UA73236C2 - Pyridasinones having properties of aldosereductase inhibitors - Google Patents

Pyridasinones having properties of aldosereductase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
UA73236C2
UA73236C2 UA2003098846A UA2003098846A UA73236C2 UA 73236 C2 UA73236 C2 UA 73236C2 UA 2003098846 A UA2003098846 A UA 2003098846A UA 2003098846 A UA2003098846 A UA 2003098846A UA 73236 C2 UA73236 C2 UA 73236C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
sulfonyl
pyridazin
compound
methylbenzofuran
alkyl
Prior art date
Application number
UA2003098846A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of UA73236C2 publication Critical patent/UA73236C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується нових сульфонілпіридазинонів, фармацевтичних композицій, що містять ці 2 сполуки і способів лікування з використанням таких сполук і композицій для інгібування альдозоредуктази, зниження рівнів сорбіту і, таким чином, зниження рівнів фруктози, і/або лікування або попередження діабетичних ускладнень, таких як діабетична нейропатія, діабетична ретинопатія, діабетична нефропатія, діабетична кардіоміопатія, діабетична мікроангіопатія і діабетична макроангіопатія у ссавців. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій і наборів, що містять комбінацію інгібітору альдозоредуктази (АКІ) 70 Формули І і інгібітору сорбітдегідрогенази і способів використання таких композицій або наборів для лікування або попередження згаданих вище діабетичних ускладнень у ссавців. Цей винахід також стосується інших комбінацій з АКІ Формули І, що містять комбінації з інгібіторами МНЕ-1; агоністами аденозину; інгібіторами глікогсенфосфорилази (ОРІ); оселективними інгібіторами повторного поглинання серотоніну (ЗК); агоністами у-аміномасляної кислоти (САВА); гіпотензивними агентами; інгібіторами т З-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А редуктази (вастатини); інгібіторами фосфодіестерази-5 (РОЕ5) і сполуками, що знижують рівні глюкози. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій і наборів, що містять такі комбінації і способів використання таких композицій і наборів для лікування або попередження згаданих вище діабетичних ускладнень. Цей винахід також стосується нових сполук, що є корисними як проміжні сполуки для одержання сульфонілпіридазинонів цього винаходу.
Фермент альдозоредуктаза втягнута у регулювання відновлення альдоз, таких як глюкоза і галактоза, у їх відповідні поліоли, такі як сорбіт і галактит. Сульфонілпіридазинони Формули | цього винаходу, проліки таких сполук і фармацевтично прийнятні солі таких сполук і проліків, є корисними як інгібітори альдозоредуктази у лікуванні і попередженні діабетичних ускладнень у людей і інших ссавців обумовлених підвищенням рівнів поліолів в деяких тканинах (наприклад, нерви, нирки, кришталик і тканина сітківки) уражених людей і інших сч 29 тварин. Ге)
Французька заявка на патент Мо2647676 описує похідні піридазинону, що мають заміщені бензильні бічні ланцюги і бензотіазольні бічні ланцюги і які є інгібіторами альдозоредуктази.
Патент 05 4251528 описує різні ароматичні карбоциклічні оксофталазинілоцтові кислоти, які як вказано мають властивість інгібіторів альдозоредуктази. ї-о 3о Патент 5 4939140 описує гетероциклічні оксофталазинілоцтові кислоти корисні як інгібітори со альдозоредуктази.
Патент 5 4996204 описує піридопіридазиноноцтові кислоти корисні як інгібітори альдозоредуктази. см
Представлений винахід описує сполуки Формули І, со н
Зо дн че ' т , і їх про лікарські форми і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих про лікарських форм, в « дю якій: | -о
А є 5, ЗО або 50»; с В її 2 кожен, незалежно, водень або метил; ;» ВЗ є Неї", «СНВНе!! або МАбВ;
ВЕ" є воднем або (С4-Сз)алкілом;
В є (С4-Сев)алкілом, арилом або Нег-; і В є Неб; 2) Не! є піридилом, піримідилом, піразинілом, піридазинілом, хінолілом, ізохінолілом, хіназолілом, хіноксалілом, фталазинілом, цинолінілом, нафтіридинілом, птеридинілом, піразинопіразинілом, де піразинопіридазинілом, піримідопіридазинілом, піримідопіримідилом, піридопіримідилом, піридопіразинілом, 2) 20 піридопіридазинілом, піролілом, фуранілом, тієнілом, імідазолілом, оксазолілом, тіазолілом, піразолілом, ізоксазолілом, ізотіазолілом, триазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, тетразолілом, індолілом, 0 бензофуранілом, бензотієнілом, бензімідазолілом, бензоксазолілом, бензотіазолілом, індазолілом, бензізоксазолілом, бензізотіазолілом, піролопіридилом, фуропіридилом, тієнопіридилом, імідазолопіридилом, оксазолопіридилом, тіазолопіридилом, піразолопіридилом, ізоксазолопіридилом, ізотіазолопіридилом, 99 піролопіримідилом, фуропіримідилом, тієнопіримідилом, імідазолопіримідилом, оксазолопіримідилом,
ГФ) тіазолопіримідилом, піразолопіримідилом, ізоксазолопіримідилом, |ізотіазолопіримідилом, піролопіразинілом, фуропіразинілом, тієнопіразинілом, імідазолопіразинілом, оксазолопіразинілом, тіазолопіразинілом, де піразолопіразинілом, ізоксазолопіразинілом, ізотіазолопіразинілом, піролопіридазинілом, фуропіридазинілом, тієнопіридазинілом, імідазолопіридазинілом, оксазолопіридазинілом, тіазолопіридазинілом, бо піразолопіридазинілом, ізоксазолопіридазинілом або ізотіазолопіридазинілом; Не! є, необов'язково, заміщеним загалом до чотирьох замісників і кожен, незалежно, вибирають з галогену, формілу, (С4-Св)алкоскикарбонілу, (С4-Св)алкіленілоксикарбонілу, (С1-Сдалкоски-(С.-Сл)алкілу, СОН", //(С.-СдДалкілкарбоніламідо, (С.і-С,)циклоалкілкарбоніламідо, фенілкарбоніламідо, бензилу, фенілу, нафтилу, імідазолілу, піридилу, 65 триазолілу, бензімідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, тетразолілу, тієнілу, бензотіазолілу, піролілу, піразолілу, хінолілу, ізохінолілу, бензоксазолілу, піридазинілу,
піридилокси, піридилсульфонілу, фуранілу, фенокси, тіофенокси, (С4-С/)алкілсульфенілу, (С.4-С.)алкілсульфонілу, (С3-С7)циклоалкілу, (С4-Св)алкілу, необов'язково, заміщеного до трьох атомів фтору, або (С.-С/)алкоски, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий бензил, феніл, нафтил, імідазоліл, піридилом, триазоліл, бензімідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, тієніл, бензотіазоліл, піроліл, піразоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензоксазоліл, піридазиніл, піридилокси, піридилсульфоніл, фураніл, фенокси, тіофенокси, у визначенні замісників для Не!", є, необов'язково, заміщеним до трьох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену, гідрокси-(С4-С.)алкілу, (С4-С.)алкоски-(С.4-С.)алкілу, (С4-Св)алкілсульфенілу, (С4-Св)алкілсульфінілу, 70. (С1-Св)алкілсульфонілу, (С4і-Св)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору і (Со 4-С/)алкоски, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і піразоліл у визначенні замісників для Неї 1, є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з сгідрокси, галогену, (С--Сл)алкілу, гідрокси-(С.--С/)алкілу, (С.4-С/Д)алкоски(С.4-С)алкілу, (С.4-С.)алкіл-фенілу, необов'язково, заміщеного по фенілу одним СІ, Вг, ОМе, Ме або 5О.-фенілом, де згаданий 75 ЗО2-феніл є, необов'язково, заміщеним по фенілу одним СІ, Вг, ОМе, Ме, (С 4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти атомів фтору, або (С.-С/)алкоски, необов'язково, заміщеним до трьох атомів фтору;
В"? ї ВЗ кожен, незалежно, водень або (С.4-Сдалкіл;
Не і Неї? кожен, незалежно, імідазоліл, піридил, триазоліл, бензімідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, тієніл, бензотіазоліл, піроліл, піразоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензоксазоліл, піридазиніл, піридилокси, піридилсульфоніл, фураніл, фенокси, тіофенокси; нег їі НеїЗ кожен, незалежно, необов'язково, заміщений загалом до чотирьох замісників і кожен, незалежно, вибирають з галогену, формілу, (С.і-Св)алкоскикарбонілу, (С.--Св)алкіленілоксикарбонілу, (С.4-С/)алкоски-(С.4-С)алкілу, сон в 9, (С.-С.далкілкарбоніламідо, (Са-С7)циклоалкілкарбоніламідо, фенілкарбоніламідо, фенілу, нафтилу, імідазолілу, піридилу, /"триазолілу, бензімідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, с тіадіазолілу, тетразолілу, тієнілу, бензотіазолілу, піролілу, піразолілу, хінолілу, ізохінолілу,,8 С бензоксазолілу, піридазинілу, піридилокси, піридилсульфонілу, фуранілу, фенокси, тіофенокси, (С.4-С.)алкілсульфенілу, (С.4-С/Д)алкілсульфонілу, (Са-С7)циклоалкілу, (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до трьох атомів фтору або (С.-С/)алкоски, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий феніл, нафтил, імідазоліл, піридил, триазоліл, бензімідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, шо тіадіазоліл, тетразоліл, тієніл, бензотіазоліл, піроліл, піразоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензоксазоліл, Гео) піридазиніл, піридилокси, піридилсульфоніл, фураніл, фенокси, тіофенокси, у визначенні замісників для Не! і сч
Неїз є, необов'язково, заміщеним до трьох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену, гідрокси-(С.-Сд)алкілу, (С4-С)алкоски-(С.4-С.)алкілу, (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів ме) фтору і (С4--Су)алкоски, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий імідазоліл, оксазоліл, - ізоксазоліл, тіазоліл і піразоліл у визначенні замісників для Неї? ії Неї? є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену, гідрокси-(С.4-С)алкілу, (С4-С.)алкоски-(С.4-С.)алкілу, (С.4-С)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору і (С 4-С/)алкоски, необов'язково, заміщеного до « трьох атомів фтору; і
В"8їв"9 кожен, незалежно, водень або (С.4-Сдалкіл; при умові, що коли КЗ є МАВ, тоді А є 50». - с Переважною групою сполук, позначених як Група А, є такі сполуки Формули І, їх проліки і фармацевтично "» прийнятні солі згаданих сполук і згаданих проліків, в яких А є 50 5; В! ї в? кожен є воднем; ВЗ є Неї, " необов'язково, заміщеним загалом до чотирьох замісників.
Переважною групою сполук в межах Групи А, позначених як Група В, є такі сполуки, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих проліків, в яких Неї 1 є і 5Н-фуро-ІЗ3,2с|піридин-4-он-2-ілом, фурано|2,Зв|піридин-2-ілом, тієноІ(2,З3б|піридин-2-ілом, індол-2-ілом, оз індол-3-ілом, бензофуран-2-ілом, бензотієн-2-ілом, імідазо|1,2а|піридин-3-ілом, пірол-1-ілом, т імідазол-1-ілом, індазол-1-ілом, тетрагідрохінол-1-ілом або тетрагідроіндол-1-ілом, де згаданий Неї! є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору, (95) 50 брому, (С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу або фенілу; згаданий бензил і феніл
Ф кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів галогеном, (С 4-Св)алкілом, (С4-Св)алкоски, (С4-Св)алкілсульфонілом, (С.--Св)алкілсульфінілом, (С4-Св)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси.
Переважною групою сполук в межах Групи В, позначених як Група С, є такі сполуки, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих проліків, в яких Неї 7 є індол-2-ілом, бензофуран-2-ілом, бензотіофен-2-ілом, фурано|2,Зв|піридин-2-ілом, тієно(2,3в|піридин-2-ілом або (Ф) імідазо|1,2а|піридин-4-ілом, де згаданий Неї! є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох ка замісників незалежно вибраних з фтору, хлору, брому, (С4-Св)алкілу, (Сі-Св)алкоски, трифторметилу і фенілу, згаданий феніл є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з фтору, хлору і бо («С1-Св)алкілу.
Переважною групою сполук в межах Групи С, позначених як Група О, є такі сполуки, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих проліків, в яких Неї / є індол-2-ілом або індол-З-ілом, згаданий індол-2-іл або індол-З-іл є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору і метилу. 65 Переважною сполукою в межах Групи О є сполука, в якій Неї! є 5-хлоріндол-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи О є сполука, в якій Неї! є 5-фторіндол-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи О є сполука, в якій Не! є незаміщеним індол-2-ілом, Її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи О є сполука, в якій Не" є незаміщеним індол-3-ілом, Її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або пролікарської форми. іншою групою переважних сполук в межах Групи С, позначених як Група Е, є такі сполуки, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих проліків, в яких Неї 7 є бензофуран-2-ілом, 70 необов'язково, заміщеним до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з метилу, метокси, хлору, фтору, етилу, 4-фторфенілу, трифторметилу, ізопропілу, фенілу і гідрокси.
Групою переважних сполук в межах Групи Е є такі сполуки, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих проліків, в яких Не(! є 5-хлорбензофуран-2-ілом, 5,7-дихлорбензофуран-2-ілом, бензофуран-2-ілом, 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ілом, 5-фтор-3-метилбензофуран-2-ілом, 19 З-метил-5-трифторметилбензофуран-2-ілом, 5-хлор-3-фенілбензофуран-2-ілом, З-феніл-бензофуран-2-ілом, 3-(4-фторфеніл)бензофуран-2-ілом, 5-хлорбензофуран-2-ілом і З-етил-5-метилбензофуран-2-ілом або
З-метилбензофуран-2-ілом.
Іншою групою переважних сполук в межах Групи Е, позначених як Група Е, є такі сполуки, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих проліків, в яких Неї" є З-метилбензофуран-2-ілом, необов'язково заміщеним одним додатковим замісником, що незалежно вибирають з метилу, метокси, хлору, фтору, етилу, 4-фторфенілу, трифторметилу, ізопропілу, фенілу і гідрокси.
Переважною сполукою в межах Групи Е є сполука, в якій згаданим додатковим замісником є 5-хлор, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або пролікарської форми. Калієва сіль цієї сполуки є особливо переважною. сч
Іншою переважною сполукою в межах Групи Е є сполука, в якій згаданим додатковим замісником є 5-фтор,її (3 пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або пролікарської форми.
Іншою переважною сполукою в межах Групи Е є сполука, в якій згаданим додатковим замісником є
Б-трифторметил, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або пролікарської форми. ї-о 3о Іншою групою переважних сполук в межах Групи С, позначених як Група с, є такі сполуки, їх проліки і со фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих проліків, в яких Неї / є бензотієн-2-ілом, сч необов'язково, заміщеним до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з метилу і хлору.
Переважною сполукою в межах Групи ОС є сполука, в якій Неї! є бензотієн-2-ілом, її пролікарська форма ме) або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або пролікарської форми. ї-
Іншою переважною сполукою в межах Групи С є сполука, в якій Нег! є 5-хлор-3З-метилбензотієн-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або пролікарської форми.
Іншою переважною групою сполук Формули | є такі сполуки, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі « згаданих сполук і згаданих проліків, в яких А є ЗО» і ВЗ є СНЕ"Не!", згаданий Не!" є, необов'язково, заміщеним загалом до чотирьох замісників і кожен, незалежно, вибирають з галогену, формілу, (С4-Св)алкоскикарбонілу, - с (С4-Св)алкіленілоксикарбонілу, (С1-Сдалкоски-(Сі-Сл)алкілу, СОН", //(С.-СдДалкілкарбоніламідо, ч» (С.і-С,)циклоалкілкарбоніламідо, фенілкарбоніламідо, бензилу, фенілу, нафтилу, імідазолілу, піридилу, " триазолілу, бензімідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, тетразолілу, тієнілу, бензотіазолілу, піролілу, піразолілу, хінолілу, ізохінолілу, бензоксазолілу, піридазинілу, піридилокси, піридилсульфонілу, фуранілу, фенокси, тіофенокси, (С4-С/)алкілсульфенілу, ш- (С.4-С.)алкілсульфонілу, (С3-С7)циклоалкілу, (С4-Св)алкілу, необов'язково, заміщеного до трьох атомів фтору, 2) або (С.-С/)алкоски, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий бензил, феніл, нафтил, імідазоліл, піридилом, триазоліл, бензімідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, де тіадіазоліл, тетразоліл, тієніл, бензотіазоліл, піроліл, піразоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензоксазоліл, оз 20 піридазиніл, піридилокси, піридилсульфоніл, фураніл, фенокси, тіофенокси, у визначенні замісників для Не", є, необов'язково, заміщеним до трьох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену, с гідрокси-(С4-С.)алкілу, (С4-С.)алкоски-(С.4-С.)алкілу, (С4-Св)алкілсульфенілу, (С4-Св)алкілсульфінілу, (С4-Св)алкілсульфонілу, (С.4-Св)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору і (С 4-Св)алкоски, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і 59 піразоліл, у визначенні замісників для Неї 1, є необов'язково заміщеним до двох замісників, що незалежно
ГФ) вибирають з гідрокси, галогену, (С.і-Св)алкілу, гідрокси-(Сі-С/)алкілу, (С.--С/)алкоски-( С.-СДалкілу, 7 (С.4-С/)алкілфенілу, необов'язково, заміщеного по фенілу одним СІ, Вг, ОМе, Ме або 50 5-феніл, де згаданий
ЗОо-феніл є, необов'язково, заміщеним по фенілу одним СІ, Вг, ОМе, Ме, (С 4-С/.)алкілом необов'язково во заміщеним до п'яти атомів фтору, або (С.-С/)алкоски необов'язково заміщеним до трьох атомів фтору;
В"? і "З кожен, незалежно, водень або (С4-Сдалкіл.
Цей винахід також стосується сполук Формули І, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук і згаданих проліків, в якій:
А є 505; 65 В ї 2 кожен, незалежно, вибирають з водню і метилу;
ВЗ є Неї;
Не!" є індол-2-ілом, індол-3-ілом, бензофуран-2-ілом, бензофуран-з3-ілом, бензотієн-2-ілом, бензотієн-3З-ілом, імідазо|1,2а|Іпіридинілом, піролілом, імідазолілом, індазолілом, тетрагідрохінолілом або тетрагідроіндолілом, де згаданий Не! є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з хлору, метилу, бензилу, метокси, фтору, 4-фторфенілу, ізопропілу, фенілу, трифторметилу, етилу і гідрокси.
Цей винахід також стосується сполук Формули І, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук і згаданих проліків, в якій:
А є 505; 70 В її 82 кожен, незалежно, вибирають з водню і метилу; ВЗ є Неї";
Неї є індол-2-ілом або індол-З-ілом, згаданий індол-2-іл або індол-З-іл є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох замісників і кожен, незалежно, вибирають з метилу, метокси і хлору.
Цей винахід також стосується сполук Формули І, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук і згаданих проліків, в якій:
А є 50»;
В її 82 кожен, незалежно, вибирають з водню і метилу;
ВЗ є Нег;г
Неї! є бензофуран-2-ілом, згаданий бензофуран-2-іл є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох замісників і кожен, незалежно, вибирають з ометилу, метокси, хлору, фтору, етилу, 4-фторфенілу, трифторметилу, ізопропілу, фенілу і гідрокси.
Цей винахід також стосується сполук вибраних з /6б-(індол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; сч 6-(бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону;. 6-(5-метоксибензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(3,5-диметилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; (о) 6-(5,7-дихлорбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлорбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону;. 6-(З3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; «со 6-(5-хлор-3-ізопропілбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; со 6-(б-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; сч 6-(3-гідроксибензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлор-3-гідроксибензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; со 6-(5-хлор-3-метилбензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; їч- 6-(5-метилбензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону;. б-бензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(3-фенілбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(3-(4-фторфеніл|Ібензофуран-2-метилсульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(тієно(2,3в|піридин-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; « 20 2-(6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-сульфоніл)-5Н-фуро|3,2-с|Іпіридин-4-ону; ш-в 6-(5-хлор-3-етилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; с 6-(імідазо|1,2а|Іпіридин-3-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(б-хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; :з» 6-(5-метоксиіндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3З-ону; 6-(5-хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(6-фторіндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3З-ону; 6-(5,6-метилендіоксиіндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3З-ону; 6-(7-хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-З-ону; 6-(5-хлор-3-феніл-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; - 6-(3-хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(М-бензиліндол-5-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-метилсульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону;. 6-(індол-3-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; о 6-(М-метиліндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(пірол-1-сульфоніл)2Н-піридазин-3-ону; з 6-(іімідазол-1-сульфоніл)2Н-піридазин-3-ону; 6-(індол-1-сульфоніл)2Н-піридазин-3-ону; 6-(3-хлоріндол-1-сульфоніл)2Н-піридазин-3-ону; 6-(3-хлоріндазол-1-сульфоніл)2Н-піридазин-3-ону; о 6-(3-метиліндол-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-3З-ону; б-(тетрагідрохінолін-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону;
Ф 6-(3-(4-фторфеніл|-бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(імідазо|1,2а|піридин-4-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону і 6-(2,3-тетрагідроіндол-1-сульфоніл)2Н-піридазин-3-ону.
Переважною групою сполук попереднього параграфу є 6-(індол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5,7-дихлорбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-хлорбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он;. 6-(З-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; (Ф) 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он;
ГІ 6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(3-гідроксибензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; во 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-метилбензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; б-бензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(3-(4-фторфеніл|Ібензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(тієно(2,3в|Іпіридин-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-етилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 65 6-(5-хлор-3-феніл-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-метилсульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(індол-3-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он;
6-(фураної2,З3в|Іпіридин-2-сульфоніл)-2Н-піридин-3-он; / 6-(5-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он ЧСС і 6-(імідазо|1,2а|Іпіридин-4-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он.
Переважною групою сполук попереднього параграфу є 6-(бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5,7-дихлорбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-хлорбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он;. 6-(З-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-метилбензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 70 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он;. б-бензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(3-(4-фторфеніл|-бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-етилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-феніл-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; ії 6-(5-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он.
Переважною групою сполук попереднього параграфу є 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он і 6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он.
Іншою переважною групою сполук Формули І є 6-(ііндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он, 6-(5-хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3З-он, 6-(індол-3-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он, 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он, 6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он, 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он, 6-(5-хлор-3-метилбензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он і 6-(бензотіофен-3-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули І, її пролікарську сч дв форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Переважно, що згадані фармацевтичні композиції додатково містять фармацевтично прийнятний розчинник, носій або і) розріджувач.
Цей винахід також стосується способів лікування ішемії тканини серця у ссавця, що полягають у введенні згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки формули !, її пролікарської форми або її фармацевтично Ге зо прийнятної солі. Цей винахід також стосується способів лікування ішемії тканини серця у ссавця, що полягають у введенні згаданому ссавцю фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І і фармацевтично о прийнятний розчинник, носій або розріджувач. В цих способах, згаданий ссавець може страждати на ішемію с тканини серця або може мати ризик виникнення ішемії тканини серця. Наприклад, ризиком ссавця може бути очікування або зазнаня серцевого, кардіоваскулярного або іншого хірургічного втручання. о
Цей винахід також стосується способів інгібування альдозоредуктази у ссавця, що потребує інгібування ї- альдозоредуктази, що полягають у введенні згаданому "ссавцю кількості сполуки формули !, що інгібує альдозоредуктазу. Цей винахід також стосується способів інгібування альдозоредуктази у ссавця, що потребує інгібування альдозоредуктази, що полягають у введенні фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І і фармацевтично прийнятний розчинник, носій або розріджувач. «
Цей винахід також стосується способів лікування одного або більшої кількості діабетичних ускладнень у з с ссавця, що страждає на одне або більшу кількість діабетичних ускладнень, що полягають у введенні згаданому ссавцю ефективної кількості сполука формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі ;» згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Діабетичними ускладненнями, які можуть лікуватись за допомогою способів цього винаходу є, але не обмежується, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія, діабетична кардіоміопатія, діабетична ретинопатія, катаракта, виразки ніг, діабетична макроангіопатія і -І діабетична мікроангіопатія. Цей винахід також стосується способів лікування одного або більшої кількості діабетичних ускладнень у ссавця, що страждає на одне або більшу кількість діабетичних ускладнень, що о полягають у введенні згаданому ссавцю ефективної кількості фФармацевтичної композиції, як тут описано вище. ко Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять комбінацію першої сполуки і другої 5о сполуки; де згаданою першою сполукою є сполука формули І, пролікарська форма згаданої першої сполуки або о фармацевтично прийнятна сіль згаданої першої сполуки або згаданої пролікарської форми згаданої першої
Ф сполуки і згаданою другою сполукою є інгібітор МНЕ-1, агоніст аденозину, інгібітор сорбітдегідрогенази (ЗОЇ), інгібітор глікогенфосфорилази (ОРІ), селективний інгібітор повторного поглинання серотоніну (ЗК), інгібітор
З-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А редуктази |(вастатин), тіазолідиндіоновий антидіабетичний агент дв (глітазон), агоніст у-аміномасляної кислоти (САВА), інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), антагоніст рецептору ангіотензину-І! (А-ІІ) або інгібітор фосфодіестерази типу 5 (РОЕ-5), пролікарська форма іФ) згаданої другої сполуки або фармацевтично прийнятна сіль згаданої другої сполуки або згаданої пролікарської ко форми згаданої другої сполуки. Особливо переважними другими сполуками для використання в цьому винаході є, але не обмежується, аторвастатин, силденафіл, сертралін, прегабалін, габапентин, флуоксетин, церівастатин, бо правастатин, мевастатин, ловастатин, симвастатин, піоглітазон, розіглітазон, беназиприл і каптоприл, і фармацевтично прийнятні солі згаданих других сполук. Цей винахід також стосується способів лікування одного або більшої кількості діабетичних ускладнень у ссавця, що полягають у введенні ссавцю, що потребує такого лікування, фармацевтичної композиції як зазначено в цьому параграфі.
