ИГФ.
ИГФ предпочтительно вводят в количестве в пределах от приблизительно 0,005 до приблизительно 50 мг/кг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 15 мг/кг в сутки для среднего субъекта в зависимости от ИГФ и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта.
Любой ингибитор сорбитолдегидрогеназы (ИСД) можно использовать в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин ингибитор сорбитолдегидрогеназы относится к любому веществу или агенту или любой комбинации веществ и/или агентов, которые ослабляют, замедляют или устраняют ферментативное действие сорбитолдегидрогеназы. Сорбитолдегидрогеназа катализирует окисление сорбита во фруктозу.
ИСД описаны в патенте США № 5728704, патенте США № 5866578 и публикации Международной заявки №О 00/59510.
Активность ИСД можно оценивать, используя анализы и методы, описанные в публикации Международной заявки №О 00/59510, и другие анализы и методы, известные специалистам.
ИСД предпочтительно вводят в количестве в пределах от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг в сутки для среднего субъекта в зависимости от ИСД и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за введение, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта.
Любой ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) можно использовать в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 относится к любому веществу или агенту или любой комбинации веществ и/или агентов, которые ослабляют, замедляют или устраняют ферментативное действие циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфичной ФДЭ-5. Такие действия легко определяются специалистами в соответствии с анализами, такими как анализы, описанные в публикации Международной заявки №О 00/24745.
В перечисленных ниже патентных публикациях приведены примеры ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5, которые можно использовать в комбинированных композициях, способах и наборах со ссылками на способы приготовления этих ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5): публикация Международной заявки №О 00/24745; публикация Международной заявки №О 94/28902; публикация Европейской патентной заявки 0463756 А1; публикация Европейской патентной заявки 0526004 А1; и публикация Европейской патентной заявки 0201188 А2. Предпочтительным ингибитором фосфодиэстеразы типа 5 является силденафил, который может быть получен, как изложено в патенте США № 5250534. Цитрат силденфила, также известный как У1адга®, который может быть получен, как изложено в патенте США № 5955611, является даже более предпочтительным.
Ингибиторы ФДЭ-5 предпочтительно вводят в количестве в пределах от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 500 мг/кг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 250 мг/сутки для среднего субъекта в зависимости от ингибитора ФДЭ-5 и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта.
Любой агонист аденозина можно использовать в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин агонист аденозина относится к любым веществам и/или агентам, которые оказывают фармакологическое влияние на кардиозащитные эффекты ишемического прекондиционирования, активируя рецепторы аденозина А-3.
Полезность агонистов аденозина в качестве медицинских агентов при лечении ишемии тканей сердца демонстрируют активностью указанных агонистов в традиционных предклинических кардиозащитных анализах (см. ίη νίνο анализ в К1ет, Н. с1 а1., СпсиШюи 92: 912-917 (1995)); в анализе изолированного сердца (Тгасеу, №. К. е1 а1., Сагбю\'а5си1аг Кекеагсй 33: 410-415 (1997)); антиаритмическом ана
- 21 006023 лизе (¥аяи1аке М. е! а1., Ат. 1. Рйуя1о1., 36: Н2430-Н2440 (1994)); ЯМР анализе (Ко1ке е! а1„ 1. Тйогас. Сагбюуаяс. 8игд. 112:765-775 (1996)) и дополнительно в ίη νίίτο и ίη νίνο анализах, описанных ниже. Такие анализы также предоставляют средства, с помощью которых можно сравнивать активности агонистов аденозина с активностями других известных соединений. Результаты этих сравнений используют для определения уровней доз у млекопитающих, включая людей, для лечения таких заболеваний.
Анализы человеческих рецепторов аденозина А1 и А3
Материалы
Полноразмерные кДНК человеческих рецепторов аденозина А1 и А3, субклонированные в эукариотический экспрессионный вектор рКсСМУ ([пуЦгодео) были приобретены у Тйе Сагуап ЫяйЮе (8уйпеу, Аияйайа). Клетки яичника китайского хомяка (СНО-К1) были получены из Атепсап Туре Т15яие СиЙиге Со11есйоп (ВоскуШе, ΜΌ, И8А). Культуральные среды ΌΜΕΜ и ΌΜΕΜ/Ρ12 и фетальная телячья сыворотка были получены из С1Ьсо-ВВБ (Сгапб Ыапб, ΝΥ, И8А). Агонист рецепторов аденозина А1/А3 N6(4-амино-3-[125I]йοдбензил)аденοзин (125ЬАВА) был приготовлен №\у Епд1апб №с1еаг (Воя1оп, ΜА, И8А). Аденозиндеаминаза (АЭА) была получена из Воейппдег Μаηηйе^т (ШФапаройя, ΣΝ, И8А). Ингибитор фосфодиэстеразы ВО-20-1724 был получен из Веяеагсй Вюсйетюак Шетайопа Щайск, ΜА, ИЗА).
Экспрессия человеческих рецепторов аденозина А1 и А3
Для стабильных экспрессионных исследований экспрессионные плазмиды рецепторов аденозина А1 и А3 (20 мкг) трансфецируют в клетки СНО-К1 или клетки НЕК 293я соответственно, выращенные в ΌΜΕΜ/Ε12 (СНО) или ΌΜΕΜ (НЕК 293я) с 10% фетальной телячьей сыворотки с использованием кальций-фосфатного набора для трансфекции клеток млекопитающих (5 Рпте-3 Рпте). Стабильные трансфектанты получают селекцией в полной среде, содержащей 500 мкг/мл (СНО) или 700 мкг/мл (НЕК 293я) активного неомицина (С418), и осуществляют скрининг относительно экспрессии путем связывания с [125Г|-АВА.
Приготовление рецепторной мембраны
Клетки, стабильно экспрессирующие либо человеческий А1, либо человеческий А3 рецепторы, собирают центрифугированием при 300 х д в течение 5 мин, удаляют надосадочную жидкость и клеточный осадок ресуспендируют в клеточном буфере, состоящем из (ммоль/л): 4ΕΡΕ8 (10), Μ§Π2 (5), ΡΜ8Ε (0,1), бацитрацин (100 мкг/мл), лейпептин (10 мкг/мл), ДНКаза I (100 мкг/мл), АЭА (2 ед./мл), рН 7,4. Неочищенные клеточные мембраны получают многократным отсасыванием иглой 21 размера, собирают центрифугированием при 60000 х д в течение 10 мин и хранят в клеточном буфере при -80°С.
Оценка констант аффинного связывания (Кб соединений
Рецепторные мембраны ресуспендируют в инкубационном буфере, состоящем из (ммоль/л): 4ΕΡΕ8 (10), Ε^ТА (1), ΜдС12 (5), рН 7,4. Реакции связывания (10-20 мкг мембранного белка) проводят в течение 1 ч при комнатной температуре в 250 мкл инкубационного буфера, содержащего 0,1 нМ 125КАВА (2200 Кю/ммоль) и увеличивающиеся концентрации соединения (0,1 нМ-30 мкМ). Реакцию останавливают быстрым фильтрованием с ледяным РВ8 через стекловолокнистые фильтры (предварительно пропитанные 0,6%-ным полиэтиленимином) с использованием 96-луночного харвестера Тот!ес (Огапде, СТ, И8А). Фильтры считывают на жидкостном сцинтилляционном счетчике \Уа11ас Μ^с^οЬеίа (СаййегяЬегд, ΜΌ, И8А). Неспецифическое связывание определяют в присутствии 5 мкМ КАВА. Константы ингибирования (К1) соединений вычисляют путем выравнивания данных по связыванию нелинейным регрессионным анализом по методу наименьших квадратов по уравнению % ингибирования = 100/[1 + (10С/10Х)С], где Х = 1од[концентрации соединения];
С (ТС») = 1од [концентрации соединения при 50%-ном ингибировании] и
Ό - коэффициент Хилла.
При концентрации использованного в настоящем исследовании радиолиганда (в 10 раз меньше Кс), ΚΉ = К1.
Оценка активности агониста человеческого рецептора аденозина А3
Активность агониста аденозина А3 оценивают по ингибированию соединением уровней цАМФ, стимулируемого изопротеренолом. Клетки НΕК2935, стабильно трансфецированные человеческими рецепторами А3 (как описано выше), промывают забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ8) (без Са/Мд) и отделяют с использованием 1,0 мМ Ε^ТА/ΡВ8. Клетки собирают центрифугированием при 300 х д в течение 5 мин и удаляют надосадочную жидкость. Клеточный осадок диспергируют и ресуспендируют в клеточном буфере (ΌΜΕΜ/Ε12, содержащем 10 мМ №ΡΕ8, 20 мкМ ВО-20-1724 и 1 ед./мл АОА). После преинкубирования клеток (100000/лунку) в течение 10 мин при 37°С, 1 мкМ изопротеренола, с увеличением или без увеличения концентраций (0,1 нМ - 300 нМ) тестируемого соединения, инкубирование продолжают в течение 10 мин. Реакции останавливают добавлением 1н. раствора НС1 с последующим центрифугированием при 2000 х д в течение 10 мин. Образцы надосадочной жидкости (10 мкл) удаляют, и уровни цАМФ определяют радиоиммунным анализом (№\у Ει^Ειού №с1еаг, ВоЧоп, ΜА, И8А). Базальное и контрольное изопротеренол-стимулированное накопление цАМФ
- 22 006023 (пмоль/мл/100000 клеток) регулярно составляют 3 и 80 соответственно. Плавные кривые строят по данным, полученным нелинейным регрессионным анализом по методу наименьших квадратов по уравнению % стимулированного изопротеренолом цАМФ = 100/[1 + (10Х/10С)С], где Х = 1од [концентрации соединения];
С (1С50) = 1од [концентрации соединения при 50%-ном ингибировании] и
Ό - коэффициент Хилла.
Терапевтические эффекты соединений по данному изобретению в предотвращении повреждения тканей сердца в результате ишемического инсульта могут быть продемонстрированы ίη νίίΓΟ в соответствии с Тгасеу е! а1., Сагбютакс. Кек., 33: 410-415, 1997.
Примеры агонистов аденозина, которые можно использовать в комбинированных композициях, способах и наборах, со ссылкой на способы получения этих агонистов аденозина, приведены в следующих патентах и публикациях: патент США № 5604210; патент США № 5688774; патент США № 5773423; ί. Меб. Сйет. 1994, 37, 636-646; 1. Меб. Сйет. 1995, 38, 1174-1188; 1. Меб. Сйет. 1995, 38, 1720-1735.
В патенте США № 5817760 раскрыты рекомбинантные человеческие рецепторы аденозина А1, А2а, А2й и А3, которые получали методами кДНК клонирования и полимеразной цепной реакции. Рекомбинантные рецепторы аденозина можно использовать в анализе для идентификации и оценки объектов, которые связываются или улучшают связывание с рецепторами аденозина.
Агонисты аденозина предпочтительно вводят в количестве в пределах от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг/сутки для среднего субъекта в зависимости от агониста аденозина и пути введения. Особенно предпочтительная доза составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг/сутки агониста аденозина. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта.
Любой ингибитор ΝΗΕ-1 можно использовать в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин ингибитор ΝΗΕ-1 относится к соединениям, которые ингибируют транспортную систему натрий-протонного (Νη'/Η') обмена и поэтому полезны в качестве терапевтического или профилактического агента против заболеваний, вызванных или обостренных ускорением транспортной системы натрий-протонного (Νη'/Η') обмена, например сердечнососудистых заболеваний [например атеросклероза, гипертензии, аритмии (например ишемической аритмии, аритмии, обусловленной инфарктом миокарда, оглушением миокарда, дисфункции миокарда, аритмии после РТСА (чрескожной катетерной коронаропластики) или после тромболиза и т.д.), стенокардии, гипертрофии сердца, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности (например застойной сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, гипертрофии сердца и т.д.), рестеноза после РТСА, РТС1, шока (например геморрагического шока, эндотоксемии и т.д.)], почечных заболеваний (например сахарного диабета, диабетической нефропатии, острой ишемической почечной недостаточности и т.д.), расстройств органов, связанных с ишемией или ишемической реперфузией [например расстройств, связанных с ишемической реперфузией сердечной мышцы, острой почечной недостаточности или расстройств, индуцированных хирургическим лечением, таким как операции аортокоронарного шунтирования (САВО), сосудистые операции, трансплантация органов, операции не на сердце или чрескожная катетерная коронаропластика (РТСА)], к цереброваскулярным болезням (например ишемическому инсульту, геморрагическому инсульту и т.д.), к цереброишемическим расстройствам (например расстройствам, связанным с инфарктом головного мозга, расстройствам, вызванным после апоплексии головного мозга, в виде осложнений, или отека мозга). Ингибиторы ΝΗΕ-1 также можно применять в качестве агента для защиты миокарда во время операций аортокоронарного шунтирования (САВО), сосудистых операций, чрескожной катетерной коронаропластики (РТСА), РТС1, трансплантации органов или операций не на сердце.