Цей винахід також стосується способу лікування одного або більшої кількості діабетичних ускладнень у б5 ссавця, що полягає у введенні ссавцю. Що потребує такого лікуванні, комбінації першої сполуки і другої сполуки; де згаданою першою сполукою є сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, і згаданою другою сполукою є інгібітор
МНЕ-1, агоніст аденозину, інгібітор сорбітдегідрогенази (ЗОЇ), інгібітор глікогенфосфорилази (ОРІ), селективний інгібітор повторного поглинання серотоніну (З5КІ), інгібітор З-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А
Ведуктази (вастатин), тіазолідиндіоновий антидіабетичний агент (глітазон), агоніст у-аміномасляної кислоти (САВА), інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), антагоніст рецептору ангіотензину-і! (А-ІЇ) або інгібітор фосфодіестерази типу 5 (РОЕ-5), пролікарська форма згаданої другої сполуки або фармацевтично прийнятна сіль згаданої другої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Цей винахід також стосується наборів, що містять: 70 а) першу одиничну дозовану форму, що містить сполуку формули І!, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки Формули І або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розріджувач; б) другу одиничну дозовану форму, що містить: інгібітор МНЕ-1; агоніст аденозину; інгібітор сорбітдегідрогенази; г селективний інгібітор повторного поглинання серотоніну; вастатин; інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту; тіазолідиндіоновий антидіабетичний агент; інгібітор глікогенфосфорилази; антагоніст рецептору ангіотензин ЇЇ; агоніст у-аміномасляної кислоти (САВА); і інгібітор фосфодіестерази типу 5; пролікарську форму згаданого інгібітору сорбітдегідрогенази, селективного інгібітору повторного су поглинання серотоніну, вастатину, інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту, тіазолідиндіонового антидіабетичного агенту, інгібітору глікогсенфосфорилази, інгібітору повторного захоплення ангіотензину І, і) агоністу у-аміномасляної кислоти або інгібітору фосфодіестерази типу 5 або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої проллікарської форми і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розріджувач; і (Се) в) контейнер.
Цей винахід також стосується проміжних сполук Формули ЇЇ, о пад ся в Г-Я о
І , ч- в якій:
А є 5, ЗО або 50»; 7 є (С41-Св)алкілом, фенілом або бензилом, згаданий бензил або феніл є, необов'язково, заміщеним одним « або двома замісниками і кожен, незалежно, вибирають з хлору і метилу; -о с то В її 82 кожен, незалежно, водень або метил; г за є Не", «СНЕ" Не; ;» ВЕ" є воднем або (С4-Сз)алкілом;
Не! є піридилом, піримідилом, піразинілом, піридазинілом, хінолілом, ізохінолілом, хіназолілом,
Хіноксалілом, фталазинілом, цинолінілом, нафтіридинілом, птеридинілом, піразинопіразинілом, -| піразинопіридазинілом, піримідопіридазинілом, піримідопіримідилом, піридопіримідилом, піридопіразинілом, о піридопіридазинілом, піролілом, фуранілом, тієнілом, імідазолілом, / оксазолілом, тівзолілом, піразолілом, ізоксазолілом, ізотіазолілом, триазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, тетразолілом, індолілом, ко бензофуранілом, бензотієнілом, бензімідазолілом, бензоксазолілом, бензотіазолілом, індазолілом, о 50 бензізоксазолілом, бензізотіазолілом, піролопіридилом, фуропіридилом, тієнопіридилом, імідазолопіридилом, оксазолопіридилом, тіазолопіридилом, піразолопіридилом, ізоксазолопіридилом, ізотіазолопіридилом, 4) піролопіримідилом, фуропіримідилом, тієнопіримідилом, імідазолопіримідилом, оксазолопіримідилом, тіазолопіримідилом, піразолопіримідилом, ізоксазолопіримідилом, |ізотіазолопіримідилом, піролопіразинілом, фуропіразинілом, тієнопіразинілом, імідазолопіразинілом, оксазолопіразинілом, тіазолопіразинілом, піразолопіразинілом, ізоксазолопіразинілом, ізотіазолопіразинілом, піролопіридазинілом, фуропіридазинілом, о тієнопіридазинілом, імідазолопіридазинілом, оксазолопіридазинілом, тіазолопіридазинілом, піразолопіридазинілом, ізоксазолопіридазинілом або ізотіазолопіридазинілом; Не! є, необов'язково, заміщеним іме) загалом до чотирьох замісників і кожен, незалежно, вибирають з галогену, формілу, (С4-Св)алкоскикарбонілу, (С4-Св)алкіленілоксикарбонілу, (С1-Сдалкоски-(С.-Сл)алкілу, СОН", //(С.-СдДалкілкарбоніламідо, 60 (С4-С,)циклоалкілкарбоніламідо, фенілкарбоніламідо, бензилу, фенілу, нафтилу, імідазолілу, піридилу, триазолілу, бензімідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, тетразолілу, тієнілу, бензотіазолілу, піролілу, піразолілу, хінолілу, ізохінолілу, бензоксазолілу, піридазинілу, піридилокси, піридилсульфонілу, фуранілу, фенокси, тіофенокси, (С4-С/)алкілсульфенілу, (С4-С/)алкілсульфонілу, (Сз-С7)циклоалкілу, (С4--Св)алкілу, необов'язково, заміщеного до трьох атомів фтору, 62 або (С.-С/)алкоски, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий бензил, феніл, нафтил,
імідазоліл, піридилом, триазоліл, бензімідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, тієніл, бензотіазоліл, піроліл, піразоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензоксазоліл, піридазиніл, піридилокси, піридилсульфоніл, фураніл, фенокси, тіофенокси, у визначенні замісників для Не", є, необов'язково, заміщеним до трьох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену, гідрокси-(С4-С.)алкілу, (С4-С.)алкоски-(С.4-С.)алкілу, (С4-Св)алкілсульфенілу, (С4-Св)алкілсульфінілу, (С4-Св)алкілсульфонілу, (С.4-Св)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору і (С 4-С/)алкоски, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і піразоліл у визначенні замісників для Неї 1, є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно 70 вибирають з гідрокси, галогену, (Сі-С/)алкілу, гідрокси-(Сі-С/)алкілу, (С.4-СДалкоски-(С.4-С)алкілу, (С.4-С.)алкіл-фенілу, необов'язково, заміщеного по фенілу одним СІ, Вг, ОМе, Ме або 5О.-фенілом, де згаданий
ЗОо-феніл є, необов'язково, заміщеним по фенілу одним СІ, Вг, ОМе, Ме, (С 4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти атомів фтору, або (С.-С/)алкоски, необов'язково, заміщеним до трьох атомів фтору;
В"? ї ВЗ кожен, незалежно, водень або (С.4-Сдалкіл.
Переважною групою сполук Формули ІІ, позначених як Група АА, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких А є 5, В! і В? кожен Н, ВЗ є Неї! і 7 є метилом.
Переважною групою сполук Групи АА, позначених як Група ВВ, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких Не(! є 5Н-фуро-ІЗ,2сІпіридин-4-он-2-ілом, фурано|2,3б|Іпіридин-2-ілом, тієно(2,3бБІпіридин-2-ілом, індол-2-ілом, індол-З-ілом, бензофуран-2-ілом, бензотієн-2-ілом, імідазо|1,2а|піридин-З-ілом, пірол-1-ілом, імідазол-1-ілом, індазол-1-ілом, тетрагідрохінол-1-ілом або тетрагідроіндол-1-ілом, де згаданий Неї! є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору, брому, (С.--Св)алкілу, (Сі-Св)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів галогеном, (С 4-Св)алкілом, (С--Св)алкоски, (С4-Св)алкілсульфонілом, (С4-Св)алкілсульфінілом, (С. "Св)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси. | сч
Переважною групою сполук Групи ВВ, позначених як Група СС, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні (С) солі, в яких Неї" є індол-2-ілом, бензофуран-2-ілом або бензотієн-2-ілом, де згаданий Неї є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору, брому, (С4-Св)алкілу, (С.-Св)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, «со необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів сгалогеном, (С 4-Св)алкілом, (С.--Св)алкоски, (С4-Св)алкілсульфонілом, (С.--Св)алкілсульфінілом, (С4-Св)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси. со
Переважною сполукою Групи СС є сполука, в якій Не є 5Б-хлор-З-метилбензофуран-2-ілом і її с фармацевтично прийнятна сіль.
Іншою переважною групою сполук Формули ІІ, позначених як Група ОО, є такі сполуки і їх фармацевтично ме)
Зв прийнятні солі, в яких А є 505, В і В? кожен Н, ВЗ: є Не! і 7 є метилом. ї-
Переважною групою сполук Групи ОО, позначених як Група ЕЕ, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких Не" є 5Н-фуро-|3,2с|піридин-4-он-2-ілом, фурано|2,3Б|піридин-2-ілом, тієно|(2,35|піридин-2-ілом, індол-2-ілом, індол-З-ілом, бензофуран-2-ілом, бензотієн-2-ілом, імідазо|1,2а|піридин-З-ілом, пірол-1-ілом, « імідазол-1-ілом, індазол-1-ілом, тетрагідрохінол-1-ілом або тетрагідроіндол-1-ілом, де згаданий Неї! є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору, т с брому, (С4-Св)алкілу, (Сі-Св)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл ч» кожен є, необов'язково, незалежно, заміщений до трьох разів галогеном, (С 4-Св)алкілом, (Сі-Св)алкоски, " (С4-Св)алкілсульфонілом, (С.--Св)алкілсульфінілом, (С4-Св)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси.
Переважною групою сполук Групи ЕЕ, позначених як Група ЕР, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких Неї" є індол-2-ілом, бензофуран-2-ілом або бензотієн-2-ілом, де згаданий Неї" є, необов'язково, - незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору, брому, 2) (С4-Св)алкілу, (С.-Св)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів сгалогеном, (С 4-Св)алкілом, (С.--Св)алкоски, ю (С4-Св)алкілсульфонілом, (С.--Св)алкілсульфінілом, (С4-Св)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси. оз 20 Переважною сполукою Групи ЕЕ є сполука, в якій Неї ' є Б-хлор-З-метилбензофуран-2-ілом і її фармацевтично прийнятні солі. с Іншою переважною групою сполук Формули ЇЇ, позначених як Група 0, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких А є 50, В і В? кожен Н, КЗ: є Неї! і 7 є метилом.
Переважною групою сполук в межах Групи СО, позначених як Група НН, є такі сполуки і їх фФфармацевтично 25 прийнятні солі, в яких Неї Тє 0 5Н-фуро-|3 2с|піридин-4-он-2-ілом, фурано|2,Зв|піридин-2-ілом, (Ф; тієноІ(2,З3б|піридин-2-ілом, індол-2-ілом, індол-З-ілом, бензофуран-2-ілом, бензотієн-2-ілом,
ГІ імідазо|1,2а|піридин-3-ілом, пірол-1-ілом, імідазол-1-ілом, індазол-1-ілом, тетрагідрохінол-1-ілом або тетрагідроіндол-1-ілом, де згаданий Не! є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і бо Кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору, брому, (С--Св)алкілу, (Сі-Св)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів галогеном, (С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкоски, (С4-Св)алкілсульфонілом, (С4-Св)алкілсульфінілом, (С4-Св)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси.
Переважною групою сполук в межах Групи НН, позначених як Група Ії, є такі сполуки і їх фармацевтично 65 прийнятні солі, в яких Неї 1 є індол-2-ілом, бензофуран-2-ілом або бензотієн-2-ілом, де згаданий Неї є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору,
брому, (С.--Св)алкілу, (Сі-Св)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів галогеном, (С 4-Св)алкілом, (С--Св)алкоски, (С4-Св)алкілсульфонілом, (С.--Св)алкілсульфінілом, (С4-Св)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси.
Переважною сполукою в межах Групи І є сполука, в якій Неї! є Б5-хлор-3-метилбензофуран-2-ілом і її фармацевтично прийнятні солі.
Іншою переважною групою сполук Формули І, позначених як Група у, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких А є 5 або 50; В і 22 кожен є Н; і ВЗ є Неї.
Переважною групою сполук Групи 5), позначених як Група КК, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні 70 солі, в яких А є 5 їі Неї о! є 5Н-фуро-ІЗ,2сІпіридин-4-он-2-ілом, фурано|2,ЗбІпіридин-2-ілом, тієноІ(2,З3б|піридин-2-ілом, індол-2-ілом, індол-3-ілом, бензофуран-2-ілом, бензотієн-2-ілом, імідазо|1,2а|піридин-3-ілом, пірол-1-ілом, імідазол-1-ілом, індазол-1-ілом, тетрагідрохінол-1-ілом або тетрагідроіндол-1-ілом, де згаданий Не! є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору, брому, (С4-Св)алкілу, (С--Св)алкоски, трифторметилу, гідрокси, 72 бензилу або фенілу; згаданий бензил і феніл кожен, необов'язково, незалежно, заміщений до трьох разів галогеном, (С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкоски, (С4-Св)алкілсульфонілом, (С4-Св)алкілсульфінілом, (С4-Св)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси.
Переважною групою сполук Групи КК, позначених як Група Ії, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких Неї!" є індол-2-ілом, бензофуран-2-ілом або бензотієн-2-ілом, де згаданий Неї" є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору, брому, (С4-Св)алкілу, (С.-Св)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів сгалогеном, (С 4-Св)алкілом, (С.--Св)алкоски, (С4-Св)алкілсульфонілом, (С.--Св)алкілсульфінілом, (С4-Св)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси.
Переважною сполукою Групи І І. є сполука, в якій Не!" є 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ілом і її фармацевтично сч 29 прийнятні солі. Ге)
Іншою групою переважних сполук в межах Групи .), позначених як Група ММ, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі в яких А є 50 і Неї Т є 0 5Н-фуро-|ІЗ,2сІпіридин-4-он-2-ілом, фурано|2,Зв|піридин-2-ілом, тієноІ(2,З3б|піридин-2-ілом, індол-2-ілом, індол-3-ілом, бензофуран-2-ілом, «со бензотієн-2-ілом, імідазо|1,2а|піридин-3-ілом, піроли-ілом, імідазол-1-ілом, індазол-1-ілом, тетрагідрохінол-1-ілом або тетрагідроіндол-1-ілом, де згаданий Неї" є, необов'язково, незалежно, заміщеним і загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору, брому, (С-4-Св)алкілу, (Сі-Св)алкоски, с трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів галогеном, (С--Св)алкілом, (С--Св)алкоски, (С.і-Св)алкілсульфонілом, ме) (С4-Св)алкілсульфінілом, (С4-Св)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси. ї-
Групою переважних сполук в межах Групи ММ, позначених як Група ММ, є такі сполуки і їх фбрармацевтично прийнятні солі, в яких Неї " є індол-2-ілом, бензофуран-2-ілом або бензотієн-2-ілом, де згаданий Неї" є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору, « брому, (С.--Св)алкілу, (Сі-Св)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл 70 кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів галогеном, (С 1-Св)алкілом, (С--Св)алкоски, - с (С1-Св)алкілсульфонілом, (С.4-Св)алкілсульфінілом, (С--Св)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси. а Переважною сполукою в межах Групи ММ є сполука, в якій Не! є 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ілом і її "» фармацевтично прийнятні солі.
Особливо переважними проміжними сполуками для синтезу деяких сполук Формули І цього винаходу є, але не обмежується, 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфеніл)-2Н-піридазин-3-он; -і З-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)піридазин; с З-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфеніл)піридазин;
З-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфініл)піридазин і ко 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфініл)-2Н-піридазин-3-он. с 50 Іншою переважною проміжною сполукою є 5-хлор-2-меркапто-3-метилбензофуран. Предметом винаходу також є мічені ізотопами сполуки, які є ідентичними згаданим сполукам Формули І і Формули ІІ, але в яких один 4) або більша кількість атомів замінена атомом, що має атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або атомного числа, що зазвичай зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які можна включити в сполуки винаходу є водень, вуглець, азот, кисень, фосфор, сірка, фтор і хлор, такі 59 як ?Н, ЗН, С, С, 5М, 180, ОТ, р, 355, 18 | З6СІ, відповідно. Сполуки Формули І і Формули І
ГФ) представленого винаходу, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук або згаданих пролікарських форм, які містять вищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів включені в межі цього де винаходу. Деякі мічені ізотопами сполуки представленого винаходу, наприклад такі в які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН ії 79С, корисні при дослідженнях лікарських препаратів і/або в якості субстратів для бо дослідження розподілення в тканинах. Тритійовані, тобто, ЗН, і вуглець-14, тобто, 14б, ізотопи є особливо переважними, що обумовлено легкістю їх одержання і детектування. Крім того, заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, ОН, може мати деякі терапевтичні переваги, що обумовлюється більшою метаболітичною стабільністю, наприклад, підвищується період напіврозкладу іп мімо або зменшується доза, що 65 потребується і, тому, в деяких випадках це може бути більш вигідніше. Мічені ізотопами сполуки Формули | і
Формули ІЇ цього винаходу і їх проліки можна одержати використовуючи методики описані на Схемах і/або в
Прикладах і Приготуваннях нижче, шляхом заміни неміченого ізотопом реагенту на мічений ізотопом реагент.
Термін "відновлення" означає часткове попередження або попередження яке, хоча б більше ніж те яке одержують не використовуючи сполуку або використовуючи плацебо, є меншим ніж 10095 на додаток до повного попередження.
Термін "лікування" або "терапія", якщо тут використовується, включає попередження (наприклад, профілактику) і паліативне лікування.
Термін "фармацевтично прийнятний" стосується носія, розріджувача, екціпієнта і/або солі, які є найбільш сумісними з іншими інгредієнтами рецептури і є небезпечними для її одержувача. 70 Термін "пролікарська форма" стосується сполук, що є попередниками лікарських форм, які після призначення вивільнюють лікарську форму іп мімо використовуючи будь-який хімічний або фізіологічний спосіб (наприклад, пролікарська форма під дією фізіологічного рН або під дією ферменту перетворюється у лікарську форму). "Алкілен" означає насичений вуглеводень (з прямим або розгалуженим ланцюгом), в якому при кожному кінцевому атомі вуглецю видалений атом водню. Прикладами таких груп (допускається позначення довжини, що 7/5 охоплюється специфічним прикладом) є метилен, етилен, пропілен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен. "Сульфеніл" означає 5, "сульфініл" означає 50 і "сульфоніл" означає 50». "Галоген" означає хлор, бром, йод або фтор. "Алкіл" означає прямий насичений вуглеводневий ланцюг або розгалужений насичений вуглеводень.
Прикладами таких алкільних груп (допускається позначення довжини, що охоплюється специфічним прикладом) 2о є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, гексил, ізогексил, гептил і октил. "Алкокси" означає прямий насичений алкіловий ланцюг або розгалужений насичений алкіл зв'язаний через кисень. Прикладами таких алкокси груп (допускається позначення довжини, що охоплюється специфічним прикладом) є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, пентокси, с ов ізопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси, ізогексокси, гептокси і октокси. "Арил" означає вуглець-вмісне ароматичне кільце. Прикладами таки арильних груп є феніл і нафтил. і)
Зрозуміло, що карбоциклічні і гетероциклічні замісники можуть бути зв'язані або приєднані до позначеного субстрату через різні атоми кільця без позначення специфічного місця приєднання, тоді призначені всі можливі місця, або через атом вуглецю або, наприклад, тривалентний атом азоту. Наприклад, термін "піридил" означає Ге зо 2-, 3- або 4-піридил, термін "тієніл" означає 2- або 3-тієніл, і так далі.
Вираз "фармацевтично прийнятні солі" включає фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі і о фармацевтично прийнятні катіонні солі, колі необхідно. Вираз "фармацевтично-прийянтні катіонні солі" включає, с але не обмежується, такими як солі лужних металів, (наприклад, натрій і калій), солі лужноземельних металів (наприклад, кальцій і магній), солі алюмінію, солі амонію і солі з органічними амінами, такими як бензатин і) (М,М'-дибензилетилендіамін), холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін (М-метилглюкамін), бенетамін ї- (М-бензилфенетиламін), діетиламін, піперазин, трометамін (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол) і прокаїн.
Вираз "фармацевтично-прийнятна кислотно-адитивна сіль" включає, але не обмежується, такі солі як гідрохлоридні, гідробромідні, сульфатні, гідросульфатні, фосфатні, гідрофосфатні, дигідрофосфатні, ацетатні, сукцинатні, цитратні, метансульфонатні (мезилатні) і п-толуолсульфонатні (тозилатні) солі. Особливо « переважною сіллю є натрієві солі. з с Фармацевтично прийнятні катіонні солі сполук цього винаходу можна легко одержати за допомогою реакції вільної кислоти згаданих сполук з прийнятною основою, зазвичай одним еквівалентом, в співрозчиннику. з Типовими основами є гідроксид натрію, метоксид натрію, етоксид натрію, гідрид натрію, метоксид калію, карбонат калію, карбонат натрію, гідроксид магнію, гідроксид кальцію, бензатин, холін, діетаноламін,
Піперазин і трометамін. Сіль виділяють шляхом концентрування до суха або шляхом додавання нерозчинника. В -І багатьох випадках, солі переважно одержують шляхом змішування розчину кислоти з розчином різних солей катіону (етиленгексаноат натрію або калію, олеат магнію) і використання розчинника (наприклад, етилацетат), з о якого бажана катіонна сіль випадає, або можна виділити інакше шляхом концентрування і/або додавання ко нерозчинника. В подальшому вони можуть бути очищені шляхом кристалізації з (С4-Св)спиртових розчинників, 5р таких як метанол, етанол або ізопропанол або з кеторозчинників, таких як ацетон, метилетилкетон або о метилізобутилкетон.
Ф Кислотноадтивні солі сполук цього винаходу можна легко одержати за допомогою реакції вільної основи згаданих сполук з прийнятною кислотою. Коли солі є солями моноосновних кислот (наприклад, гідрохлорид, гідробромід, п-толуолсульфонат, ацетат), гідроформою діосновної кислоти (наприклад, гідросульфат, сукцинат) або дигідроформою триосновоної кислоти (наприклад, дигідрофосфат, цират), використовується, принаймні, один молярний еквівалент і зазвичай молярний надлишок кислоти. Однак, коли бадані такі солі як сульфат,
Ф) гемісукцинат, гідрофосфат або фосфат, зазвичай будуть використовувати підходящу і точну хімічно еквівалентну ка кількість кислоти. Вільну основу і кислоту зазвичай об'єднують в співрозчиннику з якого бажана сіль випадає або з якого вона може бути виділена шляхом концентрування і/або додавання нерозчинника. Вони також можуть во бути в подальшому очищені шляхом кристалізації з (С4-Св)спиртових розчинників, таких як метанол, етанол або ізопропанол або з кеторозчинників, таких як ацетон, метилетилкетон або метилізобутилкетон.
Проліки цього винаходу можуть бути одержані шляхом заміщення сполука Формули | по атому азоту в 2-положенні піридазин-3-онового кільця як показано нижче: б5
" щ-М «т т Гу 5 . де Рг є (Сі-Св)алкілом або бензилом. Ці проліки можуть бути одержані за допомогою реакції сполуки формули І з сполукою формули Рі-Х, де Рг є таким як зазначено вище і Х є бромом, хлором або йодом в присутності основи, такої як, наприклад, гідрид натрію або н-бутиллітій в реакційно інертному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, тетрагідрофуран або ефір. Реакцію зазвичай проводять при /о температурах в інтервалі від приблизно 02С до приблизно кімнатної температури, коли використовується гідрид натрію як основа. Коли використовується н-бутиллітій або подібна основа, реакцію зазвичай проводять при температурах в інтервалі від приблизно -602С до приблизно 02С. Інші способи одержання таких проліків будуть очевидними для середнього спеціаліста в цій галузі.
Якщо використовується тут, вирази "реакційно інертний розчинник" і "інертний розчинник" стосується 75 розчинника або суміші, яка не реагує з вихідними матеріалами, реагентами, проміжними продуктами або продуктами, за умов, які несприятливо діють на вихід бажаного продукту.
Хімік, що є середнім спеціалістом в цій галузі повинен розуміти, що деякі сполуки Формули | цього винаходу будуть містити один або більшу кількість атомів, що можуть відповідати за стереохімічну або геометричну конфігурацію, і давати стереоізомерні і конфігураційні ізомери. Всі такі ізомери і їх суміші включені в цей винахід. Сполуки формули І можуть бути хіральними. В таких випадках, ізомер, в якому Б" має В конфігурацію є переважними. Гідрати і сольвати сполук Формули | цього винаходу також включені.
Хімік, що є середнім спеціалістом в цій галузі повинен розуміти, що деякі сполуки Формули | цього винаходу існувати у вигляді таутомерних форм, тобто, існує рівновага між двома ізомерами, які швидко взаємоперетворюються один в одного. Загальним прикладом таутомерії є кето-енольна таутомерія, тобто, с ур шт кх Го) но
Прикладами сполук, які можуть існувати у вигляді таутомеріє є гідроксипіридини, гідроксипіримідини і с гідроксихіноліни. Зокрема, спеціаліст в цій галузі повинен розуміти, що піридазинони даного винаходу можуть існувати як два окремі таутомери, наприклад, со н йди е-дя см т «ж о 3о Інші приклади будуть зрозумілі спеціалісту в цій галузі. Всі такі таутомери і їх суміші включені в цей винахід. -
ДМФА означає М,М-диметилформамід. ДМСО означає диметилсульфоксид. ТГФ означає тетрагідрофуран.