Пригодность комбинации соединений по настоящему изобретению с ингибиторами ΝΗΕ-1 в качестве медицинских агентов в лечении таких заболеваний, как заболевания, подробно изложенные в этом документе, у млекопитающих (например людей), например для защиты миокарда во время операций или защиты миокарда у пациентов с сердечными или церебральными ишемическими эпизодами или хронической кардиозащиты у пациентов с диагнозом коронарная болезнь, или которые подвержены риску заболеть коронарной болезнью, кардиальная дисфункция или миокардиальное оглушение, демонстрируется активностью указанной комбинации в традиционных предклинических испытаниях на кардиозащиту [см. ίη νίνο испытания в К1еш, Η. е! а1., С1гси1айоп 92: 912-917 (1995); испытания на изолированном сердце в Тгасеу, А. К. е! а1., Сагб1отакси1аг Кекеагсй 33: 410-415 (1997); антиаритмическое испытание в Уаки!аке М. е! а1., Ат. 1. Рйукюй, 36: Η2430-Η2440 (1994); ЯМР анализ в Ко1ке е! а1., 1. Тйогас. Сагбютакс. 8игд. 112: 765-775 (1996)] и дополнительно в ίη т11го и ίη νί\Ό анализах, описанных ниже. Такие анализы также предоставляют методики, при помощи которых можно сравнивать активности соединений формулы I по данному изобретению с активностями других известных соединений. Результаты этих сравнений полезны для определения уровней доз у млекопитающих, включая людей, для лечения таких заболеваний.
- 23 006023
В следующих патентных публикациях приведены примеры ингибиторов ΝΗΕ-1, которые можно использовать в комбинированных композициях, способах и наборах, и ссылки на способы получения этих ингибиторов ΝΗΕ-1: патент США № 5698581, публикация Европейской патентной заявки ЕР 803501 А1, публикация Международной патентной заявки ^О 94/26709 и РСТ/1Р97/04650.
Предпочтительные ингибиторы ΝΗΕ-1 включают соединения формулы ΝΗΕ
ΝΗΕ его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства, где
Ζ в соединении формулы ΝΗΕ представляет собой соединенное через атом углерода пятичленное, диаза, диненасыщенное кольцо, имеющее два соседних атома азота, которое возможно моно-, ди- или тризамещено заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из К1, К2 и К3; или
Ζ в соединении формулы ΝΗΕ представляет собой соединенное через атом углерода пятичленное, триаза, диненасыщенное кольцо, которое возможно моно-, ди- или тризамещено заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из К4 и К5;
где К1, К2, К3, К4 и К5 в соединении формулы ΝΗΕ, каждый независимо, представляют собой водород, гидрокси-(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилтио, (С3-С4)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С4)алкилкарбамоил, М или М(С1-С4)алкил, причем любая из указанных ранее (С1-С4)алкильных группировок возможно имеет от одного до девяти атомов фтора; указанные (С1-С4)алкил или (С3-С4)циклоалкил независимо возможно моно- или ди-замещены гидрокси, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилтио, (С1-С4)алкилсульфинилом, (С1С4)алкилсульфонилом, (С1-С4)алкилом, моно-№или ди-N,N-(С1-С4)алкилкарбамоилом или моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С4)алкиламиносульфонилом; и указанный (С3-С4)циклоалкил возможно имеет от одного до семи атомов фтора;
где М в соединении формулы ΝΗΕ представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 5-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
указанный М в соединении формулы ΝΗΕ является возможно замещенным на одном кольце, если группировка является моноциклической, или на одном или обоих кольцах, если группировка является бициклической, по атомам углерода или азота заместителями в количестве до трех, независимо выбран6 7 8 6 7 8 ными из К , К и К , где один из К , К и К является возможно частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 3-7-членным кольцом, возможно имеющим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, возможно замещенным (С1С4)алкилом, и, дополнительно, К6, К7 и К8 возможно представляют собой гидрокси, нитро, галогено, (С1С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С1-С4)алкил, формил, (С1-С4)алканоил, (С1-С4)алканоилокси, (С1С4)алканоиламино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (С1-С4)алкилсульфонамидо, амино, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (С1-С4)алкилтио, (С1-С4)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил, моно-Ν- или ди-N,N-(С1С4)алкиламиносульфонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил или (С5-С7)циклоалкенил, где указанные (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкильные, (С1-С7)алканоильные, (С1-С4)алкилтио, моно-Νили ди-N,N-(С1-С4)алкиламино или (С3-С7)циклоалкильные К6, К7 и К8 заместители независимо возможно моно-замещены гидрокси, (С1-С4)алкоксикарбонилом, (С3-С7)циклоалкилом, (С1-С4)алканолиом, (С1С4)алканоиламино, (С1-С4)алканоилокси, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (С1-С4)алкилсульфонамидо, амино, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С4)алкиламино, карбамоилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1С4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (С1-С4)алкилтио, (С1-С4)алкилсульфинилом, (С1-С4)алкилсульфонилом или моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С4)алкиламиносульфонилом или возможно замещены атомами фтора в количестве от одного до девяти.
Особенно предпочтительные ингибиторы ΝΗΕ-1 включают [1-(8-бромхинолин-5-ил)-5-циклопропил-Ш-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1 -(6-хлорхинолин-5 -ил)-5-циклопропил-Ш-пиразол-4-карбонил] гуанидин;
[1 -(индазол-7-ил)-5-циклопропил-1 Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1 -(бензимидазол-5-ил)-5-циклопропил-Ш-пиразол-4-карбонил] гуанидин;
[1-(1-изохинолил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
- 24 006023 [5-циклопропил-1-(4-хинолинил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1 -(индазол-6-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1 -(индазол-5-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1-(бензимидазол-5-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(1-метилбензимидазол-6-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; 1-(5-хинолинил)-5-н-пропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1 -(5-хинолинил)-5-изопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [5-этил-1-(6-хинолинил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1-(2-метилбензимидазол-5-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1-(бензотриазол-5-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(3-хлориндазол-5-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1-(5-хинолинил)-5 -бутил-1Н-пиразол-4-карбонил] гуанидин; [5-пропил-1-(6-хинолинил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [5-изопропил-1-(6-хинолинил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1-(2-хлор-4-метилсульфонилфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(2-хлорфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1-(2-трифторметил-4-фторфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(2-бромфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1-(2-фторфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(2-хлор-5-метоксифенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(2-хлор-4-метиламиносульфонилфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(2,5-дихлорфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1 -(2,3-дихлорфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1-(2-хлор-5-аминокарбонилфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(2-хлор-5-аминосульфонилфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1-(2-фтор-6-трифторметилфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(2-хлор-5-метилсульфонилфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(2-хлор-5-диметиламиносульфонилфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[5-метил-1-(2-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[5 -этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил] гуанидин;
[5-циклопропил-1-(2-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [5-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[5-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [5-циклопропил-1-(2,6-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
или их фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительные и особенно предпочтительные ингибиторы ΝΉΕ-1, раскрытые в приведенных выше двух абзацах, могут быть получены способами, изложенными в Международной патентной заявке РСТ/1В99/00206.
Ингибиторы ΝΉΕ-1 предпочтительно вводят в количествах в пределах от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/сутки для среднего субъекта в зависимости от ингибитора ИНЕ-1 и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. Особенно предпочтительная доза содержит приблизительно от 0,01 до 50 мг/сутки указанного ингибитора ΝΉΕ-1. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта.
Термин эффективное количество, используемый в этом документе, относится к количеству соединения или соединений по настоящему изобретению, которое способно ингибировать или предупреждать диабетические осложнения и/или ишемию тканей сердца, описанные в этом документе. Термины ингибировать или ингибирование относятся к препятствованию, лечению, облегчению, улучшению состояния, прекращению, сдерживанию, замедлению или реверсированию прогрессирования, или уменьшению тяжести осложнения, являющего результатом диабета у пациентов, которые подвержены риску получить такие осложнения. Как таковые, эти способы включают как медицинское терапевтическое (острое), так и/или профилактическое (предупредительное) введение, где как подходит. Количество вводимых соединений и распределение их введения во времени будет, разумеется, зависеть от субъекта, которого лечат, от тяжести болезни, от способа введения и от мнения лечащего врача. Так, из-за вариабильности от пациента к пациенту указанные выше дозироваки являются рекомендуемыми, и врач может титровать дозы лекарственного средства до достижения лечения, которое он считает подходящим для
- 25 006023 пациента. Рассматривая степень требующегося лечения, врач должен взвесить множество факторов, таких как возраст, существование этой болезни раньше, а также наличие других заболеваний.
В терапевтических способах лечения или предупреждения диабетических осложнений, где соединение формулы I по данному изобретению и второй агент вводят вместе как часть одной и той же фармацевтической композиции, и к способам, где эти два агента вводят по отдельности, соответствующий режим дозирования, количество каждой вводимой дозы и интервалы между дозированием активных агентов опять будут зависеть от используемых соединения формулы I по данному изобретению и второго агента, типа используемых фармацевтических композиций, особенностей субъекта, которого лечат, и тяжести состояния или состояний.
Введение соединений и фармацевтических композиций по данному изобретению можно осуществлять любым способом, который доставляет соединение или композицию по данному изобретению преимущественно в желаемую ткань (например в ткани нервов, почки, хрусталика, сетчатки и/или сердца). Эти способы включают пероральные пути, парентеральные, интрадуоденальные пути и т.д., и вводить можно в однократной (например один раз в сутки) дозе или в многократных дозах или постоянной инфузией.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить субъекту, нуждающемуся в лечении, различными традиционными путями введения, в том числе пероральным, местным, парентеральным, например внутривенным, ректальным, подкожным или внутримозговым. Кроме того, фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить интраназально, в виде суппозитория или с использованием флэш препарата, т.е. препарата, позволяющего лекарству растворяться во рту без необходимости использования воды.
Соединения по данному изобретению можно вводить одни или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями либо в однократной дозе, либо в многократных дозах. Подходящие фармацевтические носители, наполнители и разбавители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, образованные объединением соединений по данному изобретению и фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей, затем легко вводят в широком многообразии лекарственных форм, таких как таблетки, порошки, пастилки, сиропы, растворы для инъекций и тому подобное. Эти фармацевтические композиции могут, если требуется, содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связывающие агенты, эксципиенты и тому подобное. Так, в целях перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и/или фосфат кальция, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и/или некоторые сложные силикаты, вместе со связывающим агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и/или аравийская камедь. Кроме того, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто очень полезны в целях таблетирования. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах. Предпочтительные материалы для этого включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения требуются водные суспензии или эликсиры, то фармацевтически активный агент можно объединять с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами или красителями, и, если требуется, с эмульгаторами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и/или их различными комбинациями.
Для парентерального введения можно использовать растворы соединений по данному изобретению в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильных водных растворах. Такие водные растворы, если это необходимо, должны быть подходящим образом забуферены, а жидкий разбавитель сначала следует сделать изотоничным с помощью достаточного количества физиологического раствора или глюкозы. Такие водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. В этой связи все применяемые стерильные водные среды легко можно приготовить по стандартным методикам, известным квалифицированным специалистам.
В общем случае, композицию по данному изобретению вводят перорально или парентерально (например внутривенно, внутримышечно, подкожно или внутрь мозга). Также может быть показано местное введение, например, если пациент страдает желудочно-кишечными расстройствами, или в тех случаях, когда препарат лучше всего наносить на поверхность ткани или органа, что определяет лечащий врач.
Композиции по данному изобретению для буккального введения могут быть в форме таблеток или пастилок, приготовленных традиционным способом.
Для интраназального введения или введения путем ингаляции соединения по изобретению удобно доставляются в форме раствора или суспензии из распылительного контейнера, который сжимает или накачивает пациент, или в виде аэрозоля, подаваемого из контейнера под давлением или небулайзера с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением, стандартную дозу можно определять при помощи клапана для подачи отмеренного количества. Кон
- 26 006023 тейнер под давлением или небулайзер может содержать раствор или суспензию соединения по данному изобретению. Капсулы и картриджи (сделанные, например, из желатина) для использования ингаляторе или инсуффляторе могут быть приготовлены из порошковой смеси соединения или соединений по изобретению и подходящей основы, такой как лактоза или крахмал.
В целях трансдермального (например местного) введения готовят разбавленные стерильные водные или частично водные растворы (обычно в концентрации приблизительно от 0,1 до 5%), во всем остальном подобные упомянутым выше парентеральным растворам.
Способы приготовления различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного ингредиента известны или должны быть очевидны в свете этого описания специалистам в данной области. Например, способы приготовления фармацевтических композиций описаны в КетнщЮп'к Рйаттасеийса1 Зшепсек. Маск РиЬНкЫпд Сотрапу, ЕакЮп, Ра., 194Ь Εάίΐίοη (1995).
В комбинированных композициях, которые содержат некое количество как соединения формулы I по данному изобретению, так и второго агента, количество каждого такого ингредиента может независимо составлять 0,0001-95% от общего количества композиции при условии, разумеется, что суммарное количество не превышает 100%. В любом случае, композиция или препарат, предназначенные для введения, будут содержать каждый из компонентов композиции в количестве, эффективном для лечения заболевания/осложнений субъекта, которого лечат.
Описанные в этом документе заболевания/осложнения можно лечить комбинацией активных ингредиентов, которые можно вводить по отдельности, и отдельные фармацевтические композиции можно объединять в форме набора. Набор включает в себя две отдельные фармацевтические композиции: соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль такого соединения или пролекарства и второй агент, такой как описано выше. Набор включает в себя контейнер, предназначенный для отдельных композиций, такой как раздельный флакон или раздельная упаковка из пленки. Обычно набор включает в себя инструкции для введения отдельных компонентов. Форма набора особенно полезна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных лекарственных формах (например пероральной и парентеральной), вводят с разными интервалами дозирования, или когда лечащий врач желает титровать индивидуальные компоненты комбинации.
Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки общеизвестны в упаковочном производстве и их широко используют для упаковки фармацевтических стандартных лекарственных форм (таблеток, капсул и тому подобного). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого пленкой из предпочтительно прозрачного пластика. В ходе упаковывания в пластиковой пленке образуют углубления. Углубления имеют размер и форму таблеток или капсул, которые будут упаковывать. Затем таблетки или капсулы помещают в углубления и запечатывают листом относительно жесткого материала с лицевой стороны пленки, которая противоположна направлению, в котором образованы углубления. В результате таблетки или капсулы запечатаны в углубления между пластиковой пленкой и листом. Предпочтительно, прочность листа является такой, что таблетки или капсулы могут быть удалены из блистерной упаковки путем нажатия рукой на углубления, посредством чего на месте углубления образуется отверстие. Затем через указанное отверстие можно извлечь таблетку или капсулу.
Может быть желательно обеспечить набор памяткой, например в виде указанных рядом с таблетками или капсулами чисел, которые соответствуют дням режима приема лекарства, в которые таблетки или капсулы, отмеченные таким образом, следует глотать. Другим примером такой памятки является календарь, напечатанный на карточке, например следующий: Первая неделя, понедельник, вторник,... и т.д. Вторая неделя, понедельник, вторник,... и т.д. Другие варианты памятки очевидны. Суточной дозой могут быть единственная таблетка или капсула или несколько пилюль или капсул, которые нужно принимать в данные сутки. Суточная доза соединения формулы I по данному изобретению может состоять также из одной таблетки или капсулы, а суточная доза второго агента может состоять из нескольких таблеток или капсул и наоборот. Памятка должна это отображать.
В другом конкретном воплощении изобретения предложен дозатор, предназначенный для дозирования суточных доз в срок в назначенном порядке. Предпочтительно, дозатор снабжают памяткой, чтобы дополнительно облегчить соблюдение режима приема лекарств. Примером такой памятки является механический счетчик, который указывает количество суточных доз, которое было дозировано. Другим примером такой памятки является память на микросхеме с батарейкой, связанная с жидкокристаллическим дисплеем или со звуковым напоминающим сигналом, который, например, отсчитывает дату, когда была принята последняя суточная доза, и/или напоминает, когда следует принять следующую дозу.
Содержание журнальных статей и научных источников информации, патентов и публикаций патентных заявок, цитируемых выше, включено в этот документ посредством ссылки на них.
Общие экспериментальные методики
Температуры плавления определяли на Тйотак-Нооует капиллярном приборе для определения температуры плавления и их не корректировали. Масс-спектры низкого разрешения получали в условиях термораспыления (ТР) на спектрометре Икопк (теперь Мктотакк) Тпо 1000 Макк 8рес1готе1ег (Мкто
- 27 006023 такк Шс., Веуег1у, МаккасБикейк), в условиях химической ионизации (ХИ) на спектрометре Не\\'1е11 Раскагй 5989А РайЫе Веат Макк 8рес!готе!ег (НеМей Раскагй Со., Ра1о А1!о, СаШогша) или в условиях химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД) на спектрометре Икоик (теперь Мшготакк) РЕйГогт II 8рес!готе!ег.
Пример 1. 6-(Индол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия А: 3-Метокси-6-(индол-2-сульфонил)-пиридазин.
К раствору 2-меркаптоиндола (6,7 ммоль, 1,0 г) в ацетоне (20 мл) добавляли 2-хлор-6-метоксипиридазин (144 ммоль, 1,52 г) и карбонат калия (70 ммоль, 0,98 г), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Удаляли избыточное количество ацетона, и остаток распределяли между СНС13 (20 мл) и Н2О (20 мл). СНС13 слой собирали, сушили, фильтровали, и фильтрат упаривали, получая остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов:Е!ОАс = 4:1) с образованием 3-метокси-6-(индол-2-сульфенил)-пиридазина (31%, 534 мг).
Стадия Б: 3-Метокси-6-(индол-2-сульфонил)-пиридазин.
К раствору 3-метокси-6-(индол-2-сульфонил)-пиридазина (1,9 ммоль, 488 мг) в СНС13 (20 мл) добавляли метахлорпербензойную кислоту (МХПБК, 4,1 ммоль, 1,0 г), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и Н2О (20 мл). Хлороформенный слой собирали, фильтровали, сушили, и фильтрат упаривали, получая остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов:Е!ОАс = 3:1) с образованием целевого продукта, 3-метокси-6(индол-2-сульфонил)-пиридазина (33%, 180 мг).
Стадия В: 6-(Индол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 3-метокси-6-(индол-2-сульфонил)-пиридазина (0,58 ммоль, 290 мг), конц. НС1 (0,5 мл) и диоксана (3 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл), и образующееся твердое вещество, 6-(индол-2-сульфонил)2Н-пиридазин-3-он, собирали и сушили (83%, 133 мг); т.пл. 248-249°С.
Пример 2. 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-о.
Стадия А: 5-Хлор-2-меркапто-3 метилбензофуран.
К охлажденному до -78°С раствору 5-хлор-3-метилбензофурана (который получали, как описано в I. СБет. 8ос., 1965, 744-777, 0,09 моль, 369 мг) в тетрагидрофуране (ТГФ, 160 мл) по каплям за 15 мин добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 0,09 моль, 33 мл). К этой смеси добавляли порошок серы (0,09 ммоль, 2,7 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем гасили эфиром (200 мл) и Н2О (500 мл). Добавляли 10%ную НС1 в количестве, достаточном для установления рН = 7. Эфирный слой собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали до сухого состояния с получением бледно-желтого твердого вещества, 5хлор-2-меркапто-3-метилбензофурана (90%, 15,1 г).
Стадия Б: 6-(5-Хлор-3-метил-бензофуран-2-сульфенил)-пиридазин.
К раствору, содержащему 5-хлор-2-меркапто-3-метилбензофуран (10 ммоль, 1,98 г) и 3-хлор-6метоксипиридазин (10 ммоль, 1,44 г) в диметилформамиде (ДМФА, 10 мл), добавляли карбонат калия (20 ммоль, 2,76 г), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили Н2О (200 мл) и желтое твердое вещество, выпавшее в осадок, собирали и очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов :Е!О Ас = 9:1) с получением 6-(5-хлор-3метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (93%, 2,87 г); т.пл. 131-134°С.
Стадия В: 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфенил)-пиридазина (1,6 ммоль, 500 мг), конц. НС1 (1 мл) и диоксана (5 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл) и образующийся белый осадок собирали и подвергали кристаллизации из этанола с образованием целевого продукта 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она (73%, 113 мг); т.пл. >240°С.
Стадия Г: 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
К смеси 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфенил)-пиридазин-3-она и уксусной кислоты (30 мл) добавляли перуксусную кислоту (33 ммоль, 7,8 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, и выпавшее в осадок твердое вещество собирали и промывали Н2О. Твердое вещество сушили на воздухе и подвергали кристаллизации из метанола с образованием 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она (37%, 1,81 г); т.пл. 247-248°С.
Пример 3. 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он
Стадия А: 3-Метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазин.
К охлажденному до -78°С раствору 5-хлор-2-метилбензофурана (который получали, как описано в I. СБет. 8ос., 1965, 744-777, 1,92 ммоль, 369 мг) в ТГФ (6 мл) по каплям за 15 мин добавляли нбутиллитий (2,5М в гексане, 1,2 ммоль, 0,48 мл). К этой смеси добавляли 2-фторсульфонил-4-метоксипиридазин (1,92 ммоль, 320 мг) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасили Е!ОАс (20 мл) и Н2О (10 мл). Органическую часть собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали до сухого состояния, получая сырой
- 28 006023 продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов: ЕЮАс = 3:2) с образованием целевого продукта 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (22%, 166 мг).
Стадия Б: 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (0,5 ммоль, 162 мг), конц. НС1 (1 мл) и диоксана (3 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл). Образующийся желтый осадок собирали и подвергали кристаллизации из этанола до образования целевого продукта: 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она (73%, 113 мг); т.пл. 247-248°С.
Пример 4. 6-(5-Хлор-3 -метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он
Стадия А: 3-Метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазин. К охлажденному до температуры от -50 до -35°С раствору 5-хлор-2-метилбензофурана (который получали, как описано в 1. Скет. 8ос., 1965, 744-777, 1,92 ммоль, 369 мг) в ТГФ (30 мл) по каплям за 15 мин добавляли нбутиллитий (2,5М в гексане, 33 ммоль, 13,2 мл). Эту смесь переносили в капельную воронку с охлаждающей рубашкой, и по каплям добавляли к раствору 3-фторсульфонил-6-метоксипиридазина (30 ммоль, 5,76 г) в ТГФ (30 мл) за 10 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, удаляли избыточное количество растворителей, и остаток гасили Н2О (500 мл). Гранулированное твердое вещество фильтровали и сушили на воздухе с получением 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2сульфонил)-пиридазина (75%, 7,62 г).
Стадия Б: 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (22,2 ммоль, 7,5 г), конц. НС1 (5 мл) и диоксана (50 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (20 мл). Образующийся осадок собирали и подвергали кристаллизации из этанола с получением целевого продукта 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она (89%, 6,42 г).
Пример 5. 6-(Бензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 5, получили из бензофурана способом, аналогичным способу, описанному в примере 3. (10%); т.пл. 210-211°С.
Пример 6. 6-(5-Метоксибензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 6, получили из 5-метоксибензофурана способом, аналогичным способу, описанному в примере 3. (28%); т.пл. 222-223°С.
Пример 7. 6-(3,5-Диметилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 7, получили из 3,5-диметилбензофурана способом, аналогичным способу, описанному в примере 3. (68%); т.пл. 246-247°С.
Пример 8.6-(5,7-Дихлорбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 8, получили из 5,7-дихлорбензофурана способом, аналогичным способу, описанному в примере 3. Т.пл. 240-245°С.
Пример 9. 6-(5-Хлорбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 9, получили из 5-хлорбензофурана способом, аналогичным способу, описанному в примере 5. (68%); т.пл. 246-247°С.
Пример 10. 6-(4-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 10, получили из 4-хлор-3-метилбензофурана способом, аналогичным способу, описанному в примере 5. (25%); т.пл. 232-233°С.
Пример 11. 6-(3-Метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия А: 3-Метокси-6-(3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазин.