Усякий раз, коли структура циклічного радикалу показана з намальованим зв'язком зв'язок починається всередині кільця і закінчується за межами кільця, це повинно бути зрозуміло середньому спеціалісту в цій « галузі і це означає, що зв'язок може бути приєднаний до будь якого атому кільця у будь якому доступному для зв'язуванні місці. Якщо циклічний радикал є біциклічним або трициклічним радикалом, тоді зв'язок може бути З с приєднаний до будь якого атому будь якого кільця у будь якому доступному для зв'язуванні місці. Наприклад, ща р далі приведені приклади всіх можливих радикалів: -і с че За те СС о во | А й М, "і ' іт , іме) н н я де і ща Р
Ф І .
Інші особливості і переваги будуть очевидні з наступного опису і пунктів формули, що описують винахід.
Зазвичай сполуки Формули | цього винаходу можна одержати за методиками, які включають методики, що відомі спеціалістам в цій галузі, зокрема, в світлі представленого тут опису. Деякі методики одержання сполук о Формули І цього винаходу забезпечуються особливостями винаходу і ілюструється наступними схемами реакцій.
Інші методики описані в експериментальному розділі. іме) 60 б5
СХЕМА 1 --М -
Ней-5но я 8-4 4 -- 2-4 фе " зя «т І шр 13 -М Мк 9 одн су нд од ні 70 в о 1і4а А-ЗО0 ' . 145 д:о,
Згідно з Схемою 1, сполуки Формули І, в яких В її В82 є такими як визначено вище і ВЗ є Не", можна одержати з відповідного піридазину формули 1-2 і гетероциклічного тіолу формули 1-1. Тіол 1-1, в якому ВЗ сполуки
Формули І є Неї", вводять у реакцію з основою, такою як (С 1-Св)алкоксид лужного металу в (С.--Св)алканолі, одержуючи сіль лужного металу згаданого тіолу. Переважними (С--Св)алкоксидами лужних металів є, але не обмежується, метоксид натрію, етоксид натрію і т-бутоксид калію. Після випарювання надлишку розчинника, одержану сіль лужного металу згаданого тіолу кип'ятять із зворотнім холодильником з сполукою формули 1-2, в якій 71 ї 77 кожен, незалежно, вибирають з хлору, (С4-Св)алкоски, фенілокси або бензилокси, згаданий 2о бензилокси або фенілокси є, необов'язково, заміщеним одним або двома хлорами або метилами в ароматичному вуглеводневому розчиннику або системі розчинників, наприклад, толуол, бензол або ксилен.
Реакцію залишають перемішуватись протягом ночі одержуючи сполуку формули 1-3. Реакцію зазвичай проводять при нормальному тиску і при температурі кипіння розчинника, що використовується. Сполуки формули 1-3 також можна одержати шляхом взаємодії сполук 1-2, в яких К 1,82, 7271172 є такими як визначено Га вище з сполукою формули 1-1 в реакційно інертному розчиннику, такому як полярний неводний розчинник, що містить гідрид лужного або лужноземельного металу або (С.-С/)алкоксид лужного або лужноземельного металу. і)
Переважно, такими розчинниками є, але не обмежується, ацетонітрил і етерні розчинники, такі як диглім, тетрагідрофуран (ТГФ) і диметилформамід (ДМФА). Переважно, гідридами лужних і лужноземельних металів є, але не обмежується, гідрид натрію. Переважно, (С4-С/)алкоксидами лужних і лужноземельних металів є, алене «о обмежується, т-бутоксид калію. Переважним гідридом металом є гідрид натрію. Особливо переважним розчинником є ДМФА. Сполуки формули 1-3 також можна одержати шляхом взаємодії сполуки формули 1-1 з о сполукою формули 1-2, де перемінні є такими як визначено вище, в реакційно інертному розчиннику, такому як Ге
ДМФА, ТГФ, диглім або діоксан, що містить карбонат натрію, карбонат калію, бікарбонат натрію або бікарбонат калію. Цю реакцію зазвичай проводять при нормальному тиску і при температурі від приблизно б09С до о приблизно 1202. Сполуку формули 1-3 можна окислити одержуючи сульфоксидну або сульфонільну сполуку /Їч« формули 1-4а і/або 1-40, відповідно. Переважно окислення сполуки формули 1-3 проводять 3095 пероксидом водню в присутності або відсутності органічної кислоти, такої як мурашина кислота або оцтова кислота. ІНШОЮ переважною методикою окислення є використання надкислоти у відповідній органічній кислоті як розчиннику. Ще « однією іншою методикою є окислення сполуки формули 1-3 надкислотою, наприклад, мета-хлорнадбензойна кислотою (МСРВА), в галогенвуглеводні, наприклад, метиленхлориді, хлороформі або етиленхлориді. В - с будь-якому випадку, реакцію проводять при нормальному тиску і при температурі від приблизно 20 С до "з приблизно -402С з обережним контролюванням реакції для запобігання утворення М-оксидів при надмірному " окисленню по атому азоту. Реакція окислення зазвичай закінчується протягом трьох - шести годин і йде через утворення сульфоксиду 1-4а, але іноді може завершуватись раніше ніж пройде три години, як легко визначить середній спеціаліст в цій галузі. Якщо реакцію проводять при температурі від приблизно 202С до приблизно ш- 302С, і перервати через одну-три години, сульфоксид 1-4а можна виділити використовуючи методики розділення
Ге) добре відомі спеціалісту в цій галузі. Одержаний сульфон формули 1-46 можна потім гідролізувати мінеральною кислотою, такою як, але не обмежується, концентрованою хлорводневою кислотою без розчинника або в о реакційно інертному розчиннику, такому етерний розчинник, наприклад, діоксан, тетрагідрофуран або діетиловий
Ге) 20 етер, одержуючи сполуку формули І. Реакцію гідролізу зазвичай проводять при нормальному тиску і температурі кипіння розчинника, що використовується. 4) СХЕМА ТА . ву фено у ня --- С 59 сх ся що
ГФ) з 15 . н н ко вда ни р І яко в т ще 60 18 !
Згідно з Схемою ТА, сполуки Формули І також можна одержати шляхом зміни послідовності порядку останніх двох стадій Схеми 1, тобто, шляхом одержання оксосполуки Формули | до окислення сульфіду формули 1-5 у сульфон Формули | через сульфоксид Формули 1-6. Таким чином, сполуку формули 1-3 гідролізують за способом описаним вище одержуючи піридазинон формули 1-5, який потім окислюють за способом описаним б5 вище одержуючи сполуку формули І. Сполуки формули 1-6 також можна одержати шляхом гідролізу сполук формули 1-4а як описано для Схеми 1.
СХЕМА 2 й Мм--к Ії пд | м-М (00 е т її
Мей я не ---7 ЛУ дн 24 22 « 24 т
Ммахм (ті дн о в ' т
Згідно з Схемою 2, сполуки Формули І можна одержати за допомогою реакції сполук формули Не!!-77, де 73 є бромом, йодом або кислотним воднем з придатною органометалічною сполукою з утворенням сполук формули 75 Ней-й", де 77 є катіоном, що відповідає органометалічній основі. Нег-77 може по черзі реагувати з фторсульфонілпіридазином формули 2-3 з утворенням сульфонілпіридазину формули 2-4, який можна гідролізувати з одержанням сполуки формули І. У випадку, коли 73 є кислотним воднем, водень буде достатньо кислотним, так що згаданий водень видаляється при реакції з основою, такою як, але не обмежується, (С4-Св)алкіллітиїйй, діїзопропіламід літію (ОА) або феніллітій. Таким чином, сполуку формули 2-1, в якій 73 є бромом, йодом або воднем з достатньою кислотністю, вводять у реакцію з основою, такою як, але не обмежується, (С 4-Св)алкіллітій, діїізопропіламід літію (ОА) або феніл літій одержуючи сполуку формули 2-2, в якій 77 є літієм. Воднем з достатньою кислотністю є водень, що може бути видалений з Неб-73 під дією основи згаданої в попередньому описі. Реакцію проводять в реакційно інертному розчиннику, такому як етер або вуглеводневий розчинник або суміш таких розчинників. Переважними розчинниками є, але не обмежується, с 29 діетиловий етер, тетрагідрофуран, диглім, бензол і толуол або їх суміш. Реакцію проводять при температурах (У від приблизно -782С до приблизно 02С і при нормальному тиску. Сполуку формули 2-2 вводять у реакцію з сполукою формули 2-3, в якій 77 є хлором, (С4-Св)алкокси, фенілокси або бензилокси, згаданий фенілокси або бензилокси є, необов'язково, заміщеним одним або двома хлорами або метилами з утворенням сполук формули с зо 2-4, де 7? є таким як визначено вище. Реакцію проводять в реакційно інертному розчиннику, такому як етер або вуглеводневий розчинник або суміш таких розчинників. Переважними розчинниками є, але не обмежується, і діетиловий етер, тетрагідрофуран, диглім, бензол і толуол або їх суміш. Реакцію проводять при температурах в сч інтервалі від приблизно -782С до приблизно 02С і при нормальному тиску. Сполуки 2-4 гідролізують одержуючи сполуки Формули І як описано вище. і,
Також згідно з Схемою 2, сполуки формули 2-4 можна одержати за допомогою взаємодії сполуки формули р. 2-2, в якій 77 є МоВг або Ма! використовуючи стандартні умови реакції Грін'яра, наприклад, за допомогою реакції сполуки формули 2-1, в якій 73 є бромом або йодом з магнієм з утворенням сполуки формули 2-2, яка реагує, переважно іп зі, з сполукою формули 2-3, в якій 72 є таким як визначено вище. Реакцію зазвичай « проводять в реакційно інертному розчиннику, такому як етер або вуглеводневий розчинник або суміш таких розчинників. Переважними розчинниками є, але не обмежується, діетиловий етер, тетрагідрофуран, диглім, т с бензол і толуол або їх суміш. Інтервал температур реакції становить від приблизно -102С до приблизно 4020. з» Одержання реагенту Гріняра формули 2-2 можна легко здійснити згідно з методиками добре відомими спеціалісту в цій галузі.
СХЕМА З
М-кМ Мас -І Нас к вд ни данні (95) й п -- Є 3-3 Є дк -к ги й-щч о сю 50 пф фо "неї он рено т Гу в
Ф м, '
Згідно з Схемою 3, сполуки Формули І, в яких В", К2, 72 | Не!" є такими як визначено вище і ЕЗ є СНЕ"-Не!! св Можна одержати за допомогою реакції сполуки формули 3-1 з сполукою формули 3-2 з наступним модифікуванням. Таким чином, сполуку формули 3-1, в якій І є групою, що відходить, такою як хлор, бром, йод, (Ф) метансульфонілокси, фенілсульфонілокси, де згаданий феніл згаданої фенілсульфонілокси може бути,
Ге необов'язково, заміщеним однією нітрогрупою, хлором, бромом або метилом, вводять у реакцію з сполукою формули 3-2, в якій 77 є таким як описано вище, з утворенням сполуки формули 3-3. Реакцію проводять в во реакційно інертному розчиннику, такому як метиленхлорид, хлороформ, діетиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, ацетонітрил або диметилформамід, при температурі в інтервалі від приблизно кімнатної температури до приблизно 902. Реакцію проводять при нормальному тиску. Сполуку формули 3-3 потім окислюють до сульфоксиду або сульфонілу формули 3-4а і/або 3-45, відповідно, за допомогою реакції згаданої сполуки формули 3-3 з окислюючим агентом, таким як метахлорнадбензойна кислота (МСРВА) в реакційно інертному 65 розчиннику або пероксиді водню в оцтовій кислоті. Сульфоксид формули 3-4а можна виділити шляхом зупинки реакції окислення як описано на Схемі 1, вище. Коли використовують МСРВА, переважними реакційно інертними розчинниками є такі розчинники, як метиленхлорид і хлороформ. Реакцію звичайно проводять при кімнатній температурі. Коли як окислюючий агент використовують пероксид водню, реакцію проводять як описано вище.
Сполуки формули 3-46 одержані таким чином можна гідролізувати у сполуки Формули | згідно з умовами описаними на Схемі 1, вище.
СХЕМА 4 мен й м-М веди Ж НМА сн па яд
ГУ в в 23 34 І то Мне і вв д нн
І-й те й '
Згідно з Схемою 4, сполуки Формули І, в яких КЕ", ВК? і 7 є такими як визначено вище і КЗ є -МЕ9В" можна 79 одержати з сполук формули 2-3. Таким чином, сполуку формули 2-3 вводять у реакцію з аміном формули
НМКеВ 7, де Кб 27 є такими як визначено вище, в присутності надлишку НМА 927 або третинного аміну, такого як, але не обмежується, триетиламін або діїзопропілетиламін в реакційно інертному розчиннику з утворенням сполуки формули 3-1. Переважними реакційно інертними розчинниками для цієї реакції є, але не обмежується, метиленхлорид, хлороформ, діетиловий етер, тетрагідрофуран і діоксан. Реакцію переважно проводять при температурі в інтервалі від приблизно 09 до приблизно 1002. Сполуки формули 3-1 одержані таким чином можна гідролізувати у сполуки Формули І як описано вище.
Вихідні матеріали і реагенти для вищеописаних сполук легко доступні або можуть бути легко синтезовані спеціалістом в цій галузі використовуючи загальновідомі способи органічного синтезу. Наприклад, багато сполук, що тут використовуються відносяться до, або є похідними сполук, що зустрічаються в природі, і які сч представляють великий науковий інтерес і комерційну зацікавленість, і відповідно багато таких сполук є о комерційно доступними, або є описані в літературі, або їх легко одержати з інших загальнодоступних сполук використовуючи методи описані в літературі.
Сполуки Формули І представленого винаходу інгібіують біоперетворення глюкози у сорбіт, що каталізується ферментом альдозоредуктазою і таким чином корисні при лікуванні діабетичних ускладнень включаючи, але не і обмежується, такими ускладненнями як діабетична нейропатія, діабетична ретинопатія, діабетична нефропатія, Гео) діабетична кардіоміопатія, діабетична катаракта, ішемія тканини, діабетична мікроангіопатія і діабетична макроангіопатія. Таке інгібування альдозоредуктази легко визначити спеціалісту в цій галузі згідно з см дослідженнями відомими спеціалістам в цій галузі (наприклад, В. І. Муїагі аї аЇ., У. Мед. Спет., 1991, 34, со 108-122) і згідно з протоколом описаним в Прикладі 51.
Кардіозахист, як показано, шляхом зменшення інфаркту міокарду, можна спровокувати фармакологічно, - використовуючи агоністи рецепторів аденозину в ізольованих регресивно перфузуємих серцях кроликів, що використовували в якості іп міго моделі попередньо підготовленої ішемії міокарду (Гіш еї аї., Сагаіомавзс.
Кез., 28:1057-1061, 1994). Тест іп міго описаний нижче показує, що тестуємою сполукою (тобто, заявленою тут « дю сполукою) можна також фармакологічно стимулювати кардіопротекцію, тобто, зменшувати розмір інфаркту з міокарду, якщо їх вводити в ізольовані серця кроликів. Активність тестуємої сполуки порівнювали з заздалегідь с одержаною ішемією і агоністом Ат1/АЗ аденозину, АРМЕА 2-(4-амінофеніл)етил|дденозин, що показували :з» фармакологічно стимулюєму кардіопротекцію в ізольованих серцях кроликів (Гі еї аїЇ., Сагаімазс. Кев., 28:1057-1061, 1994). Більш детально метод описаний нижче.
Метод, що використовували в цих дослідженнях тісно пов'язаний з описаним Гіи еї аї., Сагаіомазс. Кезв., - 15 28:1057-1061,1994. Самців ново-зеландських білих кроликів (3-4кг) анестезували пентабарбіталом натрію (ЗОмг/кг, в.в.). Після повного засипання тваринам проводили (визначали по відсутності рефлекторного мигання (95) ока) інтубацію і вентилювання 10095 О 5 використовуючи вентилятор з позитивним тиском (піддувом). т Здійснювали ліву трахеотомію, відкривали серце і петлю (2-0 шовк) вільно поміщали навколо випинаючої лівої коронарної артерії, приблизно 2/3 дистанції по відношенню до вершини серця. Серце видаляли з грудної клітини (95) 50 і швидко («З3Осек) поміщали в апарат Лангендорфа. Серце регресивно перфузували без рециркулювання
Ф використовуючи модифікований розчин Кребса (Масі 118,5мМ, КСІ 4,7мМ, Мо5О) 1,2мММ, КНоРО, 1,2мМ,
Мансо» 24,8мМ, Сасі» 2,5мМ і глюкоза 10мММ), при постійному тиску ВОмм На і температурі 3720. рН Перфузату підтримували в межах 7,4-7,5 шляхом барботування 9595 0525/5956 СО». Величину температури чітко контролювали вв / Використовуючи нагріваюче середовище для фізиологічного розчину і водяний нагріваючий кожух навколо перфузійних труб і ізольованого серця. Стан серця і тиск лівого шлуночка визначали за допомогою латексного (Ф) балону, який вставляли в лівий шлуночок за допомогою нержавіючої стальної трубки, що була з'єднана з
Ге датчиком тиску. Внутрішньошлуночковий балон надували забезпечуючи систолічний тиск 80-100мм Но, і діастолічний тиск «10мм На. Загальний коронарний потік також безперервно контролювали використовуючи во струменевий зонд і нормалізували в залежності від ваги серця.
Серце залишали для стабілізації на ЗО хвилин, і після цього серце повинно показувати стабільний тиск в лівому шлуночку, що знаходиться в межах параметрів приведених вище. Якщо серцебиття становить нижче 18буд/хв в будь який момент з цих 30 хвилин місцевої ішемії, серце задають тон приблизно 200буд/хв для повернення до експерименту. Попередня підготовка ішемії індукується шляхом загальної зупинки серцевої перфузії (глобальна ішемія) протягом 5 хвилин, з наступною реперфузією протягом 10 хвилин. Місцева ішемія б5 забезпечується шляхом затягування петлі навколо відгалуження серцевої артерії. Після ЗО хвилин місцевої ішемії, петлю послаблювали і серце реперфузували протягом ще 120 хвилин.
Фармакологічну кардіопротекції стимулювали шляхом вливання тестуємої сполуки з визначеною концентрацією, починаючи за 30 хвилин до 30 хвилинної місцевої ішемії, і продовжували до кінця 120 хвилин реперфузії. Серця, які одержували тестуємі сполуки не піддавали періоду підготовки до ішемії. Згадану сполуку, АРМЕА (500нНМ) перфузували крізь серця (які не одержували тестуєму сполуку) протягом 5 хвилин, який закінчувався за 10 хвилин до 30 хвилинної місцевої ішемії.
В кінці 120 хвилин реперфузії, петлю навколо серцевої артерії затягували і крізь серце перфузували 0,590 суспензію флуоресцентних часточок цинкокадмієвого сульфату (1-10мкМ); цією речовиною мітився весь /о Міокардіум, за винятком області ризику схильної до розвитку інфаркту (область ризику). Серце видаляли з апарата Лангендорфа, висушували промоканням, загортали в алюмінієву фольгу і залишали на ніч при -2026.
На наступний день, серце нарізали поперечно розсікаючи на шматочки товщиною 2мм з верху до низу шлуночків. Шматочки мітили 195 трифенілтетразоліум хлоридом (ТТХ) в фосфатному буфері солі протягом 20 хвилин при 372С. Після реакції ТТХ з живою тканиною (що містить МАЮО-залежні дегідрогенази), спостерігається 75 різниця між живою (червоне забарвлення) тканиною і мертвою тканиною (незабарвлені інфарктовані тканини).
Розраховували інфарктовану площину (не забарвлена) і область ризику (нема флуоресцентних частинок) для кожного шматочка лівого шлуночка використовуючи аналізатор з попередньо відкаліброваним зображенням. Для нормалізування ішемічного пошкодження для сердець з різною областю ризику, дані виражали як відношення площини інфаркту до області ризику (95ПІ/ОР).
Активність і, таким чином, корисність сполук представленого винаходу як медичних агентів у забезпеченні захисту від ішемічного ушкодження тканин у ссавця можна в подальшому продемонструвати за допомогою іп міго дослідження активності сполук. Як описано нижче. Дослідження також забезпечує засоби за допомогою яких можна порівняти активність сполук цього винаходу з активністю інших відомих сполук. Результати цих порівнянь є корисними для визначення рівнів доз у ссавців, включаючи людей, для провокування захисту від ішемії. Га
Активність інгібітору альдозоредуктази в тканині можна визначити шляхом визначення кількості інгібітору о альдозоредуктази, що необхідна для інгібування сорбіту в тканині або зменшення вмісту фруктози в тканині (шляхом інгібування її продукування з сорбіту внаслідок блокування альдозоредуктази). В той час як не визначено зв'язку з будь-якою окремою теорією або механізмом, припускають, що інгібітор альдозоредуктази, шляхом інгібування альдозоредуктази, попереджає і зменшує ішемічне ушкодження як тут описано далі в (Те) наступному параграфі і схемі.
Коли постачання наповненої киснем крові тканини переривається або зменшується (ішемія), клітини в Шк тканинах, що мають дефіцит кисню одержують енергію (АТР) від глюкози через гліколіз (який не потребує сі наявності кисню). Гліколіз також потребує постачання МАС і в ішемічній тканині час гліколізу можна с утримувати роблячи її чутливою до постачання МАО "7. Таким чином, звідси витікає недостатність МАО".
Використання АКІ буде покращувати або пролонгувати здатність ішемічної тканини вести гліколіз, тобто, в. одержувати енергію у відсутності кисню і по черзі підвищуючи і пролонгуючи життєздатність клітин в тканині.
Оскільки, інгібування АК буде уповільнювати витрачення тканиною МАС ", інгібітор альдозоредуктази є ефективним протиішемічним агентом. «
Цей винахід також стосується терапевтичних способів лікування або попередження діабетичних ускладнень, в яких сполуку формули І цього винаходу вводять як частину прийнятного режиму дозування, що відповідає в с одержаним перевагам терапії. Прийнятний режим дозування, кількість кожної дози, що вводиться і інтервали між » дозами сполук будуть залежати від сполуки Формули !/| цього винаходу, що використовується, типу фармацевтичної рецептури, що використовується, характеристик суб'єкту, що лікується і складності стану.
Зазвичай, використовуючи способи цього винаходу, ефективна доза сполуки Формули | цього винаходу знаходиться в інтервалі від приблизно О,01мг/кг/день до приблизно 50Омг/кг/день в одиничній або розподілених - дозах. Переважний інтервал дозування для сполуки Формули | цього винаходу знаходиться в інтервалі від
Га приблизно 0,1мг/кг/день до приблизно 10Омг/кг/день в одиничній або розподілених дозах. Однак, деякі варіації в дозах будуть зустрічатись в залежності від стану суб'єкта, що лікується. В будь-якому випадку, прийнятна ко доза для кожного суб'єкту буде визначатись в залежності від індивідуальної відповіді на дозування.
Га 20 Стандартні дослідження, що використовуються для визначення інгібуючої по відношенню до альдозоредуктази активності, як зазначено вище, можуть бути використані для визначення рівнів доз для людей і щи інших ссавців сполуки Формули І цього винаходу. Такі дослідження забезпечують засоби порівняння активностей сполук Формули І! цього винаходу і інших відомих сполук, що є інгібіторами альдозоредуктази. Результати цих порівнянь є корисними для визначення таких рівнів доз.
Термін "Другі агенти в подальшому колективно стосується фармацевтичних сполук або агентів, що є
ГФ) інгібіторами МНЕ-1, агоністами аденозину, інгібіторами сорбітдегідрогенази, селективними інгібіторами повторного поглинання серотоніну, інгібіторами З-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А редуктази, інгібіторами ді ангіотензинперетворюючого ферменту, тіазолідиндіоновими антидіабетичними агентами, інгібіторами глікогенфосфорилази, інтагоністами рецептуру ангіотензину ІЇ, агоністом у-аміномасляної кислоти, інгібіторами 60 фосфодіестерами типу 5, проліків згаданих сполук або агентів, і фармацевтично прийнятні солей таких сполук, агентів і проліків. Використання терміну в однині, як "Другий агент" в подальшому стосується фармацевтичного агенту вибраного з згаданих Других агентів. Другий агент може бути фармацевтичних агентом, що має більш ніж одну з згаданих вище характеристик.
Додатковий аспект цього винаходу стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули бо цього винаходу і другий агент. Такі композиції тут далі колективно згадуються як "складні композиції".
Цей винахід також стосується терапевтичних способів лікування або попередження діабетичних ускладнень у ссавця, в яких разом вводять сполуку формули | цього винаходу і другий агент, як частину однієї фармацевтичної композиції або окремо. Такі способи тут далі разом згадуються як "комбінаційні терапії" цього винаходу. Комбінаційні терапії включають терапевтичні способи, в яких сполуку формули | цього винаходу і другий агент вводять разом як частину однієї фармацевтичної композиції і способів, в яких ці два агенти вводяться окремо, або одночасно, або послідовно в будь-якому порядку.
Цей винахід в подальшому забезпечує фармацевтичні набори, що містять сполуку формули І цього винаходу і другий агент. Такі набори можуть тут далі згадуватись як "набори" цього винаходу. 70 Будь-який селективний інгібітор повторного поглинання серотоніну (З5КІ) може бути використаний як другий агент в складних композиціях, комбінаційних терапіях і наборах цього винаходу. Термін селективний інгібітор повторного поглинання серотоніну стосується агенту, який інгібує повторне захоплення серотоніну аферентними нейронами. Таке інгібування легко визначить спеціаліст в цій галузі згідно з стандартними дослідженнями, такими що описані в патенті О5 4,536,518 і інших патентах 05 згаданих в наступному параграфі.
Переважними З5КІ, які можуть бути використані у відповідності з цим винаходом є фемоксетин, який можна одержати як описано в патенті ОБ 3,912,743; флуоксетин, який можна одержати як описано в патенті 05 4314081; флувоксамін, який можна одержати як описано в патенті 05 4,085,225; індалпін, який можна одержати як описано в патенті 5 4064255; інделоксазин, який можна одержати як описано в патенті 5 4109088; мілнаципран, який можна одержати як описано в патенті 5 4478836; пароксетин, який можна одержати як 2о описано в патенті 5 3912743 або патенті О5 4007196; сертралін, який можна одержати як описано в патенті О5 4536518; сибутрамін, який можна одержати як описано в патенті 05 4929629; і зимелдин, який можна одержати як описано в патенті 5 3928369. Флуоксетин також відомий як РгогасФ). Сертраліну гідрохлорид, також відомий як 7о10йФ), можна одержати як описано в патенті 05 4536518. Сибутрамін також відомий як Мегіадіаф).
ЗЗКІп переважно вводяться в кількості в інтервалі від приблизно О,01мг/кг/день до приблизно 50Омг/кг/день сч дв В одиничній або розподілених дозах, переважно від приблизно 1Омг до приблизно ЗО0Омг на день для середнього суб'єкта, в залежності від 5ЗКІ і шляху введення. Однак, деякі варіації в дозах будуть зустрічатись в (8) залежності від стану суб'єкта, що лікується. В будь-якому випадку, прийнятна доза для кожного суб'єкту буде визначатись в залежності від індивідуальної відповіді на дозування.
Будь-який інгібітор З-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А (НМО-СоА) редуктази (вастатин) може бути Ге зо використаний як другий агент в складних композиціях, комбінаційних терапіях і наборах цього винаходу. Термін інгібітор З-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А (НМО-СоА) редуктази стосується фармацевтичного агенту, який о інгібує фермент З-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А (НМО-СоА) редуктазу. Цей фермент втягнутий у с перетворення НМО-СоА у мевалонат, яка є однією з стадій біосинтезу холестерину. Таке інгібування легко визначить спеціаліст в цій галузі згідно з стандартними дослідженнями добре відомими спеціалісту в цій галузі. ме)
Переважними вастатинами, які можуть бути використані у відповідності з цим винаходом є аторвастатин, ча описаний в патенті ОЗ 4,681,893, аторвастатин кальцію, описаний в патенті ОБ 5,273,995, церівастатин, описаний в патенті ОЗ 5,502,199, далвастатин, описаний в опублікованій заявці на європейський патент
Мо738,510А2, флуіндостатин, описаний в опублікованій заявці на європейський патент Мо363,934А1, флувастатин, описаний в патенті ОБ 4,739,073, ловастатин, описаний в патенті 05 4,231,938, мевастатин, « описаний в патенті ОЗ 3,983,140, правастатин, описаний в патенті ОЗ 4,346,227, симвастатин, описаний в пл) с патенті ОБ 4,444,784 і велостатин, описаний в патенті 05 4,448,784 і патенті ОБ 4,450,171. Особливо переважним інгібіторами З-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А редуктази є аторвастатин, аторвастатин кальцію, з також відомий як І іріогФ), ловастатин, також відомий як МемасогФ), правастатин, також відомий як Ргамаспо!Ф), і симвастатин, також відомий як 7осогоФ).
Вастатини переважно вводяться в кількостях від приблизно 0,1мг/кг до приблизно 100Омг/кг/день в одиничній -І або розподілених дозах, переважно від приблизно Імг/кг;/день до приблизно 20Омг/кг/день для середнього суб'єкта, в залежності від вастатину і шляху введення. Однак, деякі варіації в дозах будуть зустрічатись в о залежності від стану суб'єкта, що лікується. В будь-якому випадку, прийнятна доза для кожного суб'єкту буде ко визначатись в залежності від індивідуальної відповіді на дозування.
Будь-який тіазолідиндіоновий антидіабетичний агент може бути використаний в складних композиціях, о комбінаційних терапіях і наборах цього винаходу. Термін тіазолідиндіоновий антидіабетичний агент стосується
Ф фармацевтичного агенту, що підвищує чутливість до інсуліну тканин, які залежать від дії інсуліну, таких як жирова тканина, м'язи скелету і печінка.
Наступні патенти розкривають тіазолідиндіонові антидіабетичні агенти, які можуть бути використані в в складних композиціях, способах і наборах цього винаходу: Патент ОЗ 4,340,605; Патент 05 4,342,771; Патент
ОБ 4,367,234; Патент 5 4,617,312; Патент 05 4,687,777 і Патент И5 4,703,052. Переважними (Ф) тіазолідиндіоновими антидіабетичними агентами є дарглітазон, сіглітазон, піоглітазон, також відомий як АсіовзФ, ка і розіглітазон також відомий як АмапаїаФф).
Тіазолідиндіонові антидіабетичні агенти переважно вводяться в кількостях від приблизно 0, 1мг/день до во приблизно 10Омг/день в одиничній або розподілених дозах, переважно від приблизно 0,1мг/день до приблизно
БОмг/день для середнього суб'єкта, в залежності від тіазолідиндіонового антидіабетичного агенту і шляху введення. Однак, деякі варіації в дозах будуть зустрічатись в залежності від стану суб'єкта, що лікується. В будь-якому випадку, прийнятна доза для кожного суб'єкту буде визначатись в залежності від індивідуальної відповіді на дозування. 65 Будь-який інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ) може бути використаний як другий агент в складних композиціях, комбінаційних терапіях і наборах цього винаходу. Термін інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту стосується фармацевтичного агенту, який інгібує активність ангіотензинперетворюючого ферменту. АСЕ включений у перетворення ангіотензину | у вазоконстриктор, ангіотензин ІІ. Активність інгібіторів АСЕ можна легко визначити за допомогою способів відомих для середнього спеціаліста в цій галузі, включаючи будь-які стандартні дослідження описані в патентах приведених нижче.
Переважними інгібіторами АСЕ є: алацеприл, описаний в патенті ОЗ 4,248,883; беназиприл, описаний в патенті О5 4,410,520; каптоприл, описаний в патентах 05 4,046,889 і 4,105,776; керонапріл, описаний в патенті
ОБ 4,452,790; делапріл, описаний в патенті ОЗ 4,385,051; еналапріл, описаний в патенті 05 4,374,829; фозинопріл, описаний в патенті 05 4,337,201; імадапріл, описаний в патенті 05 4,508,727; лізинопріл, описаний змо В патенті ОЗ 4,555,502; моексипріл, описаний в патенті 05 4,344,949; мовелтопріл, описаний в Бельгійскому патенті Мо893,553; периндопріл, описаний в патенті 05 4,508,729; хінапріл, описаний в патенті 05 4,344,949; раміпріл, описаний в патенті ОЗ 4,587,258; спірапріл, описаний в патенті 05 4,470,972; темокапріл, описаний в патенті О5 4,699,905; і трандолапріл, описаний в патенті О5 4,933,361.
Інгібітори АСЕ переважно вводять в кількостях в інтервалі від приблизно 0,01мг/кг;/день до приблизно
Б5ООмг/кг/день в одиничній або розподілених дозах, переважно від приблизно 10мг до приблизно З0Омг на день для середнього суб'єкта, в залежності від інгібітору АСЕ і шляху введення. Однак, деякі варіації в дозах будуть зустрічатись в залежності від стану суб'єкта, що лікується. В будь-якому випадку, прийнятна доза для кожного суб'єкту буде визначатись в залежності від індивідуальної відповіді на дозування. Будь-який антагоніст рецептору ангіотензину-І! (А-І) може бути використаний як другий агент в складних композиціях, комбінаційних терапіях і наборах цього винаходу. Термін антагоніст рецептору ангіотензину-І! стосується фармацевтичного агенту, що блокує вазоконстриктоні наслідки ангіотензину ІЇ шляхом блокування зв'язування ангіотензину ІІ з АТ. рецептором, що знаходиться в багатьох тканинах, (наприклад, васкулярні гладкі м'язи, надниркова залоза). Активність антагоністу А-І можна легко визначити за допомогою способів відомих спеціалісту в цій галузі, включаючи будь-які стандартні дослідження описані в патентах приведених нижче. сч
Переважними антагоністами А-ЇЇ є: кандесартан, який можна одержати як описано в патенті 05 5,196,444; епросартан, який можна одержати як описано в патенті 5 5,185,351; ірбесартан, який можна одержати як (8) описано в патенті ОЗ 5,270,317; лосартан, який можна одержати як описано в патенті ОЗ 5,138,069; і валсартан, який можна одержати як описано в патенті ОБ 5,399,578. Більш переважними антагоністами рецептору ангіотензину-ІІ є лосартан, ірбесартан і валсартан. Ге зо Антагоністи А-ІЇ переважно вводять в кількостях в інтервалі від приблизно 0,01мг/кг/день до приблизно
Б5ООмг/кг/день в одиничній або розподілених дозах, переважно від приблизно 10мг до приблизно З0Омг на день і для середнього суб'єкта, в залежності від антагоністу А-І і шляху введення. Однак, деякі варіації в дозах с будуть зустрічатись в залежності від стану суб'єкта, що лікується. В будь-якому випадку, прийнятна доза для кожного суб'єкту буде визначатись в залежності від індивідуальної відповіді на дозування. і)
Будь-який агоніст у-аміномасляної кислоти (ЗАВА) може бути використаний як другий агент в складних ї- композиціях, комбінаційних терапіях і наборах цього винаходу. Термін агоніст у-аміномасляної кислоти стосується фармацевтичного агенту, що зв'язує рецептори САВА в центральній нервовій системі ссавців. ЗАВА є основним інгібіторним нейротрансмітером в центральній нервовій системі ссавців. Активність агоністу ЗАВА « можна легко визначити за допомогою способів відомих спеціалісту в цій галузі, включаючи методики описані
ЩЗапззепз де Мегереке, Р. еї аї., Віоспет. РНагтасої., 31, 2257-2261 (1982), Гозспег, МУ., Віоспет. РНагтасої)., - с 31, 837-842, (1982) і/або РНЇІЇрз, М. еї аі., Віоспет. РНнаптасої., 31, 2257-2261. ц Переважними агоністами САВА є: мускімол, який можна одержати як описано в патенті 05 3,242,190; "» прогабід, який можна одержати як описано в патенті 05 4,094,992; рілузол, який можна одержати як описано в патенті 05 4,370,338; баклофен, який можна одержати як описано в патенті ОЗ 3,471,548; габапентин (МешйгопііпФ), який можна одержати як описано в патенті 05 4,024,175; вігабатрин, який можна одержати як -І описано в патенті О5 3,960,927; валпроїнова кислота, яку можна одержати як описано Саїта? еї а!|., Тпегаріє, 1965, 20, 419; тіагабін (сзарійгіф), який можна одержати як описано в патенті ОБ 5,010,090; ламотригін о (ІатісіаІФ), який можна одержати як описано в патенті ОЗ 4,602,017; прегабалін, який можна одержати як ко описано в патенті 05 6,028,214; фенітоїн (ОйапіпФ), який можна одержати як описано в патенті 05 2,409,754; карбамазепін (ТедгефіФ), який можна одержати як описано в патенті 05 2,948,718; і топірамат (ТоратахФ), який о можна одержати як описано в патенті ОЗ 4,513,006; і аналоги, похідні, проліки і фармацевтично прийнятні солі 4) цих агоністів САВА.
Зазвичай, у відповідності з винаходом, агоністи САВА, що використовуються в складних фармацевтичних композиціях, способах і наборах цього винаходу, будуть вводитись в дозі від приблизно 4мг/кг ваги тіла суб'єкта, що лікується, на день до приблизно бОмг/кг ваги тіла суб'єкта, що лікується, на день, в одиничній або розподілених дозах. Однак, деякі варіації в дозах будуть зустрічатись в залежності від стану суб'єкта, що о лікується. В будь-якому випадку, прийнятна доза для кожного суб'єкту буде визначатись в залежності від ко індивідуальної відповіді на дозування. Зокрема, коли використовується як агоніст САВА в цьому винаході, прегабалін буде вводитись в дозі від приблизно ЗО0Омг до приблизно 1200Омг на день; габапентин буде вводитись бо в дозі від приблизно бООмг до приблизно ЗбООмг на день.
Будь-який інгібітор глікогенфосфорилази (ОРІ) може бути використаний як другий агент в складних композиціях, комбінаційних терапіях і наборах цього винаходу. Термін інгібітор глікогенфосфорилази стосується будь-якої речовини, або агенту, або будь-якої комбінації речовин і/або агентів, які зменшують, затримують або виключають ферменту активність глікогенфосфорилази. Таку дію легко визначить спеціаліст в цій галузі згідно з 65 стандартними дослідженнями, як описано в патенті ОЗ 5,988,463.
Патент ОЗ 5,988,463, заявка РСТ УУО 96/39384 і заявка РСТ МУО96/39385 є прикладами ОРІ, які можуть бути використані в складних композиціях, способах і наборах цього винаходу, і стосуються способів одержання цих
ОРІ.
ОРІ переважно вводять в кількостях в інтервалі від приблизно 0,005мг/кг/день до приблизно Б5Омг/кг/день в одиничній або розподілених дозах, переважно від приблизно О,1мг/кг до приблизно 15мг/кг на день для середнього суб'єкта, в залежності від ОРІ і шляху введення. Однак, деякі варіації в дозах будуть зустрічатись в залежності від стану суб'єкта, що лікується. В будь-якому випадку, прийнятна доза для кожного суб'єкту буде визначатись в залежності від індивідуальної відповіді на дозування.
Будь-який інгібітор сорбітдегідрогенази (ЗОЇ) може бути використаний як другий агент в складних 7/0 Композиціях, комбінаційних терапіях і наборах цього винаходу. Термін інгібітор сорбітдегідрогенази стосується будь-якої речовини, або агенту, або будь-якої комбінації речовин і/або агентів, які зменшують, затримують або виключають ферменту активність сорбітдегідрогенази. Сорбітдегідрогеназа каталізує окислення сорбіту у фруктозу.
ЗОІ описані в патенті О5 5,728,704, патенті О5 5,866,578 і заявці РСТ М/О 00/59510.
Активність ЗОЇ може бути встановлена використовуючи дослідження і методи описані в заявці РСТ УМО 00/59510 і інших дослідженнях і методах відомих спеціалісту в цій галузі.
ЗО переважно вводять в кількостях в інтервалі від приблизно 0,001мг/кг/день до приблизно 1ООмг/кг/день в одиничній або розподілених дозах, переважно від приблизно 0,01мг/кг до приблизно 1Омг/кг на день для середнього суб'єкта, в залежності від ЗОЇ і шляху введення. Однак, деякі варіації в дозах будуть зустрічатись 2о в залежності від стану суб'єкта, що лікується. В будь-якому випадку, прийнятна доза для кожного суб'єкту буде визначатись в залежності від індивідуальної відповіді на дозування.
Будь-який інгібітор фосфодіестерази типу 5 (РОЕ-5) може бути використаний як другий агент в складних композиціях, комбінаційних терапіях і наборах цього винаходу. Термін інгібітор фосфодіестерази типу 5 стосується будь-якої речовини, або агенту, або будь-якої комбінації речовин і/або агентів, які зменшують, с ов Затримують або виключають ферменту активність циклічної гуанозинмонофосфат (сиМР)-специфічної РОЕ-5.
Такі активності легко визначить спеціаліст в цій галузі згідно з дослідженнями як описано в заявці РСТ УМО і) 00/24745.
Наступні патентні публікації представляють інгібітори фосфодіестерази типу 5, які можуть бути використані в складних композиціях, способах і наборах цього винаходу, і стосується способів одержання цих інгібіторів Ге зо фосфодіестерази типу 5 (РОЕ-5): заявка РСТ МО 00/24745; заявка РСТ УМО 94/28902; заявка на Європейський патент 0463756А1; заявка на Європейський патент 0526004А1 і заявка на Європейський патент 0201188А52. о
Переважним інгібітором фосфодіетерази типу 5 є силденафіл, який можна одержати як описано в патенті ОЗ с 5,250,534. Цитратна сіль силденафілу, також відома як МіадгаФ, яку можна одержати як описано в патенті О5 5,955,611, є навіть більш переважною. і)
Інгібітори РОЕ-5 переважно вводять в кількостях в інтервалі від приблизно бмг/день до приблизно ї-
Б5ООмг/день в одиничній або розподілених дозах, переважно від приблизно 1Омг/день до приблизно 25Омг/день, для середнього суб'єкта в залежності від інгібітору РОЕ-5 і шляху введення. Однак, деякі варіації в дозах будуть зустрічатись в залежності від стану суб'єкта, що лікується. В будь-якому випадку, прийнятна доза для кожного суб'єкту буде визначатись в залежності від індивідуальної відповіді на дозування. «
Будь-який агоніст аденозину може бути використаний як другий агент в складних композиціях, комбінаційних п») с терапіях і наборах цього винаходу. Термін агоніст аденозину стосується будь-яких речовин і/або агентів, які проявляють кардіозахисний ефект при ішемічних ускладненнях шляхом активування рецепторів аденозину А-3. ;» Корисність агоністів аденозину як медичних агентів при лікуванні ішемії серцевої тканини демонструється активністю згаданих агоністів в звичайних преклінічних кардіозахисних дослідженнях |дивіться іп мімо дослідження Кіеїп, Н. еї аї., Сігсшайоп 92: 912-917 (1995); дослідження на ізольованому серці Тгасеу, МУ. Кк. -І еї аїЇ., Сагаіомазсціаг Кезеагсп 33: 410-415 (1997); антиаритмічне дослідження МазшакКе М. еї аїЇ.,, Ат. 9.
Рпузіо!.,, 36: Н2430-Н2440 (1994); ЯМР дослідження КоїКе еї аїЇ., 9. Трогас. Сагаімавзс. Зигод. 112: 765-775 і (1996)) і додаткові іп міго і іп мімо дослідження описані нижче. Такі дослідження також забезпечують засоби, ко до допомогою яких може бути порівняна активність агоністів аденозину з активністю інших відомих сполук.
Результати цих порівняно корисні для визначення рівнів доз для ссавців, включаючи людей, для лікування таких о захворювань.
Ф ДОСЛІДЖЕННЯ РЕЦЕПТОРУ АДЕНОЗИНУ А! І АЗ ЛЮДИНИ
Матеріали
Повнодовжинну кКДНК рецептору аденозину А і Аз субклонували в еукаріотичному експресійному векторі
РЕССММ (Іпмігодеп) придбаному в Гарванському інституті, Сідней, Австралія. Клітини яєчок (СНО-КІ1) китайського хом'ячка одержували з Американської Колекції Типів Культур Тканин (КоскКміПе, Ма., ОА). ОМЕМ і
Ф) ОМЕМІ/Е12 культуральне середовище і ембіріональну сироватку теляти одержували від (зірсо-ВКІ (сгапа Івіапа,
Го) М.У., ОБА). Агоніст рецептору аденозину АТ/АЗ Мб-(4-аміно-3-І22Пйодбензил)аденозин (722І-АВА) одержували від Мем Епдіапа Мисіеаг (Вовіоп, Мазв., ОА). Аденозиндеаміназу (АБА) одержували від Воепгіпдег Мапппеїт бо «(Іпаіапароїїв, Іпд., БА). Інгібітор фосфодіетерази КО-20-1724 одержували від Кезеагсп Віоспетісаїв5
Іпіегпайіопаї (Маїіск, Мазв., О5А).
ЕКСПРЕСІЯ РЕЦЕПТОРІВ АДЕНОЗИНУ А! І АЗ ЛЮДИНИ
Для стабільного дослідження експресії, плазміди, що експресують рецептор аденозину А 4 і Аз (20мкг) трансфікували в СНО-КІ1 клітини або НЕК 2935 клітини, відповідно, вирощували в ОМЕМ/Е12 (СНО) або ОМЕМ 685 (НЕК 2938), з 1095 ебріональної сироватки теляти, використовуючи кальційофосфатний набір для трансфікування клітин ссавців (5 Ргіте-3 Ргіте).Одержували стабільні трансфектанти шляхом відбору в повному середовищі, що містить 50Омкг/мл (СНО) або 70Омкг/мл (НЕК 2935) активного Неоміцину (5418) і проводили скрінінг експресії через зв'язування |7221|1-АВА.
ОДЕРЖАННЯ РЕЦЕПТОРУ МЕМБРАНИ
Клітини, що стабільно експресують, або рецептори А людини або Аз людини збирали шляхом центрифугування при З00хд протягом 5 хвилин, надосадкову рідину відкидали і залишок клітини ресуспендували в клітинному буфері, що містить (ммоль/л); НЕРЕБЗ (10), МоСіІ» (5), РМБЕ (01), бацитрацин (1О0Омкг/мл), леупептин (1Омкг/мл), ОМАзе І (10О0мкг/мл), АБА (20/мл), рН 7,4. Неочищені мембарни клітин одержували шляхом повторного видалення через голку 21 розміру, збирали центрифугуванням при 60,000хд протягом 10 70 хвилин і зберігали в клітинному буфері при -802С
КОНСТАНТИ ПРИБЛИЗНОЇ ОЦІНКИ СПОРІДНЕНОСТІ ЗВ'ЯЗУВАННЯ СПОЛУКИ (К))
Мембрани рецептору ресуспендували в інкубаційному буфері, що тмістить (ммоль/л): НЕРЕЗ (10), ЕОТА (1),
МаСІ» (5), рН 7,4. Реакції зв'язування мембран (10-20мкг мембран) проводять протягом однієї години при кімнатній температурі в 25Омкл інкубаційного буферу, що містить 0,1нМ 725І-АВА (2200Сі/ммоль) і концентраціях 75 сполук, що збільшуються, (0,1нМ-ЗОмМмкМ). Реакцію зупиняють шляхом швидкого фільтрування з охолодженим льодом РВ5 через скляний фільтр (попередньо вимочений в 0,690 поліетиленіміні) використовуючи 9б-луночну жатку Тотіес (Огапде, Сопп., ОБА). Фільтри аналізували в рідинному сцинтиляційному лічильнику У/аЇас
Місгореба (Сайпегерего, Ма. О5БА). Визначали неспецифічне зв'язування в присутності бмкМ 1-АВА.
Розраховували інгібуючу константу сполуки (Ку) шляхом підгонки даних через нелінійний регресійний аналіз найменших квадратів за рівнянням: 95 інгібування-100/Лі1-(10 Є/105391, де Х-Іод|концентрація сполуки),
Ф(Со)-Іодіконцентрація сполуки при 5095 інгібуваннії і О-коефіціент Хілла. При концентрації радіоліганду, що використовується в представленому дослідженні (10 кратне«сКр), ІСво-К;.
ОЦІНКА АКТИВНОСТІ АГОНІСТУ РЕЦЕПТОРУ АДЕНОЗИНУ АЗ ЛЮДИНИ
Активність агоністу аденозину АЗ оцінювали шляхом інгібування сполукою ізопротеренол-стимульованих с рівнів ЦАМФ. НЕК2935 клітини стабільно трансфіковані рецепторами АЗ людини (як описано вище) промивали (3 фосфатним буфером саліну (РВ5) (Са/Ма-вільний) і виділяли з 1,0мм ЕОТА/РВ5. Клітини збирали центрифугуванням при З00хд протягом 5 хвилин і надосадкову рідину відкидали. Залишок клітин диспергували і ресуспендували в клітинному буфері (ОМЕМ/Е12, що містить 10мм НЕРЕ5, 20мкМ КО-20-1724 і 10/мл АВА).
Після цього клітини інкубували (100,000/лунку) протягом 1Охв при 37 оС, їмМмкМ ізопотеренол, з або без о підвищення концентрацій (0,1нМ-ЗООнНМ) сполуки, що тестується, і інкубування продовжували протягом 10хв. со
Реакції завершували шляхом додавання 1,0М НС після чого центрифугували при 2000хд протягом 10 хвилин.
Зразки надосадкової рідини (1Омкл) видаляли і визначали рівні ЦАМФ за допомогою радіоїмунодослідження сч (Мем/ Епадіапа Мисіеаг, Вовіоп, Мазв., ОА). Базальне і контрольне ізопротеренол-стимульоване ЦАМФ «се акумулювання (пмоль/мл/100,000 клітин) становило як завжди З і 80, відповідно. Будували плавні криві, що відповідають даним нелінійного регресійного аналізу найменших квадратів за рівнянням: /-9о т інгібування-100Л1(10 ЄМ10Х391, де Х-Іод|концентрація сполуки!, С(ІС во)-ІодІіконцентрація сполуки при 5095 інгібуваннії, і О-коефіціент Хілла.
Терапевтичну дію сполук цього винаходу у попередженні ушкодження тканин серця одержаного внаслідок « дю ішемічного інсульту можна продемонструвати в іп міго за лініями представленими Тгасеу еї аї. (Сагаіомазс. -
Кез., 33:410-415, 1997). с Наступні патентні публікації представляють агоністи аденозину, які можуть бути використані в складних :з» композиціях, способах і наборах цього винаходу, і стосуються способів одержання цих агоністів аденозину:
Патент ОБ 5,604,210; Патент 05 5,688,774; Патент 05 5,773,423; 3). Мед. Спет. 1994, 37, 636-646; 3. Мей. Спет. 1995, 38, 1174-1188; 9. Мед. Спет. 1995, 38, 1720-1735. - 395 Патент 05 5,817,760 описує рекомбінантні рецептори аденозину А1, Ага, А2Ь і АЗ людини, які одержували шляхом клонування кДНК і методик реакцій полімеразного ланцюга. Рекомбінантні рецептори аденозину можуть (95) бути використані в дослідженні для ідентифікування і оцінки сполук, що зв'язують або підвищують зв'язування т рецепторів аденозину.