Раствор 2-бром-3-метилбензофурана (Не1у. СЫт. Ас!а, 1948, 31, 78) (1,34 ммоль, 283 мг) в ТГФ (5 мл) охлаждали до -78°С и по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 1,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли 2-фторсульфонил-4-метоксипиридазин (1,34 ммоль, 257 мг). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и разбавляли ЕЮАс (20 мл) и Н2О (10 мл). Органическую часть собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали до сухого состояния с получением коричневого масла 3-метокси-6-(3-метилбензофуран-2сульфонил)-пиридазина (52%, 212 мг).
Стадия Б: 6-(3-Метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он. Смесь указанного выше продукта (0,73 ммоль, 212 мг), конц. НС1 (2 мл) и диоксана (3 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: Е!ОАс:смесь гексанов = 1:1) с образованием 6-(3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она (31 %, 65 мг);т.пл. 182-183°С.
Пример 12. 6-(5-Трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия А: α,α,α-Трифтор-о-йод-п-крезол.
Смесь йода (91,6 ммоль, 23,2 г) и бикарбоната натрия (91,6 ммоль, 7,7 г) добавляли к раствору α,α,α-трифтор-п-крезола (83,3 ммоль, 13,5 г) в ТГФ (90 мл) и Н2О (90 мл) и реакционную смесь оставля
- 29 006023 ли выдерживаться при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 5%-ный раствор тиомочевины в количестве, достаточном для удаления избыточного количества йода, на которое указывало изменение цвета реакционной смеси от темно-фиолетового до коричневого. Реакционную смесь экстрагировали эфиром (3х100 мл), экстракт сушили, фильтровали и фильтрат концентрировали до образования коричневого масла. Это масло перегоняли (т.кип. 105°С при 5866 Па (44 мм рт. ст.)) с получением α,α,αтрифтор-о-йод-п-крезола (4,1 г, с чистотой 75%, с примесью исходного α,α,α-трифтор-п-крезола).
Стадия Б: К смеси указанного выше α,α,α-трифтор-о-йод-п-крезола 75%-ной чистоты (4,1 г, 17 ммоль), карбоната калия (7,7 г) и ДМФА (120 мл) добавляли аллилбромид (6,8 г). Через 3 ч реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали эфиром (2-100 мл). Эфирный слой собирали, сушили, фильтровали, и фильтрат концентрировали с образованием коричневого масла. Это масло перегоняли (т.кип. 95-100°С при 2666 Па (20 мм рт. ст.)), получая смесь аллильных соединений (3:1).
Стадия В: 3-Метил-5-трифторметилбензофуран.
К смеси указанных выше аллильных соединений (3,9 г, 8,83 ммоль целевого изомера), карбоната натрия (22,1 ммоль, 2,3 г), формиата натрия (8,83 ммоль, 0,81 г), хлорида н-бутиламмония (9,72 моль, 2,7 г) и ДМФА (15 мл) добавляли диацетат палладия (0,44 ммоль, 0,1 г). Реакционную смесь нагревали до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат сушили и упаривали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов) с получением 3-метил-5трифторметилбензофурана в виде прозрачного масла (44%, 780 мг).
Стадия Г: 3-Метокси-6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазин. К охлажденному до -78°С раствору 3-метил-5-трифтометилбензофурана (3,82 ммоль, 765 мг) в ТГФ (10 мл) по каплям за 15 мин добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 4,2 ммоль, 1,7 мл). К этой смеси добавляли 2фторсульфонил-4-метоксипиридазин (3,82 ммоль, 734 мг) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасили Е!0Ас (20 мл) и Н2О (10 мл). Органическую часть собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали до сухого состояния, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов:Е!0Ас = 3:1) с получением целевого продукта 3-метокси-6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (35%, 501 мг).
Стадия Д: 6-(5-Трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 3-метокси-6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (1,34 ммоль, 500 мг), конц. НС1 (2 мл) и диоксана (4 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл). Образующееся белое твердое вещество собирали и сушили на воздухе с получением целевого продукта: 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она (56%, 270 мг); т.пл. 244-245°С.
Пример 13. 6-(5-Хлор-3-изопропилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия А: 3-Метокси-6-(5-хлор-3-изопропилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазин.
К охлажденному до -78°С раствору 5-хлор-3-изопропилбензофурана (который получали, как описано в 1. Ат. Сйет. 8ос., 1950, 72, 5308, 3,67 ммоль, 715 мг) в ТГФ (10 мл) по каплям за 15 мин добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 4,04 ммоль, 1,62 мл). К этой смеси добавляли 2-фторсульфонил-4метоксипиридазин (3,67 ммоль, 706 мг) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасили Е!0Ас (20 мл) и Н20 (10 мл). Органическую часть собирали, сушили, фильтровали, и фильтрат упаривали до сухого состояния, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов:Е!0Ас = 4:1) с получением целевого продукта 3-метокси-6-(5-хлор-3-изопропилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (21%, 283 мг).
Стадия Б: 6-(5-Хлор-3-изопропилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он. Смесь указанного выше продукта (0,77 ммоль, 283 мг), конц. НС1 (1,5 мл) и диоксана (3 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. Сухой остаток перетирали с водой (10 мл) и фильтровали с получением целевого продукта 6-(5-хлор-3-изопропилбензофуран-2-сульфонил)2Н-пиридазин-3-она (79%, 215 мг); т.пл. 211-212°С.
Пример 14. 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия А: (2-Ацетил-4-фторфенокси)-уксусная кислота.
К суспензии 5-фтор-2-гидроксиацетофенона (33,1 ммоль, 5,1 г) в воде (60 мл), содержащей гидроксид натрия (165,4 ммоль, 6,6 г), добавляли хлоруксусную кислоту (99,3 ммоль, 9,4 г) и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в делительную воронку и удаляли маслянистую жидкость, оставшуюся на дне воронки. Верхний водный слой собирали, охлаждали до 0°С и подкисляли конц. НС1. Белый осадок собирали и сушили на воздухе. Сухое твердое вещество подвергали кристаллизации из толуола с получением (2-ацетил-4-фторфенокси)-уксусной кислоты (57%, 4,3 г).
- 30 006023
Стадия Б. 5-Фтор-3-метилбензофуран.
К раствору соединения, указанного в заголовке стадии А примера 14 (3,24 ммоль, 1,6 г), в уксусном ангидриде (70 мл) добавляли безводный ацетат натрия (139,3 ммоль, 11,4 г) и нагревали при 110°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Водный раствор экстрагировали эфиром (2-100 мл), промывали 3%-ным водным раствором КОН (2-20 мл) и водой (20 мл). Промытый эфирный слой собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали, получая коричневый остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов) с получением целевого продукта 5-фтор-3-метилбензофурана (59%, 1,77 мг).
Стадия В. 3-Метокси-6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазин.
К охлажденному до -78°С раствору 5-хлор-3-метилбензофурана (11 ммоль, 1,65 мг) в ТГФ (20 мл) по каплям за 15 мин добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 11 ммоль, 4,83 мл). К этой смеси добавляли 3-фторсульфонил-6-метоксипиридазин (11 ммоль, 2,11 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасили ЕЮАс (40 мл) и Н2О (10 мл). Органическую часть собирали, сушили, фильтровали, и фильтрат упаривали до сухого состояния, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов :ЕЮ Ас = 4:1) с получением целевого продукта 3-метокси-6-(5фтор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (22%, 781 мг).
Стадия Г: 6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 3-метокси-6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (2,4 ммоль, 775 мг), конц. НС1 (1,5 мл) и диоксана (3 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. Сухой остаток перетирали с водой (10 мл) и фильтровали с получением целевого продукта 6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она (84%, 620 мг); т.пл. 232-233°С.
Пример 15. 6-(6-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 15, получили из 4-хлор-2-гидроксиацетофенона способом, аналогичным способу, описанному в примере 14. Т.пл. >240°С.
Пример 16. 6-(3-Гидроксибензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия А: 3-Метокси-6-(3-гидроксибензофуран-2-сульфонил)-пиридазин.
К раствору диизопропиламина (12 ммоль, 1,7 мл) в ТГФ (5 мл) при -78°С по каплям добавляли нбутиллитий (12 ммоль, 4,7 мл). Через 10 мин добавляли раствор 3-кумаранона (10 ммоль, 1,92 г) в ТГФ (10 мл). Температуру поддерживали -78°С и смесь перемешивали в течение 10 мин. К этой смеси добавляли 3-фторсульфонил-6-метоксипиридазин. За один час температуру реакционной смеси доводили до комнатной и смесь гасили хлоридом аммония (1 г) и экстрагировали ЕЮЛе (2-25 мл). Этилацетатный экстракт промывали Н2О, органический слой собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали, получая остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов: ΕΐΟΑε = 9:1) с получением 3-метокси-6-(3-гидроксибензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (17%, 622 мг).
Стадия Б: 6-(3-Гидроксибензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он. Смесь 3-метокси-6-(3гидроксибензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (2,7 ммоль, 820 мг), конц. НС1 (2 мл) и диоксана (10 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. Сухой остаток экстрагировали ΕΐΟΑο (2-20 мл). Экстракт сушили, фильтровали, и фильтрат упаривали, получая остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: ЕЮАс:смесь н-гексанов = 3:1), перетирали с водой (10 мл) и фильтровали с получением целевого продукта: 6-(3-гидрокси-бензофуран2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она (35%, 284 мг); т.пл. 186-189°С.
Пример 17. 6-(5-Хлор-3-гидроксибензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 17, получили из 5-хлор-3-кумаранона способом, аналогичным способу, описанному в примере 16. (22%); т.пл. >240°С.
Пример 18. 6-(5-Хлор-3-метилбензотиофен-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия А: 3-Метокси-6-(5-хлор-3-метилбензотиофен-2-сульфонил)-пиридазин.
К охлажденному до -78°С раствору 5-хлор-3-метилбензотиофена (который получали, как описано в 1. Сйет. 8ое., 1965, 774-777, 1,91 ммоль, 348 мг) в ТГФ (6 мл) по каплям за 15 мин добавляли нбутиллитий (2,5М в гексане, 2,1 ммоль, 0,84 мл). К этой смеси добавляли 2-фторсульфонил-4-метоксипиридазин (1,91 ммоль, 366 мг) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасили ΕΐΟΑε (20 мл) и Н2О (10 мл). Органическую часть собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали до сухого состояния, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов: ΕΐΟΑε = 4:1) с получением целевого продукта 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензотиофен-2-сульфонил)-пиридазина (29%, 197мг).
Стадия Б: 6-(5-Хлор-3-метилбензотиофен-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензотиофен-2-сульфонил)-пиридазина (0,55 ммоль, 197 мг), конц. НС1 (1 мл) и диоксана (3 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и
- 31 006023 упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл), и собирали образовавшийся желтый осадок 6-(5-хлор-3-метил-бензотиофен-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он (29%, 55 мг); т.пл. 258-259°С.
Пример 19. 6-(5-Метилбензотиофен-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 19, получили из 5-метилбензотиофена способом, аналогичным способу, описанному в примере 18 (т.пл. 240-242°С).
Пример 20. 6-(Бензотиофен-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 20, получили из бензотиофена способом, аналогичным способу, описанному в примере 18 (т.пл. 209-210°С).
Пример 21. 6-(3-Фенилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 21, получили из 3-фенилбензофурана способом, аналогичным способу, описанному в примере 3 (65%); т.пл. >220°С.
Пример 22. 6-(3-[4-Фторфенил]-бензофуран-2-метилсульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 22, получили из 4-фторфенилбензофурана способом, аналогичным способу, описанному в примере 3 (т.пл >240°С).
Пример 23. 6-(Тиено[2,3Ь]пиридин-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он
Стадия А: 3-Метокси-6-(тиено[2.3Ь]пиридин-2-сульфонил)-пиридазин.
К охлажденному до -78°С раствору тиено[2,3Ь]пиридина (который получали в соответствии с публикацией международной патентной заявки \УО 005910, 2,22 ммоль, 300 мг) в ТГФ (6 мл) по каплям за 15 мин добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 2,44 ммоль, 0,97 мл). К этой смеси добавляли 2фторсульфонил-4-метоксипиридазин (2,22 ммоль, 426 мг) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасили Е!ОАс (20 мл) и Н2О (10 мл). Органическую часть собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали до сухого состояния, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: Е!ОАс) с получением целевого продукта 3-метокси-6-(тиено[2,3Ь]пиридин-2-сульфонил)-пиридазина (24%, 166 мг).