Агоністи аденозину переважно вводять в кількостях в інтервалі від приблизно 0,001мг/кг/день до приблизно (95) 50 10Омг/кг/день, для середнього суб'єкта, в залежності від агоністу аденозину і шляху введення. Особливо
Ф переважною дозою є доза від приблизно 0,01мг/кг/день до приблизно Б5Омг/кг/день агоністів аденозину. Однак, деякі варіації в дозах будуть зустрічатись в залежності від стану суб'єкта, що лікується. В будь-якому випадку, прийнятна доза для кожного суб'єкту буде визначатись в залежності від індивідуальної відповіді на дозування. мод - - й й но
Будь-який інгібітор МНЕ-1 може бути використаний як другий агент в складних композиціях, комбінаційних
ГФ) терапіях і наборах цього винаходу. Термін інгібітор МНЕ-1 стосується сполук, які інгібують транспортну
ГІ систему обміну натрій/протон (Ма"/Н") і, відповідно, є корисними як терапевтичні або профілактичні агенти для хвороб викликаних або що загострились внаслідок розвитку транспортної системи обміну натрій/протон 60 (Ма"/Н7), наприклад, кардіоваскулярні захворювання (наприклад, атеросклероз, гіпертензія, аритмія (наприклад, ішемічна аритмія, аритмія обумовлена інфарктом міокарду, неочікувана зупинка серця, дисфункція міокарду, аритмія після РТСА або після тромбозу, та ін.), стенокардія, серцева гіпертрофія, інфаркт міокарду, серцева недостатність (наприклад, серцева недостатність внаслідок закупорювання, гостра серцева недостатність, гіпертрофія серця, та ін.), рестеноз після РТІСА, РТСІЇ, шок (наприклад, шок внаслідок 65 крововиливу, шок внаслідок дії ендотоксину, та ін.)), захворювання нирок (наприклад, цукровий діабет, діабетична нефропатія, ішемія внаслідок гострої ниркової недостатності, та ін.) захворювання органів обумовлених ішемією або ішемічною реперфузією (наприклад, захворювання обумовлені ішемічною реперфузією м'язів серця, гостра ниркова недостатність або захворювання викликанні хірургічнім лікуванням, таким як шунтування коронарної артерії (САВО), васкулярна хірургія, трансплантація органу, несерцева хірургія або крізьшкірна транслюмінапьна коронарна ангіопластика (РТСА)), цереброваскулярні захворювання (наприклад, ішемічний удар, удар внаслідок крововиливу, та ін.), цереброішемічні захворювання (наприклад, захворювання обумовлені церебральним інфарктом, захворювання, що виникли після церебральнго паралічу або набряк мозку. Інгібітори МНЕ-1 також можуть бути використані в якості агентів для захисту міокарду при шунтуванні коронарної артерії (САВО), васкулярній хірургії, крізьшкірній транслюмінальній коронарній /о ангіопластиці (РТСА), РТСІ, трансплантації органу або несерцевих хірургіях.
Придатність комбінацій сполук представленого винаходу з інгібіторами МНЕ-1 в якості медичних агентів при лікуванні захворювань, таких як згадані тут, у ссавців (наприклад, людей), наприклад, захисту міокарду при хірургічному втручанні або захисту міокарду у пацієнтів у яких спостерігаються кардіотонічні або церебральні ішемічні явища або для тривалого кардіозахисту пацієнтів, для яких поставлений діагноз коронарна хвороба /5 берця або у яких є ризик виникнення коронарної хвороби серця, серцевої дисфункції або неочікувана зупинка серця демонструється активністю згаданих комбінацій в загальновідомих преклинічних дослідження кардіозахисту |дивіться іп мімо дослідження Кіеїп, Н. еї аї., Сігсцшіайоп 92: 912-917 (1995); дослідження виділеного серця Зспоі72, МУ. еї а|., Сагаіомазсціаг Кезеагсп 29: 260-268 (1995); антиаритмічні дослідження
Уазшаке М. еї аі. Ат. 9. РПузіої.,, 36: Н2430-Н2440 (19943; ЯМР дослідження КоїКе еї аї., 9. Тногас. 2о Сагамазс. Зигу. 112: 765-775 (1996)| і крім того в іп мйго і іп мімо дослідження описаних нижче. Такі дослідження також забезпечують значення активності сполук формули І! цього винаходу, які можна порівняти із значеннями активності інших відомих сполук. Результати цих порівнянь корисні для визначення рівнів доз при лікуванні таких захворювань у ссавців, включаючи людей.
Наступні патентні публікації представляють інгібітори МНЕ-1, які можуть бути використані в складних сч ов Композиціях, способах і наборах цього винаходу, і стосуються способів одержання цих інгібіторів МНЕ-1: Патент
ОБ 5,698,581, заявка на європейський патент ЕР 803501А1, міжнародна заявка на патент УУ/О 94/26709 і (8)
РСТ/ЛРО7/04650.
Переважними інгібіторами МНЕ-1 є сполуки формули МНЕ, 7 М. ні я їй кНЕ " со їх пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданих сполук або згаданої пролікарської с форми, де с 7 в сполуці формули МНЕ є зв'язаним через вуглець і є п'яти--ленним діазадиненасищеним кільцем, що має
Зо два сусідніх азоти, згадане кільце, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним до трьох замісників, що - незалежно вибирають з ВК", В2 і 23; або 2 в сполуці формули МНЕ є зв'язаним через вуглець і є п'яти-членним триазадиненасищеним кільцем, « необов'язково, моно- або ди-заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з Вів; з то де КК", КК, КЗ, вл ої КО в сполуці формули МНЕ кожний, незалежно, водень, гідрокси-(С--Слалкіл, - (С.-С далкіл, (С4-Су)алкілтіо, (С3-С.)циклоалкіл, (С3-С7)цикпоалкіл(С.-С.)алкіл, (С4-С.)алкокси, и?» (С4-С.)алкокси(С.-Су)алкіл, моно-М- або ди-М,М-(С4-С/)-алкілкарбамоїл, М або М(С.-С.)алкіл, будь який з згаданих раніше (С.--С/)алкільних замісників, необов'язково, має від одного до дев'яти фторів; згаданий (С.і-Сл)алкіл або (С5-С/)циклоалкіл, необов'язково, моно- або ди-заміщений, незалежно, гідрокси, -І (С.4-С/)алкокси, (С.4-СД)алкілтіо, (С4-С/)алкілсульфінілом, (С4-С.)алкілсульфонілом, (С--С/)алкілом, моно-М-або ди-М,М-(С.4-С.)алкілкарбамоїлом або моно-М- або /ди-М,М-(С.4-С/)алкіламіносульфонілом; і згаданий і (С5-С.)циклоалкіл, необов'язково, має від одного до семи фторів; ко дем в сполуці формули МНЕ є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим п'яти-восьмичленним кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають о з кисню, сірки і азоту, або, біциклічним кільцем, що складається з двох конденсованих частково насичених,
Ф повністю насичених або повністю ненасичених три-шести членних кілець, узяті незалежно, що необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню; згаданам в сполуці формули МНЕ є, необов'язково, заміщеним, кільцем, якщо замісник є моноциклічним, або одно або двокільцевою системою, якщо замісник є біциклічним, по вуглецю або азоту до трьох замісників, що незалежно вибирають з КО, Б і ВК8, де один з КО, ВК і КЗ є, необов'язково, частково насиченим, повністю о насиченим або повністю ненасиченим три-семи членним кільцем, що необов'язково має від одного до трьох ко гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, що необов'язково заміщене (С .4-С/)алкілом і крім того Кб в" ії вк є, необов'язково, гідрокси, нітро, галогеном, (С 4-Сл)алкокси, (С.4-С.)алкоксикарбонілом, 60 (С.-С )алкілом, формілом, (С4-Су)алканоїлом, (С4-С/)алканоїлокси, (С4-С.)алканоїламіно, (С4-С/)алкоксикарбоніламіно, сульфонамідо, (С.і-С/)алкілсульфонамідо, аміно, моно-М- або ди-М,М-(
С.-С/)алкіламіно, карбамоїлом, моно-М- або ди-М,М-(С.4-С.)алкілкарбамоїлом, ціано, тіолом, (С.4-С)алкілтіо, (С4-С/)алкілсульфінілом, (С.4-С/)алкілсульфонілом, моно-М- або / ди-М,М-(С.4-С.)алкіламіносульфонілом, (Со-С.)алкенілом, (Со-СДалкінілом або (С5-С7)циклоалкенілом, 65 де згаданий (С4-С/)алкокси, (С4-СДалкіл, (С.4-С.)алканоїл, (С.4-С.)алкілтіо, моно-М-або ди-М,М-(С4-С.)алкіламіно або (С3-С7)циклоалкіл Кб в ії 8 замісників є, необов'язково, моно-заміщеними,
незалежно, гідрокси, (С.4-С/)алкоксикарбонілом, (С3-С7)циклоалкілом, (С.4-С/)алканоїлом, (С.4-С)алканоїламіно, (С.4-С/)алканоїлокси, (С.-С/)алкоксикарбоніламіно, сульфонамідо, (С.--С/)алкілсульфонамідо, аміно, моно-М- або ди-М,М-(С4-С.)алкіламіно, карбамоїлом, моно-М- або ди-М,М-(С.4-С/)алкілкарбамоїлом, ціано, тіолом, нітро, (С4-Су)алкілтіо, (С4-СД)алкілсульфінілом, (С4-С.Д)алкілсульфонілом або моно-М- або ди-М,М-(С 4-С.)алкіламіносульфонілом або, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомів фтору.
Особливо переважними інгібіторами МНЕ-1 є (1-(8-бромхінолін-5-іл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(б-хлорхінолін-5-іл)-5-цикпопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; 70 (1-(індазол-7-іл)-5--циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(бензімідазол-5-іл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(1-ізохіноліл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-(4-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-(хінолін-8-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(індазол-б-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(індазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(бензімідазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(1-метилбензімідазол-б-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; 1-(5-хінолініл)-5-н-пропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(5-хінолініл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-етил-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-метилбензімідазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(1,4-бензодіоксан-6б-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; сч
ГП1-(бензотриазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(З-хлоріндазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; і) (1-(5-хінолініл)-5-бутил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-пропіл-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-ізопропіл-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; Ге зо (1-(2-хлор-4-метилсульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлорфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; о (1-(2-трифторметил-4-фторфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; с (1-(2-бромфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-фторфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; ме) (1-(2-хлор-5-метоксифеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; ї- (1-(2-хлор-4-метиламіносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1--2,5-дихлорфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1--2,3-дихлорфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлор-5-амінокарбонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; « (1-(2-хлор-5-аміносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; з с (1-(2-фтор-6-трифторметилфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; . (1-(2-хлор-5-метилсульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; и?» (1-(2-хлор-5-диметиламіносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-трифторметил-4-хлорфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; -І (б-метил-1-(2-трифторметилфеніл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-етил-1-феніл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; о (б-циклопропіл-1-(2-трифторметилфеніл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; ко (б-циклопропіл-1-феніл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (5-циклопропіл-1-(2,6-дихлорфеніл)-1Н-піразол-4-карбонілІгуанідин або його фармацевтично прийнятна сіль. о Переважні і особливо переважні інгібітори МНЕ-1 описані в попередніх двох параграфах можна одержати
Ф згідно з способами описаними в міжнародній заявці на патент РСТ/В99/00206.
Інгібітори МНЕ-1 переважно вводять в кількостях в інтервалі від приблизно 0,001мг/день до приблизно 10Омг/день, для середнього суб'єкта, в залежності від інгібітору МНЕ-1 і шляху введення. Однак, деякі ов варіації в дозуванні будуть необхідні в залежності від стану суб'єкта, що лікується. Особливо переважні дози містять від приблизно 0,01 до 5Омг/день згаданого інгібітору МНЕ-1. В будь-якому випадку, прийнятна доза для (Ф) кожного суб'єкту буде визначатись в залежності від індивідуальної відповіді на дозування. ка Як тут використовується, термін "ефективна кількість" стосується кількості сполуки або сполук представленого винаходу, які здатні інгібувати або попереджати діабетичні ускладнення і/або ішемію тканини бо серця, описані тут. Терміни "Інгібування" або "інгібуючу" стосується заборони, лікування, полегшення, покращення, зупинку, стримування, уповільнення або обернення розвитку, або зменшення серйозності ускладнення внаслідок діабету, у пацієнтів, які мають ризик виникнення таких ускладнень. Як такі, ці способи як медикотерапевтичне (гострі), так і/або профілактичне (попередження) призначення, якщо необхідно. Кількість і час введення сполук буде, звичайно, залежати від суб'єкта, що лікується, складності захворювання, способу 65 введення і рішення лікаря. Таким чином, оскільки пацієнти відрізняються один від одного, дози приведені вище є нормативними і лікар може визначити дози лікарського засобу для досягнення лікування, що лікар вважає прийнятним для пацієнта. В залежності від ступеня бажаного лікування, лікар повинен брати до уваги різноманіття факторів, таких як вік пацієнта, наявність наявних захворювань, також як і наявність інших захворювань.
В аспектах цього винаходу, він стосується терапевтичних способів лікування або попередження діабетичних ускладнень, в яких разом вводять сполуку формули | цього винаходу і другий агент, як частину або однієї фармацевтичної композиції, і способів, в яких ці два агенти вводяться окремо, прийнятний режим дозування, кількість кожної дози, що вводиться, і інтервал між дозами активних агентів буде знову залежати від сполуки
Формули | цього винаходу і другого агенту, що використовується, типу фармацевтичних композицій, що 7/0 Використовуються, характеристик суб'єкту, що лікується, і складності стану або станів.
Введення сполук і фармацевтичних композицій цього винаходу можна здійснити за допомогою будь-якого способу, при якому вивільнюється сполука або композиція цього винаходу, переважно в бажаній тканині (наприклад, нервові, ниркові тканини, кристалик, сітківка і/або серцева тканина). Ці способи включають оральні шляхи, парентаральні, інтрадуоденальні шляхи, і т.і, і можуть вводитись в одиничній (наприклад, один /5 раз на добу) або розподілених дозах або шляхом постійного вливання.
Фармацевтичні композиції цього винаходу можна вводити суб'єкту, що потребує такого лікування за допомогою різних загальновідомих шляхів введення, включаючи оральний, місцевий, парентеральний, наприклад, внутрішньовенний, ректальний, підшкірний або внутрішньомозковий. Крім того, фармацевтичні композиції цього винаходу можна вводити інтраназально, у вигляді супозиторію або використовуючи "швидку" 2о рецептуру, тобто, що дозволяє медикаменту розчинитись у роті без наявності води.
Сполуки цього винаходу можна призначати окремо або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями, розчинниками або розріджувачами в одиничній або розподіленій дозах. Придатними фармацевтичними носіями, розчинниками або розріджувачами є інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні розчини і різноманітні органічні розчинники. Фармацевтичні композиції одержують шляхом об'єднання активних сполук сч ов цього винаходу і фармацевтично прийнятних носіїв, розчинників або розріджувачів і потім призначають в різних дозованих формах, таких як таблетки, порошки,млинці, сиропи, розчини для ін'єкцій і їм подібні. Ці (8) фармацевтичні композиції можуть, при бажанні, містити додаткові інгредієнти, такі як ароматизатори, зв'язуючі агенти, екціпієнти і їм подібні. Таким чином, для цілей орального призначення, таблетки містять різноманітні екципіенти, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію і/або фосфат кальцію, які можна використовувати разом з Ге зо різними дезінтеграторами, такими як крохмаль, алгінова кислота і деякі комплекси силікатів, разом з зв'язуючими агентами, такими як полівінілпіролідон, сахароза, желатин і акація. Крім того, для таблетування і часто використовують змащуючи агенти такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції су подібного типу можна також використовувати в якості наповнювачів в м'яких і твердих желатинових капсулах.
Переважними матеріалами для цього є лактоза або молочний цукор і високомолекулярні поліетиленгліколі. Коли ме)
Зв для орального призначення бажані водні суспензії і еліксири, необхідний активний інгредієнт можна об'єднувати ї- з різноманітними підсолоджувачами або ароматизаторами, барвниками або забарвлювачами і, при бажанні, емульсифікуючі або суспендуючи агенти, разом з розріджувачами, таким як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин і їх комбінації.
Для парентерального введення, можуть бути використані розчини сполук цього винаходу сезамовому або « арахісовому маслі або у водному пропіленгліколі, а також стерильні водні розчини. При необхідності, такі пт) с водні розчини можна відповідним чином забуферити, а рідкий розчин перевести в ізотонічний достатньою кількістю солі або глюкози. Подібні водні розчини особливо придатні для внутрішньовенних, внутрішньом'язових, ;» підшкірних та внутрішньобрюшних ін'єкцій. Відповідно з цим, стерильне водне середовище, легко одержується звичайними, добре відомими фахівцям в цій галузі способами.
Зазвичай, композиції цього винаходу вводять орально або парентерально (наприклад, внутрішньовенно, -І внутрішньом'язово, підшкірно або внутрішньомізково). Місцеве введення також можна використовувати, наприклад, коли пацієнт страждає на гастроінтестинальні розлади або коли краще застосовувати лікування о через поверхню тканини або органу, що може визначити лікар, який призначає лікування. ко Може мати місце букальне введення композиції цього винаходу у формі таблеток або лозенгів одержаних Загальновідомими шляхами. о Для інтраназального введення або введення шляхом інгаляції, сполуки винаходу зазвичай вивільнюються у
Ф формі розчину або суспензії з контейнеру з насосом, що вивільнюється або накачується пацієнтом або у вигляді аерозольного спрею з контейнеру під тиском або розпилювача, з використанням придатного пропеланту, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, діоксиду вуглецю або іншого ов придатного газу. У випадку стиснутого аерозолю, одиничну дозу можнга визначити шляхом забезпечення клапаном, що вивільнює виміряну кількість. Контейнер під тиском або розпилювач може містити розчин або
Ф) суспензію сполуки цього винаходу. Можуть бути сформовані капсули і картриджи (виготовлені, наприклад, з ка желатину) для використання в інгаляторі або апараті для вдування, що містять порошкоподібну суміш сполуки або сполук винаходу і придатну порошкову основу, таку як лактоза або крохмаль. во Для трансдермального введення (наприклад, місцевого) застосовуються розбавлені стерильні водні або частково водні розчини (звичайно з концентрацією від 0,195 до 595) подібні до описаних вище парентеральних розчинів.
Способи одержання різноманітних фармацевтичних композицій з певною кількістю активного інгредієнту відомі фахівцям або стануть зрозумілими з пояснень даного опису. Для довідок щодо способів одержання 65 фармацевтичних композицій дивіться Кетіпдіоп'з Рпагтгсеціїса! Зсіепсез, Маск Рибріїзпіпд Сотрапу, Еазвіег, Ра., 1917 Едікоп (1995).
В аспектах цього винаходу, він стосується складних композицій, в яких композиції містять сполуку формули
Ї цього винаходу і другий агент, де кількість кожного такого інгредієнту може незалежно становити 0,000195-9595 від загальної кількості композиції, при умові, звичайно, що загальна кількість не буде перевищувати 10095. В будь-якому випадку, композиція або рецептура, що вводиться, буде містити кількість кожного з компонентів композиції згідно з винаходом, що є ефективною для лікування захворювання/ускладнень суб'єкту, що лікується.
Оскільки один з аспектів даного винаходу стосується лікування захворювання/ускладнень описаних тут за допомогою комбінації активних інгредієнтів, які можна призначати окремо, винахід також стосується комбінації окремих фармацевтичних композицій у вигляді набору. Зазвичай набір складається з двох окремих 7/0 фармацевтичних композицій: сполука Формули І, її пролікарська форма або сіль такої сполуки або пролікарської форми і другий агент, що описаний вище. Набір включає контейнер для розміщення окремих сполук, такий як наприклад пляшечка з перегородкою або фольговий пакет з перегородкою. Як правило до набору входить інструкція щодо вживання окремих . компонентів. Набір особливо зручний в тих випадках, коли окремі компоненти вживаються в різних формах дозування (наприклад, оральна і парентеральна), через різні проміжки /5 часу, або якщо за рішенням лікаря необхідно відмірювати індивідуальні компоненти комбінації.
Прикладом подібного набору може бути так званий блістер. Блістер добре відомий в пакувальній промисловості і широко застосовуються для пакування одиничних фармацевтичних дозованих форм (таблетки, капсули і т.д.). Блістери складаються листа відносно цупкого матеріалу покритого пластиковою, бажано, прозорою плівкою. Під час пакування на пластиковій плівці робляться заглиблення. Заглиблення мають розміри і форму таблеток або капсул. Потім таблетки або капсули поміщаються в заглиблення і запечатуються цупким матеріалом. В результаті, таблетки або капсули опиняються в заглибинах між пластиковою плівкою і листом.
Бажано, щоб цупкість листа була такою, щоб таблетки або капсули можна було легко вилучати натисканням на пластикову плівку в місці заглиблення розриваючи лист. Таблетка або капсула можна надалі вилучити через отвір, що утворився. с
Може виникнути необхідність додати до комплекту пам'ятку, наприклад, напроти таблеток або капсул нанести числа, що вказують дату, коли їх слід ковтати. Іншим прикладом такої пам'ятки може бути календар (8) надрукований на картці, напр. Перший тиждень, Понеділок, Вівторок... т.д. Другий тиждень, Понеділок,
Вівторок,...". Можна використати інші очевидні варіації пам'яток. "Щоденною дозою" може бути одна таблетка або капсула або декілька таблеток або капсул, що приймаються в певний день. Також добова доза сполуки «о зо Формули | цього винаходу може складатись з однієї таблетки або капсули, в той час як щоденна доза другого агенту може складатись з декількох таблеток або капсул і навпаки. Пам'ятка повинна нагадувати про це. і,
В іншому специфічному втіленні винаходу використовується роздатчик призначений для розподілення с щоденних доз у відповідності з графіком їх вживання. Бажано щоб роздатчик мав пам'ятку для ще більш ретельного додержання режиму. Прикладом такої пам'ятки може бути механічний лічильник, що відмічає ме) кількість виданих доз. Ще одним прикладом пам'ятки може бути мікрочип пам'яті, що працює від батарейки і ї- з'єднаний з монітором на рідких кристалах або пристроєм голосового нагадування, який, наприклад, зчитує дату, коли була прийнята остання щоденна доза та/або нагадує коли слід приймати наступну.
Журнальні статі і наукові посилання, патенти і заявки на патенти розміщені тут є включеними сюди в якості посилання. «
ЗАГАЛЬНІ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ МЕТОДИКИ в с Температури плавлення визначали на капілярному апараті по визначенню температури плавлення
Томаса-Гувера і не коригували. Низько-роздільні масспектри одержували за умов терморозпилення (ТР) на ;» спектрометрі Рівопз (зараз Місготавзв) Тгіо 1000 Мавзз Зресіготейег (Місготазз Іпс., Вемепу, Мазгв.), за умов хімічної-іонізації (ХІ) на пристрої НемлЛей Раскага 5989А Рагпісіє Веат Мазз Зресіготеїйег (Немей РаскКага
Со., Раю АЮ, Саїй.), або при хімічній іонізації при атмосферному тиску (ХІАТ) на спектрометрі Різопз -І (зараз Місготавзв) Ріаногт ІІ Зресіготей(ег.
ПРИКЛАД 1 о 6-(Індол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он ко Стадія А: 3-Метокси-6-(індол-2-сульфеніл)піридазин. До розчину 2-меркаптоіїндолу (б,/ммоль, 1,0г) в 5о ацетоні (20мл) додавали 2-хлор-6-метоксипіридазин (144ммоль, 1,52Г) і карбонат калію (7/Оммоль, 0,98Гг) і о реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 2 годин. Надлишок ацетону видаляли і залишок
Ф розділяли між СНСЇ»з (20мл) і НО (20мл). СНСІЗз шар збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до залишку, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: гексани:Е(Ас:4:1) одержуючи
З-метокси-6-(індол-2-сульфеніл)піридазин (3195, 5З34мгГ).
Стадія Б: 3-Метокси-6-(індол-2-сульфоніл)піридазин. До розчину З-метокси-6-(індол-2-сульфеніл)піридазину (1,0ммоль, 488мг) в СНСЇІз (20мл) додавали мета-хлорнадбензойну кислоту (МСРВА, 4,Тммоль, 1,Ог) і реакційну
Ф) суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат ка промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2О0мл) і НьО (20мл). Хлороформовий шар збирали, фільтрували, сушили і фільтрат упарювали до залишку, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі бо (елюент: гексани:Е(ОАс:З:1) одержуючи бажаний продукт, З-метокси-6-(індол-2-сульфоніл)піридазин (3390, 18Омг).
Стадія В: 6-(Індол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш З-метокси-6-(індол-2-сульфоніл)піридазину (О,5в8ммоль, 290Омг), конц. НСІ (0,5мл) і діоксану (Змл) нагрівали при 1002С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха. До залишку додавали воду (1Омл) і одержану тверду речовину, 65 8-(індол-2-сульфоніл)піридазин-3-он збирали і сушили (8390, 133мг); Тпл. 24820-24996,
ПРИКЛАД 2
6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Стадія А: 5-Хлор-2-меркапто-3-метилбензофуран. н-Бутиллітій (2,5М в гексані, О,09моль, ЗЗмл) додавали по краплям протягом 15 хвилин до розчину 5-хлор-3-метилбензофурану (який одержували як описано в 9. Спет. ос, 1965, 744-777, О,09Умоль, ЗбОмг) в тетрагідрофурані (ТГФ, 160мл) охолодженому до -782С. До цього розчину додавали порошок сірки (0,09моль, 2,7г) і реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин. Реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і потім гасили етером (200мл) і НоО (500мл). Додавали достатню кількість 1095 НСІ доводячи рН до 7. Етерний шар збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до суха одержуючи блідо-жовту тверду речовину, 5-хлор-2-меркапто-3-метилбензофуран (9090, 15,1г). 70 Стадія Б: 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфеніл)піридазин. До розчину, що містить 5-хлор-2-меркапто-З-метилбензофуран (1Оммоль, 1,98г) і З-хлор-6-метоксипіридазин (1Оммоль, 1,44г) в диметилформаміді (ДМФА, 10мл) додавали карбонат калію (20ммоль, 2,76г) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш гасили НО (200мл), осаджену жовту тверду речовину збирали і тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: гексани:ЕАс::9:1) 75 одержуючи 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфеніл)піридазин (9395, 2,87г); Тпл. 1310-1340,
Стадія В: 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфеніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфеніл)піридазину (1,бммоль, 50Омг), конц. НС! (Тмл), і діоксану (мл) нагрівали при 1009 протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха. До залишку додавали воду (1Омл), і одержаний білий осад збирали і кристалізували з етанолу одержуючи бажаний продукт, 8-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфеніл)-2Н-піридазин-3-он (7395, 113мг); Тпл.»240260.
Стадія Г. 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. До суміші 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфеніл)-2Н-піридазин-3З-ону і оцтової кислоти (ЗОмл) додавали пероцтову кислоту (ЗЗммоль, 7,вмл). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом ночі і осаджену тверду речовину збирали і промивали НьО. Тверду речовину сушили на повітрі і кристалізували з метанолу одержуючи «С 8-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он, (3795, 1,81г). Тпл. 24720-24826. (5)
ПРИКЛАД З
6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Стадія А: 3-Метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)піридазин. н-Бутиллітій (2,5М в гексані, 1,2ммоль, 0,48мл) додавали по краплям протягом 15 хвилин до розчину 5-хлор-2-метилбензофурану (який |се) одержували як описано в .). Спет. ос, 1965, 744-777, 1,92ммоль, ЗбО9мг) в ТГФ (бмл) охолодженому до -78960. со
До цього розчину додавали 2-фторсульфоніл-4-метоксипіридазин (1,92ммоль, З20мг) і перемішували протягом
ЗО хвилин. Реакційну суміш залишали стояти при кімнатній температурі протягом ночі і потім гасили ЕЮАс с (20мл) і НО (10мл). Органічну частину збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до суха одержуючи со неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент:гексани:Е(Ас:3:2)
Зо одержуючи бажаний продукт: З-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)піридазин (2295, 166бмг). -
Стадія Б: 6-(3-Метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш
З-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)піридазину (О,5ммоль, 162мг), конц. НСІ (Імл) і діоксану (Змл) нагрівали при 1002С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха. До залишку « додавали воду (1Омл). одержаний жовтий осад збирали і кристалізували з етанолу одержуючи бажаний продукт: 8в-(3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он (7395, 113мг); Тпл. 24720-24826. в с ПРИКЛАД 4 : » 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Стадія А: 3-Метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)піридазин. н-Бутиллітій (2,5М в гексані,
ЗЗммоль, 13,2мл) додавали по краплям протягом 15 хвилин до розчину 5-хлор-2-метилбензофурану (який одержували як описано в .). Спет. бос, 1965, 744-777, 1,92ммоль, ЗбОмг) в ТГФ (ЗОмл) охолодженого до від - -50еС до -3592С7. Цей розчин переносили до воронки з охолоджувальним кожухом і по краплям додавали до (95) розчину З-фторсульфоніл-б6-метоксипіридазину (ЗОммоль, 5,76бг) в ТГФ (ЗОмл) протягом 10 хвилин. Реакційну т суміш залишали стояти при кімнатній температурі, надлишок розчинників видаляли і залишок гасили Н 250 (50Омл). Гранульовану тверду речовину фільтрували і сушили на повітрі одержуючи (95) 50 З-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензо фуран-2-сульфоніл)піридазин (7595, 7,62г).
Ф Стадія Б: 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-2Н-піридазин-3-он. Суміш
З-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)піридазину (22,2ммоль, 7,5г), конц. НСІ (мл) і діоксану (5Омл) нагрівали при 1002С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха. До залишку 5 додавали воду (20мл). Одержаний осад збирали і кристалізували з етанолу одержуючи бажаний продукт: 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-2Н-піридазин-3-он (8990, 6,42г). (Ф; ПРИКЛАД 5
Ге 6-(Бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он вказану в заголовку Прикладу 5 сполуку одержували з бензофурану за способом аналогічним способу во Прикладу 3. (1095); Тпл. 21020-211960,
ПРИКЛАД 6 6-(5-Метокси-бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку Прикладу б сполуку одержували з 5-метоксибензофурану за способом аналогічним способу Прикладу 3. (28965); Тпл. 22220-223960. 65 ПРИКЛАД 7 6-(3,5-Диметилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку Прикладу 7 сполуку одержували з 3,5-диметилбензофурану за способом аналогічним способу Прикладу 3. (6895); Тпл. 24620-24796.
ПРИКЛАД 8 6-(5,7-Дихлорбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку Прикладу 8 сполуку одержували з 5,7-дихлорбензофурану за способом аналогічним способу Прикладу 3. Тпл. 24020-24596,
ПРИКЛАД 9 6-(5-Хлорбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку Прикладу 9 сполуку одержували з 5-хлорбензофурану за способом аналогічним способу
Прикладу 5. (6895); Тпл. 246-247.
ПРИКЛАД 10 6-(4-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку Прикладу 10 сполуку одержували з 4-хлор-З3-метилбензофурану за способом 75 аналогічним способу Прикладу 5. (2595, Тпл. 23220-23390).
ПРИКЛАД 11 6-(3-Метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Стадія А: 3-Метокси-6-(3-метилбензофуран-2-сульфоніл)піридазин. Розчин 2-бром-3-метилбензофурану (Нем. Спіт. Асіа, 1948, 31, 78) (1,34ммоль, 283мг) в ТГФ (5мл) охолодженого до -782С і по краплям додавали н-бутиллітію (2,5М в гексані, 1,47ммоль, 0,бмл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин і додавали 2-фторсульфоніл-4-метоксипіридазин (1,34ммоль, 257мг). Реакційну суміш залишали стояти при кімнатній температурі протягом ночі і розводили Е(Ас (20мл) і Н 20 (10мл). Органічну частину збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до суха одержуючи коричневе масло,
З-метокси-6-(3-метилбензофуран-2-сульфоніл)піридазин (5295, 212мгГ). с
Стадія Б: 6-(3-Метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш згаданого вище продукту о (0,7Зммоль, 212мг), конц. НСІ (2мл) і діоксан (Змл) нагрівали при 1002 протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: ЕЮАс:гексани::1:1), одержуючи 6-(З-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он (31905, б5мг); Тпл. 18220-183960. со
ПРИКЛАД 12 со 6-(5-Трифторметил-3З-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он Стадія
А: обоосо- Грифтор-о-йод-п-крезол. Суміш йоду (91,бммоль, 23,2г) і бікарбонат натрію (91,бммоль, 7,7г) додавали с до розчину ооо-трифтор-р-крезолу (83,3ммоль, 13,5г) в ТГФ (9Омл) і НО (9Омл) і реакційну суміш залишали «У стояти при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали достатню для видаленню надлишку йоду кількість тіосечовини (5905 розчин) на що вказує зміна кольору реакції з темно-фіолетового на коричневу. Реакційну суміш - екстрагували етером (Зх10Омл), екстракт сушили, фільтрували і фільтрат концентрували одержуючи коричневе масло. Це масло переганяли (Ткип. 10592 при 44мм На) одержуючи «,оо-трифтор-о-йод-р-крезол (4,1г, 7595 чистота, суміш з вихідним со,ооо-трифтор-п-крезолом). « 20 Стадія Б: До суміші згаданого вище 7595 чистоти са,0-трифтор-о-йод-п-крезолу (4,1г, 17ммоль), карбонату - с калію (7,7г) ії ДМФА (120мл) додавали алілбромід (6,8г). Через З години реакційну суміш виливали в НО (100мл) і екстрагували етером (2х10О0мл). Етерний шар збирали, сушили, фільтрували і фільтрат концентрували :з» одержуючи коричневе масло. Це масло переганяли (Ткип., 95-100 26 при 20мм На) одержуючи семві (3:1) алільних сполук.
Стадія В: 3-Метил-5-трифторметилбензофуран. До суміші згаданих вище алільних сполук (3,9г, 8,83МммМмоль -І бажаного ізомеру), карбонату натрію (22,1ммоль, 2,3г), форміату натрію (8,83ммоль, 0,81г), н-бутиламоній хлориду (9,72ммоль, 2,77) і ДМФА (15мл) додавали діацетат парадію (0,44ммоль, 0,1г). Реакційну суміш о нагрівали при 802С і витримували при цій температурі протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної ко температури, фільтрували і фільтрат сушили і випарювали одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: гексани) одержуючи З3-метил-5-трифторметилбензофуран як
Мамі прозоре масло (4490, 78ОмгГ).
ФО Стадія Г: 3-Метокси-6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)піридазин. н-Бутиллітій (2,5М в гексані, 4,2мМмоль, 1,7мл) додавали по краплям протягом 15 хвилин до розчину
З-метил-5-трифторметилбензофурану (3,82ммоль, 76б5мг) в ТГФ (1Омл) охолодженого до -782С. До цього розчину додавали 2-фторсульфоніл-4-метоксипіридазин (3,82ммоль, 7За4мг) і перемішували протягом 30 хвилин.
Реакційну суміш залишали стояти при кімнатній температурі протягом ночі і потім гасили ЕЮАс (20мл) і Н 20
ІФ) (1Омл). Органічну частину збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до суха одержуючи неочищений ко продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: гексани:Е(Ас::3:1) одержуючи бажаний продукт, З-метокси-6-х"5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)піридазин (3595, 501мгГ). 60 Стадія Д: 6-(5-Трифторметил-3З-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш
З-метокси-6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)піридазину (1,34ммоль, 500мг), конц. НОСІ (2мл) і діоксану (4мл) нагрівали при 1002С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха. До залишку додавали воду (1Омл). Одержану білу тверду речовину збирали і сушили на повітрі одержуючи бажаний продукт: 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он (5690, 27Омг); Тпл. 65 24490-24596.
ПРИКЛАД 13
6-(5-Хлор-3-ізопропіл-бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Стадія А: 3-Метокси-6-(5-хлор-3-ізопропілбензофуран-2-сульфоніл)піридазин. н-Бутиллітій (2,5М в гексані, 4,04ммоль, 1,62мл) додавали по краплям протягом 15 хвилин до розчину 5-хлор-3-ізопропілбензофурану (який одержували як описано в У. Ат. Спет. ос, 1950, 72, 5308, 3,6б7ммоль, 715мг) в ТГФ (10мл) охолодженому до -1820. До цього розчину додавали 2-фторсульфоніл-4-метоксипіридазин (3,67ммоль, 7Обмг) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш залишали стояти при кімнатній температурі протягом ночі і потім гасили ЕЮАс (20мл) і НоО (10мл). Органічну частину збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до суха одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: 70 гексани:ЕОАс:г4:1) одержуючи бажаний продукт:
З-метокси-6-(5-хлор-3-ізопропіл-бензофуран-2-сульфоніл)піридазин (21905, 283мгГг).
Стадія Б: 6-(5-Хлор-3-ізопропіл-бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш згаданого вище продукту (0,77ммоль, 28Змг), конц. НОСІ (1,5мл) і діоксану (Змл) нагрівали при 10092 протягом 2 годин. Реакцію охолоджували і випарювали до суха. Сухий залишок розтирали з водою (1Омл) і фільтрували одержуючи 75 бажаний продукт, 6-(5-хлор-3-ізопропіл-бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-З-он. (7995, 215мМг); Тпл. 211926-21296.
ПРИКЛАД 14 6-(5-Фтор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Стадія А: (2-Ацетил-4-фторфенокси)оцтова кислота. Хлороцтову кислоту (99,3ммоль, 9,4г) додавали до суспензії 5-фтор-2-гідроксиацетофенону (33, ммоль, 5,1г) у воді (бОмл) що містить гідроксид натрію, (165,4ммоль, 6,6бг) і реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 3,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали в роздільну воронку і маслянисту рідину на дні воронки відкидали. Верхній водний шар збирали, охолоджували до 02С і підкислювали конц. НСІ. Білий осад збирали і сушили на повітрі. Суху тверду речовину кристалізували з толуолу одержуючи (2-ацетил-4-фторфенокси)оцтову.д СМ кислоту, (5790, 4,Зг). о
Стадія Б: 5-Фтор-3-метилбензофуран. Безводний ацетат натрію (139,Зммоль, 11,4г) додавали до розчину вказаної в заголовку Прикладу 14 сполуки, Стадія А (3,24ммоль, 1,6г) в оцтовому ангідриді (7Омл) і нагрівали потягом З годин при 11020. Після охолодження, реакційну суміш виливали у воду (10Омл) і перемішували протягом 1 години. Водний розчин екстрагували етером (2х100мл), промивали 395 водним КОН (2х2Омл) і водою со (2х20мл). Промивний етерний шар збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до коричневого залишку, со який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: гексани) одержуючи бажаний продукт, 5-фтор-3-метилбензофуран (5995, 1,77 мг). с
Стадія В: 3-Метокси-6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)піридазин. н-Бутиллітій (2,5М в гексані, со 11ммоль, 4,8З3мл) додавали по краплям протягом 15 хвилин до розчину 5-фтор-3-метилбензофурану (11ммоль,
Зо 1,65мг) в ТГФ (20мл) охолодженому до -782С. До цього розчину додавали З-фторсульфоніл-б-метоксипіридазин в. (1ммоль, 2,11г) і перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш залишали стояти при кімнатній температурі протягом ночі і потім гасили ЕЮАс (40мл) і Н 20 (1Омл). Органічну частину збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до суха одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою « хроматографії на силікагелі (елюент: гексани:ЕАсга4:1) одержуючи бажаний продукт: 3-метокси-6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)піридазин (2295, 781мгГ). в с Стадія Г. 6-(5-Фтор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш "з З-метокси-6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)піридазину (2,4ммоль, 775Ммг), конц. НОСІ (1,5мл) і діоксану " (Змл) нагрівали при 1009 протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха. Сухий залишок розтирали з водою (1Омл) і фільтрували одержуючи бажаний продукт, 6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он (84905, 620мг); Тпл. 23220-23390 ї ПРИКЛАД 15 (4) 6-(6-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку Прикладу 15 сполуку одержували з 4-хлор-2-гідроксиацетофенону за способом іме) : аналогічним способу Прикладу 14. Тпл.»24026. 0320000 ПРИКЛАД 16
Ф 6-(3-Гідроксибензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Стадія А: /3-Метокси-6-(3-гідроксибензофуран-2-сульфоніл)піридазин. н-Бутиллітій (12ммоль, 4,7мл) додавали по краплям до розчину діїзопропіламіну (12ммоль, 1,/мл) в ТГФ (бмл) при -782С. Через 10 хвилин, 5 додавали розчин З-кумаранон (1Оммоль, 1,92г) в ТГФ (1Омл). Температуру підтримували при -789С і перемішували протягом 10 хвилин. До цього розчину додавали розчин З-фторсульфоніл-б-метоксипіридазину. (Ф) Реакційну суміш доводили до кімнатної температури протягом однієї години і гасили хлоридом амонію (г) і
ГІ екстрагували ЕЮАс (2х25мл). ЕАс екстракт промивали НО, органічний шар збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до залишку. Цей залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: во гексани:ЕАс::9:1) одержуючи 3-метокси-6-(3-гідроксибензофуран-2-сульфоніл)піридазин (1795 622мМгГ).
Стадія Б: 6-(3-Гідроксибензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш
З-метокси-6-(3-гідроксибензофуран-2-сульфоніл)піридазину (2,7ммоль, 82Омг), конц. НСІ (2мл) і діоксану (1Омл) нагрівали при 1002 протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха. Сухий залишок екстрагували Е(ОАс (2х20мл). Екстракт сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до залишку, який очищали за 65 Допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: Е(ЮАс:п-гексани::3:1), розтирали з водою (1Омл), і фільтрували одержуючи бажаний продукт: 6-(3-гідроксибензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3З-он (3595, 284Ммг); Тпл.
18620-18926.
ПРИКЛАД 17 6-(5-Хлор-3-гідроксибензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку Прикладу 17 сполуку одержували з 5-хлор-3-кумаранон замість З-кумаранону за способом аналогічним способу Прикладу 16. (2290); Тпл.»240960.
ПРИКЛАД 18 6-(5-Хлор-3-метилбензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Стадія А: 3-Метокси-6-(5-хлор-3-метилбензотіофен-2-сульфоніл)піридазин. н-Бутиллітій (2,5М в гексані, 70 2,1ммоль, 0,84мл) додавали по краплям протягом 15 хвилин до розчину 5-хлор-3-метилбензотіофену (1,р91ммоль, 348мг, який одержували як описано в 3). Спет. бос, 1965, 774-777), в ТГФ (бмл) охолодженого до -7892Сб. До цього розчину додавали 2-фторсульфоніл-4-метоксипіридазин (1,р9їммоль, Зббмг) і перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш залишали стояти при кімнатній температурі протягом ночі і потім гасили
ЕЮАс (20мл) і НО (1Омл). Органічну частину збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до суха 75 одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: гексани:ЕАсга4:1) одержуючи бажаний продукт,
З-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензотіофен-2-сульфоніл)піридазин (2995, 197мгГ).
Стадія Б: 6-(5-Хлор-3-метилбензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш
З-метокси-6(5-хлор-3-метилбензотіофен-2-сульфоніл)піридазину, (0,55ммоль, 197мг), конц. НСІ (мл) і діоксану 20 «(Змл) нагрівали при 1002 протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха. До залишку додавали воду (1Омл) і одержаний жовтий осад, 6-(5-хлор-3-метилбензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он, збирали (2990, 55мг); Тпл. 25820-25990
ПРИКЛАД 19 6-(5-Метилбензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он с 25 Вказану в заголовку Прикладу 19 сполуку одержували з 5-метилбензотіофену за способом аналогічним о способу Прикладу 18 (Тпл. 24020-2422С).
ПРИКЛАД 20 6-(Бензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку Прикладу 20 сполуку одержували з бензотіофен за способом аналогічним способу ре) 30 Прикладу 18. Тпл. 20990-21026. со
ПРИКЛАД 21 6-(3-Фенілбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он с
Вказану в заголовку Прикладу 21 сполуку одержували з З-феніл-бензофурану за способом аналогічним су способу Прикладу 3. (6590); Тпл.»22096. 35 ПРИКЛАД 22 т 6-(3-(4-Фторфеніл|бензофуран-2-метилсульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку Прикладу 22 сполуку одержували з 4-фторфеніл-бензофурану за способом аналогічним способу Прикладу 3. Тпл.»24026. «
ПРИКЛАД 23 З 6-(Тієно(2,З3б|Іпіридин-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он с Стадія А: 3-Метокси-6-(тієно|(2,30|піридин-2-сульфоніл)піридазин. н-Бутиллітій (2,5М в гексані, 2,44ммоль, "з 0,97мл) додавали по краплям протягом 15 хвилин до розчину тієно|2,30|піридину (2,22ммоль, ЗООмг, який одержували згідно міжнародною заявкою МО 005910), в ТГФ (бмл) охолодженого до -7892С. До цього розчину додавали 2-фторсульфоніл-4-метоксипіридазин (2,22ммоль, 42бмг) і перемішували протягом З0 хвилин. - 15 Реакційну суміш залишали стояти при кімнатній температурі протягом ночі і потім гасили ЕЮАс (20мл) і Н 20 (1Омл). Органічну частину збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до суха одержуючи неочищений (95) продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент, ЕЮАс) одержуючи бажаний продукт, т З-метокси-6-(тієно(2,Зв|піридин-2-сульфоніл)піридазин (2495, 166бмг).
Стадія Б: 6-(ТієноІ(2,3б|піридин-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш (95) 50 З-метокси-6-(тієно|(2,3Б|Іпіридин-2-сульфоніл)піридазину, без додаткового очищення, (0,54ммоль, 16бмг), конц.
Ф НОЇ (мл) і діоксану (Змл) нагрівали при 1002 протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха. До залишку додавали воду (1Омл) і додавали достатню кількість твердого МанСоО» доводячи рН до 6. Його потім екстрагували СНСІз (2х20мл), і СНСІз шар збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до 5 залишку, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: Е(ФАс:Меонг:9:1) одержуючи б-(тієно(2,Зв|піридин-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он: (2995, ЗОмг); Тпл. 22590-230960,
Ф) ПРИКЛАД 23а
ГІ 6-(ФураноїЇ2,Зв|Іпіридин-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку Прикладу 23а сполуку одержували з фурано|2,3б|піридину за способом аналогічним во способу Прикладу 23.
ПРИКЛАД 24 2-(6-Оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-сульфоніл)-5Н-фуро|З,2-с|Іпіридин-4-он
Стадія А: 3-Метокси-6-(тієно(2,30|Іпіридин-4-хлор-2-сульфоніл)піридазин. Вказану в заголовку Прикладу 24 сполуку, Стадія А, одержували з 4-хлор-тієно(2,30|Іпіридину (який одержували згідно з способом описаним в 65 міжнародній заявці УМО 00/59510) за способом аналогічним способу Прикладу 23.
Стадія Б: 2-(6-Оксо-1,6-дигідропіридазин-3-сульфоніл)-5Н-фурої|З,2-с|піридин-4-он. Суміш
З-метокси-6-(тієно(2,35|Іпіридин-4-хлор-2-сульфоніл)піридазину (0О0,5їммоль, 157мг), концентрували НСІ (5мл) і діоксану (Змл) нагрівали при 1002 протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха. До залишку додавали воду (1Омл) і осаджену тверду речовину збирали одержуючи 5Змг вказаної в заголовку Прикладу 24 сполуки. (3595); Тпл.»27596.
ПРИКЛАД 25 6-(5-Хлор-3-етилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Стадія А: 4-Хлор-2-йодфенол. До розчину 4-хлорфенолу в ТГФ (7Бмл) і НО (7бмл) додавали суміш подрібненого йоду (78,7ммоль, 20г) і бікарбонату натрію (78,7ммоль, 6,6бг). Реакційну суміш перемішували при 70 кімнатній температурі протягом ночі, потім гасили зийПісіепідостатньою кількістю 595 розчину тіосульфату натрію під час чого забарвлення реакційної суміші змінювалась з фіолетового на світло-жовте і екстрагували етером (2х200мл). Етерний шар збирали, промивали НоО і промивний етерний шар сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до неочищеного продукту, який очищали перегонкою одержуючи 4-хлор-2-йодфенол (790, 1,93г); Тпл. 7990-8296,
Стадія Б: 4-Хлор-2-йод-О-кротилфенол. До суміші 4-хлор-2-йодфенолу (5,11ммоль, 1,3г) в ДМФА (40мл) і карбонату калію (1Оммоль, 1,4г) додавали кротилбромід (10,2ммоль, 1,6г) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. Реакцію гасили НО (100Омл) і екстрагували ЕІЮАс (2х50мл). ЕЮАс шар збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали одержуючи 4-хлор-2-йод-О-кротил фенол (9496, 1,5Г).
Стадія В: 5-Хлор-З-етилбензофуран. До суміші 4-хлор-2-йод-О-кротилфенолу (1,5г, 4,8бммоль), карбонату натрію (12,2ммоль, 1,3г), форміату натрію (4,8бммоль, ЗЗОмг), н-бутиламоній хлориду (5,34ммоль, 1,5г) Її ДМФА (1Омл) додавали діацетат паладію (0,24ммоль, 55мг). Реакцію нагрівали при 809 і підтримували цю температуру протягом ночі. Після доведення температури реакції до кімнатної, суміш фільтрували. Фільтрат сушили і випарювали одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: гексани) одержуючи 5-хлор-3-етилбензофуран як прозоре масло (6095, 530мгГ). Ге
Стадія Г: 3-Метокси-6-(5-хлор-3-етилбензофуран-2-сульфоніл)піридазин. н-Бутиллітій (2,5М в гексані, (5) 3,2ммоль, 1,3мл) додавали по краплям протягом 15 хвилин до розчину 5-хлор-3-етилбензофурану (2,88ммоль, 520мг) в ТГФ (Ф8мл) охолодженого до -782С. До цього розчину додавали 2-фторсульфоніл-4-метоксипіридазин (2,8вммоль, 553Змг) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш залишали стояти при кімнатній температурі протягом ночі і потім гасили ЕЮАс (20мл) і НО (1Омл). Органічну частину збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до суха одержуючи неочищений продукт, який очищали за со допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: сгексани: ЕфАс:4:1) одержуючи бажаний продукт:
З-метокси-6-(5-хлор-3-етилбензофуран-2-сульфоніл)піридазин (3595, З352мгГг). с
Стадія Д: 6-(5-Хлор-3-етилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш со
З-метокси-6-(5-хлор-3-етилбензофуран-2-сульфоніл)піридазину, без додаткового очищення, (1,04ммоль, 352мгГ), конц. НС (1,5мл) і діоксану (Змл) нагрівали при 1002 протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і і - випарювали до суха. До залишку додавали воду (їОмл) і одержану тверду речовину, 6-(5-хлор-3-етил-бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он, збирали. (46905, 155мг); Тпл. 20990-21096,
ПРИКЛАД 26 « 6-(Імідазо/1,2а|Іпіридин-3-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Стадія А: 6-(Імідазо|1,2а|Іпіридин-3-сульфоніл)-3-метоксипіридазин. н-Бутиллітій (2,5М в гексані, бммоль, З с 2мл) додавали по краплям протягом 15 хвилин до розчину (|1,2а|імідазопіридину (ммоль, 59Омг) в ТГФ (1Омл) "з охолодженого до -782С. До цього розчину додавали З-фторсульфоніл-б6-метоксипіридазин (ммоль, 9боОмг) і " реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш залишали стояти при кімнатній температурі протягом ночі і потім гасили ЕЮАс (20мл) і НО (1Омл). Органічну частину збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до суха одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на і силікагелі (елюент: ЕЮОАс) одержуючи бажаний продукт: оз 6-(імідазо|1,2а|піридин-3-сульфоніл)-3-метоксипіридазин (895, 121мгГ).