Стадия Б: 6-(Тиено[2.3Ь]пиридин-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 3-метокси-6-(тиено[2,3Ь]пиридин-2-сульфонил)-пиридазина (без дополнительной очистки, 0,54 ммоль, 166 мг), конц. НС1 (1 мл) и диоксана (3 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл) и твердый №1НСО3 в количестве, достаточном для установления рН 6. Затем экстрагировали СНС13 (2-20 мл), и СНС13 слой собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали, получая остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: Е!ОАс:МеОН = 9:1) с получением 6-(тиено[2,3Ь]пиридин-2-сульфонил)-2Нпиридазин-3-она (29%, 30 мг); т.пл. 225-230°С.
Пример 23а. 6-(Фурано[2.3Ь]пиридин-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 23а, получили из фурано[2,3Ь]пиридина способом, аналогичным способу, описанному в примере 23.
Пример 24. 2-(6-Оксо-1,6-дигидропиридазин-3-сульфонил)-5Н-фуро[3,2-с]пиридин-4-он.
Стадия А: 3-Метокси-6-(тиено[2,3Ь]пиридин-4-хлор-2-сульфонил)-пиридазин.
Соединение, указанное в заголовке стадии А примера 24, получили из 4-хлортиено[2,3Ь]пиридина, который получали способом, описанным в публикации международной патентной заявки \УО 00/59510, способом, аналогичным способу, описанному в примере 23.
Стадия Б: 2-(6-Оксо-1,6-дигидропиридазин-3-сульфонил)-5Н-фуро[3,2-с]пиридин-4-он.
Смесь 3-метокси-6-(тиено[2,3Ь]пиридин-4-хлор-2-сульфонил)пиридазина (0,51 ммоль, 157 мг), концентрированной НС1 (5 мл) и диоксана (3 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл), и собирали выпавшее в осадок твердое вещество с получением 53 мг соединения, указанного в заголовке примера 24 (35%); т.пл. >275°С.
Пример 25. 6-(5-Хлор-3-этилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия А: 4-Хлор-2-йодфенол.
К раствору 4-хлорфенола в ТГФ (75 мл) и Н2О (75 мл) добавляли смесь измельченного йода (78,7 моль, 20 г) и бикарбоната натрия (78,7 ммоль, 6,6 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили 5%-ным раствором тиосульфата натрия в количестве, достаточном для изменения цвета реакционной смеси от темно-фиолетового до светло-желтого и экстрагировали эфиром (2х200 мл). Эфирный слой собирали, промывали Н2О и промытый эфирный слой сушили, фильтровали, и фильтрат упаривали, получая сырой продукт, который очищали перегонкой с получением 4-хлор-2-йодфенола (7%, 1,3 г); т.пл. 79-82°С.
Стадия Б: 4-Хлор-2-йод-О-кротилфенол.
К смеси 4-хлор-2-йодфенола (5,11 моль, 1,3 г) в ДМФА (40 мл) и карбоната калия (10 ммоль, 1,4 г) добавляли кротилбромид (10,2 ммоль, 1,6 г), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакцию гасили Н2О (100 мл) и экстрагировали Е!ОАс (2х50 мл). Этилацетатный слой собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали, получая 4-хлор-2-йод-Окротилфенол (94%, 1,5 г).
- 32 006023
Стадия В: 5-Хлор-3-этилбензофуран.
К смеси 4-хлор-2-йод-о-кротилфенола (1,5 г, 4,86 ммоль), карбоната натрия (12,2 ммоль, 1,3 г), формиата натрия (4,86 ммоль, 330 мг), хлорида н-бутиламмония (5,34 ммоль, 1,5 г) и ДМФА (10 мл) добавляли диацетат палладия (0,24 ммоль, 55 мг). Реакционную смесь нагревали при 80°С и выдерживали при этой температуре в течение ночи. После доведения реакционной смеси до комнатной температуры смесь фильтровали. Фильтрат сушили и упаривали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов) с получением 5-хлор-3-этилбензофурана в виде прозрачного масла (60%, 530 мг).
Стадия Г: 3-Метокси-6-(5-хлор-3-этилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазин.
К охлажденному до -78°С раствору 5-хлор-3-этилбензофурана (2,88 ммоль, 520 мг) в ТГФ (8 мл) по каплям за 15 мин добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 3,2 ммоль, 1,3 мл). К этой смеси добавляли 2фторсульфонил-4-метоксипиридазин (2,88 ммоль, 553 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасили ЕЮ Ле (20 мл) и Н2О (10 мл). Органическую часть собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали до сухого состояния, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов:ΕίОΑс = 4:1) с получением целевого продукта: 3-метокси-6-(5-хлор-3-этилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (35%, 352 мг).
Стадия Д: 6-(5-Хлор-3-этилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 3-метокси-6-(5-хлор-3-этилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (без дополнительной очистки, 1,04 ммоль, 352 мг), конц. НС1 (1,5 мл) и диоксана (3 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл) и собирали образовавшееся твердое вещество, 6-(5-хлор-3-этил-бензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он (46%, 155 мг); т.пл. 209-210°С.
Пример 26. 6-(Имидазо[1,2а]пиридин-3-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия А: 6-(Имидазо[1,2а]пиридин-3-сульфонил)-3-метоксипиридазин.
К охлажденному до -78°С раствору [1,2а]имидазопиридина (5 ммоль, 590 мг) в ТГФ (10 мл) по каплям за 15 мин добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 5 ммоль, 2 мл). К этой смеси добавляли 3фторсульфонил-6-метоксипиридазин (5 ммоль, 960 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасили ΕΏΑο (20 мл) и Н2О (10 мл). Органическую часть собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали до сухого состояния, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: ΕΏΑο) с получением целевого продукта: 6-(имидазо[1,2а]пиридин-3-сульфонил)-3-метоксипиридазина (8%, 121 мг).
Стадия Б: 6-(Имидазо[1,2а]пиридин-3-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 6-(имидазо[1,2а]пиридин-3-сульфонил)-3-метоксипиридазина (0,341 ммоль, 100 мг), конц. НС1 (0,5 мл) и диоксана (5 мл) нагревали при 100°С в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл), устанавливали рН 7 и собирали образовавшееся твердое вещество 6-(имидазо[1,2а]пиридин-3-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он (72%, 67 мг); т.пл. >240°С.
Пример 27. 6-(Индол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия А: 3-Метокси-6(№фенилсульфонилиндол-2-сульфонил)-пиридазин.
К охлажденному до -78°С раствору Ν-сульфонилфенилиндола (2,88 ммоль, 520 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) по каплям за 15 мин добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 6,5 ммоль, 4,3 мл). К этой смеси добавляли 2-фторсульфонил-4-метоксипиридазин (5,2 ммоль, 1,0 г) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасили ΕΏΑο (20 мл) и Н2О (10 мл). Органическую часть собирали, сушили, фильтровали, и фильтрат упаривали до сухого состояния, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов: ΕΏΑο = 7:1) с получением целевого продукта 3-метокси-6(№ фенилсульфонилиндол-2-сульфонил)-пиридазина (39%, 867 мг).
Стадия Б: 2-Метокси-6-(индол-2-сульфонил)-пиридазин.
К раствору металлического натрия (18,6 ммоль, 428 мг), растворенного в метаноле (8 мл), добавляли раствор 3-метокси-6-(№фенилсульфонилиндол-2-сульфонил)-пиридазина (1,86 ммоль, 850 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь гасили Н2О (10 мл) и СНС13 (25 мл). СНС13 слой собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали, получая 2-метокси-6-(индол-2сульфонил)-пиридазин (82%, 440 мг).
Стадия В: 6-(Индол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он. Смесь 2-метокси-6-(индол-2-сульфонил)пиридазина (1,03 ммоль, 300 мг), конц. НС1 (1 мл) и диоксана (6 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл) и образующееся твердое вещество перетирали с метанолом (2 мл) с получением 6-(индол-2-сульфонил)2Н-пиридазин-3-она (37%, 106 мг); т.пл. 248-249°С.
- 33 006023
Пример 28.
6-(6-Хлориндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 28, получили из 6-хлор-Ы-п-толилсульфонилиндола способом, аналогичным способу, описанному в примере 27 (95%); т.пл. >250°С.
Пример 29. 6-(5-Метоксииндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 29, получили из 5-метокси-Ы-п-толилсульфонилиндола способом, аналогичным способу, описанному в примере 27 (63%); т.пл. >250°С.
Пример 30. 6-(5-Хлориндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 30, получили из 5-хлор-Ы-п-толилсульфонилиндола способом, аналогичным способу, описанному в примере 27 (64%); т.пл. >250°С.
Пример 31. 6-(6-фториндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 31, получили из 6-фтор-Ы-п-толилсульфонилиндола способом, аналогичным способу, описанному в примере 27 (90%); т.пл. >250°С.
Пример 32. 6-(5,6-Метилендиоксииндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 32, получили из 5,6-метилендиокси-Ы-птолилсульфонилиндола способом, аналогичным способу, описанному в примере 27 (67%).
Пример 33. 6-(5,7-Дихлориндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 33, получили из 5,7-дихлор-Ы-п-толилсульфонилиндола способом, аналогичным способу, описанному в примере 27 (80%); т.пл. >250°С.
Пример 34. 6-(7-Хлориндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 34, получили из 7-хлор-Ы-п-толилсульфонилиндола способом, аналогичным способу, описанному в примере 27 (76%); т.пл. 248-250°С.
Пример 35. 6-(5-Хлор-3-фенилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 35, получили из 5-хлор-3-фенилбензофурана способом, аналогичным способу, описанному в примере 27. Т.пл. >240°С.
Пример 36. 6-(3-Хлориндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия А: 3-Метокси-6-(3-хлориндол-2-сульфонил)-пиридазин.
Смесь 3-метокси-6-(индол-2-сульфонил)-пиридазина (2,92 ммоль, 750 мг), Ν-хлорсукцинимида (2,92 ммоль, 390 мг) и метанола (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли избыточное количество метанола, и остаток экстрагировали Е!ОАс (3-10 мл). Этилацетатный экстракт собирали, сушили, фильтровали и упаривали до сухого состояния, получая остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов:Е!ОАс = 19:5) с получением 3-метокси-6(3-хлориндол-2-сульфонил)-пиридазина (40%, 338 мг).
Стадия Б: 3-Метокси-6-(3-хлориндол-2-сульфонил)-пиридазин.
Смесь 3-метокси-6-(3-хлориндол-2-сульфонил)-пиридазина (0,72 ммоль, 210 мг), МХПБК (1,58 ммоль, 385 мг) и СНС13 (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли СНС13 (20 мл) и СНС13 слой собирали и промывали 2н. раствором №ЮН (2х5 мл). Промытый СНС13 слой собирали, сушили, фильтровали и упаривали до сухого состояния, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: СНС13) с получением 3-метокси-6-(3-хлор-индол-2-сульфонил)пиридазина.
Стадия В: 6-(3-Хлориндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 3-метокси-6-(3-хлориндол-2-сульфонил)-пиридазина (0,34 ммоль, 110 мг), конц. НС1 (1 мл) и диоксана (3 мл) нагревали при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. Сухой остаток перетирали с метанолом (10 мл) и фильтровали с получением 6-(3-хлориндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она (99%, 108 мг); т.пл. 250°С.
Пример 37. 6-(№Бензилиндол-5-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он
Стадия А: 3-Метокси-6(№бензилиндол-5-сульфонил)-пиридазин.
К охлажденному до -78°С раствору №бензил-5-броминдола (3,5 ммоль, 1,0 мг) в ТГФ (5 мл) по каплям добавляли втор-бутиллитий (1,3М в гексане, 5,25 ммоль, 4 мл). Через 15 мин добавляли 2фторсульфонил-4-метоксипиридазин (4,2 ммоль, 808 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасили Е!ОАс (20 мл) и Н2О (10 мл). Органическую часть собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали до сухого состояния, получая сырой продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов :Е!ОАс = 7:1) с получением целевого продукта: 3-метокси-6(№бензилиндол5-сульфонил)-2Н-пиридазина (19%, 258 мг).
Стадия Б: 6-(№Бензилиндол-5-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 3-метокси-6-(№бензилиндол-5-сульфонил)-2Н-пиридазина (0,64 ммоль, 245 мг), конц. НС1 (0,5 мл) и диоксана (3 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл) и собирали образующееся твердое вещество 6(№бензилиндол-5-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он (55%, 102 мг).