Стадія Б: 6-(Імідазо/1,2а|піридин-3-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш о 6-(імідазо|1,2а|Іпіридин-3-сульфоніл)-3-метоксипіридазину (0,341ммоль, 10Омг), конц. НСІ (О,бмл) і діоксану со 20 (бмл) нагрівали при 1009 протягом двох годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха. До залишку додавали воду (1Омл), рн доводили до 7 і одержану тверду речовину, с 6-(імідазо|1,2а|піридин-3-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он, збирали (7290, б7мг); Тпл.»240960.
ПРИКЛАД 27 6-(Індол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Стадія А: 3-Метокси-6-"-"М-фенілсульфоніліндол-2-сульфоніл)піридазин. т-Бутиллітій (2,5М в гексані,
ГФ) б,5ммоль, 4,3мл) додавали по краплям протягом 15 хвилин до розчину М-сульфонілфеніліндолу (2,88ммоль, 7 520мг) в тетрагідрофурані (д8мл) охолодженого до -7892Сб. До цього розчину додавали 2-фторсульфоніл-4-метоксипіридазин (5,2ммоль, 1,0г) і перемішували протягом ЗО хвилин. Реакційну суміш во залишали стояти при кімнатній температурі протягом ночі і потім гасили ЕЮАс (2Омл) і Н.О (1Омл). Органічну частину збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до суха одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: гексани: ЕЮАс::7:1) одержуючи бажаний продукт:
З-метокси-6(М-фенілсульфоніліндол-2-сульфоніл)піридазин (39905, 867мгГ).
Стадія Б: 2-Метокси-6-(ііндол-2-сульфоніл)піридазин. До розчину натрію (18,бммоль, 428мг) розчиненого в в5 метанолі (8мл) додавали розчин З-метокси-6-(М-фенілсульфоніліндол-2-сульфоніл)піридазину (1,8бммоль, 85Омг) і реакцію перемішували протягом 10 хвилин. Реакційну суміш гасили НО (1Омл) і СНСІз (25мл). СНСЇІз шар збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали одержуючи 2-метокси-6-(індол-2-сульфоніл)піридизин (82905, 44Омг).
Стадія В: 6-(Індол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3З-он. Суміш-2-метокси-6-(індол-2-сульфоніл)піридазину (1,0З3ммоль, ЗО0Омг), конц. НСІ (мл) і діоксану (бмл) нагрівали при 1002С протягом двох годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха. До залишку додавали воду (1Омл) і одержану тверду речовину розтирали з метанолом (2мл) одержуючи 6-(індол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он (37905, 10бмг); Тпл. 24820-24996,
ПРИКЛАД 28 6-(6-Хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку Прикладу 28 сполуку одержували з б-хлор-М-п-толілсульфоніліндолу за способом аналогічним способу Прикладу 27. (9595); Тпл.»25026.
ПРИКЛАД 29 6-(5-Метоксиіндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку Прикладу 29 сполуку одержували з 6б-метокси-М-п-толілсульфоніліндолу за способом 75 аналогічним способу Прикладу 27. (6395); Тпл.»25096.
ПРИКЛАД з0 6-(5-Хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку Прикладу ЗО сполуку одержували з б-хлор-М-п-толілсульфоніліндолу за способом аналогічним способу Прикладу 27. (6495); Тпл.»225026.
ПРИКЛАД 31 6-(6-Фторіндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку Прикладу 31 сполуку одержували з б-фтор-М-п-толілсульфоніліндолу за способом аналогічним способу Прикладу 27. (9095); Тпл.»225096.
ПРИКЛАД 32 с 6-(5,6-Метилендіокси-індол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он Ге)
Вказану в заголовку Прикладу 32 сполуку одержували з 5,6-метилендіокси-М-п-толілсульфоніліндолу за способом аналогічним способу Прикладу 27. (6790).
ПРИКЛАД з3 6-(5,7-Дихлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он ре)
Вказану в заголовку Прикладу 33 сполуку одержували з 5,7-дихлор-М-п-толілсульфоніліндолу за способом со аналогічним способу Прикладу 27. (8095); Тпл.»25026.
ПРИКЛАД 34 сч 6-(7-Хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он с
Вказану в заголовку Прикладу 34 сполуку одержували з 7-хлор-М-п-толілсульфоніліндолу за способом аналогічним способу Прикладу 27. (7696); Тпл. 248-2502С. -
ПРИКЛАД 35 6-(5-Хлор-3-феніл-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку Прикладу 35 сполуку одержували з 5Б-хлор-З-фенілбензофурану за способом « аналогічним способу Прикладу 27. Тпл.»24026. З 70 ПРИКЛАД 36 с 6-(3-Хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он "з Стадія А: 3-Метокси-6-(3-хлоріндол-2-сульфеніл)піридазин. Суміш З-метокси-6-(індол-2-сульфеніл)піридазину (2,р92ммоль, 75Омг), М-хлорсукциніміду (2,92ммоль, З9Омг) і метанолу (15мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Надлишок метанолу видаляли і залишок екстрагували Е(Ас (З3х1Омл). ЕЮАс екстракт 75 збирали, сушили, фільтрували і випарювали до суха одержуючи залишок, який очищали за допомогою - хроматографії на силікагелі (елюент: гексани:ЕАс::19:5) одержуючи (4) З-метокси-6-(3-хлоріндол-2-сульфеніл)піридазин (4095, ЗЗ8мгГ).
Стадія Б: З-Метокси-6-(3-хлоріндол-2-сульфоніл)піридазин. Суміш о З-метокси-6-(3З-хлоріндол-2-сульфеніл)піридазину (0,72ммоль, 210мг), МСРВА (1,58ммоль, З85мг) і СНеСЇз (4) 50 (20мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили СНІ» (20мл), СНСІз шар збирали і промивали 2М Масон (2х5мл). Промивний СНСЇІз шар збирали, сушили, фільтрували і випарювали с до суха і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент, СНСІз) одержуючи
З-метокси-6-(3З-хлоріндол-2-сульфоніл)піридазин.
Стадія В: 6-(3-Хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш 99 З-метокси-6-(3З-хлоріндол-2-сульфоніл)піридазину (0,З34ммоль, 11Омг), конц. НС! (Імл) і діоксану (Змл)
ГФ) нагрівали при 1002 протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха. Сухий залишок 7 розтирали з водою (1Омл) і фільтрували одержуючи 6-(3-хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он (9995, 108мг); Тпл. 25096. во ПРИКЛАД 37 6-(М-Бензиліндол-5-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Стадія А: /3-Метокси-6-("М-бензиліндол-5-сульфоніл)-2Н-піридазин. втор-Бутиллітій (1,3М в гексані, 5,25ммоль, 4мл) додавали по краплям до розчину М-бензил-5-броміндолу (3,5ммоль, 1,0г) в ТГФ (бмл) при -1826б. Через 15 хвилин, додавали 2-фторсульфоніл-4-метоксипіридазин (4,2ммоль, 808мг) і реакційну суміш 65 перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш залишали стояти при кімнатній температурі протягом ночі і потім гасили ЕЮАс (20мл) і НоО (10мл). Органічну частину збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до суха одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент.тексани:Е(Ас::7:1) одержуючи бажаний продукт:
З-метокси-6-(М-бензиліндол-5-сульфоніл)-2Н-піридазин (1995, 258мМгГ).
Стадія Б: 6-(М-Бензиліндол-5-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш
З-метокси-6-(М-бензиліндол-5-сульфоніл)-2Н-піридазину (0,64ммоль, 245мг), конц. НСІ (0,5мл) і діоксану (Змл) нагрівали при 1009 протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха. До залишку додавали воду (1Омл) і одержану тверду речовину, 6-(М-бензиліндол-5-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он, збирали (5596, 102мг). 70 ПРИКЛАД з8 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-метилсульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Стадія А: 5-Хлор-3-метилбензофуран-2-карбоксальдегід. н-Бутиллітій (2,5М в гексані, 6б,бммоль, 2,бмл) додавали по краплям протягом 15 хвилин до розчину 5-хлор-3-метилбензофурану (6б,О0ммоль, 1г) в ТГФ (вмл) охолодженого до -782С7. До цього розчину додавали ДМФА (12ммоль, 0,бмл) і перемішували протягом однієї 75 години. Реакційну суміш залишали стояти при кімнатній температурі протягом ночі і потім гасили ЕЮАс (20мл) і
Н.О (10мл). Органічну частину збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до суха одержуючи 5-хлор-3-метилбензофуран-2-карбоксальдегід (9690, 1,12г), який використовували без додаткового очищення.
Стадія Б: 5-Хлор-3-метил-2-метанолбензофуран. До розчину 5-хлор-3-метилбензофуран-2-карбоксальдегіду (5,55ммоль, 1,08г) в етанолі (25мл) порціями додавали боргідрид натрію (16,бммоль, 6ЗОмг). Через одну годину, 2о етанол упарювали і залишок розділяли між СНО» і НО. СНСІЗз шар збирали, фільтрували, сушили і випарювали до суха одержуючи 5-хлор-3-метил-2-метанолбензофуран (8895, 965мг); Тпл. 11290-1132С.
Стадія В: 2-Бромметил-5-хлор-3-метилбензофуран. Розчин 5-хлор-3-метил-2-метанолбензофурану (18,3ммоль, З3,бг) в етері (200мл) охолоджували до 092С. До цього розчину по краплям додавали трибромід фосфору (29,Зммоль, 7,9г) і потім ДМФА (2мл). Після цього реакційну суміш залишали стояти при кімнатній с температурі на три години, реакцію гасили льодяною водою (100мл). Етерний шар збирали, сушили, о фільтрували і фільтрат упарювали до жовтої твердої речовини: 2-бромметил-5-хлор-3-метилбензофуран (8890, 4,2г); Тпл. 8190-8296,
Стадія Г. 3-Метокси-6-(3-метилбензофуран-2-метилсульфеніл)піридазин. Розчин 2-меркапто-5-метоксипіридазину (4,33ммоль, 750мг) в ДМФА (бмл) додавали по краплям до суспензії гідрид ісе) натрію (6095, 4,7ммоль, 191мг) в ДМФА (бмл) охолоджений до 02С. Через 10 хвилин, до реакційної суміші с додавали розчин 2-бромметил-5-хлор-3-метилбензофурану (2,9ммоль, 750мг) в ДМФА (5мл). Через дві години, реакційну суміш гасили водою (10Омл) і екстрагували ЕЮАс (2х50мл). ЕЮАс шар збирали, сушили, фільтрували с і фільтрат упарювали одержуючи жовту тверду речовину: «З
З-метокси-6-(3-метилбензофуран-2-метилсульфеніл)піридазин (97905, 90бмг).
Стадія Д: 3-Метокси-6-(3-метилбензофуран-2-метилсульфоніл)піридазин. Суміш -
З-метокси-6-(3-метилбензофуран-2-метилсульфеніл)піридазину (2,5ммоль, 800мг), МСРВА (75595, 7,5ммоль, 1,7г) і СНСЇІз (20мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат промивали Но (5О0мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (1Омл). СНСІз шар збирали, сушили, « фільтрували і випарювали до суха одержуючи З3-метокси-6-(З3-метилбензофуран-2-метилсульфоніл)піридазин 0 (9695, 85ОМГ). не) с Стадія Е: 6-(3-Метилбензофуран-2-метилсульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш "» З-метокси-6-(З3-метилбензофуран-2-метилсульфоніл)піридазину (2,4ммоль, 85Омг), конц. НСІ (1,5мл) і діоксану " (Змл) нагрівали при 1009 протягом двох годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха. До залишку додавали воду (1Омл), одержану тверду речовину збирали і розтирали з гарячим ізопропіловим етером 35 (5595, 102мг). Осаджену білу тверду речовину, 6-(3-метилбензофуран-2-метилсульфоніл)-2Н-піридазин-3-он, - збирали (41 95, 3З3бмг); Тпл. 24020-24196. (95) ПРИКЛАД 39 юю 6-(Індол-3-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Стадія А: 3-Метокси-6-(М-сульфонілфеніл-індол-3-сульфоніл)піридазин.
Ге) 50 Етилмагнійбромід (1М в ТГФ, 1,8ммоль, 1,8мл) додавали до охолодженого льодом розчину
Ф З-йод-М-сульфонілфеніліндолу (1,5ммоль, 575мг, який одержували згідно з Тейггапеагоп І ебеге 1998, 6849-6852) в ТГФ (10мл) і реакційну суміш залишали стояти при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До цього розчину додавали З3-фторсульфоніл-б-метоксипіридазин (2,25ммоль, 192мг) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили Н»О (1Омл) і екстрагували ЕЮАс (2х10мл). ЕЮАс екстракт сушили, фільтрували і фільтрат упарювали одержуючи мутну рідину, яку очищали за допомогою
ГФ) хроматографії на силікагелі (елюент: гексани:ЕАс::3:1 одержуючи 7 З-метокси-6-("М-сульфонілфеніл-індол-3-сульфоніл)піридазин (2296, 142мгГ).
Стадія Б: 3-Метокси-6-(індол-3-сульфоніл)піридазин. До розчину натрію (Зммоль, 7Омг) в метанолі (мл) додавали розчин //З-метокси-6-(М-сульфонілфеніл-індол-З-сульфоніл)піридазину (0,3ммоль, 130мг) в бо тетрагідрофурані (2мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. До реакційної суміші додавали холодну воду (бмл) і екстрагували етилацетатом (2х1Омл) і екстракт сушили, фільтрували і фільтрат упарювали до суха одержуючи залишок, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат:гексани::1:1) одержуючи З-метокси-6-(індол-3-сульфоніл)піридазин (9096); масспектр, М'к, 289. бо Стадія В: 6-(Індол-3-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Вказану в заголовку Прикладу 39 сполуку одержували з
З-метокси-6-(індол-3-сульфоніл)піридазин за способом аналогічним способу Прикладу 1. (7690); Тпл. 24820-25026.
ПРИКЛАД 40 6-(М-Метиліндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Стадія А: 6-(Індол-М-метил-2-сульфоніл)-3-метоксипіридазин. н-Бутиллітій (2,5М в гексані, О,8Зммоль,
О,52мл) додавали по краплям протягом 15 хвилин до розчину З-метокси-6-(індол-2-сульфоніл)піридазину (0О,6б9ммоль, 200мг) в ДМФА (5мл) охолодженому до -302С. До розчину додавали метилйиодид (1,3в8ммоль, 0,Тмл) і реакційну суміш перемішували протягом ще 10 хвилин. Реакційну суміш гасили НО (1Омл) і ЕЮАс (2Омл) і 70 ЕЮАс шар збирали, сушили і випарювали одержуючи 6-(індол-М-метил-2-сульфоніл)-3З-метоксипіридазин як блідо-жовту тверду речовину (9795, 203мгГг).
Стадія Б: 6-(М-Метиліндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш 6-(Індол-М-метил-2-сульфоніл)-3-метоксипіридазину (6б,бммоль, З0Змг), концентрованої НСІ (0О,б5мл), і діоксану (мл) нагрівали при 1002 протягом 2 годин. Реакцію охолоджували і випарювали до суха. До залишку додавали 75 воду (1Омл) і одержану тверду речовину збирали одержуючи 6-(М-метиліндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он (87905, 166бмг); Тпл. 23320-23590,
ПРИКЛАД 41 6-(Пірол-1-сульфоніл)2Н-піридазин-3-он
Стадія А: З3-Метокси-6-(пірол-1-сульфоніл)упіридазин. До охолодженої льодом суспензії гідриду натрію (1,8бммоль, 74мг) в ДМФА (мл) додавали розчин піролу (1,8бммоль, 125мг) в ДМФА (2мл). До цієї суміші додавали З3-фторсульфоніл-б-метоксипіридазин (1,55ммоль, 298мг) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили НоО (20мл) і ЕЮ6Ас (20мл) і ЕЮАс шар збирали, сушили, фільтрували і випарювали до залишку. Залишок очищгли за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: гексани:Е(ОАс::9:1) одержуючи З-метокси-6-(пірол-1-сульфоніл)піридазин (30905, 112мгГ). с
Стадія Б: 6-(Пірол-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш З-метокси-6-(пірол-1-сульфоніл)піридазину о (О04бммоль, 112мг), конц. НСІ (мл) і діоксану (Змл) нагрівали при 1009 протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха. До залишку додавали воду (1Омл) і одержану тверду речовину збирали одержуючи 6б-(пірол-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он (6995, 7Змг); Тпл. 14020-145960,
ПРИКЛАД 42 ее, 6-(Імідазол-1-сульфоніл)2Н-піридазин-3-он со
Вказану в заголовку Прикладу 42 сполуку одержували з імідазолу за способом аналогічним Прикладу 41. (7396); Тпл. 5590-60. с
ПРИКЛАД 43 со 6-(Індол-1-сульфоніл)2Н-піридазин-3-он 3о Вказану в заголовку Прикладу 43 сполуку одержували з індолу за способом аналогічним Прикладу 41. (8796); -
Тпл. 169-17096,
ПРИКЛАД 44 6-(3-Хлоріндол-1-сульфоніл)2Н-піридазин-3-он «
Вказану в заголовку Прикладу 44 сполуку одержували з 3З-хлоріндолу за способом аналогічним Прикладу 41. З7З 70 (17396); Тпл.»2202С. с ПРИКЛАД 45 ; з» 6-(3-Хлоріндазол-1-сульфоніл)2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку Прикладу 45 сполуку одержували з 3-хлоріндазолу за способом аналогічним Прикладу 41. (3295); Тпл. 23820-239260, -1 що ПРИКЛАД 46 6-(3-Метиліндол-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он (95) Вказану в заголовку Прикладу 46 сполуку одержували з З-метиліндолу за способом аналогічним Прикладу 7 41. (3295); Тал.222096,
ПРИКЛАД 47 о 6-(Тетрагідрохінолін-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он
Ф Стадія А: З-Метокси-6-(тетрагідрохінолін-1-сульфоніл-піридазин. Суміш
З-фторсульфоніл-б-метоксипіридазину (2ммоль, З84мг) і тетрагідрохіноліну (Аммоль, 532мг) нагрівали при 1402С протягом двох годин. Реакційну суміш охолоджували, екстрагували Е(Ас (20мл), і ЕЮАс екстракт сушили, 5Б фільтрували і випарювали одержуючи З-метокси-6-(тетрагідрохінолін-1-сульфоніл)піридазин (7390, 451мгГг).
Стадія Б: 6-(Тетрагідрохінолін-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Суміш (Ф) З-метокси-6-(тетрагідрохінолін-1-сульфоніл)піридазину (1,14ммоль, 112мг), конц. НСІ (2мл) і діоксану (5мл) ка нагрівали при 1002 протягом двох годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали до суха. До залишку додавали воду (1Омл) і екстрагували ЕЮАс. Е(Ас екстракт промивали водою, збирали, сушили, фільтрували і бо фільтрат упарювали до залишку, який кристалізували Кк! етеру одержуючи б-(тетрагідрохінолін-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он (33905, 11мг); Тпл. 200960,
ПРИКЛАД 48 6-(2,3-Тетрагідроіндол-1-сульфоніл)2Н-піридазин-3-он
Вказану в заголовку Прикладу 48 сполуку одержували з 2,3-тетрагідроїндолу за способом аналогічним 65 Прикладу 47. (44965); Тпл.»22096.
ПРИКЛАД 49
6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфініл)-2Н-піридазин-3-он
Суміш 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфеніл)-2Н-піридазин-3-ону (одержували згідно з методикою
Прикладу 2, Стадія Б) (5,0г, 17,О0ммоль), пероцтової кислоти (1,9г, 25,0ммоль) і оцтової кислоти (20мл) перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. Реакційну суміш гасили охолодженою водою (ЗОмл) і осаджену тверду речовину фільтрували. Тверду речовину промивали водою (2х1Омл) і потім сушили на повітрі одержуючи вказану в заголовку Прикладу 50 сполуку (3,55г, 73905); Тпл. 234920-236290.
ПРИКЛАД 50 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону натрієва сіль 70 До розчину 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону (2ммоль, 69бмг) в ацетоні (200мл) додавали порошок гідроксиду натрію (2ммоль, 8Омг). Після утворення осаду в прозорому розчині, тверду речовину відфільтровували одержуючи вказану в заголовку Прикладу 50 сполуку (90905, 628мг). Тпл.»26026.
ПРИКЛАД 51
Протокол визначення інгібування альдозоредуктази
Розчини сполук, що тестуються (СТ) одержували шляхом розчинення СТ в 20мкл 2095 диметилсульфоксиду (ДМСО) і розведення 100мМ буферу фосфату калію, рН 7,0, до різних СТ концентрацій, звичайний інтервал від
Б5ММ до 1мкМ. "Нульовий СТ" розчин одержували тільки з 20мкл ДМСО (без СТ).
Дослідження активності альдозоредуктази проводили в 9б-луночному планшеті. Початок реакції (з субстратом) ініціювали 10 хвилинним попереднім інкубуванням при 242С 200мкл 100мМ буферу фосфату калію, рН 7,0, що містить 125мМкМ МАОРН ії 12,5нМ рекомбінантної альдозоредуктази людини (Ууако Спетісаї!в5, Іпс.,
Я547-00581) з 25мкл розчину СТ. Реакцію ініціювали шляхом додавання 25мкл 20мМ О-гліцеральдегіду (Зідта,
ЗІ. Гоців). Швидкість зменшувалась в ООз4о контролювали протягом 15 хвилин при 242С в пристрої 340 АТТС
Ріаїе Кеадег (51 І ар Іпвзігитепів, А!йзігіва). ВимГрювали інгібування СТ як відсоток зменшення в швидкості окислення МАОРН порівняно з не-СТ, що містить зразок. Ге
Приготування 1 (5)
З-Фторсульфоніл-б-метоксипіридазин
Стадія А: 3-Меркапто-6-метоксипіридазин. Суміш З-хлор-б-метоксипіридазину (0,6У9Умоль, 100г), тіосечовини (1,3в8моль, 105г) і етилметилкетону (1,8л) нагрівали із зворотнім холодильником протягом З годин. Реакцію охолоджували і надосадкову рідину виливали у воду і екстрагували 1М гідроксидом натрію (4х100мл). Розчин (О гідроксиду натрію промивали Е(ЮАс (2х5Омл), водний екстракт підкислювали достатньою кількістю конц. НСІ до с зменшення рН до 5 і одержану жовту тверду речовину збирали і сушили на повітрі одержуючи
З-меркапто-б-метоксипіридазин (24905, 23г); Тпл. 19820-200960, с
Стадія Б: 3З-Фторсульфоніл-б6-метоксипіридазин. Суміш З-меркапто-б-метоксипіридазину (5Оммоль, 7,1г), со метанолу (100мл), води (1О0Омл) і калійгідрофториду (500ммоль, 39г) охолоджували до -109С і перемішували
Зо протягом 30 хвилин. Крізь реакційну суміш барботували хлор з такою швидкістю щоб температура реакційної в. суміші не піднімалась вище -102С. Білувато-жовту реакційну суміш виливали в охолоджену льодом воду (5О0мл).
Білу тверду речовину фільтрували і сушили одержуючи 3-фторсульфоніл-б-метоксипіридазин (7490, 7,1г); Тпл. 8720-8826. «
Приготування 2 З
З-Бензилокси-б6-фторсульфоніл-піридазин с Стадія А: 3-Бензилокси-б-хлорпіридазин. Натрій (13Оммоль, 3,1г) додавали до бензилового спирту (75мл) і "з обережно нагрівали при 502 протягом ЗО хвилин до розчинення всього натрію. До цього розчину додавали " розчин 3,6б-дихлорпіридазину (135ммоль) в бензиловому спирті (/5мл). Реакцію нагрівали при 10022 протягом 24г. Надлишок бензилового спирту упарювали і залишок екстрагували ЕАс (Зх10Омл). ЕАс екстракт - 15 промивали НьО. ЕТОАс шар збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали одержуючи
З-бензилокси-б-хлорпіридазин (9095, 26,7г); Тпл. 1190-7896, (95) Стадія Б: 3-Бензилокси-б-меркаптопіридазин. Суміш З-бензилокси-б-хлорпіридазину (18,2ммоль, «4Гг), 7 тіосечовини (36,3ммоль, 2,8г) і етилметилкетону (/5мл) кип'ятили протягом ночі. Надлишок етилметилкетону 50 упарювали, залишок екстрагували 2М гідроксиду натрію (25мл) і розчин гідроксид натрію промивали ЕЮАс (95) (2х3Омл). Водний шар збирали і додавали достатню кількість конц. НСІ доводячи рН до 5 і екстрагували ЕЮАс
Ф (2х3Омл). ЕТОАс екстракт збирали, сушили, фільтрували і фільтрат упарювали одержуючи
З-бензилокси-б-меркаптопіридазин (15905, бО5мг); Тпл. 15590-1572960,
Стадія В: 3-Бензилокси-6-фторсульфонілпіридазин. Суміш З-бензилокси-б6-меркаптопіридазину (2,34ммоль, 510мг), метанолу (1Омл), води (1,0мл) і калійгідрофториду (23,4ммоль, 1,83г) охолоджували до -109С і перемішували протягом З0 хвилин. Крізь реакційну суміш барботували хлор з такою швидкістю щоб температура (Ф) реакційної суміші не піднімалась вище -102С. Білувато-жовту реакційну суміш виливали в охолоджену льодом ко воду (5бмл) і одержану білу тверду речовину фільтрували і сушили на повітрі одержуючи
З-бензилокси-б-фторсульфонілпіридазин (8995,56Омг). Тпл. 8590-8690. во Приготування З 2-Метил-5-трифторметилбензофуран
Вказану в заголовку Приготування З сполуку одержували за методикою описаною в ТегГгапеагоп І еЧегв, 1988, 29, 4687-4690.
Приготування 4 65 4-Фторфеніл-бензофуран
До охолодженого льодом розчину З-кумаранону (їОммоль, 1,34г) в етері (20мл) додавали
4-фторфенілмагнійбромід (2М в етері, 20ммоль, 1Омл) і реакцію перемішували протягом 3,5 годин.
Реакцію гасили Н.О (10мл), рН доводили до 7 достатньою кількістю 1095 НСІ і екстрагували етером (Зх1Омл). Етерний екстракт збирали, сушили, фільтрували і випарювали до суха.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: гексани) одержуючи 4-фторфенілбензофуран.

Claims (12)

  1. Формула винаходу
    70 1. Сполука формули Н , ІМ А-М пед
    1
    В г: її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, в якій:
    А є 5, ЗО або 50»;
    В її 2 кожен, незалежно, водень або метил;
    ВЗ є Неї", -СНЕ"Не!"| або МеВ 7;
    В" є воднем або (С.-Сз)алкілом;
    2 є (С4-Св)алкілом, арилом або Неї;
    В є Нед; с
    Не! є піридилом, піримідилом, піразинілом, піридазинілом, хінолілом, ізохінолілом, хіназолілом, Ге) хіноксалілом, фталазинілом, цинолінілом, нафтиридинілом, птеридинілом, піразинопіразинілом, піразинопіридазинілом, піримідопіридазинілом, піримідопіримідилом, піридопіримідилом, піридопіразинілом, піридопіридазинілом, піролілом, фуранілом, тієнілом, імідазолілом, оксазолілом, тіазолілом, піразолілом, ізоксазолілом, ізотіазолілом, триазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, тетразолілом, індолілом, ісе)
    бензофуранілом, бензотієнілом, бензімідазолілом, бензоксазолілом, бензотіазолілом, індазолілом, с бензізоксазолілом, бензізотіазолілом, піролопіридилом, фуропіридилом, тієнопіридилом, імідазолопіридилом, оксазолопіридилом, тіазолопіридилом, піразолопіридилом, ізоксазолопіридилом, ізотіазолопіридилом, с піролопіримідилом, фуропіримідилом, тієнопіримідилом, імідазолопіримідилом, оксазолопіримідилом, с тіазолопіримідилом, піразолопіримідилом, ізоксазолопіримідилом, ізотіазолопіримідилом, піролопіразинілом,
    39 фуропіразинілом, тієнопіразинілом, імідазолопіразинілом, оксазолопіразинілом, тіазолопіразинілом, - піразолопіразинілом, ізоксазолопіразинілом, ізотіазолопіразинілом, піролопіридазинілом, фуропіридазинілом, тієнопіридазинілом, імідазолопіридазинілом, оксазолопіридазинілом, тіазолопіридазинілом, піразолопіридазинілом, ізоксазолопіридазинілом або ізотіазолопіридазинілом; Не! є, необов'язково, заміщеним « загалом до чотирьох замісників і кожен, незалежно, вибирають з галогену, формілу, (С4-Св)алкоксикарбонілу, З то (С4-Св)алкіленілоксикарбонілу, (С4-Сд)алкоксі(С1-Сдалкілу, сов, (С4-С.)алкілкарбоніламідо,
    с (С.і-С,)циклоалкілкарбоніламідо, фенілкарбоніламідо, бензилу, фенілу, нафтилу, імідазолілу, піридилу,
    :з» триазолілу, бензімідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, тетразолілу, тієнілу, бензотіазолілу, піролілу, піразолілу, хінолілу, ізохінолілу, бензоксазолілу, піридазинілу,
    піридилокси, піридилсульфонілу, фуранілу, фенокси, тіофенокси, (С4-С/)алкілсульфенілу,
    -І (С.4-С.)алкілсульфонілу, (С3-С7)циклоалкілу, (С4-Св)алкілу, необов'язково, заміщеного до трьох атомів фтору, або (С.-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий бензил, феніл, нафтил,
    о імідазоліл, піридил, триазоліл, бензімідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл,
    г) тетразоліл, тієніл, бензотіазоліл, піроліл, піразоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензоксазоліл, піридазиніл,
    піридилокси, піридилсульфоніл, фураніл, фенокси, тіофенокси, у визначенні замісників для Неї 1, є,
    о необов'язково, заміщеним до трьох замісників, що незалежно вибирають з огідрокси, галогену,
    Ф гідроксі(С -С)алкілу, (С4-С)алкоксі(С 4-С)алкілу, (С4-Св)алкілсульфенілу, (С4-Св)алкілсульфінілу, (С4-Св)алкілсульфонілу, (С.4-Св)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору і (С 4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і
    Піразоліл, у визначенні замісників для Неї", є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену, /(С.-С/)алкілу, гідроксі(С.-С)алкілу, (С4-С.)алкоксі(С.-С)алкілу,
    Ф, (С.4-С.)алкілфенілу, необов'язково, заміщеного по фенілу одним СІ, Вг, ОМе, Ме або ЗО .-фенілом, де згаданий ко ЗОо-феніл є, необов'язково, заміщеним по фенілу одним СІ, Вг, ОМе, Ме, (С 4-С/)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти атомів фтору, або (С.-С/)алкокси, необов'язково, заміщеним до трьох атомів фтору;
    бо В"? ї ВЗ кожен, незалежно, водень або (С.4-Сдалкіл;
    Не і Неї? кожен, незалежно, імідазоліл, піридил, триазоліл, бензімідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, тієніл, бензотіазоліл, піроліл, піразоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензоксазоліл, піридазиніл, піридилокси, піридилсульфоніл, фураніл, фенокси, тіофенокси; неє і НнегЗ кожен, незалежно, необов'язково, заміщений загалом до чотирьох замісників і кожен, незалежно, вибирають з бо галогену, формілу, (С.--Св)алкоксикарбонілу, (С.--Св)алкіленілоксикарбонілу, /(С4-Су)алкоксі(С.4-Сдалкілу,
    СОН ВВ, 0 (С.-С)алкілкарбоніламідо, /(Са-С7)циклоалкілкарбоніламідо, фенілкарбоніламідо, /фенілу, нафтилу, імідазолілу, піридилу, триазолілу, бензімідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, тетразолілу, тієнілу, бензотіазолілу, піролілу, піразолілу, хінолілу, ізохінолілу, бензоксазолілу, піридазинілу, піридилокси, піридилсульфонілу, фуранілу, фенокси, тіофенокси,
    (С.4-С.)алкілсульфенілу, (С.4-С/Д)алкілсульфонілу, (Са-С7)циклоалкілу, (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до трьох атомів фтору або (С.-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий феніл, нафтил, імідазоліл, піридил, триазоліл, бензімідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, тієніл, бензотіазоліл, піроліл, піразоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензоксазоліл,
    70. піридазиніл, піридилокси, піридилсульфоніл, фураніл, фенокси, тіофенокси, у визначенні замісників для Неї? і Неї, є, необов'язково, заміщеним до трьох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену, гідроксі(С.-Сл)алкілу, (С4-С.)алкоксі(С4-С)алкілу, (С4-С/)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору і (С.4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і піразоліл, у визначенні замісників для Неї? ї НеїЗ є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену, гідроксі(С.4-С/)алкілу, (С.4-С/)алкоксі(С4-С)алкілу,
    (С.4-С)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору і (С 4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного до трьох атомів фтору; і В"8їв"9 кожен, незалежно, водень або (С.4-Сдалкіл; при умові, що коли КЗ є МАВ, тоді А є 50».
  2. 2. Сполука за пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, в якій А є 5О 5; В ї 2 кожен є воднем; ВЗ є Неї", необов'язково, заміщеним загалом до чотирьох замісників.
  3. З. Сполука за пунктом 2, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, в якій Неї! є 5Н-фурої|З3,2сІпіридин-4-он-2-ілом, фурано|(2,ЗвІпіридин-2-ілом, с тієноІ(2,З3б|піридин-2-ілом, індол-2-ілом, індол-3-ілом, бензофуран-2-ілом, бензотієн-2-ілом, імідазо|1,2а|піридин-3-ілом, пірол-1-ілом, імідазол-1-ілом, індазол-1-ілом, тетрагідрохінол-1-ілом або і) тетрагідроіндол-1-ілом, де згаданий Неї! є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору, брому, (С4-Св)алкілу, (С--Св)алкокси, трифторметилу, гідрокси, бензилу або фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів (Се) галогеном, (С4-Св)алкілом, (С4-Св)алкокси, (С1-Св)алкілсульфонілом, (С4-Св)алкілсульфінілом, (С4-Св)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси. Шк
  4. 4. Сполука за пунктом 3, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або Ге згаданої пролікарської форми, в якій Неї 7 є індол-2-ілом, бензофуран-2-ілом, бензотіофен-2-ілом, с фураної|2,Зб|Іпіридин-2-ілом, тієно|(2,30|піридин-2-ілом або імідазо|1,2а|Іпіридин-4-ілом, де згаданий Не! є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору, ї- брому, (С4-Св)алкілу, (С41-Св)алкокси, трифторметилу або фенілу; згаданий феніл є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з фтору, хлору і (С4-Св)алкілу.
  5. 5. Сполука за пунктом 4, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або « згаданої пролікарської форми, в якій Неї" є бензофуран-2-ілом, необов'язково, заміщеним до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з метилу, метокси, хлору, фтору, етилу, 4-фторфенілу, трифторметилу, ізопропілу, но) с фенілу і гідрокси. "»
  6. 6. Сполука за пунктом 5, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або " згаданої пролікарської форми, в якій Неї 7 є 5-хлорбензофуран-2-ілом, 5,7-дихлорбензофуран-2-ілом, бензофуран-2-ілом, 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ілом, 5-фтор-3-метилбензофуран-2-ілом, 15 З-метил-5-трифторметилбензофуран-2-ілом, 5-хлор-3-фенілбензофуран-2-ілом, З-фенілбензофуран-2-ілом, - 3-(4-фторфеніл)бензофуран-2-ілом, 5-хлорбензофуран-2-ілом і З-етил-5-метилбензофуран-2-ілом або (4) З-метилбензофуран-2-ілом. юю
  7. 7. Сполука за пунктом 5, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, в якій Неї" є З-метилбензофуран-2-ілом, необов'язково, заміщеним ще одним (95) 50 замісником, що незалежно вибирають з метилу, метокси, хлору, фтору, етилу, 4-фторфенілу, трифторметилу, Ф ізопропілу, фенілу і гідрокси.
  8. 8. Сполука за пунктом 7, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де згаданим додатковим замісником є 5-хлор.
  9. 9. Сполука за пунктом 5, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, що вибирають з ГФ) 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону, з 6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону і 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону. во
  10. 10. Сполука за пунктом 1, що вибрана з 6-(індол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-метоксибензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; б 6-(3,5-диметилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5,7-дихлорбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону;
    6-(5-хлорбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(З-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлор-3-ізопропілбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(б-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(3-гідроксибензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлор-3-гідроксибензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 70 6-(5-хлор-3-метилбензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-метилбензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; б-бензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(3-фенілбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(3-(4-фторфеніл|Ібензофуран-2-метилсульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(тієно(2,3в|піридин-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 2-(6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-сульфоніл)-5Н-фуро|3,2-с|Іпіридин-4-ону; 6-(5-хлор-3-етилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(імідазо|1,2а|Іпіридин-3-сульфоніл)-2Н-піридазин-3З-ону; 6-(6-хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-метоксііндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(6-фторіндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5,6-метилендіоксіїндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(7-хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; сч 6-(5-хлор-3-феніл-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(3-хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; і) 6-(М-бензиліндол-5-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-метилсульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(ііндол-3-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; Ге зо 6-(М-метиліндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(пірол-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; о 6-(іімідазол-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-3З-ону; с 6-(індол-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(3-хлоріндол-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; ме) 6-(3-хлоріндазол-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-З-ону; ї- 6-(З-метиліндол-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; б-(тетрагідрохінолін-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(3-(4-фторфеніл|Ібензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(імідазо|1,2а|піридин-4-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону і « 6-(2,3-тетрагідроіндол-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону. з с
  11. 11. Фармацевтична композиція, що містить сполуку, вказану в пункті 1, її пролікарську форму або . фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, і фармацевтично и?» прийнятний розчинник, носій або розріджувач.
  12. 12. Спосіб лікування ішемії тканини серця у ссавця, при якому вводять згаданому ссавцеві ефективну Кількість сполуки, вказаної в пункті 1, її пролікарської форми або її фармацевтично прийнятної солі. -І 13. Спосіб лікування одного або більшої кількості діабетичних ускладнень у ссавця, що страждає від одного або більшої кількості діабетичних ускладнень, при якому вводять згаданому ссавцеві ефективну кількість о сполуки, вказаної в пункті 1, її пролікарської форми або її фармацевтично прийнятної солі. ко 14. Сполука, яку вибирають з З-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфеніл)піридазину, З-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)піридазину або о З-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфініл)-2Н-піридазин-3-ону. Ф 15. Натрієва сіль 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних дв Мікросхем", 2005, М б, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
UA2003098846A 2001-03-30 2002-01-31 Pyridasinones having properties of aldosereductase inhibitors UA73236C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28005101P 2001-03-30 2001-03-30
PCT/IB2002/000320 WO2002079198A1 (en) 2001-03-30 2002-01-31 Pyridazinone aldose reductase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73236C2 true UA73236C2 (en) 2005-06-15

Family

ID=23071435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003098846A UA73236C2 (en) 2001-03-30 2002-01-31 Pyridasinones having properties of aldosereductase inhibitors

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6579879B2 (uk)
EP (3) EP1491541B1 (uk)
JP (1) JP2004528319A (uk)
KR (1) KR100586138B1 (uk)
CN (1) CN1215067C (uk)
AP (1) AP2002002461A0 (uk)
AR (1) AR035798A1 (uk)
AT (3) ATE352551T1 (uk)
AU (1) AU2002226634B2 (uk)
BG (1) BG108179A (uk)
BR (1) BR0208571A (uk)
CA (1) CA2442476A1 (uk)
CZ (1) CZ20032563A3 (uk)
DE (3) DE60217930T2 (uk)
DK (2) DK1491540T3 (uk)
EA (1) EA006023B1 (uk)
EC (1) ECSP034671A (uk)
EE (1) EE200300470A (uk)
ES (2) ES2274369T3 (uk)
GE (1) GEP20053675B (uk)
HK (1) HK1061678A1 (uk)
HR (1) HRP20030752A2 (uk)
HU (1) HUP0303644A3 (uk)
IL (1) IL156462A0 (uk)
IS (3) IS2205B (uk)
MA (1) MA27003A1 (uk)
MX (1) MXPA03008850A (uk)
MY (1) MY134304A (uk)
NO (1) NO20034345L (uk)
NZ (1) NZ528406A (uk)
OA (1) OA12453A (uk)
PA (1) PA8541801A1 (uk)
PE (1) PE20030007A1 (uk)
PL (1) PL365294A1 (uk)
PT (2) PT1373259E (uk)
SI (1) SI1373259T1 (uk)
SK (1) SK11852003A3 (uk)
TN (1) TNSN02037A1 (uk)
TW (1) TWI245762B (uk)
UA (1) UA73236C2 (uk)
UY (1) UY27237A1 (uk)
WO (1) WO2002079198A1 (uk)
YU (1) YU71403A (uk)
ZA (1) ZA200304671B (uk)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0934061T6 (en) 1996-07-24 2015-01-26 Warner Lambert Co Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
EP1236720B1 (en) * 2001-02-28 2005-06-15 Pfizer Products Inc. Sulfonyl pyridazinone compounds useful as aldose reductase inhibitors
KR100586138B1 (ko) * 2001-03-30 2006-06-07 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 피리다지논 알도스 리덕타제 저해제
AU761191B2 (en) * 2001-05-24 2003-05-29 Pfizer Products Inc. Therapies for tissue damage resulting from ischemia
MXPA04005646A (es) * 2002-01-09 2004-12-06 Pfizer Prod Inc Procedimiento e intermedios para agentes antidiabeticos de piridazinona.
US20040092522A1 (en) * 2002-08-15 2004-05-13 Field Mark John Synergistic combinations
US7419981B2 (en) * 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
US6872833B2 (en) * 2003-04-14 2005-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. Adenosine receptor ligands
US8017634B2 (en) 2003-12-29 2011-09-13 President And Fellows Of Harvard College Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
JP4880591B2 (ja) 2004-06-04 2012-02-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イルベサルタンを含む医薬組成物
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
EP1769088A2 (en) * 2004-06-30 2007-04-04 Whitehead Institute For Biomedical Research Novel methods for high-throughput genome-wide location analysis
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN101370775A (zh) * 2006-01-13 2009-02-18 惠氏公司 作为5-羟基色胺受体配体的经磺酰基取代1h-吲哚
EP2431367A3 (en) * 2006-06-27 2012-07-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds as GPR40 receptor modulators
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
US8173645B2 (en) * 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
EP2116618A1 (en) 2008-05-09 2009-11-11 Agency for Science, Technology And Research Diagnosis and treatment of Kawasaki disease
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
US8916563B2 (en) 2010-07-16 2014-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aldose reductase inhibitors and uses thereof
CA2848877A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 Taipei Medical University Use of indolyl and indolinvl hvdroxamates for treating heart failure or neuronal injury
US9339542B2 (en) * 2013-04-16 2016-05-17 John L Couvaras Hypertension reducing composition
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
CN103739547B (zh) * 2014-01-03 2015-09-02 沈阳药科大学 2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的合成方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CA2982784A1 (en) * 2015-04-14 2016-10-20 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
EP3352754B1 (en) 2016-06-21 2020-09-02 The Trustees of Columbia University in the City of New York Aldose reductase inhibitors and methods of use thereof
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
WO2018058109A1 (en) * 2016-09-26 2018-03-29 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
WO2018102552A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Case Western Reserve University Combinations of 15-pgdh inhibitors with corcosteroids and/or tnf inhibitors and uses thereof
CA3052466A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
AU2018307964B2 (en) 2017-07-28 2023-11-16 Applied Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating galactosemia
EP3911648A4 (en) 2019-01-18 2022-10-26 Astrazeneca AB PCSK9 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
MX2021014441A (es) 2019-05-31 2022-01-06 Ikena Oncology Inc Inhibidores del dominio asociado mejorador de la transcripcion (tead) y usos de los mismos.
BR112021024108A2 (pt) 2019-05-31 2022-03-22 Ikena Oncology Inc Inibidores de tead e usos dos mesmos
WO2022120353A1 (en) * 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47592B1 (en) 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
US4939140A (en) 1985-11-07 1990-07-03 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
US4996204A (en) 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
FR2647676A1 (fr) 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
WO1992009594A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Tsumura & Co. Chromone derivative and aldose reductase inhibitor containing the same as active ingredient
CA2107104A1 (en) 1991-03-28 1992-09-29 Banavara L. Mylari Pyridazinone acetic acids as aldose reductase inhibitors
US5834466A (en) 1994-12-22 1998-11-10 The Regents Of The University Of California Method for protecting of heart by limiting metabolic and ionic abnormalities developed during ischemia, following ischemia or resulting from ischemia
TW438587B (en) 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
IL134662A0 (en) * 1997-09-24 2001-04-30 Orion Corp Bisethers of 1-oxa, aza and thianaphthalen-2- ones as phospholamban inhibitors
FR2822827B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
KR100586138B1 (ko) * 2001-03-30 2006-06-07 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 피리다지논 알도스 리덕타제 저해제
JP2004528344A (ja) * 2001-04-30 2004-09-16 ファイザー・プロダクツ・インク アルドースレダクターゼ阻害薬とシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の併用
MXPA04005646A (es) * 2002-01-09 2004-12-06 Pfizer Prod Inc Procedimiento e intermedios para agentes antidiabeticos de piridazinona.

Also Published As

Publication number Publication date
EP1491540A1 (en) 2004-12-29
IS6845A (is) 2003-06-16
CN1215067C (zh) 2005-08-17
BR0208571A (pt) 2004-03-23
MA27003A1 (fr) 2004-12-20
DE60216823D1 (de) 2007-01-25
US20030162784A1 (en) 2003-08-28
ATE352551T1 (de) 2007-02-15
MXPA03008850A (es) 2003-12-04
EP1491541B1 (en) 2007-01-24
MY134304A (en) 2007-12-31
EP1491540B1 (en) 2006-12-13
ATE286049T1 (de) 2005-01-15
HUP0303644A3 (en) 2008-06-30
DE60216823T2 (de) 2007-10-04
CA2442476A1 (en) 2002-10-10
HK1061678A1 (en) 2004-09-30
DE60217930D1 (de) 2007-03-15
DK1491540T3 (da) 2007-03-26
ES2274369T3 (es) 2007-05-16
ATE348100T1 (de) 2007-01-15
BG108179A (en) 2004-09-30
PE20030007A1 (es) 2003-01-28
KR100586138B1 (ko) 2006-06-07
OA12453A (en) 2006-05-24
PL365294A1 (en) 2004-12-27
KR20030088484A (ko) 2003-11-19
TWI245762B (en) 2005-12-21
AP2002002461A0 (en) 2002-06-30
GEP20053675B (en) 2005-11-25
IS8251A (is) 2006-01-23
ECSP034671A (es) 2003-08-29
JP2004528319A (ja) 2004-09-16
EP1373259B1 (en) 2004-12-29
SI1373259T1 (en) 2005-04-30
AU2002226634B2 (en) 2007-01-25
EA200300673A1 (ru) 2003-12-25
AR035798A1 (es) 2004-07-14
HRP20030752A2 (en) 2005-06-30
TNSN02037A1 (fr) 2005-12-23
DK1373259T3 (da) 2005-03-29
ZA200304671B (en) 2004-06-25
IL156462A0 (en) 2004-01-04
IS8250A (is) 2006-01-23
HUP0303644A2 (hu) 2004-03-01
EP1491541A1 (en) 2004-12-29
NO20034345D0 (no) 2003-09-29
NO20034345L (no) 2003-09-29
EE200300470A (et) 2004-02-16
DE60217930T2 (de) 2007-10-18
US6579879B2 (en) 2003-06-17
DE60202452D1 (de) 2005-02-03
CN1500087A (zh) 2004-05-26
PA8541801A1 (es) 2002-10-28
SK11852003A3 (sk) 2004-07-07
ES2231681T3 (es) 2005-05-16
EP1373259A1 (en) 2004-01-02
IS2205B (is) 2007-02-15
US20020143017A1 (en) 2002-10-03
YU71403A (sh) 2006-05-25
NZ528406A (en) 2004-03-26
CZ20032563A3 (cs) 2004-05-12
DE60202452T2 (de) 2006-02-09
US6849629B2 (en) 2005-02-01
WO2002079198A1 (en) 2002-10-10
PT1373259E (pt) 2005-03-31
UY27237A1 (es) 2002-12-31
DE60202452C5 (de) 2006-11-23
EA006023B1 (ru) 2005-08-25
PT1491540E (pt) 2007-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73236C2 (en) Pyridasinones having properties of aldosereductase inhibitors
CN111647000B (zh) 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
AU2002226634A1 (en) Pyridazinone aldose reductase inhibitors
UA71951C2 (en) Pyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors, a pharmaceutical composition containing them, intermediate compounds and a method for the preparation of intermediate compound
US6570013B2 (en) Salts of zopolrestat
TW202218660A (zh) Sarm1酶活性抑制劑及其在神經退行性疾病中的應用
US7572910B2 (en) Pyridazinone aldose reductase inhibitors
CN109485595A (zh) 亲水性基团取代的吲哚甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020244452A1 (zh) 具有β 2受体激动及M受体拮抗活性的杂环衍生物及其医药用途
EP2482659A1 (en) HEXAHYDROCYCLOPENTA[f]INDAZOLE 5-YL ETHANOLS AND DERIVATIVES THEREOF AS SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS
US20040198740A1 (en) Therapies relating to combinations of aldose reductase inhibitors and cyclooxygenase-2
AU2002236131A1 (en) Combinations of aldose reductase inhibitors and cyclooxygenase-2 inhibitors