- 34 006023
Пример 38. 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-метилсульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия А: 5-Хлор-3-метилбензофуран-2-карбоксальдегид.
К охлажденному до -78°С раствору 5-хлор-3-метилбензофурана (6,0 ммоль, 1 г) в ТГФ (8 мл) по каплям за 15 мин добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 6,6 ммоль, 2,6 мл). К этой смеси добавляли ДМФА (12 ммоль, 0,6 мл) и смесь перемешивали в течение одного часа. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасили ЕЮАс (20 мл) и Н2О (10 мл). Органическую часть собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали до сухого состояния, получая 5хлор-3-метилбензофуран-2-карбоксальдегид (96%, 1,12 г), который использовали без дальнейшей очистки.
Стадия Б: 5-Хлор-3-метилбензофуран-2-метанол.
К раствору 5-хлор-3-метилбензофуран-2-карбоксальдегида (5,55 ммоль, 1,08 г) в этаноле (25 мл) порциями добавляли боргидрид натрия (16,6 ммоль, 630 мг). Через один час этанол выпаривали и остаток распределяли между СНС13 и Н2О. СНС13 слой собирали, фильтровали, сушили и упаривали до сухого состояния, получая 5-хлор-3-метилбензофуран-2-метанол (88%, 965 мг); т.пл. 112 - 113°С.
Стадия В: 2-Бромметил-5-хлор-3-метилбензофуран.
Раствор 5-хлор-3-метилбензофуран-2-метанола (18,3 ммоль, 3,6 г) в эфире (200 мл) охлаждали до 0°С. К этому раствору по каплям добавляли трибромид фосфора (29,3 ммоль, 7,9 г) и затем ДМФА (2 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение трех часов, после чего реакцию гасили ледяной водой (100 мл). Эфирный слой собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали до желтого твердого вещества: 2-бромметил-5-хлор-3-метилбензофурана (88%, 4,2 г); т.пл. 81-82°С.
Стадия Г: 3-Метокси-6-(3-метилбензофуран-2-метилсульфенил)-пиридазин. К охлажденной до 0°С суспензии гидрида натрия (60%, 4,7 ммоль, 191 мг) в ДМФА (5 мл) по каплям добавляли раствор 2меркапто-5-метоксипиридазина (4,33 ммоль, 750 мг) в ДМФА (5 мл). Через 10 мин к реакционной смеси добавляли раствор 2-бромметил-5-хлор-3-метилбензофурана (2,9 ммоль, 750 мг) в ДМФА (5 мл). Через два часа реакционную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х50 мл). Этилацетатный слой собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали, получая желтое твердое вещество: 3метокси-6-(3-метилбензофуран-3-метилсульфенил)-пиридазин (97%, 906 мг).
Стадия Д: 3-Метокси-6-(3-метилбензофуран-2-метилсульфонил)пиридазин.
Смесь 3-метокси-6-(3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (2,5 ммоль, 800 мг), МХПБК (75%, 7,5 ммоль, 1,7 г) и СНС13 (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали Н2О (50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл). СНС13 слой собирали, сушили, фильтровали и упаривали до сухого состояния, получая 3метокси-6-(3-метилбензофуран-2-метилсульфонил)пиридазин (96%, 850 мг).
Стадия Е: 6-(3-Метилбензофуран-2-метилсульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 3-метокси-6-(3-метилбензофуран-2-метилсульфонил)-пиридазина (2,4 ммоль, 850 мг), конц. НС1 (1,5 мл) и диоксана (3 мл) нагревали при 100°С в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл) и образующееся твердое вещество собирали и перетирали с горячим изопропиловым эфиром (55%, 102 мг). Собирали выпавшее в осадок белое твердое вещество, 6-(3-метилбензофуран-2-метилсульфонил)-2Н-пиридазин-3-он (41%, 336 мг); т.пл. 240-241°С.
Пример 39. 6-(Индол-3-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он
Стадия А: 3-Метокси-6-(№сульфонилфенилиндол-3-сульфонил)пиридазин.
К ледяному раствору 3-йод-№сульфонилфенил-индола (1,5 ммоль, 575 мг, который получали, как описано в Те1гайебгои Ьейегк 1998, 6849-6852) в ТГФ (10 мл) добавляли этилмагнийбромид (1М в ТГФ, 1,8 ммоль, 1,8 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры за 30 мин. К этой смеси добавляли 3-фторсульфонил-6-метоксипиридазин (2,25 ммоль, 192 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили Н2О (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2-10 мл). Этилацетатный экстракт сушили, фильтровали и фильтрат упаривали, получая вязкую жидкость, которую очищали хроматографией на силикагеле (элюент:смесь гексанов:Е1ОАс = 3:1) с получением 3-метокси-6-(№сульфонилфонилиндол-3-сульфонил)-пиридазина (22%, 142 мг).
Стадия Б: 3-Метокси-6-(индол-3-сульфонил)-пиридазин.
К раствору металлического натрия (3 ммоль, 70 мг) в метаноле (1 мл) добавляли раствор 3-метокси6-(№сульфонилфенилиндол-3-сульфонил)пиридазина (0,3 ммоль, 130 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли холодную воду (5 мл), экстрагировали этилацетатом (2-10 мл), экстракт сушили, фильтровали и фильтрат упаривали до сухого состояния, получая остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат:смесь гексанов = 1:1) с получением 3-метокси-6-(индол-3-сульфонил)-пиридазина (90%); массспектр, т+,289.
- 35 006023
Стадия В: 6-(Индол-3-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 39, получили из 3-метокси-6-(индол-3сульфонил)пиридазина способом, аналогичным способу, описанному в примере 1 (76%); т.пл. 248-250°С.
Пример 40. 6-(№Метилиндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия А: 6-(Индол-№метил-2-сульфонил)-3-метоксипиридазин.
К охлажденному до -30°С раствору 3-метокси-6-(индол-2-сульфонил)-пиридазина (0,69 ммоль, 200 мг) в ДМФА (5 мл) по каплям за 15 мин добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 0,83 ммоль, 0,52 мл). К этому раствору добавляли метилйодид (1,38 ммоль, 0,1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь гасили Н2О (10 мл) и Е!ОАс (20 мл) и этилацетатный слой собирали, сушили и упаривали, получая 6-(индол-№метил-2-сульфонил)-3-метоксипиридазин в виде бледножелтого твердого вещества (97%, 203 мг).
Стадия Б: 6-(№Метилиндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 6-(индол-№метил-2-сульфонил)-3-метокси-пиридазина (6,6 ммоль, 303 мг), концентрированной НС1 (0,5 мл) и диоксана (5 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл), и собирали образовавшееся твердое вещество с получением 6-(№метилиндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она (87%, 166 мг); т.пл. 233235°С.
Пример 41. 6-(Пиррол-1-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия А: 3-Метокси-6-(пиррол-1-сульфонил)-пиридазин.
К ледяной суспензии гидрида натрия (1,86 ммоль, 74 мг) в ДМФА (1 мл) добавляли раствор пиррола (1,86 ммоль, 125 мг) в ДМФА (2 мл). К этому раствору добавляли 3-фторсульфонил-6метоксипиридазин (1,55 ммоль, 298 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили Н2О (20 мл) и Е!ОАс (20 мл) и этилацетатный слой собирали, сушили, фильтровали и упаривали, получая остаток. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов:Е!ОАс = 9:1) с получением 3-метокси-6-(пиррол-1-сульфонил)-пиридазина (30%, 112 мг).
Стадия Б: 6-(Пиррол-1-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 3-метокси-6-(пиррол-1-сульфонил)-пиридазина (0,46 ммоль, 112 мг), конц. НС1 (1 мл) и диоксана (3 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл) и собирали образовавшееся твердое вещество с получением 6-(пиррол-1-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она (69%, 73 мг); т.пл. 140-145°С.
Пример 42. 6-(Имидазол-1-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 42, получили из имидазола способом, аналогичным примеру 41 (73%); т.пл. 55 - 60°С.
Пример 43. 6-(Индол-1-сульфонил)2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 43, получили из индола способом, аналогичным примеру 41 (87%); т.пл. 169 - 170°С.
Пример 44. 6-(3-Хлориндол-1-сульфонил)2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 44, получили из 3-хлориндола способом, аналогичным примеру 41 (73%); т.пл. >220°С.
Пример 45. 6-(3-Хлориндазол-1-сульфонил)2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 45, получили из 3-хлориндазола способом, аналогичным примеру 41. (32%); т.пл. 238-239°С.
Пример 46. 6-(3-Метилиндол-1-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 46, получили из 3-метилиндола способом, аналогичным примеру 41 (32%); т.пл. >220°С.
Пример 47. 6-(Тетрагидрохинолин-1-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия А: 3-Метокси-6-(тетрагидрохинолин-1-сульфонил)-пиридазин.
Смесь 3-фторсульфонил-6-метоксипиридазина (2 ммоль, 384 мг) и тетрагидрохинолина (4 ммоль, 532 мг) нагревали при 140°С в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали, экстрагировали Е!ОАс (20 мл) и этилацетатный экстракт сушили, фильтровали и упаривали, получая 3-метокси-6(тетрагидрохинолин-1-сульфонил)-пиридазин (73%, 451 мг).
Стадия Б: 6-(Тетрагидрохинолин-1-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 3-метокси-6-(тетрагидрохинолин-1-сульфонил)-пиридазина (1,14 ммоль, 112 мг), конц. НС1 (2 мл) и диоксана (5 мл) нагревали при 100°С в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл) и экстрагировали Е!ОАс. Этилацетатный экстракт промывали водой, собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали, получая остаток, который подвергали кристаллизации из эфира с получением 6-(тетрагидрохинолин-1-сульфонил)-2Нпиридазин-3-она (33%, 11 мг); т.пл. 200°С.
- 36 006023
Пример 48. 6-(2,3-Тетрагидроиндол-1-сульфонил)2Н-пиридазин-3-он.
Соединение, указанное в заголовке примера 48, получили из 2,3-тетрагидроиндола способом, аналогичным примеру 47 (44%); т.пл. > 220°С.
Пример 49. 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфинил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она (полученного способом, описанным в примере 2, Стадия Б) (5,0 г, 17,0 ммоль), перуксусной кислоты (1,9 г, 25,0 ммоль) и уксусной кислоты (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (30 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Твердый остаток промывали водой (2х10 мл) и затем сушили на воздухе с получением соединения, указанного в заголовке примера 50 (3,55 г,73%); т.пл. 234-236°С.
Пример 50. Натриевая соль 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она.
К раствору 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфинил)-2Н-пиридазин-3-она (2 ммоль, 696 мг) в ацетоне (200 мл) добавляли порошкообразный гидроксид натрия (2 ммоль, 80 мг). После выпадения осадка в прозрачном растворе твердое вещество отфильтровывали с получением соединения, указанного в заголовке примера 50 (90%, 628 мг). Т.пл. >260°С.
Пример 51. Протокол для определения ингибирования альдозоредуктазы.
Растворы тестируемых соединений (ТС) готовили растворением ТС в 20 мкл 20%-ного диметилсульфоксида (ДМСО) и разведением 100 мМ калий-фосфатным буфером (рН 7,0) до различных концентраций ТС, обычно в пределах от 5 мМ до 1 мкМ. Нулевой раствор ТС, состоящий только из ДМСО (20 мкл), получали в момент начала приготовления растворов (отсутствует ТС).
Исследование активности альдозоредуктазы выполняли в 96-луночном планшете. Инициированию реакции (с субстратом) предшествовало 10-минутное предварительное инкубирование при 24°С 200 мкл 100 мМ калий-фосфатного буфера (рН 7,0), содержащего 125 мкМ ИЛЭРН и 12,5 нМ рекомбинантной альдозоредуктазы человека (\Уако Скеткак, 1пс., #547-00581), с 25 мкл раствора ТС. Реакцию инициировали добавлением 25 мкл 20 мМ Ό-глицеринового альдегида (81дта, 8!. Ьошк). Скорость уменьшения ОЭ340 наблюдали в течение 15 мин при 24°С в 340 АТТС Р1а!е Веабег (8ЬТ ЬаЬ 1пк!гитеп!к, Аик!па). Ингибирование тестируемым соединением определяли как процент уменьшения скорости ИЛЭРН окисления по сравнению с образцом, не содержащим ТС.
Подготовительный пример 1. 3-Фторсульфонил-6-метоксипиридазиню
Стадия А: 3-Меркапто-6-метоксипиридазин. Смесь 3-хлор-6-метоксипиридазина (0,69 моль, 100 г), тиомочевины (1,38 моль, 105 г) и этилметилкетона (1,8 л) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и надосадочную жидкость вливали в воду и экстрагировали 1М гидроксидом натрия (4х100 мл). Раствор гидроксида натрия промывали Е!ОАс (2-50 мл), водный экстракт подкисляли конц. НС1 в количестве, достаточном для уменьшения рН до 5, и образующееся желтое твердое вещество собирали и сушили на воздухе с получением 3-меркапто-6-метоксипиридазина (24%, 23 г); т.пл. 198-200°С.
Стадия Б: 3-Фторсульфонил-6-метоксипиридазин.
Смесь 3-меркапто-6-метоксипиридазина (50 ммоль, 7,1 г), метанола (100 мл), воды (100 мл) и гидрофторида калия (500 ммоль, 39 г) охлаждали до -10°С и перемешивали в течение 30 мин. В смесь барботировали газообразный хлор с такой скоростью, при которой температура реакционной смеси не поднималась выше -10°С. Бледно-желтую реакционную смесь вливали в ледяную воду (50 мл). Белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 3-фторсульфонил-6-метоксипиридазина (74%; 7,1 г); т.пл. 87-88°С.
Подготовительный пример 2. 3-Бензилокси-6-фторсульфонил-пиридазин
Стадия А: 3-Бензилокси-6-хлорпиридазин.
Металлический натрий (130 ммоль, 3,1 г) добавляли к бензиловому спирту (75 мл) и осторожно нагревали до 50°С в течение 30 мин до тех пор, пока весь металлический натрий не растворился. К этому раствору добавляли раствор 3,6-дихлорпиридазина (135 ммоль) в бензиловом спирте (75 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 24 ч. Выпаривали избыточное количество бензилового спирта и остаток экстрагировали Е!ОАс (3х100 мл). Этилацетатный экстракт промывали Н2О. Этилацетатный слой собирали, сушили, фильтровали, и фильтрат упаривали, получая 3-бензилокси-6-хлорпиридазин (90%, 26,7 г); т.пл. 77-78°С.
Стадия Б: 3-Бензилокси-6-меркаптопиридазин.
Смесь 3-бензилокси-6-хлорпиридазина (18,2 ммоль, 4 г), тиомочевины (36,3 ммоль, 2,8 г) и этилметилкетона (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Выпаривали избыточное количество этилметилкетона, остаток экстрагировали 2М гидроксидом натрия (25 мл) и полученный раствор гидроксида натрия промывали Е!ОАс (2-30 мл). Водный слой собирали и добавляли конц. НС1 в количестве, достаточном для установления рН = 5 и экстрагировали Е!ОАс (2х30 мл). Этилацетатный экстракт собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали, получая 3-бензилокси-6-меркаптопиридазин (15%, 605 мг); т.пл. 155-157°С.
- 37 006023
Стадия В: 3-Бензилокси-6-фторсульфонил-пиридазин.
Смесь 3-бензилокси-6-меркаптопиридазина (2,34 ммоль, 510 г), метанола (10 мл), воды (10 мл) и гидрофторида калия (23,4 ммоль, 1,83 г) охлаждали до -10°С и перемешивали в течение 30 мин. В смесь барботировали газообразный хлор с такой скоростью, при которой температура реакционной смеси не поднималась выше -10°С. Бледно-желтую реакционную смесь вливали в ледяную воду (50 мл) и образующееся белое твердое вещество фильтровали и сушили на воздухе с получением 3-бензилокси-6фторсульфонилпиридазина (89%; 560 мг); т.пл. 85-86°С.
Подготовительный пример 3. 2-Метил-5-трифторметилбензофуран.
Соединение, указанное в заголовке Ргерагабоп 3, получили, следуя методике, описанной в Те!гакебгоп Ье!!ег8, 1988, 29, 4687-4690.
Подготовительный пример 4. 4-Фторфенилбензофуран.
К ледяному раствору 3-кумаранона (10 ммоль, 1,34 г) в эфире (20 мл) добавляли 4-фторфенилмагнийбромид (2М в эфире, 20 ммоль, 10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч. Реакционную смесь гасили Н2О (10 мл), устанавливали рН 7 достаточным количеством 10%-ного раствора НС1 и экстрагировали эфиром (3-10 мл). Эфирный экстракт собирали, сушили, фильтровали и упаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов) с получением 4-фторфенилбензофурана.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    К1 К2 его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где А представляет собой 8, 8О или 8О2;
    К и К , каждый независимо, представляют собой водород или метил;
    К3 представляет собой Не!1, -СНК4Не!1 или ΝΒ6Β7;
    К4 представляет собой водород или (С1-С3)алкил;
    К6 представляет собой (С1-С6)алкил, арил или Не!2;
    К7 представляет собой Не!3;
    Не!1 представляет собой пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, хинолил, изохинолил, хиназолил, хиноксалил, фталазинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пиразинопиразинил, пиразинопиридазинил, пиримидопиридазинил, пиримидопиримидил, пиридопиримидил, пиридопиразинил, пиридопиридазинил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, пирролопиридил, фуропиридил, тиенопиридил, имидазолопиридил, оксазолопиридил, тиазолопиридил, пиразолопиридил, изоксазолопиридил, изотиазолопиридил, пирролопиримидил, фуропиримидил, тиенопиримидил, имидазолопиримидил, оксазолопиримидил, тиазолопиримидил, пиразолопиримидил, изоксазолопиримидил, изотиазолопиримидил, пирролопиразинил, фуропиразинил, тиенопиразинил, имидазолопиразинил, оксазолопиразинил, тиазолопиразинил, пиразолопиразинил, изоксазолопиразинил, изотиазолопиразинил, пирролопиридазинил, фуропиридазинил, тиенопиридазинил, имидазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, изотиазолопиридазинил, тетрагидрохинолил или тетрагидроиндолил;
    Не!1 возможно замещен заместителями в количестве до четырех, каждый из которых независимо выбран из галогено, формила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С6)алкиленилоксикарбонила, (С1-С4)алкокси-(С1С4)алкила, С(ОН)К12К13, (С1-С4)алкилкарбониламидо, (С3-С7)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензила, фенила, нафтила, имидазолила, пиридила, триазолила, бензимидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, тетразолила, тиенила, бензотиазолила, пирролила, пиразолила, хинолила, изохинолила, бензоксазолила, пиридазинила, пиридилокси, пиридилсульфонила, фуранила, фенокси, тиофенокси, (С1-С4)алкилсульфенила, (С1-С4)алкилсульфонила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех, или (С1-С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные бензил, фенил, нафтил, имидазолил, пиридил, триазолил, бензимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиазолил, пирролил, пиразолил, хинолил, изохинолил, бензоксазолил, пиридазинил, пиридилокси, пиридилсульфонил, фуранил, фенокси, тиофенокси в определении заместителей для Не!1 возможно замещены заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из гидрокси, галогено, гидрокси-(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси
    - 38 006023 возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, и (С1-С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил в определении заместителей для Ηί1 возможно замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из гидрокси, галогено, (С1-С4)алкила, гидрокси-(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкила, (С1С4)алкилфенила, возможно замещенного в фенильной части одним С1, Вг, ОМе, Ме, или §О2-фенила, где указанный §О2-фенил возможно замещен в фенильной части одним С1, Вг, ОМе, Ме, (С1-С4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, трех;
    К12 и К13, каждый независимо, представляют собой водород или (С1-С4)алкил;
    Ие12 и Ш!3, каждый независимо, представляют собой имидазолил, пиридил, триазолил, бензимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиазолил, пирролил, пиразолил, хинолил, изохинолил, бензоксазолил, пиридазинил, пиридилокси, пиридилсульфонил, фуранил, фенокси, тиофенокси;
    Ие12 и Η!3, каждый независимо, возможно замещены заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из галогено, формила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С6)алкиленилоксикарбонила, (СгС4)алкокси-(С1-С4)алкила, С(ОН)К18К19, (С1-С4)алкилкарбониламидо, (Сз-С7)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, фенила, нафтила, имидазолила, пиридила, триазолила, бензимидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, тетразолила, тиенила, бензотиазолила, пирролила, пиразолила, хинолила, изохинолила, бензоксазолила, пиридазинила, пиридилокси, пиридилсульфонила, фуранила, фенокси, тиофенокси, (С1-С4)алкилсульфенила, (С1-С4)алкилсульфонила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех, или (С1-С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные фенил, нафтил, имидазолил, пиридил, триазолил, бензимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиазолил, пирролил, пиразолил, хинолил, изохинолил, бензоксазолил, пиридазинил, пиридилокси, пиридилсульфонил, фуранил, фенокси, тиофенокси в определении заместителей для Ие12 и Ие13 возможно замещены заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из гидрокси, галогено, гидрокси-(С1-С4)алкила, (С1С4)алкокси-(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, и (С1С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил в определении заместителей для Ие12 и Ие!3 возможно замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из гидрокси, галогено, гидрокси-(С1-С4)алкила, (СдС4)алкокси-(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, и (С1С4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех; и
    К18 и К19, каждый независимо, представляют собой водород или (С1-С4)алкил; при условии, что когда К3 представляет собой ΝΕ/Ή, тогда А представляет собой §О2.
  2. 2. Соединение по п.1, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где А представляет собой §О2;
    К1 и К2, каждый, представляют собой водород;
    К3 представляет собой Ш!1, возможно замещенный заместителями в количестве до четырех.
  3. 3. Соединение по п.2, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Η!1 представляет собой 5Н-фуро[3,2с]пиридин-4-он-2-ил, фурано [2,3Ь]пиридин-2ил, тиено[2,3Ь]пиридин-2-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, бензофуран-2-ил, бензотиен-2-ил, имидазо [1,2а] пиридин3-ил, пиррол-1-ил, имидазол-1-ил, индазол-1-ил, тетрагидрохинол-1-ил или тетрагидроиндол-1-ил, где указанный Η!1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила или фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С1-С6)алкилсульфинилом, (С1-С6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех.
  4. 4. Соединение по п.3, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Ш!1 представляет собой индол-2-ил, бензофуран-2-ил, бензотиофен-2-ил, фурано[2,3Ь]пиридин-2-ил, тиено[2,3Ь]пиридин-2-ил или имидазо[1,2а]пиридин-4-ил, где указанный Ш!1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, трифторметила или фенила, причем указанный фенил возможно замещен заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из фторо, хлоро и (С1-С6)алкила.
  5. 5. Соединение по п.4, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Ш!1 представляет собой бензофуран-2-ил, возможно замещенный заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из метила, метокси, хлоро, фторо, этила, 4-фторфенила, трифторметила, изопропила, фенила и гидрокси.
  6. 6. Соединение по п.5, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Ш!1 представляет собой 5-хлорбензофуран-2-ил, 5,7дихлорбензофуран-2-ил, бензофуран-2-ил, 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ил, 5-фтор-3-метилбензофуран2-ил, 3-метил-5-трифторметилбензофуран-2-ил, 5-хлор-3-фенилбензофуран-2-ил, 3-фенилбензофуран-2
    - 39 006023 ил, 3-(4-фторфенил)бензофуран-2-ил, 5-хлорбензофуран-2-ил и 3-этил-5-метилбензофуран-2-ил или 3метилбензофуран-2-ил.
  7. 7. Соединение по п.5, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Не!1 представляет собой 3-метилбензофуран-2-ил, возможно замещенный одним дополнительным заместителем, независимо выбранным из метила, метокси, хлоро, фторо, этила, 4-фторфенила, трифторметила, изопропила, фенила и гидрокси.
  8. 8. Соединение по п.7, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где указанный дополнительный заместитель представляет собой 5хлоро.
  9. 9. Соединение по п.5, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, выбранное из
    6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она,
    6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она и 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она.
  10. 10. Соединение, выбранное из
    6-(индол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(бензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(5-метоксибензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(3,5-диметилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(5,7-дихлорбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(5-хлорбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(3 -метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(5-хлор-3-изопропилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(6-хлор-3 -метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(3-гидроксибензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(5-хлор-3-гидроксибензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(5-хлор-3-метилбензотиофен-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(5-метилбензотиофен-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(бензотиофен-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(3 -фенилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(3-[4-фторфенил]бензофуран-2-метилсульфонил)-2Н-пиридазин-3-она; 6-(тиено[2,3Ь]пиридин-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    2-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-сульфонил)-5Н-фуро[3.2-с]пиридин-4-она;
    6-(5-хлор-3-этилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(имидазо [1,2а]пиридин-3 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(6-хлориндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(5-метоксииндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(5-хлориндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(6-фториндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(5,6-метилендиокси-индол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(7-хлориндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(5-хлор-3-фенил-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(3 -хлориндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(Ы-бензилиндол-5-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-метилсульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(индол-3 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(Ы-метилиндол-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(пиррол-1 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(имидазол-1 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(индол-1 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(3 -хлориндол-1 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(3 -хлориндазол-1 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(3 -метилиндол-1 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(тетрагидрохинолин-1 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(3-[4-фторфенил]бензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она;
    6-(имидазо [1,2а]пиридин-4-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она и
    6-(2,3-тетрагидроиндол-1 -сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она.
    - 40 006023
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель.
  12. 12. Способ лечения ишемии тканей сердца у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения по п.1, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли.
  13. 13. Способ лечения одного или более чем одного диабетического осложнения у млекопитающего, страдающего одним или более чем одним диабетическим осложнением, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства.
  14. 14. 3-Метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфенил)пиридазин, 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)пиридазин или 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфинил)пиридазин.
  15. 15. Натриевая соль 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-она.
EA200300673A 2001-03-30 2002-01-31 Пиридазиноновые ингибиторы альдозоредуктазы EA006023B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28005101P 2001-03-30 2001-03-30
PCT/IB2002/000320 WO2002079198A1 (en) 2001-03-30 2002-01-31 Pyridazinone aldose reductase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300673A1 EA200300673A1 (ru) 2003-12-25
EA006023B1 true EA006023B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=23071435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300673A EA006023B1 (ru) 2001-03-30 2002-01-31 Пиридазиноновые ингибиторы альдозоредуктазы

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6579879B2 (ru)
EP (3) EP1491540B1 (ru)
JP (1) JP2004528319A (ru)
KR (1) KR100586138B1 (ru)
CN (1) CN1215067C (ru)
AP (1) AP2002002461A0 (ru)
AR (1) AR035798A1 (ru)
AT (3) ATE348100T1 (ru)
AU (1) AU2002226634B2 (ru)
BG (1) BG108179A (ru)
BR (1) BR0208571A (ru)
CA (1) CA2442476A1 (ru)
CZ (1) CZ20032563A3 (ru)
DE (3) DE60202452C5 (ru)
DK (2) DK1491540T3 (ru)
EA (1) EA006023B1 (ru)
EC (1) ECSP034671A (ru)
EE (1) EE200300470A (ru)
ES (2) ES2231681T3 (ru)
GE (1) GEP20053675B (ru)
HK (1) HK1061678A1 (ru)
HR (1) HRP20030752A2 (ru)
HU (1) HUP0303644A3 (ru)
IL (1) IL156462A0 (ru)
IS (3) IS2205B (ru)
MA (1) MA27003A1 (ru)
MX (1) MXPA03008850A (ru)
MY (1) MY134304A (ru)
NO (1) NO20034345D0 (ru)
NZ (1) NZ528406A (ru)
OA (1) OA12453A (ru)
PA (1) PA8541801A1 (ru)
PE (1) PE20030007A1 (ru)
PL (1) PL365294A1 (ru)
PT (2) PT1373259E (ru)
SI (1) SI1373259T1 (ru)
SK (1) SK11852003A3 (ru)
TN (1) TNSN02037A1 (ru)
TW (1) TWI245762B (ru)
UA (1) UA73236C2 (ru)
UY (1) UY27237A1 (ru)
WO (1) WO2002079198A1 (ru)
YU (1) YU71403A (ru)
ZA (1) ZA200304671B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8598226B2 (en) 2006-06-27 2013-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100491282B1 (ko) 1996-07-24 2005-05-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체
DE60204611T2 (de) * 2001-02-28 2006-05-11 Pfizer Products Inc., Groton Sulfonyl-pyridazinon-derivate zur Verwendung als Aldose-reduktase-inhibitoren
AU2002226634B2 (en) * 2001-03-30 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
AU761191B2 (en) * 2001-05-24 2003-05-29 Pfizer Products Inc. Therapies for tissue damage resulting from ischemia
ATE302201T1 (de) * 2002-01-09 2005-09-15 Pfizer Prod Inc Verfahren und zwischenprodukte für pyridazinone als mittel zur behandlung der zuckerkrankheit
US7419981B2 (en) * 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
US20040092522A1 (en) * 2002-08-15 2004-05-13 Field Mark John Synergistic combinations
US6872833B2 (en) * 2003-04-14 2005-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. Adenosine receptor ligands
US8017634B2 (en) 2003-12-29 2011-09-13 President And Fellows Of Harvard College Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
DE602005025755D1 (de) 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2006028565A2 (en) * 2004-06-30 2006-03-16 Whitehead Institute For Biomedical Research Novel methods for high-throughput genome-wide location analysis
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
EP1973876A2 (en) * 2006-01-13 2008-10-01 Wyeth Sulfonyl substituted 1h-indoles as ligands for the 5-hydroxytryptamine receptors
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
WO2008116107A2 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Takeda San Diego, Inc. Piperazine derivatives as glucokinase activators
SG176464A1 (en) 2008-05-09 2011-12-29 Agency Science Tech & Res Diagnosis and treatment of kawasaki disease
JP5815552B2 (ja) 2009-12-08 2015-11-17 ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティＣａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎｒｅｓｅｒｖｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 眼疾患を治療する化合物および方法
US8916563B2 (en) 2010-07-16 2014-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aldose reductase inhibitors and uses thereof
WO2013040520A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 Taipei Medical University Use of indolyl and indolinyl hydroxamates for treating heart failure of neuronal injury
US9339542B2 (en) * 2013-04-16 2016-05-17 John L Couvaras Hypertension reducing composition
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
CN103739547B (zh) * 2014-01-03 2015-09-02 沈阳药科大学 2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的合成方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JP2018511616A (ja) * 2015-04-14 2018-04-26 ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ 短鎖デヒドロゲナーゼ活性を調節する組成物および方法
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
IL283809B2 (en) 2016-06-21 2024-01-01 Univ Columbia Compounds for use in a method for treating neuropathy, retinopathy, nephropathy or cardiomyopathy
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
US10344002B2 (en) 2016-09-26 2019-07-09 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US11690847B2 (en) 2016-11-30 2023-07-04 Case Western Reserve University Combinations of 15-PGDH inhibitors with corticosteroids and/or TNF inhibitors and uses thereof
WO2018145080A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
AU2018307964B2 (en) 2017-07-28 2023-11-16 Applied Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating galactosemia
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
JP2022531466A (ja) 2019-05-07 2022-07-06 ユニバーシティ オブ マイアミ 遺伝性ニューロパチーおよび関連障害の処置および検出
SG11202113129UA (en) 2019-05-31 2021-12-30 Ikena Oncology Inc Tead inhibitors and uses thereof
JP2022534425A (ja) 2019-05-31 2022-07-29 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用
WO2022120353A1 (en) * 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47592B1 (en) 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
US4939140A (en) 1985-11-07 1990-07-03 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
US4996204A (en) 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
FR2647676A1 (fr) 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
EP0516860A4 (en) * 1990-11-30 1993-12-01 Tsumura & Co. Chromone derivative and aldose reductase inhibitor containing the same as active ingredient
AU658887B2 (en) 1991-03-28 1995-05-04 Pfizer Inc. Pyridazinone acetic acids as aldose reductase inhibitors
US5834466A (en) 1994-12-22 1998-11-10 The Regents Of The University Of California Method for protecting of heart by limiting metabolic and ionic abnormalities developed during ischemia, following ischemia or resulting from ischemia
TW438587B (en) 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
ID24373A (id) * 1997-09-24 2000-07-13 Orion Corp Biester dari 1-oksa, aza dan tianaftelan-2-on sebagai inhibitor fosfolamban
FR2822827B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
AU2002226634B2 (en) * 2001-03-30 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
AU2002236131B2 (en) * 2001-04-30 2005-04-14 Pfizer Products Inc. Combinations of aldose reductase inhibitors and cyclooxygenase-2 inhibitors
ATE302201T1 (de) * 2002-01-09 2005-09-15 Pfizer Prod Inc Verfahren und zwischenprodukte für pyridazinone als mittel zur behandlung der zuckerkrankheit

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8598226B2 (en) 2006-06-27 2013-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IS2205B (is) 2007-02-15
UY27237A1 (es) 2002-12-31
CZ20032563A3 (cs) 2004-05-12
AR035798A1 (es) 2004-07-14
OA12453A (en) 2006-05-24
PL365294A1 (en) 2004-12-27
IS8251A (is) 2006-01-23
HRP20030752A2 (en) 2005-06-30
US20030162784A1 (en) 2003-08-28
IL156462A0 (en) 2004-01-04
IS6845A (is) 2003-06-16
HUP0303644A2 (hu) 2004-03-01
SI1373259T1 (en) 2005-04-30
US6849629B2 (en) 2005-02-01
DE60217930D1 (de) 2007-03-15
ES2231681T3 (es) 2005-05-16
NO20034345L (no) 2003-09-29
ATE352551T1 (de) 2007-02-15
UA73236C2 (en) 2005-06-15
BR0208571A (pt) 2004-03-23
NO20034345D0 (no) 2003-09-29
AP2002002461A0 (en) 2002-06-30
MA27003A1 (fr) 2004-12-20
CN1215067C (zh) 2005-08-17
MY134304A (en) 2007-12-31
ATE286049T1 (de) 2005-01-15
AU2002226634B2 (en) 2007-01-25
GEP20053675B (en) 2005-11-25
DK1373259T3 (da) 2005-03-29
US20020143017A1 (en) 2002-10-03
JP2004528319A (ja) 2004-09-16
TWI245762B (en) 2005-12-21
EP1491540A1 (en) 2004-12-29
PT1491540E (pt) 2007-01-31
TNSN02037A1 (fr) 2005-12-23
US6579879B2 (en) 2003-06-17
DE60216823D1 (de) 2007-01-25
EP1491540B1 (en) 2006-12-13
DE60202452D1 (de) 2005-02-03
PA8541801A1 (es) 2002-10-28
PT1373259E (pt) 2005-03-31
ECSP034671A (es) 2003-08-29
KR20030088484A (ko) 2003-11-19
CN1500087A (zh) 2004-05-26
CA2442476A1 (en) 2002-10-10
DK1491540T3 (da) 2007-03-26
MXPA03008850A (es) 2003-12-04
KR100586138B1 (ko) 2006-06-07
EP1491541A1 (en) 2004-12-29
EE200300470A (et) 2004-02-16
ES2274369T3 (es) 2007-05-16
EA200300673A1 (ru) 2003-12-25
DE60216823T2 (de) 2007-10-04
ATE348100T1 (de) 2007-01-15
HK1061678A1 (en) 2004-09-30
NZ528406A (en) 2004-03-26
PE20030007A1 (es) 2003-01-28
SK11852003A3 (sk) 2004-07-07
ZA200304671B (en) 2004-06-25
DE60202452C5 (de) 2006-11-23
HUP0303644A3 (en) 2008-06-30
EP1373259A1 (en) 2004-01-02
IS8250A (is) 2006-01-23
EP1491541B1 (en) 2007-01-24
YU71403A (sh) 2006-05-25
WO2002079198A1 (en) 2002-10-10
DE60202452T2 (de) 2006-02-09
EP1373259B1 (en) 2004-12-29
BG108179A (en) 2004-09-30
DE60217930T2 (de) 2007-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006023B1 (ru) Пиридазиноновые ингибиторы альдозоредуктазы
AU2002226634A1 (en) Pyridazinone aldose reductase inhibitors
CN111647000B (zh) 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
US8980895B2 (en) AMPK modulators
US7855225B2 (en) 17βHSD type 5 inhibitor
JP2000297075A (ja) 糖尿病合併症治療用および予防用組成物
US20010056095A1 (en) Salts of zopolrestat
US7572910B2 (en) Pyridazinone aldose reductase inhibitors
US20230124268A1 (en) Nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitors and methods for use of the same
US20040198740A1 (en) Therapies relating to combinations of aldose reductase inhibitors and cyclooxygenase-2
AU2002236131A1 (en) Combinations of aldose reductase inhibitors and cyclooxygenase-2 inhibitors
JPWO2008056634A1 (ja) 新規なオキシインドール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU