KR20030088484A - 피리다지논 알도스 리덕타제 저해제 - Google Patents

피리다지논 알도스 리덕타제 저해제 Download PDF

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KR20030088484A KR10-2003-7012753A KR20037012753A KR20030088484A KR 20030088484 A KR20030088484 A KR 20030088484A KR 20037012753 A KR20037012753 A KR 20037012753A KR 20030088484 A KR20030088484 A KR 20030088484A
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Abstract

본 발명은 신규 피리다지논 화합물, 이 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 알도스 리덕타제를 저해하고 소르비톨 수준을 저하시키고 그에 따라 프럭토스 수준을 저하시키고/시키거나 당뇨병 신경병증, 당뇨병 망막병증, 당뇨병 신장병증, 당뇨병 심근병증, 당뇨병 미세혈관병증 및 당뇨병 거대혈관병증 같은 당뇨병 합병증을 치료 또는 예방하기 위해 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 당뇨병을 앓고 있지 않은 환자의 심장을 보호하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 알도스 리덕타제 저해제(ARI)와 소르비톨 데하이드로게나제 저해제의 복합물을 포함하는 약학 조성물 및 키트, 및 포유동물에서 상기 당뇨병 합병증을 치료 또는 예방하기 위해 상기 조성물 또는 키트를 사용하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 아데노신 작용제, NHE-1 저해제, 글리코겐 포스포릴라제 저해제, 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제, GABA 작용제, 고혈압 치료제, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 리덕타제 저해제 및 포스포디에스테라제-5 저해제와의 복합물을 비롯한, 본 발명의 ARI와의 다른 복합물, 및 글루코스 강하제에 관한 것이다.

Description

피리다지논 알도스 리덕타제 저해제{PYRIDAZINONE ALDOSE REDUCTASE INHIBITORS}
효소 알도스 리덕타제는 글루코스 및 갈락토스 같은 알도스의 소르비톨 및 갈락티톨 같은 그들의 상응하는 폴리올로의 환원을 조절하는데 관계한다. 본 발명의 화학식 I의 설포닐 피리다지논 화합물, 이들 화합물의 전구약물, 및 이들 화합물과 전구약물의 약학적으로 허용되는 염은, 질환을 앓는 인간 및 다른 포유동물의 특정 조직(예를 들어, 신경, 신장, 수정체 및 망막 조직)에서 증가된 폴리올 수준에 수반되는 인간 및 다른 포유동물의 당뇨병 합병증을 치료 및 예방하는데 있어서 알도스 리덕타제 저해제로서 유용하다.
프랑스 특허 제 2647676 호에서는 알도스 리덕타제의 저해제로서 기재된, 치환된 벤질 측쇄 및 벤조티아졸 측쇄를 갖는 피리다지논 유도체를 개시한다.
미국 특허 제 4,251,528 호에는 알도스 리덕타제 저해 특성을 갖는 것으로 기재된, 다양한 방향족 탄소환상 옥소프탈라지닐 아세트산 화합물이 개시되어 있다.
통상적으로 양도된 미국 특허 제 4,939,140 호에는 알도스 리덕타제 저해제로서 유용한 헤테로환상 옥소프탈라지닐 아세트산 화합물이 개시되어 있다.
통상적으로 양도된 미국 특허 제 4,996,204 호에서는 알도스 리덕타제 저해제로서 유용한 피리도피리다지논 아세트산 화합물을 개시하고 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 S, SO 또는 SO2이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R3은 Het1, -CHR4Het1또는 NR6R7이고;
R4는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R6은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 Het2이고;
R7은 Het3이고;
Het1은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀸옥살릴, 프탈라지닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 피라지노피라지닐, 피라지노피리다지닐, 피리미도피리다지닐, 피리미도피리미딜, 피리도피리미딜, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 피롤로피리미딜, 푸로피리미딜, 티에노피리미딜, 이미다졸로피리미딜, 옥사졸로피리미딜, 티아졸로피리미딜, 피라졸로피리미딜, 이속사졸로피리미딜, 이소티아졸로피리미딜, 피롤로피라지닐, 푸로피라지닐, 티에노피라지닐, 이미다졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 피롤로피리다지닐, 푸로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 이미다졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐 및 이소티아졸로피리다지닐로 구성된 군에서 선택되고, 이 때
Het1은 할로, 포밀, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R12R13, (C1-C4)알킬카보닐아미도, (C3-C7)사이클로알킬카보닐아미도, 페닐카보닐아미도, 벤질, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬설페닐, (C1-C4)알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환기로 임의로 치환되고, Het1에 대한 치환기의 정의중 상기 벤질, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설포닐, 푸라닐, 페녹시 및 티오페녹시는 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬설페닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되고, Het1에 대한 치환기의 정의중 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 하이드록시, 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 페닐 부위에서 하나의 Cl, Br OMe 또는 Me로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬-페닐, 페닐 부위에서 하나의 Cl, Br, OMe 또는 Me로 임의로 치환된 SO2-페닐, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
Het2및 Het3은 각각 독립적으로 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설포닐, 푸라닐, 페녹시 및 티오페녹시로 구성된 군에서 선택되고, 이 때
Het2및 Het3는 할로, 포밀, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R18R19, (C1-C4)알킬카보닐아미도, (C3-C7)사이클로알킬카보닐아미도, 페닐카보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬설페닐, (C1-C4)알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환기로 임의로 치환되고, Het2및 Het3에 대한 치환기의 정의중 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설포닐, 푸라닐, 페녹시 및 티오페녹시는 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되고, Het2및 Het3에 대한 치환기의 정의중 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이나; 단
단, R3이 NR6R7인 경우, A는 SO2이다.
A군으로 일컬어지는 바람직한 화합물 군은 A가 SO2이고, R1및 R2가 각각 수소이고, R3이 총 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된 Het1인 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
B군으로 명명되는 A군 내의 바람직한 화합물 군은 Het1이 5H-푸로-[3,2c]피리딘-4-온-2-일, 푸라노[2,3b]피리딘-2-일, 티에노[2,3b]피리딘-2-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일, 이미다조[1,2a]피리딘-3-일, 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 인다졸-1-일, 테트라하이드로퀴놀-1-일 또는 테트라하이드로인돌-1-일이고, 상기 Het1이 각각 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 벤질 및 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 총 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 벤질 및 페닐이 각각 독립적으로 3개 이하의 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설페닐, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시로 임의로 치환된 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
C군으로 일컬어지는 B군 내의 바람직한 화합물 군은 Het1이 인돌-2-일, 벤조푸란-2-일, 벤조티오펜-2-일, 푸라노[2,3b]피리딘-2-일, 티에노[2,3b]피리딘-2-일 또는 이미다조[1,2a]피리딘-4-일이고, 상기 Het1이 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 총 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 페닐이 플루오로, 클로로 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
D군으로 일컬어지는 C군 내의 바람직한 화합물 군은 Het1이 인돌-2-일 또는 인돌-3-일이고, 상기 인돌-2-일 또는 인돌-3-일이 각각 독립적으로 플루오로, 클로로 및 메틸로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
D군 내의 바람직한 화합물은 Het1이 5-클로로-인돌-2-일인 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
D군 내의 다른 바람직한 화합물은 Het1이 5-플루오로-인돌-2-일인 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
D군 내의 다른 바람직한 화합물은 Het1이 치환되지 않은 인돌-2-일인 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
D군 내의 다른 바람직한 화합물은 Het1이 치환되지 않은 인돌-3-일인 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
E군으로 명명되는 C군 내의 다른 바람직한 화합물 군은 Het1이 각각 독립적으로 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 에틸, 4-플루오로페닐, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 페닐 및 하이드록시로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 벤조푸란-2-일인 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
E군 내의 바람직한 화합물 군은 Het1이 5-클로로-벤조푸란-2-일, 5,7-디클로로-벤조푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-일, 5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-일, 3-메틸-5-트리플루오로메틸-벤조푸란-2-일, 5-클로로-3-페닐-벤조푸란-2-일, 3-페닐-벤조푸란-2-일, 3-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일, 5-클로로-벤조푸란-2-일, 3-에틸-5-메틸-벤조푸란-2-일 또는 3-메틸-벤조푸란-2-일인 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
F군으로 일컬어지는 E군 내의 다른 바람직한 화합물 군은 Het1이 각각 독립적으로 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 에틸, 4-플루오로페닐, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 페닐 및 하이드록시로 구성된 군에서 선택된 하나 이하의 추가적인 치환기로 임의로 치환된 3-메틸벤조푸란-2-일인 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
F군 내의 바람직한 화합물은 상기 추가적인 치환기가 5-클로로인 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다. 이 화합물의 칼륨 염이 특히 바람직하다.
F군 내의 다른 바람직한 화합물은 상기 추가적인 치환기가 5-플루오로인 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
F군 내의 다른 바람직한 화합물은 상기 추가적인 치환기가 5-트리플루오로메틸인 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
G군으로 일컬어지는 C군 내의 다른 바람직한 화합물 군은 Het1이 각각 독립적으로 메틸 및 클로로중에서 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 2-벤조티엔-2-일인 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
G군 내의 바람직한 화합물은 Het1이 벤조티엔-2-일인 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
G군 내의 다른 바람직한 화합물은 Het1이 5-클로로-3-메틸벤조티엔-2-일인 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물 군은,
A가 SO2이고;
R3이 CHR4Het1이고;
상기 Het1이 할로, 포밀, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬레닐카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R12R13, (C1-C4)알킬카보닐아미도, (C3-C7)사이클로알킬카보닐아미도, 페닐카보닐아미도, 벤질, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬설페닐, (C1-C4)알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환기로 임의로 치환되고, Het1에 대한 치환기의 정의중 상기 벤질, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜,트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설포닐, 푸라닐, 페녹시 및 티오페녹시가 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬설페닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되고, Het1에 대한 치환기의 정의중 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴이 하이드록시, 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 페닐 부위에서 하나의 Cl, Br, OMe 또는 Me로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬-페닐, 페닐 부위에서 하나의 Cl, Br, OMe 또는 Me로 임의로 치환된 SO2-페닐, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
R12및 R13이 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬인 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
또한, 본 발명은
A가 SO2이고;
R1및 R2가 각각 독립적으로 수소 및 메틸중에서 선택되고;
R3이 Het1이고;
Het1이 인돌-2-일, 인돌-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-3-일, 벤조티엔-2-일, 벤조티엔-3-일, 이미다조[1,2a]피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 테트라하이드로퀴놀릴 또는 테트라하이드로인돌릴이고, 상기 Het1이 각각 클로로, 메틸, 벤질, 메톡시, 플루오로, 4-플루오로페닐, 이소프로필, 페닐, 트리플루오로메틸, 에틸 및 하이드록시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 총 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 A가 SO2이고; R1과 R2가 각각 독립적으로 수소 및 메틸중에서 선택되고; R3이 Het1이고; Het1이 각각 메틸, 메톡시 및 클로로중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 인돌-2-일 또는 인돌-3-일인 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 A가 SO2이고; R1과 R2가 각각 독립적으로 수소 및 메틸중에서 선택되고; R3이 Het1이고; Het1이 각각 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 에틸, 4-플루오로페닐, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 페닐 및 하이드록시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 벤조푸란-2-일인 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
6-(인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-메톡시-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3,5-디메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5,7-디클로로-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-3-이소프로필-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(6-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-하이드록시-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-3-하이드록시-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-3-메틸-벤조티오펜-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-메틸-벤조티오펜-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(벤조티오펜-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-페닐-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-[4-플루오로페닐]-벤조푸란-2-메틸설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(티에노[2,3b]피리딘-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
2-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-설포닐)-5H-푸로[3,2-c]피리딘-4-온;
6-(5-클로로-3-에틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(이미다조[1,2a]피리딘-3-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(6-클로로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-메톡시-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(6-플루오로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(7-클로로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-3-페닐-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-클로로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(N-벤질인돌-5-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-메틸설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(인돌-3-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(N-메틸인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(피롤-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(이미다졸-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(인돌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-클로로-인돌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-클로로-인다졸-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-메틸-인돌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(테트라하이드로퀴놀린-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-[4-플루오로페닐]-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(이미다조[1,2a]피리딘-4-설포닐)-2H-피리다진-3-온 및
6-(2,3-테트라하이드로-인돌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온으로 구성된 군에서 선택된 화합물에 관한 것이다.
전술한 단락의 화합물의 바람직한 군은
6-(인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5,7-디클로로-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-하이드록시-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-3-메틸-벤조티오펜-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(벤조티오펜-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-[4-플루오로페닐]-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(티에노[2,3b]피리딘-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-3-에틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-3-페닐-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-메틸설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(인돌-3-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(푸라노[2,3b]피리딘-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온; 및
6-(이미다조[1,2a]피리딘-4-설포닐)-2H-피리다진-3-온이다.
전술한 단락의 화합물의 바람직한 군은
6-(벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5,7-디클로로-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-3-메틸-벤조티오펜-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(벤조티오펜-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-[4-플루오로페닐]-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-3-에틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(5-클로로-3-페닐-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온; 및
6-(5-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온이다.
전술한 단락의 화합물의 바람직한 군은 6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온; 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온; 및 6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 군은 6-(인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온; 6-(5-클로로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온; 6-(인돌-3-설포닐)-2H-피리다진-3-온; 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온; 6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온; 6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온; 6-(5-클로로-3-메틸-벤조티오펜-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온 및 6-(벤조티오펜-3-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기약학 조성물이 약학적으로 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제를 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 또한 포유동물에게 효과량의 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 심장 조직 허혈을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물에게 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 심장 조직 허혈을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법에서, 상기 포유동물은 심장 조직 허혈을 앓고 있거나 또는 심장 조직 허혈에 걸릴 위험에 처해있을 수 있다. 예를 들어, 위험에 처한 포유동물은 심장 수술, 심혈관 수술 또는 다른 중요한 외과 수술을 기다리는 중이거나 상기 수술을 받고 있는 중일 수 있다.
또한, 본 발명은 알도스 리덕타제 저해량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 알도스 리덕타제를 저해할 필요가 있는 포유동물에서 알도스 리덕타제를 저해하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 알도스 리덕타제를 저해할 필요가 있는 포유동물에서 알도스 리덕타제를 저해하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 당뇨병 합병증을 앓고 있는 포유동물에게 효과량의 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 하나 이상의 당뇨병합병증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 당뇨병 합병증은 당뇨병 신경병증, 당뇨병 신장병증, 당뇨병 심근병증, 당뇨병 망막병증, 백내장, 발 궤양(foot ulcer), 당뇨병 거대혈관병증 및 당뇨병 미세혈관병증을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 당뇨병 합병증을 앓고 있는 포유동물에게 본원에 기재된 효과량의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 하나 이상의 당뇨병 합병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 제 1 화합물 및 제 2 화합물의 복합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 이 때 상기 제 1 화합물은 화학식 I의 화합물, 상기 제 1 화합물의 전구약물, 또는 상기 제 1 화합물 또는 상기 제 1 화합물의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이고, 상기 제 2 화합물은 NHE-1 저해제, 아데노신 작용제, 소르비톨 데하이드로게나제 저해제(SDI), 글리코겐 포스포릴라제 저해제(GPI), 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI), 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 리덕타제 저해제(바스타틴), 티아졸리딘디온 당뇨병 치료제(글리타존), γ-아미노부티르산(GABA) 작용제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-II(A-II) 수용체 길항제 또는 포스포디에스테라제 유형 5(PDE-5) 저해제, 상기 제 2 화합물의 전구약물, 또는 상기 제 2 화합물 또는 상기 제 2 화합물의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다. 본 발명에 사용하기 특히 바람직한 제 2 화합물은 아토르바스타틴, 실데나필, 서트랄린, 프레가발린, 가바펜틴, 플루옥세틴, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 메바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 피오글리타존, 로시글리타존, 베나제프릴 및 캅토프릴, 및 상기 제 2 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 당뇨병 합병증을 치료해야 할 필요가 있는 포유동물에게 본 단락에 기재된 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 하나 이상의 당뇨병 합병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 또한 하나 이상의 당뇨병 합병증을 치료해야 할 필요가 있는 포유동물에게 제 1 화합물과 제 2 화합물의 복합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 하나 이상의 당뇨병 합병증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 때 상기 제 1 화합물은 청구범위 제 1 항의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이고, 상기 제 2 화합물은 NHE-1 저해제, 아데노신 작용제, 소르비톨 데하이드로게나제 저해제(SDI), 글리코겐 포스포릴라제 저해제(GPI), 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI), 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 리덕타제 저해제(바스타틴), 티아졸리딘디온 당뇨병 치료제(글리타존), γ-아미노부티르산(GABA) 작용제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-II(A-II) 수용체 길항제 또는 포스포디에스테라제 유형 5(PDE-5) 저해제, 상기 제 2 화합물의 전구약물, 또는 상기 제 2 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이다.
또한, 본 발명은
a) 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 상기 화학식 I의 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제 1 단위 투여형;
b) NHE-1 저해제,
아데노신 작용제,
소르비톨 데하이드로게나제 저해제,
선택적인 세로토닌 재흡수 저해제,
바스타틴,
안지오텐신 전환 효소 저해제,
티아졸리딘디온 당뇨병 치료제,
글리코겐 포스포릴라제 저해제,
안지오텐신 II 수용체 길항제,
γ-아미노부티르산(GABA) 작용제 및
포스포디에스테라제 유형 5 저해제,
상기 소르비톨 데하이드로게나제 저해제, 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제, 바스타틴, 안지오텐신 전환 효소 저해제, 티아졸리딘디온 당뇨병 치료제, 글리코겐 포스포릴라제 저해제, 안지오텐신 II 재흡수 저해제, γ-아미노부티르산 작용제 또는 포스포디에스테라제 유형 5 저해제의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제 2 단위 투여형; 및
c) 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 중간체 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 S, SO 또는 SO2이고;
Z는 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 벤질이고, 이 때 벤질 또는 페닐은 각각 클로로 및 메틸중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R3a는 Het1또는 -CHR4Het1이고;
R4는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
Het1은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀸옥살릴, 프탈라지닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 피라지노피라지닐, 피라지노피리다지닐, 피리미도피리다지닐, 피리미도피리미딜, 피리도피리미딜, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 피롤로피리미딜, 푸로피리미딜, 티에노피리미딜, 이미다졸로피리미딜, 옥사졸로피리미딜, 티아졸로피리미딜, 피라졸로피리미딜, 이속사졸로피리미딜, 이소티아졸로피리미딜, 피롤로피라지닐, 푸로피라지닐, 티에노피라지닐, 이미다졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 피롤로피리다지닐, 푸로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 이미다졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐 및 이소티아졸로피리다지닐로 구성된 군에서 선택되고, 이 때
Het1은 할로, 포밀, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R12R13, (C1-C4)알킬카보닐아미도, (C3-C7)사이클로알킬카보닐아미도, 페닐카보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬설페닐, (C1-C4)알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환기로 임의로 치환되고, Het1에 대한 치환기의 정의중 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설포닐, 푸라닐, 페녹시 및 티오페녹시는 각각 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되고, Het1에 대한 치환기의 정의중 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 하이드록시, 할로, (C1-C4)알킬, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 페닐 부위에서 하나의 Cl, Br OMe, Me로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬-페닐, 페닐 부위에서 하나의 Cl, Br, OMe, Me로 임의로 치환된 SO2-페닐, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이다.
AA군으로 일컬어지는 화학식 II의 바람직한 화합물 군은 A가 S이고, R1및R2가 각각 H이고, R3a가 Het1이고, Z가 메틸인 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
BB군으로 명명되는 AA군의 화합물의 바람직한 군은 Het1이 5H-푸로-[3,2c]피리딘-4-온-2-일, 푸라노[2,3b]피리딘-2-일, 티에노[2,3b]피리딘-2-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일, 이미다조[1,2a]피리딘-3-일, 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 인다졸-1-일, 테트라하이드로퀴놀-1-일 또는 테트라하이드로인돌-1-일이고, 상기 Het1이 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 벤질 및 페닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 총 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 벤질 및 페닐이 3개 이하의 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설페닐, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시로 임의로 치환된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
CC군으로 일컬어지는 BB군의 화합물의 바람직한 군은 Het1이 인돌-2-일, 벤조푸란-2-일 또는 벤조티오펜-2-일이고, 상기 Het1이 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 벤질 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 총 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 벤질 및 페닐이 각각 독립적으로 3개 이하의 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설페닐, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시로 임의로 치환된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
CC군의 바람직한 화합물은 Het1이 5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-일인 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
DD군으로 일컬어지는 화학식 II의 화합물의 다른 바람직한 군은 A가 SO2이고, R1및 R2가 각각 H이며, R3a가 Het1이고, Z가 메틸인 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
EE군으로 명명되는 DD군의 화합물의 다른 바람직한 군은 Het1이 5H-푸로-[3,2c]피리딘-4-온-2-일, 푸라노[2,3b]피리딘-2-일, 티에노[2,3b]피리딘-2-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일, 이미다조[1,2a]피리딘-3-일, 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 인다졸-1-일, 테트라하이드로퀴놀-1-일 또는 테트라하이드로인돌-1-일이고, 상기 Het1이 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 벤질 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 총 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 벤질 및 페닐이 각각 독립적으로 3개 이하의 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설페닐, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시로 임의로 치환된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
FF군으로 명명되는 EE 군의 화합물의 바람직한 군은 Het1이 인돌-2-일, 벤조푸란-2-일 또는 벤조티엔-2-일이고, 상기 Het1이 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 벤질 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 총 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 벤질 및 페닐이 각각 독립적으로 3개 이하의 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설페닐, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시로 임의로 치환된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
FF군의 바람직한 화합물은 Het1이 5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-일인 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
GG군으로 일컬어지는 화학식 II의 화합물의 다른 바람직한 군은 A가 SO이고, R1및 R2가 각각 H이며, R3a가 Het1이고, Z가 메틸인 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
HH군으로 일컬어지는 GG군 내의 바람직한 화합물 군은 Het1이 5H-푸로-[3,2c]피리딘-4-온-2-일, 푸라노[2,3b]피리딘-2-일, 티에노[2,3b]피리딘-2-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일, 이미다조[1,2a]피리딘-3-일, 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 인다졸-1-일, 테트라하이드로퀴놀-1-일 또는 테트라하이드로인돌-1-일이며, 상기 Het1이 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모,(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 벤질 및 페닐로 구성된군에서 선택된 총 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 벤질 및 페닐이 각각 독립적으로 3개 이하의 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설페닐, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시로 임의로 치환된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
II군으로 명명되는 HH군 내의 바람직한 화합물 군은 Het1이 인돌-2-일, 벤조푸란-2-일 또는 벤조티엔-2-일이고, 상기 Het1이 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 벤질 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 총 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 벤질 및 페닐이 각각 독립적으로 3개 이하의 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설페닐, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시로 임의로 치환된 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
II군 내의 바람직한 화합물은 Het1이 5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-일인 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
JJ군으로 명명되는 화학식 II의 화합물의 다른 바람직한 군은 A가 S 또는 SO이고, R1및 R2가 각각 H이며, R3이 Het1인 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
KK군으로 일컬어지는 JJ군의 화합물의 바람직한 군은 A가 S이고, Het1이 5H-푸로-[3,2c]피리딘-4-온-2-일, 푸라노[2,3b]피리딘-2-일, 티에노[2,3b]피리딘-2-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일, 이미다조[1,2a]피리딘-3-일, 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 인다졸-1-일, 테트라하이드로퀴놀-1-일 또는 테트라하이드로인돌-1-일이고, 상기 Het1이 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 벤질 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 총 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 벤질 및 페닐이 각각 독립적으로 3개 이하의 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설페닐, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시로 임의로 치환된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
LL군으로 일컬어지는 KK군의 화합물의 바람직한 군은 Het1이 인돌-2-일, 벤조푸란-2-일 또는 벤조티엔-2-일이고, 상기 Het1이 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 벤질 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 총 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 벤질 및 페닐이 각각 독립적으로 3개 이하의 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설페닐, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시로 임의로 치환된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
LL군의 바람직한 화합물은 Het1이 5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-일인 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
MM군으로 명명되는 JJ군 내의 다른 바람직한 화합물 군은 A가 SO이고, Het1이 5H-푸로-[3,2c]피리딘-4-온-2-일, 푸라노[2,3b]피리딘-2-일, 티에노[2,3b]피리딘-2-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일, 이미다조[1,2a]피리딘-3-일, 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 인다졸-1-일, 테트라하이드로퀴놀-1-일 또는 테트라하이드로인돌-1-일이고, 상기 Het1이 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 벤질 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 총 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 벤질 및 페닐이 각각 독립적으로 3개 이하의 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설페닐, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시로 임의로 치환된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
NN군으로 일컬어지는 MM군 내의 바람직한 화합물 군은 Het1이 인돌-2-일, 벤조푸란-2-일 또는 벤조티엔-2-일이고, 상기 Het1이 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 벤질 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 총 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 벤질및 페닐이 각각 독립적으로 3개 이하의 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설페닐, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시로 임의로 치환된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
NN군 내의 바람직한 화합물은 Het1이 5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-일인 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 특정 화합물의 합성에 사용하기에 특히 바람직한 중간체는 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설페닐)-2H-피리다진-3-온; 3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진; 3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설페닐)-피리다진; 3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설피닐)-피리다진; 및 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설피닐)-2H-피리다진-3-온을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
다른 바람직한 중간체는 5-클로로-2-머캅토-3-메틸벤조푸란이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 화학식 I 및 화학식 II에 인용된 화합물과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl을 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 이들의 전구약물, 및 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 영역에 속한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예컨대3H 또는14C 같은 방사성 동위원소가 도입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화된 동위원소(즉,3H) 및 탄소-14(즉,14C) 동위원소가 제조 및 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉2H 같은 보다 중질의 동위원소로 치환시키면, 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량에 기인하는 특정의 치료 효과를 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 환경에서는 바람직할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 및 이들의 전구약물은, 동위원소로 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수할 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 대체하여, 아래 반응식 및/또는 실시예와 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써, 통상적으로 제조될 수 있다.
용어 "감소"는, 실질적으로 완전한 예방에 덧붙여, 부분적인 예방, 또는 화합물을 사용하지 않거나 위약을 사용한 경우 얻어지는 것보다는 크지만 100% 미만인 예방을 포함하고자 의도된다.
본원에 사용되는 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"란 용어는 방지(예를 들어, 예방)성 처치 및 완화성 처치를 포함한다.
"약학적으로 허용되는"이란, 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 배합물의 다른 구성성분과 양립할 수 있어야 하고, 배합물의 수령인에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
"전구약물"이란 표현은 투여후 몇몇 화학적 또는 생리적 과정을 통해 생체 내에서 약물을 방출하는(예를 들어, 전구약물은 생리적 pH에 접촉할 때 또는 효소 작용을 통해 목적하는 약물 형태로 전환됨) 약물 전구체인 화합물을 일컫는다.
"알킬렌"은 각 말단 탄소로부터 수소 원자가 제거된 포화 탄화수소(직쇄 또는 분지쇄)를 의미한다. 이러한 기의 예(표시된 길이가 특정 예를 포괄하는 것으로 가정함)는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 및 헵틸렌이다.
"설페닐"이란 S를, "설피닐"이란 SO를, "설포닐"이란 SO2를 의미한다.
"할로"는 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 또는 분지된 포화 탄화수소를 의미한다. 이러한 알킬기의 예(표시된 길이가 특정 예를 포괄하는 것으로 가정함)는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸이다.
"알콕시"는 산소를 통해 결합된 직쇄 포화 알킬 또는 분지된 포화 알킬을 나타낸다. 이러한 알콕시기의 예(표시된 길이가 특정 예를 포괄하는 것으로 가정함)는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 3급-펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시 및 옥톡시이다.
"아릴"이란 탄소-함유 방향족 고리를 의미한다. 이러한 아릴기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
탄소환상 또는 헤테로환상 잔기가 특정 부착 지점 표시 없이 달라지는 고리 원자를 통해 표시된 기재에 결합되거나 달리 부착될 수 있는 경우, 탄소원자를 통하거나 또는 예컨대 3가 질소원자를 통한 모든 가능한 지점을 포괄하고자 하는 의미인 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2- 또는 3-티에닐 등을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 표현은 적절한 경우 약학적으로 허용되는 산부가염 및 약학적으로 허용되는 양이온 염을 모두 포함한다. "약학적으로 허용되는 양이온 염"이라는 표현은 알칼리금속 염(예: 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속 염(예: 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염, 암모늄 염, 및 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 베네타민(N-벤질펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로카인 같은 유기 아민과의 염 같은 염을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. "약학적으로 허용되는 산부가염"이라는 표현은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 하이드로겐 설페이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염과 같은 염을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물의 유리 산 형태를 보조 용매 중에서 통상 1당량의 적절한염기와 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 양이온 염을 용이하게 제조할 수 있다. 전형적인 염기는 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 메톡시화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 완전히 건조할 때까지 농축시키거나 비-용매를 첨가함으로써 염을 단리한다. 많은 경우, 산의 용액을 양이온의 상이한 염(소듐 또는 포타슘 에틸헥사노에이트, 마그네슘 올리에이트)과 혼합하고, 목적하는 양이온 염이 침전되어 나오는 용매(예: 에틸 아세테이트)를 사용함으로써 염을 바람직하게 제조하거나, 또는 농축 및/또는 비-용매의 첨가에 의해 염을 다른 방식으로 단리할 수 있다. 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 같은 (C1-C6)알콜 용매로부터, 또는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤 같은 케톤 용매로부터 결정화시킴으로써, 이들을 추가로 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 염기 형태를 적절한 산과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물의 산부가염을 용이하게 제조할 수 있다. 염이 일가 산의 염(예: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, p-톨루엔설포네이트, 아세테이트), 이가 산의 수소 형태의 염(예: 하이드로겐 설페이트, 숙시네이트) 또는 삼가 산의 이수소 형태의 염(예: 디하이드로겐 포스페이트, 시트레이트)인 경우, 1몰 당량 이상, 통상 몰 과량의 산을 사용한다. 그러나, 설페이트, 헤미숙시네이트, 하이드로겐 포스페이트 또는 포스페이트 같은 염이 요구되는 경우에는, 통상 적절하고 정확한 화학적당량의 산을 사용한다. 유리 염기 및 산을 통상 목적하는 염이 침전되어 나오는 보조 용매 중에서 혼합하거나, 또는 농축 및/또는 비-용매 첨가에 의해 이들을 다른 방식으로 단리할 수 있다. 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 같은 (C1-C6)알콜 용매로부터, 또는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤 같은 케톤 용매로부터 결정화시킴으로써 이들을 추가로 정제할 수 있다.
하기 나타낸 바와 같이 화학식 I의 화합물을 피리다진-3-온 고리의 2-질소 위치에서 치환시킴으로써 본 발명의 전구약물을 제조할 수 있다:
상기 식에서, Pr은 (C1-C6)알킬 또는 벤질이다.
예컨대 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 에테르 같은 반응 불활성 용매 중에서, 예컨대 수소화나트륨 또는 n-부틸 리튬 같은 염기의 존재하에, Pr이 상기 정의된 바와 같고 X가 브로모, 클로로 또는 요오도인 화학식 Pr-X의 화합물과 화학식 I의 화합물을 반응시킴으로써 이들 전구약물을 제조할 수 있다. 염기로서 수소화나트륨을 사용하는 경우에는 통상 약 0℃ 내지 약 실온에서 반응을 수행한다. n부틸 리튬 또는 유사한 염기를 사용하는 경우에는, 약 -60℃ 내지 약 0℃에서 통상적으로 반응을 수행한다. 이러한 전구약물을 제조하는 다른 방법은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다.
본원에 사용되는 "반응 불활성 용매" 및 "불활성 용매"는 목적하는 생성물의 수율에 불리한 영향을 끼치는 방식으로 출발물질, 시약, 중간체 또는 생성물을 방해하지 않는 용매 또는 용매의 혼합물을 일컫는다.
통상적인 화학자는 본 발명의 화학식 I의 특정 화합물이 특정한 입체화학적 배위 또는 기하학적 배위로 존재할 수 있는 하나 이상의 원자를 함유하여 입체이성질체 및 배위이성질체를 생성시킬 수 있음을 알 것이다. 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 화학식 I의 화합물은 키랄성일 수 있다. 이 경우, R1이 R 배위인 이성질체가 바람직하다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 수화물 및 용매화물도 포함된다.
당해 분야의 통상적인 화학자는 또한 본 발명의 화학식 I의 특정 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음(즉, 서로 신속하게 평형상태를 이루는 두 이성질체 사이에 평형상태가 존재함)을 알 것이다. 호변이성질화의 통상적인 예는 아래와 같은 케토-에놀 호변이성질화이다:
호변이성질체로서 존재할 수 있는 화합물의 예는 하이드록시피리딘, 하이드록시피리미딘 및 하이드록시퀴놀린을 포함한다. 특히, 당해 분야의 숙련자는 본 발명의 피리다지논이 2가지 별도의 호변이성질체, 예컨대 아래와 같은 호변이성질체로서존재할 수 있음을 알 것이다:
당해 분야의 숙련자는 다른 예도 알 것이다. 이러한 호변이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다. DMSO는 디메틸설폭사이드를 의미한다. THF는 테트라하이드로푸란을 의미한다.
환상 라디칼의 구조가 고리의 외부로부터 고리의 내부로 잡아당겨진 결합을 갖는 것으로 도시되는 경우, 당해 분야의 숙련자는 그 결합이 결합에 이용될 수 있는 부위를 갖는 고리상의 임의의 원자에 부착될 수 있음을 의미하는 것으로 이해한다. 환상 라디칼이 이환상 또는 삼환상 라디칼인 경우, 그 결합은 결합에 이용될 수 있는 부위를 갖는 임의의 고리상의 임의의 원자에 부착될 수 있다. 예를 들어,는 하기 라디칼중 임의의 것 또는 모두를 나타낸다:
다른 특징 및 이점은 본 발명을 기재하는 명세서 및 청구범위에서 잘 알 수있을 것이다.
본 발명은 신규 설포닐 피리다지논 화합물, 이 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 포유동물에서 알도스 리덕타제를 저해하고 소르비톨 수준을 저하시키며 그에 따라 프럭토스 수준을 저하시키고/시키거나 당뇨병 신경병증, 당뇨병 망막병증, 당뇨병 신장병증, 당뇨병 심근병증, 당뇨병 미세혈관병증 및 당뇨명 거대혈관병증 같은 당뇨병 합병증을 치료 또는 예방하기 위해 이들 화합물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 또한 본원의 화학식 I의 알도스 리덕타제 저해제(ARI)와 소르비톨 데하이드로게나제 저해제의 복합물을 포함하는 약학 조성물 및 키트, 및 포유동물에서 상기 당뇨병 합병증을 치료 또는 예방하기 위해 상기 조성물 또는 키트를 사용하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 NHE-1 저해제; 아데노신 작용제; 글리코겐 포스포릴라제 저해제(GPI); 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI); γ-아미노-부티르산(GABA) 작용제; 고혈압 치료제; 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 보조효소(coenzyme) A 리덕타제 저해제(바스타틴); 및 포스포디에스테라제-5(PDE5) 저해제와의 복합물을 비롯한 화학식 I의 ARI와의 다른 복합물; 및 글루코스 강하 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 복합물을 포함하는 약학 조성물 및 키트, 및 전술한 당뇨병 합병증을 치료 또는 예방하기 위해 상기 조성물 및 키트를 사용하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 설포닐 피리다지논 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, 특히 본원에 포함된 기재내용에 비추어, 화학 분야에 공지되어 있는 공정과 유사한 공정을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는 특정 방법을 본 발명의 다른 특징으로서 제공하며, 이를 하기 반응식에 의해 예시한다. 다른 방법은 실험 부분에 기재되어 있다.
반응식 1에 따라, 화학식 1-2의 상응하는 피리다진 및 화학식 1-1의 헤테로환상 티올로부터, R1및 R2가 상기 정의된 바와 같고 R3이 Het1인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 R3이 Het1인 티올(1-1)을 (C1-C6)알칸올중에서 알칼리금속 (C1-C6)알콕사이드 같은 염기와 반응시켜, 상기 티올의 알칼리금속 염을 수득한다. 바람직한 알칼리금속 (C1-C6)알콕사이드는 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨 및 3급-부톡시화칼륨을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 과량의 용매를 증발시킨 후, 생성된 상기 티올의 알칼리금속 염을, 방향족 탄화수소 용매 또는 용매 시스템, 예컨대 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌 중에서, 화학식 1-2의 화합물(여기에서, Z1및 Z2는 각각 독립적으로 클로로, (C1-C6)알콕시, 페닐옥시 또는 벤질옥시로부터 선택되고, 상기 벤질옥시 또는 페닐옥시는 1 또는 2개의 클로로 또는 메틸기로 임의로 치환됨)과 함께 환류시킨다. 반응물을 하룻밤동안 교반하여 화학식 1-3의 화합물을 수득한다. 주위 압력 및 사용되는 용매의 환류 온도에서 통상적으로 반응을 수행한다. 알킬리금속 하이드라이드, 알칼리토금속 하이드라이드, 알칼리금속 (C1-C4)알콕사이드 또는 알칼리토금속 (C1-C4)알콕사이드를 함유하는 극성 비-수성 용매 같은 반응 불활성 용매 중에서, R1, R2, Z1및 Z2가 상기 정의된 바와 같은 화합물(1-2)을 화학식 1-1의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 1-3의 화합물을 제조할 수도 있다. 이러한 바람직한 용매는 아세토니트릴, 및 디글림, 테트라하이드로푸란(THF) 및 디메틸포름아미드(DMF) 같은 에테르 용매를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 이러한 바람직한 알칼리금속 하이드라이드 또는 알칼리토금속 하이드라이드는 수소화나트륨을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 바람직한 알칼리금속 (C1-C4)알콕사이드 또는 알칼리토금속 (C1-C4)알콕사이드는3급-부톡시화칼륨을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 금속 하이드라이드는 수소화나트륨이다. 특히 바람직한 용매는 DMF이다. 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨을 함유하는 DMF, THF, 디글림 또는 디옥산 같은 반응 불활성 용매 중에서, 화학식 1-1의 화합물을 화학식 1-2의 화합물(여기에서, 변수는 상기 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써, 화학식 1-3의 화합물을 제조할 수도 있다. 이 반응은 통상적으로 주위압력 및 약 60℃ 내지 약 120℃에서 수행된다. 화학식 1-3의 화합물을 산화시켜 각각 화학식 1-4a 및/또는 1-4b의 설폭사이드 또는 설포닐 화합물을 제조할 수 있다. 바람직한 절차는 포름산 또는 아세트산 같은 유기 산의 존재 또는 부재하에 화학식 1-3의 화합물을 30% 과산화수소로 산화시키는 것이다. 다른 바람직한 산화 절차는 용매로서의 상응하는 유기 산 중에서 과산을 사용함을 포함한다. 또다른 바람직한 절차는 할로카본 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 에틸렌 클로라이드 중에서, 화학식 1-3의 화합물을 과산, 예컨대 메타-클로로퍼벤조산(MCPBA)으로 산화시키는 것이다. 어느 경우에나, 질소 원자에서의 과산화로 인해 N-옥사이드가 생성되지 않도록 조심스럽게 반응을 모니터링하면서, 주위압력 및 약 20℃ 내지 약 -40℃에서 반응을 수행한다. 산화 반응은 통상 3 내지 6시간 내에 종결되며, 설폭사이드(1-4a)를 통해 진행되지만, 가끔 당해 분야의 숙련자가 알고 있듯이 3시간이 지나기 전에 종결될 수도 있다. 약 20℃ 내지 약 30℃에서 반응을 수행하고 1 내지 3시간에 반응을 중단시키면, 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 분리 절차를 이용하여 설폭사이드(1-4a)를 단리할 수 있다. 생성된 화학식 1-4b의 설폰을, 용매 없이 또는에테르 용매(예컨대 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르) 같은 반응 불활성 용매 중에서, 진한 염산 같은(이들로 한정되지는 않음) 무기산으로 가수분해시켜, 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 주위압력 및 사용되는 용매의 환류 온도에서 통상적으로 가수분해 반응을 수행한다.
반응식 1A에 따라, 반응식 I의 마지막 두 단계의 순서를 거꾸로 함으로써, 즉 화학식 1-5의 설파이드를 화학식 1-6의 설폭사이드를 거쳐 화학식 I의 설폰으로 산화시키기 전에 화학식 I의 옥소 화합물을 생성시킴으로써, 화학식 I의 화합물을 제조할 수도 있다. 따라서, 화학식 1-3의 화합물을 상기 기재된 방식으로 가수분해시켜 화학식 1-5의 피리다지논 화합물을 수득하고, 이를 상기 기재된 방식으로 산화시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 반응식 1에 기재된 바와 같은 화학식 1-4a의 화합물을 가수분해시킴으로써 화학식 1-6의 화합물을 제조할 수도 있다.
반응식 2에 따라, 화학식 Het1-Z3(여기에서, Z3은 브로마이드, 요오다이드 또는 산성 수소임)의 화합물을 적합한 유기금속 염기와 반응시켜 화학식 Het1-Z4(여기에서, Z4는 유기 금속 염기에 상응하는 양이온임)의 화합물을 생성시킴으로써, 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 이어, Het1-Z4를 화학식 2-3의 플루오로설포닐 피리다진 화합물과 반응시켜 화학식 2-4의 설포닐 피리다진을 생성시키고, 이를 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. Z3이 산성 수소인 경우, 상기 수소는 (C1-C6)알킬리튬, 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 또는 페닐 리튬 같은(이들로 한정되지는 않음) 염기와의 반응에 의해 제거될 수 있을 정도로 충분히 산성이다. 따라서, Z3이 브로마이드, 요오다이드 또는 충분한 산성을 갖는 수소인 화학식 2-1의 화합물을 (C1-C6)알킬리튬, 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 또는 페닐 리튬 같은(이들로 한정되는 것은 아님) 염기와 반응시켜, Z4가 리튬인 화학식 2-2의 화합물을 제조한다. 충분한 산성을 갖는 수소는 앞 문장에서 언급된 염기에 의해 Het1-Z3로부터 제거될 수 있는 수소이다. 에테르 또는 탄화수소 용매 또는 이들 용매의 혼합물 같은 반응 불활성 용매 중에서 반응을 수행한다. 바람직한 용매는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디글림, 벤젠 및 톨루엔, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 약 -78℃ 내지 약 0℃ 및 주위압력에서 반응을 수행한다. 화학식 2-2의 화합물을 Z2가 클로로, (C1-C6)알콕시, 페닐옥시 또는 벤질옥시(이들 페닐옥시 또는 벤질옥시는 1 또는 2개의 클로로 또는 메틸기로 임의로 치환됨)인 화학식 2-3의 화합물과 반응시켜, Z2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 2-4의 화합물을 제조한다. 에테르 또는 탄화수소 용매 또는 이들 용매의 혼합물 같은 반응 불활성 용매 중에서 반응을 수행한다. 바람직한 용매는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디글림, 벤젠 및 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 약 -78℃ 내지 약 0℃ 및 주위 압력에서 반응을 수행한다. 화합물(2-4)을 가수분해시켜 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득한다.
또한 반응식 2에 따라, 표준 그리냐르(Grignard) 반응 조건을 이용하여, 예를 들어 Z3이 브로마이드 또는 요오다이드인 화학식 2-1의 화합물을 마그네슘과 반응시켜 화학식 2-2의 화합물을 제조함으로써(바람직하게는 동일 반응계 내에서 반응함), Z4가 MgBr 또는 MgI인 화학식 2-2의 화합물을 Z2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 2-3의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 2-4의 화합물을 제조할 수 있다. 통상 에테르 또는 탄화수소 용매 또는 이들 용매의 혼합물 같은 반응 불활성 용매 중에서 반응을 수행한다. 바람직한 용매는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디글림, 벤젠 및 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 반응 온도는 약 -10℃ 내지 약 40℃이다. 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법에 따라 화학식 2-2의 그리나드 시약을 용이하게 제조할 수 있다.
반응식 3에 따라, 화학식 3-1의 화합물을 화학식 3-2의 화합물과 반응시킨 후 추가로 개질시킴으로써, R1, R2, Z2및 Het1이 상기 정의된 바와 같고 R3이 CHR4-Het1인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 따라서, L이 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포닐옥시, 페닐설포닐옥시(여기에서, 상기 페닐설포닐옥시의 페닐은 하나의 니트로, 클로로, 브로모 또는 메틸에 의해 임의로 치환될 수 있음) 같은 이탈기인 화학식 3-1의 화합물을 Z2가 상기 기재된 바와 같은 화학식 3-2의 화합물과 반응시켜, 화학식 3-3의 화합물을 제조한다. 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드 같은 반응 불활성 용매 중에서 약 실온 내지 약 90℃에서 반응을 수행한다. 주위압력에서 반응을 수행한다. 이어, 화학식 3-3의 화합물을 반응 불활성 용매중의 메타클로로퍼벤조산(MCPBA) 또는 아세트산중의 과산화수소 같은 산화제와 반응시킴으로써 상기 화학식 3-3의 화합물을 산화시켜, 각각 화학식 3-4a 및/또는 3-4b의 설폭사이드 또는 설포닐 화합물을 제조한다. 상기 반응식 1에 기재된 바와 같이 산화 반응을 중지시킴으로써 화학식 3-4a의 설폭사이드를 단리할 수 있다. MCPBA가 사용되는 경우, 바람직한 반응 불활성 용매는 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름 같은 용매를 포함한다. 통상적으로 실온에서 반응을 수행한다. 산화제로서 과산화수소를 사용하는 경우, 상기 기재된 바와 같이 반응을 수행한다. 상기 반응식 1에 기재된 조건에 따라, 이렇게 제조된 화학식 3-4b의 화합물을 가수분해시켜, 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 4에 따라, 화학식 2-3의 화합물로부터, R1, R2및 Z가 상기 기재된 바와 같이 정의되고 R3이 -NR6R7인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 그러므로, 과량의 HNR6R7또는 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 에틸 아민 같은(이들로 한정되는 것은 아님) 3급 아민의 존재하에 반응 불활성 용매 중에서 화학식 2-3의 화합물을 화학식 HNR6R7(여기에서, R6및 R7은 상기 기재된 바와 같이 정의됨)의 아민과 반응시켜, 화학식 3-1의 화합물을 생성시킨다. 이 반응에 바람직한 반응 불활성 용매는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 약 0℃ 내지 약 100℃에서 바람직하게 반응을 수행한다. 이렇게 제조된 화학식 3-1의 화합물을 가수분해시켜 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 기재된 화합물의 출발물질 및 시약은 용이하게 구입할 수 있거나, 또는 유기 합성의 통상적인 방법을 이용하여 당해 분야의 숙련자가 용이하게 합성할 수 있다. 예를 들어, 본원에 사용된 다수의 화합물은 천연에서 발견되는 화합물(이에 대한 과학적 관심과 상업적인 요구가 매우 크다)에 관련되거나 이들 화합물로부터 유도되며, 따라서 이들 다수의 화합물은 시판중이거나 또는 문헌에 보고되어 있거나 또는 문헌에 보고된 방법에 의해 다른 시판중인 물질로부터 용이하게 제조된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 효소 알도스 리덕타제에 의해 촉진되는 글루코스의 소르비톨로의 생체내 전환을 저해하며, 그 자체로 당뇨병 신경병증, 당뇨병망막병증, 당뇨병 신장병증, 당뇨병 심근병증, 당뇨병 백내장, 조직 허혈, 당뇨병 미세혈관병증 및 당뇨병 거대혈관병증 같은 합병증을 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 당뇨병 합병증을 치료하는데 유용하다. 이러한 알도스 리덕타제 저해는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 표준 분석법(예컨대, 마일라리(B. L. Mylari) 등의 문헌[J. Med. Chem., 1991, 34, 108-122])에 따라, 또한 실시예 51에 기재되어 있는 계획안에 따라 당해 분야의 숙련자가 용이하게 측정할 수 있다.
경색된 심근의 감소에 의해 알 수 있는 심장 보호는 심근 허혈 예비 컨디셔닝의 시험관내 모델(리우(Liu) 등의 문헌[Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994] 참조)로서 단리되어 역방향 관류된 토끼 심장에 아데노신 수용체 작용제를 사용하여 약리학적으로 유도될 수 있다. 이후에 기재되는 시험관내 시험은 시험 화합물(즉, 본원에 청구된 화합물)이 단리된 토끼 심장에 투여될 때 심장 보호, 즉 감소된 심근 경색 크기를 약리학적으로 유도할 수 있음을 입증한다. 단리된 토끼 심장에서 약리학적으로 심장 보호를 유도하는 것으로 밝혀진(리우 등의 문헌[Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994] 참조) A1/A3 아데노신 작용제 APNEA(2-(4-아미노페닐)에틸 아데노신) 및 허혈 예비 컨디셔닝과 시험 화합물의 효과를 비교한다. 정확한 방법은 아래에 기재되어 있다.
이들 실험에 이용되는 계획안은 리우 등의 문헌[Cardiovasc., Res., 28:1057-1061, 1994]에 기재된 내용에 유사하게 따른다. 수컷 뉴질랜드 흰색 또끼(3 내지 4kg)을 소듐 펜토바비탈(30mg/kg, 정맥내)로 마취시킨다. 깊게 마취되면(눈 깜박임 반사가 없는 것으로 결정함), 동물에 관을 삽입하고 정압(positivepressure) 인공호흡기를 이용하여 100% O2를 통기시킨다. 왼쪽 가슴을 열고 심장을 노출시킨 다음, 심장 끝을 향하는 거리의 약 2/3에 있는 좌측 전방 하행 관상 동맥의 가지 둘레에 올가미(2-0 실크)를 느슨하게 씌운다. 가슴으로부터 심장을 제거하고 신속하게(<30cc) 랑겐도르프(Langendorff) 장치에 놓는다. 80mmHg의 일정한 압력 및 37℃의 온도에서 개질된 크렙스(Krebs) 용액(NaCl 118.5mM, KCl 4.7mM, MgSO41.2mM, KH2PO.sub.4 1.2mM, NaHCO324.8mM, CaCl22.5mM 및 글루코스 10mM)을 비순환 방식으로 대동맥을 통해 심장에서 역방향으로 이용한다. 95% O2/5% CO2로 폭기시킴으로써, 관류액 pH를 7.4 내지 7.5로 유지시킨다. 생리학적 용액의 용기를 가열하여 사용하고 관류 관 및 단리된 심장 주위에 수 재킷을 사용함으로써 심장 온도를 엄격하게 조절한다. 좌심실에 삽입되어 스테인레스 관에 의해 압력 변환기에 연결된 라텍스 풍선을 통해 심장박동수 및 좌심실압을 측정한다. 심실내 풍선을 팽창시켜 80 내지 100mmHg의 수축기압 및 ≤10mmHg의 확장기압을 제공한다. 인-라인 유동 탐침을 사용하여 관상동맥내 총 유량을 연속적으로 모니터링하여 심장 중량에 대해 정규화시킨다.
심장을 30분동안 평형화시키면, 이 기간 후에 심장은 상기 개략적으로 나타낸 변수 내에서 안정한 좌심실압을 보여야 한다. 30분동안의 국소 허혈 기간 전의 어느 때라도 심장박동수가 180bpm 미만으로 떨어지면, 나머지 실험을 위해 심장을 약 200bpm으로 정조시킨다. 5분간 심장 관류를 완전히 중단한(총체적인 허혈) 후 10분간 재관류시킴으로써 허혈 예비 컨디셔닝을 유도한다. 총체적인 허혈/재관류를 1회 더 반복한 다음, 30분간 국소 허혈을 반복한다. 관상 동맥 가지 둘레에서 올가미를 꽉 조여맴으로써 국소 허혈을 제공한다. 30분간의 국소 허혈후, 올가미를 풀고 심장을 추가로 120분동안 재관류시킨다.
30분간의 국소 허혈 전 30분에서 시작하여 소정의 농도로 시험 화합물을 주입하고 120분간의 재관류 기간이 끝날 때까지 지속시킴으로써 약리학적 심장 보호를 유도한다. 시험 화합물이 주입된 심장은 2회의 허혈 예비 컨디셔닝을 거치치 않는다. 참조 화합물인 APNEA(500nM)를 심장(시험 화합물이 주입되지 않음)을 통해 5분간 관류시킨다(이는 30분간의 국소 허혈 10분 전에 종결됨).
120분간의 재관류 기간이 끝나면, 관상 동맥 올가미를 꽉 조여매고, 심장을 통해 형광성 아연 카드뮴 설페이트 입자의 0.5% 현탁액(1 내지 10μM)을 관류시키면; 경색이 전개될 위험이 있는 구역(위험 구역)을 제외한 심근이 모두 염색된다. 심장을 랑겐도르프 장치로부터 꺼내고, 건조 상태로 얼룩지게 한 후, 중량을 재고 알루미늄 호일에 싸서 -20℃에서 하룻밤동안 저장한다. 그 다음 날, 심장을 끝으로부터 관상 동맥 올가미 바로 위까지 2mm 횡단면으로 슬라이스한다. 이 슬라이스를 37℃에서 20분간 포스페이트-완충된 염수중 1% 트리페닐 테트라졸륨 클로라이드(TTC)로 염색시킨다. TTC가 살아 있는 조직(NAD-의존성 데하이드로게나제 함유)과 반응하므로, 이 염색은 살아있는(적색으로 염색된) 조직과 죽은 조직(염색되지 않은 경색 조직)을 구별시키게 된다. 미리 보정한 이미지 분석기를 사용하여 좌심실의 각 슬라이스에 대해 경색 구역(염색되지 않음)과 위험 구역(형광 입자가 없음)을 계산한다. 심장 간의 위험 구역의 차이에 대해 허혈 손상을 정규화시키기 위하여, 데이터를 경색 구역 대 위험 구역의 비(% IA/AAR)로 나타낸다.
포유동물에서 허혈성 손상으로부터 조직을 보호함에 있어서 약제로서의 본 발명의 화합물의 활성, 따라서 유용성은 아래 본원에 기재하는 시험관내 분석법에서의 화합물의 활성에 의해 추가로 입증될 수 있다. 이 분석법은 또한 본 발명의 화합물의 활성을 다른 공지 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단도 제공한다. 이렇게 비교한 결과는 인간을 비롯한 포유동물에서 허혈로부터의 보호를 유도하기 위한 투여량 수준을 결정하는데 유용하다.
조직 소르비톨을 억제하거나 (알도스 리덕타제를 차단한 결과 소르비톨로부터의 프럭토스 생성을 억제함으로써) 조직 프럭토스를 저하시키는데 필요한 알도스 리덕타제 저해제의 양을 시험함으로써, 조직에서 알도스 리덕타제 저해제의 활성을 측정할 수 있다. 임의의 특정 이론 또는 메카니즘에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 알도스 리덕타제 저해제는 알도스 리덕타제를 저해함으로써 이후의 단락 및 반응식에서 이후 기재되는 바와 같이 허혈성 손상을 방지 또는 감소시키는 것으로 생각된다.
산소화된 혈액의 조직으로의 공급이 차단되거나 공급 속도가 낮아지면(허혈), 산소-결핍된 조직의 세포는 당분해(산소의 존재를 필요로 하지 않음)를 통해 글루코스로부터 에너지(ATP)를 유도해낸다. 당분해는 또한 NAD+의 공급을 필요로 하며, 허혈성 조직에서는 유지될 수 있는 당분해 시간의 길이가 NAD+의 공급에 민감해진다. 따라서, ARI에 의해 NAD+를 알뜰하게 사용하면 허혈성 조직이당분해를 수행하는 능력, 즉 산소의 부재하에 에너지를 생성시키는 능력을 향상시키거나 연장시키게 되고, 이어 조직내의 세포의 생존을 향상 및 연장시킨다. AR을 저해하면 조직의 NAD+고갈이 지연되므로, 알도스 리덕타제 저해제는 효과적인 허혈 치료제이다.
또한, 본 발명은 치료 효과를 얻도록 디자인된 적절한 투여 계획의 일부로서 본 발명의 화학식 I의 화합물을 투여하는, 당뇨병 합병증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 적절한 투여 계획, 투여되는 각 화합물의 투여량 및 화합물의 투여 간격은 사용되는 본 발명의 화학식 I의 화합물, 사용되는 약학 배합물의 유형, 치료되는 환자의 특색 및 상태의 심각성에 따라 달라진다. 일반적으로, 본 발명의 방법을 수행함에 있어서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 유효 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 약 0.01mg/kg/1일 내지 약 500mg/kg/1일이다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 바람직한 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 약 0.1mg/kg/1일 내지 약 100mg/kg/1일이다. 그러나, 치료되는 환자의 상태에 따라 불가피하게 투여량이 다소 변경되어야 할 것이다. 투여를 담당하는 의사는 어떤 경우에도 개별 환자에게 적절한 투여량을 결정한다.
상기 인용된 알도스 리덕타제 저해 활성을 측정하는데 이용되는 표준 분석법을 이용하여 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 인간 및 다른 포유동물에서의 투여량을 결정할 수 있다. 이러한 분석법은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 활성을 알도스 리덕타제 저해제인 다른 공지 화합물의 활성과 비교하는 수단을 제공한다.이렇게 비교한 결과는 이러한 투여량 수준을 결정하는데 유용하다.
이후에 사용되는 "제 2 약제들"이라는 용어는 NHE-1 저해제, 아데노신 작용제, 소르비톨 데하이드로게나제 저해제, 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 리덕타제 저해제, 안지오텐신 전환 효소 저해제, 티아졸리딘디온 당뇨병 치료제, 글리코겐 포스포릴라제 저해제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, γ-아미노부티르산 작용제 또는 포스포디에스테라제 유형 5 저해제인 약학적 화합물 또는 약제, 상기 화합물 또는 약제의 전구약물, 및 상기 화합물, 약제 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 총칭한다. 이후 "제 2 약제"와 같이 단수 형태로 이 용어를 사용하는 경우는 상기 제 2 약제들로부터 선택된 하나의 약제를 일컫는다. 제 2 약제는 전술한 특징중 하나 이상을 공유하는 약제일 수 있다.
본 발명의 다른 요지는 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 제 2 약제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물을 이후에는 "복합 조성물"로 통칭한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 제 2 약제를 동일한 약학 조성물의 일부로서 함께 또는 별도로 투여하는, 포유동물에서 당뇨병 합병증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법을 이후 본 발명의 "복합 요법"이라고 통칭한다. 복합 요법은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 제 2 시약을 동일한 약학 조성물의 일부로서 함께 투여하는 치료 방법 및 이들 두 약제를 동시에 또는 임의의 순서대로 연속해서 별도 투여하는 치료 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 제 2 약제를 포함하는 약학 키트를 제공한다. 이러한 키트를 이후 본 발명의 "키트"라고 일컫는다.
임의의 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)를 제 2 약제로서 본 발명의 복합 조성물, 복합 요법 및 키트에 사용할 수 있다. 용어 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제란 구심성 뉴런에 의한 세로토닌의 재흡수를 저해하는 약제를 일컫는다. 이러한 저해는 미국 특허 제 4,536,518 호 및 다음 단락에 인용되는 다른 미국 특허에 개시된 것과 같은 표준 분석법에 따라 당해 분야의 숙련자가 용이하게 결정한다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 바람직한 SSRI는 미국 특허 제 3,912,743 호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 페목세틴; 미국 특허 제 4,314,081 호에 기재된 대로 제조될 수 있는 플루옥세틴; 미국 특허 제 4,085,225 호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 플루복사민; 미국 특허 제 4,064,255 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조될 수 있는 인달핀; 미국 특허 제 4,109,088 호에 기재되어 있는 대로 제조될 수 있는 인델록사진; 미국 특허 제 4,478,836 호에 기재된 대로 제조될 수 있는 밀나시프란; 미국 특허 제 3,912,743 호 또는 미국 특허 제 4,007,196 호에 기재된 대로 제조될 수 있는 파록세틴; 미국 특허 제 4,536,518 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조될 수 있는 서트랄린; 미국 특허 제 4,929,629 호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 시부트라민; 및 미국 특허 제 3,928,369 호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 지멜딘을 포함한다. 플루옥세틴은 또한 프로작(Prozac; 등록상표)으로도 알려져 있다. 졸로프트(Zoloft; 등록상표)로도 알려져 있는 서트랄린 하이드로클로라이드는 미국 특허 제 4,536,518 호에 기재되어 있는 대로 제조될 수 있다. 시부트라민은 메리디아(Meridia; 등록상표)로도 알려져 있다.
SSRI는 SSRI 및 투여 경로에 따라 평균적인 환자의 경우 단일 투여 또는 분할 투여로 약 0.01mg/kg/1일 내지 약 500mg/kg/1일, 바람직하게는 약 10mg 내지 약 300mg/kg/1일의 양으로 바람직하게 투여된다. 그러나, 치료되는 환자의 상태에 따라 불가피하게 투여량이 다소 변하게 된다. 투여 담당 의사는 어느 경우에라도 개별 환자에게 적절한 투여량을 결정한다.
임의의 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 리덕타제 저해제(바스타틴)를 제 2 약제로서 본 발명의 복합 조성물, 복합 요법 및 키트에 사용할 수 있다. 용어 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 리덕타제 저해제는 효소인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A(HMG-CoA) 리덕타제를 저해하는 약제이다. 이 효소는 콜레스테롤 생합성의 단계중 하나인 HMG-CoA의 메발로네이트로의 전환에 관련되어 있다. 이러한 저해는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 표준 분석법에 따라 용이하게 결정된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 바람직한 바스타틴은 미국 특허 제 4,681,893 호에 개시된 아토르바스타틴; 미국 특허 제 5,273,995 호에 개시된 아토르바스타틴 칼슘; 미국 특허 제 5,502,199 호에 개시되어 있는 세리바스타틴; 유럽 특허 공개 제 738,510 A2 호에 개시되어 있는 달바스타틴; 유럽 특허 공개 제 363,934 A1 호에 개시되어 있는 플루인도스타틴; 미국 특허 제 4,739,073 호에 개시된 플루바스타틴; 미국 특허 제 4,231,938 호에 개시된 로바스타틴; 미국 특허제 3,983,140 호에 개시된 메바스타틴; 미국 특허 제 4,346,227 호에 개시된 프라바스타틴; 미국 특허 제 4,444,784 호에 개시된 심바스타틴; 및 미국 특허 제 4,448,784 호 및 제 4,450,171 호에 개시된 벨로스타틴을 포함한다. 특히 바람직한 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 리덕타제 저해제는 아토르바스타틴, 립터(Liptor; 등록상표)로도 알려져 있는 아토르바스타틴 칼슘, 메바코르(Mevacor; 등록상표)로도 알려져 있는 로바스타틴, 프라바콜(Pravachol; 등록상표)로도 알려져 있는 프라바스타틴, 및 조코르(Zocor; 등록상표)로도 알려져 있는 심바스타틴을 포함한다.
바스타틴은 바스타틴 및 투여 경료에 따라 평균적인 환자의 경우 단일 투여 또는 분할 투여로 약 0.1mg/kg/1일 내지 약 1000mg/kg/1일, 바람직하게는 약 1mg/kg/1일 내지 약 200mg/kg/1일의 양으로 바람직하게 투여된다. 그러나, 치료되는 환자의 상태에 따라 필연적으로 투여량의 변동이 약간 있게 된다. 어떤 경우에도 투여 담당 의사는 개별 환자에게 적절한 투여량을 결정한다.
임의의 티아졸리딘디온 당뇨병 치료제를 본 발명의 복합 조성물, 복합 요법 및 키트에 사용할 수 있다. 용어 티아졸리딘디온 당뇨병 치료제는 지방 조직, 골격근 및 간 같은 인슐린 작용에 중요한 조직에서 인슐린 민감성을 증가시키는 약제를 일컫는다.
하기 특허는 본 발명의 복합 조성물, 방법 및 키트에 사용될 수 있는 티아졸리딘디온 당뇨병 치료제를 예시한다: 미국 특허 제 4,340,605 호, 제 4,342,771 호, 제 4,367,234 호, 제 4,617,312 호, 제 4,687,777호 및 제 4,703,052 호. 바람직한 티아졸리딘디온 당뇨병 치료제는 다글리타존, 시글리타존, 악토스(Actos; 등록상표)로도 알려져 있는 피오글리타존, 및 아반디아(Avandia; 등록상표)로도 공지되어 있는 로지글리타존을 포함한다.
티아졸리딘디온 당뇨병 치료제는 티아졸리딘디온 당뇨병 치료제 및 투여 경로에 따라 평균적인 환자의 경우 단일 투여 또는 분할 투여시 약 0.1mg/1일 내지 약 100mg/1일, 바람직하게는 약 0.1mg/1일 내지 약 50mg/1일의 양으로 바람직하게 투여된다. 그러나, 치료되는 환자의 상태에 따라 필연적으로 투여량의 변동이 약간 있게 된다. 어떤 경우에도 투여 담당 의사는 개별 환자에게 적절한 투여량을 결정한다.
임의의 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제를 제 2 약제로서 본 발명의 복합 조성물, 복합 요법 및 키트에 사용할 수 있다. 용어 안지오텐신 전환 효소 저해제란 안지오텐신 전환 효소 활성을 저해하는 약제를 일컫는다. ACE는 안지오텐신 I을 혈관수축제인 안지오텐신 II로 전환시키는데 관련되어 있다. 하기 나열된 특허에 기재되어 있는 임의의 표준 분석법을 비롯하여 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 ACE 저해제의 활성을 용이하게 측정할 수 있다.
바람직한 ACE 저해제는 미국 특허 제 4,248,883 호에 개시되어 있는 알라세프릴; 미국 특허 제 4,410,520 호에 개시되어 있는 베나제프릴; 미국 특허 제 4,046,889 호 및 제 4,105,776 호에 기재되어 있는 캅토프릴; 미국 특허 제 4,452,790 호에 개시된 세로나프릴; 미국 특허 제 4,385,051 호에 개시되어 있는 델라프릴; 미국 특허 제 4,374,829 호에 개시되어 있는 에날라프릴; 미국 특허 제4,337,201 호에 개시된 포시노프릴; 미국 특허 제 4,508,727 호에 개시된 이마다프릴; 미국 특허 제 4,555,502 호에 개시된 리시노프릴; 미국 특허 제 4,344,949 호에 개시되어 있는 모엑시프릴; 벨기에 특허 제 893,553 호에 개시되어 있는 모벨토프릴; 미국 특허 제 4,508,729 호에 개시되어 있는 페린도프릴; 미국 특허 제 4,344,949 호에 개시된 퀴나프릴; 미국 특허 제 4,587,258 호에 개시되어 있는 라미프릴; 미국 특허 제 4,470,972 호에 개시되어 있는 스피라프릴; 미국 특허 제 4,699,905 호에 개시되어 있는 테모카프릴; 및 미국 특허 제 4,933,361 호에 개시된 트랜돌라프릴을 포함한다.
ACE 저해제는 ACE 저해제 및 투여 경로에 따라 평균적인 환자의 경우 단일 투여 또는 분할 투여시 약 0.01mg/kg/1일 내지 약 500mg/kg/1일, 바람직하게는 약 10mg/kg/1일 내지 약 300mg/kg/1일의 양으로 바람직하게 투여된다. 그러나, 치료되는 환자의 상태에 따라 필연적으로 투여량의 변동이 약간 있게 된다. 어떤 경우에도 투여 담당 의사는 개별 환자에게 적절한 투여량을 결정한다.
임의의 안지오텐신-II 수용체(A-II) 길항제를 제 2 약제로서 본 발명의 복합 조성물, 복합 요법 및 키트에 사용할 수 있다. 용어 안지오텐신-II 수용체 길항제란 많은 조직(예를 들어, 혈관 평활근, 부신)에서 발견되는 AT1수용체에 안지오텐신-II가 결합하는 것을 차단함으로써, 안지온텐신 II의 혈관수축 효과를 차단하는 약제이다. 하기 나열된 특허에 기재되어 있는 임의의 표준 분석법을 비롯하여 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 A-II 길항제의 활성을 용이하게측정할 수 있다.
바람직한 A-II 길항제는 미국 특허 제 5,196,444 호에 개시되어 있는 바와 같이 제조될 수 있는 칸데사르탄; 미국 특허 제 5,185,351 호에 개시되어 있는 바와 같이 제조될 수 있는 에프로사르탄; 미국 특허 제 5,270,317 호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 이르베사르탄; 미국 특허 제 5,138,069 호에 기재된 대로 제조될 수 있는 로사르탄; 및 미국 특허 제 5,399,578 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조될 수 있는 발사르탄을 포함한다. 더욱 바람직한 안지오텐신-II 수용체 길항제는 로사르탄, 이르베사르탄 및 발사르탄이다.
A-II 길항제는 A-II 길항제 및 투여 경로에 따라 평균적인 환자의 경우 단일 투여 또는 분할 투여시 약 0.01mg/kg/1일 내지 약 500mg/kg/1일, 바람직하게는 약 10mg/kg/1일 내지 약 300mg/kg/1일의 양으로 바람직하게 투여된다. 그러나, 치료되는 환자의 상태에 따라 필연적으로 투여량의 변동이 약간 있게 된다. 어떤 경우에도 투여 담당 의사는 개별 환자에게 적절한 투여량을 결정한다.
임의의 γ-아미노부티르산(GABA) 작용제를 제 2 약제로서 본 발명의 복합 조성물, 복합 요법 및 키트에 사용할 수 있다. 용어 γ-아미노부티르산 작용제는 포유동물의 중추신경계에서 GABA 수용체에 결합하는 약제를 일컫는다. GABA는 포유동물의 중추 신경계에서 주요한 억제 신경전달물질이다. 얀센 드 베레베크(Janssens de Verebeke, P.) 등의 문헌[Biochem. Pharmacol., 31, 2257-2261 (1982)], 로셔(Loscher, W.)의 문헌[Biochem. Pharmacol., 31, 837-842 (1982)] 및/또는 필립스(Phillips, N.) 등의 문헌[Biochem. Pharmacol., 31, 2257-2251]에 개시된 절차를 비롯하여 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 GABA 작용제의 활성을 용이하게 측정할 수 있다.
바람직한 GABA 작용제는 미국 특허 제 3,242,190 호에 개시되어 있는 바와 같이 제조될 수 있는 무씨몰; 미국 특허 제 4,094,992 호에 개시되어 있는 바와 같이 제조될 수 있는 프로가비드; 미국 특허 제 4,370,338 호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 릴루졸; 미국 특허 제 3,471,548 호에 기재된 대로 제조될 수 있는 바클로펜; 미국 특허 제 4,024,175 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조될 수 있는 가바펜틴(뉴론틴(Neurontin; 등록상표)); 미국 특허 제 3,960,927 호에 기재된 대로 제조될 수 있는 비가바트린; 카라즈(Carraz) 등의 문헌[Therapie, 1965, 20, 419]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 발프로산; 미국 특허 제 5,010,090 호에 개시된 대로 제조될 수 있는 티아가빈(가비트릴(Gabitril; 등록상표)); 미국 특허 제 4,602,017 호에 개시되어 있는 대로 제조될 수 있는 라모트리긴(라믹탈(Lamictal; 등록상표)); 미국 특허 제 6,028,214 호에 개시된 대로 제조될 수 있는 프레가발린; 미국 특허 제 2,409,754 호에 개시되어 있는 바와 같이 제조될 수 있는 페니토인(딜란틴(Dilantin; 등록상표)); 미국 특허 제 2,948,718 호에 개시된 대로 제조될 수 있는 카바마제핀(테그레톨(Tegretol; 등록상표)); 및 미국 특허 제 4,513,006 호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 토피라메이트(토파막스(Topamax; 등록상표)); 및 이들 GABA 작용제의 유사체, 유도체, 전구약물 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일반적으로, 본 발명에 따라 본 발명의 복합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용되는 GABA 작용제는 단일 투여 또는 분할 투여시 매일 치료되는 환자의 체중 1kg당 약 4mg 내지 약 60mg의 양으로 투여된다. 그러나, 치료되는 환자의 상태에 따라 필연적으로 투여량의 변동이 약간 있게 된다. 어떤 경우에도 투여 담당 의사는 개별 환자에게 적절한 투여량을 결정한다. 구체적으로, GABA 작용제로서 본 발명에 사용될 때 프레가발린은 1일당 약 300mg 내지 1200mg으로, 가바펜틴은 1일당 약 600mg 내지 약 3600mg으로 투여된다.
임의의 글리코겐 포스포릴라제 저해제(GPI)를 제 2 약제로서 본 발명의 복합 조성물, 복합 요법 및 키트에 사용할 수 있다. 용어 글리코겐 포스포릴라제 저해제란 글리코겐 포스포릴라제의 효소 작용을 감소, 지연 또는 제거시키는 임의의 물질 또는 약제 또는 물질 및/또는 약제의 임의의 복합물을 일컫는다. 이러한 작용은 미국 특허 제 5,988,463 호에 기재되어 있는 표준 분석법에 따라 당해 분야의 숙련자가 용이하게 측정할 수 있다.
미국 특허 제 5,988,463 호, PCT 출원 공개 제 WO 96/39384 호 및 제 WO 96/39385 호에서는 본 발명의 복합 조성물, 방법 및 키트에 사용될 수 있는 GPI를 예시하며, 이들 GPI를 제조하는 방법을 나타내고 있다.
GPI는 GPI 및 투여 경로에 따라 평균적인 환자의 경우 단일 투여 또는 분할 투여시 약 0.005mg/kg/1일 내지 약 50mg/kg/1일, 바람직하게는 약 0.1mg/kg/1일 내지 약 15mg/kg/1일의 양으로 바람직하게 투여된다. 그러나, 치료되는 환자의 상태에 따라 필연적으로 투여량의 변동이 약간 있게 된다. 어떤 경우에도 투여 담당 의사는 개별 환자에게 적절한 투여량을 결정한다.
임의의 소르비톨 데하이드로게나제 저해제(SDI)를 제 2 약제로서 본 발명의 복합 조성물, 복합 요법 및 키트에 사용할 수 있다. 용어 소르비톨 데하이드로게나제 저해제란 소르비톨 데하이드로게나제의 효소 작용을 감소, 지연 또는 제거시키는 물질 또는 약제 또는 물질 및/또는 약제의 임의의 복합을 일컫는다. 소르비톨 데하이드로게나제는 소르비톨이 프럭토스로 산화되는 반응을 촉진시킨다.
SDI는 통상적으로 양도된 미국 특허 제 5,728,704 호, 제 5,866,578 호 및 PCT 출원 공개 제 WO 00/59510 호에 개시되어 있다.
SDI의 활성은 통상적으로 양도된 PCT 출원 공개 제 WO 00/59510 호에 개시되어 있는 분석법 및 방법, 및 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 다른 분석법 및 방법을 이용하여 평가될 수 있다.
SDI는 SDI 및 투여 경로에 따라 평균적인 환자의 경우 단일 투여 또는 분할 투여시 약 0.001mg/kg/1일 내지 약 100mg/kg/1일, 바람직하게는 약 0.01mg/kg/1일 내지 약 10mg/kg/1일의 양으로 바람직하게 투여된다. 그러나, 치료되는 환자의 상태에 따라 필연적으로 투여량의 변동이 약간 있게 된다. 어떤 경우에도 투여 담당 의사는 개별 환자에게 적절한 투여량을 결정한다.
임의의 포스포디에스테라제 유형 5(PDE-5) 저해제를 제 2 약제로서 본 발명의 복합 조성물, 복합 요법 및 키트에 사용할 수 있다. 용어 포스포디에스테라제 유형 5 저해제란 환상 구아노신 모노포스페이트(cGMP)-특이적 PDE-5의 효소 작용을 감소, 지연 또는 제거시키는 임의의 물질 또는 약제 또는 물질 및/또는 약제의 임의의 복합을 일컫는다. 이러한 작용은 PCT 출원 공개 제 WO 00/24745 호에 기재되어 있는 분석법에 따라 당해 분야의 숙련자가 용이하게 측정할 수 있다.
하기 특허 공보는 본 발명의 복합 조성물, 방법 및 키트에 사용될 수 있는 포스포디에스테라제 유형 5 저해제를 예시하며, 이들 포스포디에스테라제 유형 5(PDE-5) 저해제를 제조하는 방법을 인용하고 있다: PCT 출원 공개 제 WO 00/24745 호; PCT 출원 공개 제 WO 94/28902 호; 유럽 특허 공개 제 0463756 A1 호; 유럽 특허 공개 제 0526004 A1 호; 및 유럽 특허 공개 제 0201188 A2 호. 바람직한 포스포디에스테라제 유형 5 저해제는 실데나필이며, 이는 미국 특허 제 5,250,534 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다. 미국 특허 제 5,955,611 호에 개시된 대로 제조될 수 있고 비아그라(Viagra; 등록상표)로도 알려져 있는 실데나필의 시트레이트 염이 더욱 바람직하다.
PDE-5 저해제는 PDE-5 저해제 및 투여 경로에 따라 평균적인 환자의 경우 단일 투여 또는 분할 투여시 약 5mg/1일 내지 약 500mg/1일, 바람직하게는 약 10mg/1일 내지 약 250mg/1일의 양으로 바람직하게 투여된다. 그러나, 치료되는 환자의 상태에 따라 필연적으로 투여량의 변동이 약간 있게 된다. 어떤 경우에도 투여 담당 의사는 개별 환자에게 적절한 투여량을 결정한다.
임의의 아데노신 작용제를 제 2 약제로서 본 발명의 복합 조성물, 복합 요법 및 키트에 사용할 수 있다. 용어 아데노신 작용제란 아데노신 A-3 수용체를 활성화시킴으로써 허혈 예비 컨디셔닝의 심장 보호 효과에 약리학적으로 영향을 끼치는 임의의 물질 및/또는 약제를 일컫는다.
심장 조직 허혈의 치료에서 약제로서의 아데노신 작용제의 유용성은, 통상적인 임상전 심장 보호 분석법[클라인(Klein, H.) 등의 생체내 분석법(문헌[Circulation 92:912-917 (1995)] 참조); 트레이시(Tracey, W. R.) 등의 단리된 심장 분석법(문헌[Cardiovascular Research 33:410-415 (1997)] 참조); 야스타케(Yasutake M.) 등의 항부정맥 분석법(문헌[Am. J. Physiol., 36:H2430-H2440 (1994)] 참조); 콜크(Kolke) 등의 NMR 분석법(문헌[J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112:765-775 (1996)] 참조)] 및 아래에 기재된 추가적인 시험관내 및 생체내 분석법에서의 상기 작용제의 활성에 의해 입증된다. 이러한 분석법은 또한 아데노신 작용제의 활성을 다른 공지 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 이렇게 비교한 결과는 이러한 질환을 치료하기 위한 인간을 비롯한 포유동물에서의 투여량 수준을 결정하는데 유용하다.
인간의 아데노신 A1 및 A3 수용체 분석법
물질
진핵생물 발현 벡터 pRcCMV(인비트로겐(Invitrogen)) 내로 서브클로닝한 전체 길이의 인간 아데노신 A1및 A3수용체 cDNA를 오스트레일리아 시드니 소재의 더 가번 인스티튜트(The Garvan Institute)에서 구입하였다. 차이니스 햄스터 난소(CHO-K1) 세포를 어메리칸 타입 티슈 컬쳐 컬렉션(American Type Tissue Culture Collection)(미국 메릴랜드주 록빌 소재)에서 수득하였다. DMEM 및 DMEM/F12 배지 및 태아 송아지 혈청을 깁코-비알엘(Gibco-BRL)(미국 뉴욕주 그랜드 아일런드 소재)에서 수득하였다. A1/A3 아데노신 수용체 작용제인 N6-(4-아미노-3-[125I]요오도벤질)아데노신(125I-ABA)은 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear)(미국 매사추세츠주 보스턴 소재)에서 제조하였다. 아데노신 데아미나제(ADA)를 베링거 만하임(Boehringer Mannheim)(미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)에서 수득하였다. 포스포디에스테라제 저해제 RO-20-1724를 리써치 바이오케미칼즈 인터내셔널(Research Biochemicals International)(미국 매사추세츠주 내틱 소재)에서 수득하였다.
인간의 아데노신 A1 및 A3 수용체의 발현
안정한 발현 연구를 위해, 인산칼슘 포유동물 세포 형질감염 키트(5프라임-3프라임)를 사용하여, 10% 태아 송아지 혈청 배지를 갖는 DMEM/F12(CHO) 또는 DMEM(HEK 293s) 중에서 생육시킨 CHO-K1 세포 또는 HEK 293s 세포에 아데노신 수용체 A1및 A3발현 플라스미드(20μg)를 형질감염시킨다. 500μg/ml(CHO) 또는 700μg/ml(HEK 293s) 활성 네오마이신(G418)을 함유하는 완성된 배지 중에서 선택함으로써 안정한 형질감염체를 수득하고, [125I]-ABA 결합에 의해 발현에 대해 스크리닝한다.
수용체 막 제조
300×g에서 5분간 원심분리시킴으로써 인간의 A1또는 인간의 A3수용체를 안정하게 발현하는 세포를 수거하고, 상청액을 따라낸 다음, HEPES(10밀리몰/L), MgCl2(5밀리몰/L), PMSF(0.1밀리몰/L), 바시트라신(100μg/ml), 류펩틴(10μg/ml),DNAse I(100μg/ml), ADA(2U/ml)로 이루어진 세포 완충액(pH 7.4) 중에 세포 펠렛을 재현탁시킨다. 20게이지 니들을 통해 반복적으로 흡출시킴으로써 조질 세포 막을 제조하고, 60,000×g에서 10분간 원심분리하여 수거한 다음, -80℃의 세포 완충액 중에 저장한다.
화합물 결합 친화력 상수(K i )의 추산
HEPES(10밀리몰/L), EDTA(1밀리몰/L), MgCl2(5밀리몰/L)로 이루어진 배양 완충액(pH 7.4) 중에 수용체 막을 재현탁시킨다.125I-ABA(2200Ci/밀리몰) 0.1nM을 함유하고 증가하는 농도(0.1nM 내지 30μM)의 화합물을 함유하는 250㎕ 배양 완충액 중에서 실온에서 1시간동안 결합 반응(10 내지 20μg 막 단백질)을 수행한다. 톰텍(Tomtec) 96개 웰 수획기(미국 코네티컷주 오렌지 소재)를 사용하여 유리 섬유 필터(0.6% 폴리에틸렌이민에 미리 침지시켜 둠)를 통해 빙냉 PBS로 급속 여과함으로써 반응을 중단시켰다. 월렉 마이크로베타(Wallac Microbeta) 액체 섬광 계수기(미국 메릴랜드주 게터스버그 소재)에서 필터를 계수한다. 5μM I-ABA의 존재하에 비특이적 결합을 측정한다. 비선형 최소 제곱 굽이 분석(nonlinear least square regression analysis)을 통해 결합 데이터를 수학식 %저해=100/[1+(10C/10X)D](여기에서, X=log[화합물 농도], C(IC50)=log[50% 저해시 화합물 농도], D=힐 기울기)에 적용시킴으로써 화합물 저해 상수(Ki)를 계산한다. 본 연구에 사용되는 방사성 리간드의 농도(10배<KD)에서, IC50은 Ki와 같다.
인간의 아데노신 A3 수용체 작용제 활성의 평가
이소프로테레놀-자극된 cAMP 수준의 화합물 저해에 의해 아데노신 A3 작용제 활성을 평가한다. 상기 기재된 바와 같이 인간의 A3 수용체로 안정하게 형질감염된 HEK293s 세포를 포스페이트 완충된 염수(PBS)(Ca/Mg 비함유)로 세척한 다음 1.0mM EDTA/PBS로 분리시킨다. 300×g에서 5분간 원심분리시켜 세포를 수거하고 상청액을 따라내 버린다. 세포 펠렛을 세포 완충액(10mM HEPES, 20μM RO-20-1724 및 1U/ml ADA를 함유하는 DMEM/F12)에 분산시켜 재현탁시킨다. 증가하는 농도(0.1nM 내지 300nM)의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 1μM 이소프로테레놀을 사용하여 37℃에서 10분간 세포(100,000/웰)를 예비 배양시킨 후, 10분간 계속 배양시킨다. 1.0N HCl을 첨가하고 2000×g에서 10분간 원심분리시킴으로써 반응을 종결시킨다. 샘플 상청액(10㎕)을 제거하고 방사성 면역 분석법(뉴 잉글랜드 뉴클리어, 미국 매사추세츠주 보스턴 소재)에 의해 cAMP 수준을 측정한다. 기본 및 대조용 이소프로테레놀-자극된 cAMP 축적(피코몰/ml/100,000세포)은 통상 각각 3 내지 80이다. 비선형 최소 제곱 굽이 분석을 통해 완만한 곡선을 수학식 %이소프로테레놀-자극된 cAMP=100/[1+(10X/10C)D](여기에서, X=log[화합물 농도], C(IC50)=log[50% 저해시 화합물 농도], D=힐 기울기)에 적용시킨다.
허혈성 손상으로부터 야기되는 심장 조직 손상을 예방함에 있어서의 본 발명의 화합물의 치료 효과는 트레이시 등의 문헌[Cardiovasc. Res., 33:410-415, 1997]에 제시된 선을 따라 시험관 내에서 입증될 수 있다.
하기 특허 문헌은 본 발명의 복합 조성물, 방법 및 키트에 사용될 수 있는 아데노신 작용제를 예시하고 있으며, 이들 아데노신 작용제를 제조하는 방법을 인용하고 있다: 미국 특허 제 5,604,210 호, 제 5,688,774 호, 제 5,773,423 호; 문헌[J. Med. Chem. 1994, 37,636-646]; [J. Med. Chem. 1995, 38, 1174-1188]; [J. Med. Chem. 1995, 38, 1720-1735].
미국 특허 제 5,817,760 호는 cDNA 클로닝 및 폴리머라제 연쇄 반응 기술에 의해 제조된 재조합 인간 아데노신 수용체 A1, A2a, A2b 및 A3를 개시한다. 재조합 아데노신 수용체는 아데노신 수용체에 결합하는 화합물을 확인 및 평가하는 분석법에 또는 아데노신 수용체로의 결합을 향상시키는데 사용될 수 있다.
아데노신 작용제는 아데노신 작용제 및 투여 경로에 따라 평균적인 환자의 경우 약 0.001mg/kg/1일 내지 약 100mg/kg/1일의 양으로 바람직하게 투여된다. 특히 바람직한 투여량은 아데노신 작용제 약 0.01mg/kg/1일 내지 약 50mg/kg/1일이다. 그러나, 치료되는 환자의 상태에 따라 약간의 변동이 불가피하게 발생된다. 어떤 경우에라도 투여 담당 의사는 개별 환자에 대해 적절한 투여량을 결정한다.
임의의 NHE-1 저해제를 제 2 약제로서 본 발명의 복합 조성물, 복합 요법 및 키트에 사용할 수 있다. 용어 NHE-1 저해제란 나트륨/양성자(Na+/H+) 교환 수송 시스템을 저해하고, 따라서 나트륨/양성자(Na+/H+) 교환 수송 시스템의 가속에 의해 야기되거나 악화되는 질환, 예를 들어 심혈관 질환[예: 동맥경화, 고혈압, 부정맥(예컨대, 허혈성 부정맥, 심근경색으로 인한 부정맥, 심근 기절(stunning), 심근 기능부전, PTCA 후 또는 혈전용해 후 부정맥 등), 협심증, 심장 비대, 심근 경색, 심장마비(예컨대, 울혈성 심장마비, 급성 심장마비, 심장 비대 등), PTCA, PTCI, 쇼크(예: 출혈성 쇼크, 내독소 쇼크 등) 후 재협착], 신장 질환(예를 들어, 당뇨병, 당뇨병 신장병증, 허혈성 급성 신부전 등), 허혈 또는 허혈성 재관류에 수반되는 기관 질환[예: 심근 허혈 재관류와 관련된 질환, 급성 신부전, 또는 관상동맥 우회(CABG) 수술, 혈관 수술, 기관 이식, 비-심장 수술 또는 경피경혈관확장술(PTCA) 같은 수술에 의해 야기되는 질환], 뇌혈관 질환(예: 허혈성 발작, 출혈성 발작 등), 대뇌 허혈 질환(예: 뇌경색에 수반되는 질환, 후유증과 같은 뇌일혈 후 야기되는 질환, 또는 뇌 수종)에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용한 화합물을 일컫는다. NHE-1 저해제는 또한 관상동맥 우회(CABG) 수술, 혈관 수술, 경피경혈관확장술(PTCA), PTCI, 기관 이식 또는 비-심장 수술 동안 심근 보호를 위한 약제로서도 사용될 수 있다.
포유동물(예: 인간)에서 본원에 상세히 기재된 바와 같은, 예컨대 수술중 심근 보호 또는 진행중인 심장 허혈 또는 대뇌 허혈을 나타내는 환자에서의 심근 보호, 또는 진단된 심장 질환을 갖거나 심장 질환, 심장 기능부전 또는 심근 기절의 위험이 있는 환자에서의 장기간의 심장 보호 같은, 본 발명의 화합물과 NHE-1 저해제의 복합물의 질환 치료제로서의 유용성은 통상적인 임상전 심장 보호 분석법[클라인 등의 생체내 분석법(문헌[Circulation 92:912-917 (1995)] 참조); 숄즈(Scholz, W.) 등의 단리된 심장 분석법(문헌[Cardiovascular Research 29:260-268 (1995)] 참조); 야스타케 등의 항부정맥 분석법(문헌[Am. J. Physiol.,36:H2430-H2440 (1994)] 참조); 콜크 등의 NMR 분석법(문헌[J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112:765-775 (1996)] 참조) 및 아래에 기재되는 추가적인 시험관내 및 생체내 분석법에서의 상기 복합물의 활성에 의해 입증된다. 이러한 분석법은 또한 본 발명의 화학식 I의 화합물의 활성을 다른 공지 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 이렇게 비교한 결과는 상기 질환을 치료하기 위한 인간을 비롯한 포유동물에서의 투여량 수준을 결정하는데 유용하다.
하기 특허 문헌은 본 발명의 복합 조성물, 방법 및 키트에 사용될 수 있는 NHE-1 저해제를 예시하고 있으며, NHE-1 저해제를 제조하는 방법을 인용하고 있다: 미국 특허 제 5,698,581 호, 유럽 특허 공개 제 803 501 A1호, 국제 출원 공개 제 WO 94/26709 호 및 국제 출원 제 PCT/JP97/04650 호.
바람직한 NHE-1 저해제는 하기 화학식 NHE의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
상기 식에서,
Z는 탄소로 연결되어 있고, 2개의 인접한 질소를 갖는 5원 이불포화 디아자 고리이며, 이 고리는 R1, R2및 R3중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 또는
Z는 탄소로 연결되어 있고, R4및 R5중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 일치환 또는 이치환된 5원 이불포화 트리아자 고리이고, 이 때
R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, M 또는 M(C1-C4)알킬이고, 전술한 임의의 (C1-C4)알킬 잔기는 1 내지 9개의 플루오르를 임의로 갖고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C4)사이클로알킬은 독립적으로 하이드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설포닐로 임의로 일치환 또는 이치환되고, 상기 (C3-C4)사이클로알킬은 1 내지 7개의 플루오르를 임의로 갖고;
M은 산소, 황 및 질소중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 8원 고리, 또는 질소, 황 및 산소중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 6원 고리 2개가 융합되어 이루어진 이환상 고리이고, 상기 M은 잔기가 일환상인 경우 하나의 고리 상에서 또는 잔기가 이환상인경우 1 또는 2개의 고리 상에서 R6, R7및 R8중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되고, 이 때
R6, R7및 R8중 하나는 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된, 산소, 황 및 질소중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리이고, 또한 R6, R7및 R8은 임의로 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C4)알킬, 포밀, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설포닐, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C5-C7)사이클로알케닐이고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 또는 (C3-C7)사이클로알킬 R6, R7및 R8치환기는 독립적으로 하이드록시, (C1-C4)알콕시카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도,(C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, 니트로, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설포닐로 임의로 일치환되거나 또는 1 내지 9개의 플루오르로 임의로 치환된다.
특히 바람직한 NHE-1 저해제는 다음 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
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[1-(6-클로로퀴놀린-5-일)-5-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘;
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상기 두 단락에 개시된 바람직한 NHE-1 저해제 및 특히 바람직한 NHE-1 저해제는 국제 출원 제 PCT/IB99/00206 호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
NHE-1 저해제는 NHE-1 저해제 및 투여 경로에 따라 평균적인 환자의 경우 약0.001mg/1일 내지 약 100mg/1일의 양으로 바람직하게 투여된다. 그러나, 치료되는 환자의 상태에 따라 불가피하게 약간의 변화가 있게 된다. 특히 바람직한 투여량은 상기 NHE-1 저해제 약 0.01 내지 50mg/1일을 함유한다. 어떤 경우에라도 투여 담당 의사는 개별 환자에게 적절한 투여량을 결정한다.
본원에 사용되는 "효과량"이란 용어는 본원에 기재된 당뇨병 합병증 및/또는 심장 조직 허혈을 억제 또는 예방할 수 있는 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 양을 일컫는다. 용어 "억제하다" 또는 "억제하는"이란 당뇨병 합병증의 위험이 있는 환자에서 당뇨병으로부터 발생되는 합병증의 진행을 방지, 치료, 경감, 완화, 중지, 제한, 감속 또는 역전시키거나 상기 합병증의 정도를 감소시킴을 일컫는다. 이와 같이, 이들 방법은 적절한 경우 의약적 치료용(단기간) 및/또는 예방용(방지) 투여를 모두 포함한다. 투여되는 화합물의 양 및 시간조절은 물론 치료되는 환자, 질환의 정도, 투여 방식 및 처방하는 의사의 결정에 따라 달라진다. 따라서, 환자간의 차이로 인해, 상기 주어진 투여량은 지침일 뿐이고, 의사는 의사가 환자에게 적절하다고 생각하는 치료를 달성하기 위해 약물의 투여량을 적절히 조정할 수 있다. 목적하는 치료 정도를 고려하여, 의사는 환자의 연령, 기존 질환의 존재, 및 다른 질환의 존재 같은 다양한 인자 사이의 균형을 맞추어야 한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 제 2 약제를 동일한 약학 조성물의 일부로서 함께 투여하는 당뇨병 합병증 치료 또는 예방 방법 및 이들 두 약제를 별도로 투여하는 방법과 관련된 본 발명의 견지에서, 적절한 투여 계획, 각 약제의 투여량 및 활성 약제의 투여 간격은 또다시 사용되는 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 제 2약제, 사용되는 약학 조성물의 유형, 치료되는 환자의 특색 및 상태의 심각성에 따라 달라진다.
본 발명의 화합물 또는 조성물을 우선적으로 목적하는 조직(예: 신경, 신장, 수정체, 망막 및/또는 심장 조직)에 전달하는 임의의 방법을 통해 본 발명의 화합물 및 약학 조성물을 투여할 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 비경구, 십이지장내 경로 등을 포함하며, 단일 투여(예컨대, 하루에 한 번) 또는 다회 투여로, 또는 일정하게 주입시켜 투여할 수 있다.
경구, 국부, 비경구(예를 들어 정맥내, 직장, 피하 또는 골수내)를 비롯한 다양한 통상적인 투여 경로에 의해 본 발명의 약학 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여할 수 있다. 또한, 비강내로, 좌약으로서 또는 "플래쉬" 배합물(즉, 물을 사용할 필요 없이 약제가 입에서 용해될 수 있음)을 사용하여 본 발명의 약학 조성물을 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 일회 투여하거나 다회 투여할 수 있다. 적합한 약학적 담체, 비히클 및 희석제는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제와 합침으로써 제조된 약학 조성물을 정제, 분말, 로젠지, 시럽, 주사 용액 등과 같은 다양한 투여형으로 용이하게 투여한다. 이들 약학 조성물은 필요한 경우 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 추가적인 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 경우, 전분, 알긴산 및/또는 특정 복합 실리케이트 같은 다양한 붕해제, 및폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및/또는 아라비아 검 같은 결합제와 함께, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및/또는 인산칼슘 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 사용할 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석 같은 윤활제가 종종 정제화에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물을 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용할 수도 있다. 이에 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 경구 투여에 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 필요한 경우에는, 본원의 활성 약제를 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및/또는 이들의 혼합물 같은 희석제와 함께 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 및 필요한 경우 유화제 또는 현탁제와 혼합할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 참깨유 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글리콜 또는 멸균 수용액중 본 발명의 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 이러한 수용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 하며, 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성이 되어야 한다. 이들 특정한 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 표준 기법에 의해 용이하게 입수될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 경구 투여되거나 또는 비경구 투여(예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 척수내 투여)된다. 환자가 위장관 질환을 앓고 있거나 또는 담당 의사가 보아 조직 또는 기관 표면에 약제가 가장 양호하게 투여되는 경우 국부 투여가 지시될 수도 있다.
본 발명의 조성물의 협측 투여는 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 환자에 의해 짜내어지거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압된 용기 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이로서 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 칭량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 투여단위를 결정할 수 있다. 가압된 용기 또는 분무기는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 (예컨대 젤라틴으로부터 제조된) 캡슐 및 카트리지는 본 발명의 화합물 또는 화합물들과 적합한 분말 기제(예: 락토스 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
경피(예컨대, 국부) 투여를 위해서는, 상기 비경구 용액과 유사한 묽은 멸균 수용액 또는 부분 수용액(통상 약 0.1% 내지 5% 농도)을 제조한다.
특정량의 활성성분을 갖는 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있거나 본 명세서의 내용에 비추어 쉽게 알 수 있다. 예를 들어 약학 조성물을 제조하는 방법에 대해서는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19판 (1995)]을 참조한다.
소정량의 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 제 2 약제를 함유하는 복합 조성물과 관련된 본 발명의 견지에서, 이들 각각의 성분의 양은 총량이 100%를 초과하지 않는 한도내에서 각각 조성물의 총량의 0.0001% 내지 95%일 수 있다. 어느 경우에나, 투여되는 조성물 또는 배합물은 치료되는 환자의 질병/합병증을 치료하는데 효과적인 양으로 본 발명에 따른 조성물의 각 성분을 함유한다.
본 발명이 별도로 투여될 수 있는 활성 성분의 복합으로 본원에 기재된 질병/합병증을 치료하는데 관련된 요지를 가지므로, 본 발명은 또한 별도의 약학 조성물을 키트 형태로 합치는 것에 관한 것이다. 키트는 두가지 별도의 약학 조성물, 즉 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 기재된 바와 같은 제 2 약제를 포함한다. 키트는 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷 같은, 별도의 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함한다. 전형적으로, 키트는 별도의 성분을 투여하기 위한 사용 지시서를 포함한다. 키트 형태는 별도의 성분이 상이한 투여형으로(예컨대, 경구 및 비경구) 바람직하게 투여될 때, 별도의 성분이 상이한 투여 간격으로 투여될 때, 또는 처방 의사가 복합물의 개별 성분의 용량 조절을 필요로 할 때에 특히 유리하다.
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩(blister pack)이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 널리 알려져 있는 것이고, 약학 단위 투여형(정제, 캡슐 등)을 포장하는데 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 통상 투명 플라스틱 물질의 호일로 덮인 비교적 빳빳한 물질의 시이트로 이루어진다. 포장 공정동안 플라스틱 호일에 오목한 부분을 만든다. 오목한 부분은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖는다. 이어, 정제 또는 캡슐을 이 오목한 부분에 넣고, 오목한 부분이 만들어진 방향과 반대인 호일 표면에서 비교적 빳빳한 물질의 시이트를 플라스틱 호일에 대해 밀봉시킨다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시이트 사이의 오목한 부분에 밀봉된다. 바람직하게는, 시이트의 강도는 오목한 부분에 손으로 압력을 가함으로써 오목한 부분이 있는 위치의 시이트에 구멍을 만들어 정제 또는 캡슐을 블리스터 팩으로부터 제거할 수 있는 정도이다. 이어, 상기 구멍을 통해 정제 또는 캡슐을 제거할 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 뒤의 숫자의 형태로(이 숫자는 그렇게 표시된 정제 또는 캡슐을 섭취해야 하는 투여 계획의 날짜에 상응함) 기억 보조수단(memory aid)을 키트에 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 기억 보조수단의 다른 예는 카드 상에 예컨대 "제 1 주, 월요일, 화요일,...등...제 2 주, 월요일, 화요일,..." 등으로 인쇄된 일람표이다. 기억 보조수단의 다른 변형을 쉽게 알 수 있다. "1일 투여량"은 소정의 날에 섭취되는 정제 또는 캡슐 하나, 또는 환약 또는 캡슐 여러개이다. 또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 정제 또는 캡슐 하나로 이루어지는 반면, 제 2 약제의 1일 투여량은 정제 또는 캡슐 여러개로 이루어질 수 있고, 그 반대도 가능하다. 기억 보조수단은 이것도 반영하여야 한다.
본 발명의 다른 특수한 실시태양에서는, 의도되는 사용 순서대로 1일 투여량을 한 번에 분배시키도록 디자인된 분배기(dispenser)가 제공된다. 바람직하게는, 투여 계획을 보다 쉽게 이행하도록 하기 위해 기억 보조수단을 분배기에 제공한다. 이러한 기억 보조수단의 예는 분배된 1일 투여량의 수를 나타내는 기계적 계수기이다. 이러한 기억 보조수단의 다른 예는 예컨대 마지막 1일 투여량을 섭취했는지의데이터를 판독하고/하거나 다음 투여량을 섭취해야 하는 시점을 일깨워주는 액정 표시판 또는 들을 수 있는 리마인더(reminder) 신호와 연결된, 배터리에서 동력을 전달받는 마이크로칩 메모리이다.
상기 인용된 정기 간행물 논문 및 과학 참조문헌, 특허 및 특허 공개 공보는 본원에 참고로 인용된다.
일반적인 실험 절차
토마스-후버(Thomas-Hoover) 모세관 융점 장치 상에서 융점을 측정하고 보정하지 않는다. 피슨즈(Fisons)(현재는 마이크로매스(Micromass)) 트리오(Trio) 1000 질량 스펙트로미터(미국 매사추세츠주 버벌리 소재의 마이크로매스 인코포레이티드(Micromass Inc.) 제품) 상에서 열분무(TS) 조건하에, 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 5989A 입자 빔 질량 스펙트로미터(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 휴렛 팩커드 캄파니(Hewlett Packard Co.) 제품) 상에서 화학적-이온화(CI) 조건하에, 또는 피슨즈(현재는 마이크로매스) 플랫폼(Platform) II 스펙트로미터 상에서 대기압 화학적 이온화(APCI) 조건하에서 저해상도 질량 스펙트럼을 취하였다.
실시예 1
6-(인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(인돌-2-설페닐)-피리다진
아세톤(20mL)중 2-머캅토인돌(6.7밀리몰, 1.0g)의 용액에2-클로로-6-메톡시-피리다진(144밀리몰, 1.52g) 및 탄산칼륨(70밀리몰, 0.98g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 과량의 아세톤을 제거하고, 잔류물을 CHCl3(20mL)와 H2O(20mL) 사이에 분배하였다. CHCl3층을 수거하고 건조 및 여과한 다음, 여액을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산:EtOAc=4:1)에 의해 정제하여 3-메톡시-6-(인돌-2-설페닐)-피리다진을 수득하였다(31%, 534mg).
단계 B:3-메톡시-6-(인돌-2-설포닐)-피리다진
CHCl3(20mL)중 3-메톡시-6-(인돌-2-설페닐)-피리다진(1.9밀리몰, 488mg)의 용액에 메타-클로로퍼벤조산(MCPBA, 4.1밀리몰, 1.0g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 중탄산나트륨 포화 용액(20mL) 및 H2O(20mL)로 세척하였다. 클로로포름 층을 수거하고 여과 및 건조시킨 다음, 여액을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산:EtOAc=3:1)에 의해 정제하여, 목적하는 생성물, 즉 3-메톡시-6-(인돌-2-설포닐)-피리다진을 수득하였다(33%, 180mg).
단계 C:6-(인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
3-메톡시-6-(인돌-2-설포닐)-피리다진(0.58밀리몰, 290mg), 진한 HCl(0.5mL) 및 디옥산(3mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 건조할 때까지 증발시켰다. 물(10mL)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 고체인 6-(인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수거하여 건조시켰다(83%, 133mg). 융점248℃ 내지 249℃.
실시예 2
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:5-클로로-2-머캅토-3-메틸 벤조푸란
-78℃로 냉각된 테트라하이드로푸란(THF, 160mL)중 5-클로로-3-메틸벤조푸란(문헌[J. Chem. Soc., 1965, 744-777]에 기재된 바와 같이 제조함, 0.09몰, 369mg)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산중 2.5M, 0.09몰, 33mL)을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 여기에 황 분말(0.09몰, 2.7g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 만들고 에테르(200mL) 및 H2O(500mL)로 급냉시켰다. 충분한 10% HCl을 첨가하여 pH를 7로 만들었다. 에테르 층을 수거하고 건조 및 여과한 다음, 여액을 건조할 때까지 증발시켜, 담황색 고체인 5-클로로-2-머캅토-3-메틸 벤조푸란을 수득하였다(90%, 15.1g).
단계 B:6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설페닐)-피리다진
디메틸포름아미드(DMF, 10mL)중에 5-클로로-2-머캅토-3-메틸 벤조푸란(10밀리몰, 1.98g) 및 3-클로로-6-메톡시 피리다진(10밀리몰, 1.44g)을 함유하는 용액에 탄산칼륨(20밀리몰, 2.76g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(200mL)로 급냉시키고, 침전된 황색 고체를 수거하고, 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산:EtOAc=9:1)에 의해 고체를 정제하여, 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설페닐)-피리다진을 수득하였다(93%, 2.87g). 융점 131℃내지 134℃.
단계 C:6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설페닐)-2H-피리다진-3-온
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설페닐)-피리다진(1.6밀리몰, 500mg), 진한 HCl(1mL) 및 디옥산(5mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 물(10mL)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 백색 침전물을 수거한 후 에탄올로부터 결정화시켜, 목적하는 생성물, 즉 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설페닐)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다(73%, 113mg). 융점 >240℃.
단계 D:6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설페닐)-2H-피리다진-3-온과 아세트산(30mL)의 혼합물에 퍼아세트산(33밀리몰, 7.8mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하고, 침전된 고체를 수거한 후 H2O로 세척하였다. 고체를 공기 건조시키고 메탄올로부터 결정화시켜 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다(37%, 1.81g). 융점 247℃ 내지 248℃.
실시예 3
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진
-78℃로 냉각된 THF(6mL)중 5-클로로-2-메틸 벤조푸란(문헌[J. Chem. Soc., 1965, 744-777]에 기재된 바와 같이 제조함, 1.92밀리몰, 369mg)의 용액에 n-부틸리튬(헥산중 2.5M, 1.2밀리몰, 0.48mL)을 15분간 적가하였다. 여기에 2-플루오로설포닐-4-메톡시-피리다진(1.92밀리몰, 320mg)을 첨가하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 만들고, EtOAc(20mL) 및 H2O(10mL)로 급냉시켰다. 유기 부분을 수거하고 건조 및 여과한 후, 여액을 건조할 때까지 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산:EtOAc=3:2)에 의해 정제하여 목적하는 생성물인 3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진을 수득하였다(22%, 166mg).
단계 B:6-(3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진(0.5밀리몰, 162mg), 진한 HCl(1mL) 및 디옥산(3mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 물(10mL)을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 황색 침전물을 수거하고 에탄올로부터 결정화시켜, 목적하는 생성물인 6-(3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다(73%, 113mg). 융점 247℃ 내지 248℃.
실시예 4
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진
-50℃ 내지 -35℃로 냉각된 THF(30mL)중 5-클로로-2-메틸 벤조푸란(문헌[J. Chem. Soc., 1965, 744-777]에 기재된 바와 같이 제조함, 1.92밀리몰, 369mg)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산중 2.5M, 33밀리몰, 13.2mL)을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 이를 저온-재킷을 갖는 첨가 깔때기 내로 옮기고 THF(30mL)중 3-플루오로설포닐-6-메톡시피리다진(30밀리몰, 5.76g)의 용액에 10분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 과량의 용매를 제거한 다음, 잔류물을 H2O(500mL)로 급냉시켰다. 과립화된 고체를 여과하고 공기 건조시켜, 3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진을 수득하였다(75%, 7.62g).
단계 B:6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진(22.2밀리몰, 7.5g), 진한 HCl(5mL) 및 디옥산(50mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 물(20mL)을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 수거하고 에탄올로부터 결정화시켜, 목적하는 생성물인 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다(89%, 6.42g).
실시예 5
6-(벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 3의 방법과 유사한 방식으로 벤조푸란으로부터 실시예 5의 표제 화합물을 제조하였다(10%). 융점 210℃ 내지 211℃.
실시예 6
6-(5-메톡시-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 3의 방법과 유사한 방식으로 5-메톡시벤조푸란으로부터 실시예 6의 표제 화합물을 제조하였다(28%). 융점 222℃ 내지 223℃.
실시예 7
6-(3,5-디메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 3의 방법과 유사한 방식으로 3,5-디메틸벤조푸란으로부터 실시예 7의 표제 화합물을 제조하였다(68%). 융점 246℃ 내지 247℃.
실시예 8
6-(5,7-디클로로-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 3의 방법과 유사한 방식으로 5,7-디클로로-벤조푸란으로부터 실시예 8의 표제 화합물을 제조하였다. 융점 240℃ 내지 245℃.
실시예 9
6-(5-클로로-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 5의 방법과 유사한 방식으로 5-클로로벤조푸란으로부터 실시예 9의 표제 화합물을 제조하였다(68%). 융점 246℃ 내지 247℃.
실시예 10
6-(4-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 5의 방법과 유사한 방식으로 4-클로로-3-메틸벤조푸란으로부터 실시예 10의 표제 화합물을 제조하였다(25%). 융점 232℃ 내지 233℃.
실시예 11
6-(3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진
THF(5mL)중 2-브로모-3-메틸 벤조푸란(Helv. Chim. Acta, 1948, 31, 78)(1.34밀리몰, 283mg)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, n-부틸 리튬(헥산중 2.5M, 1.47밀리몰, 0.6mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 2-플루오로설포닐-4-메톡시-피리다진(1.34밀리몰, 257mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 만들고, EtOAc(20mL) 및 H2O(10mL)로 희석시켰다. 유기 부분을 수거하고 건조 및 여과한 다음, 여액을 건조할 때까지 증발시켜, 갈색 오일인 3-메톡시-6-(3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진을 수득하였다(52%, 212mg).
단계 B:6-(3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
상기 생성물(0.73밀리몰, 212mg), 진한 HCl(2mL) 및 디옥산(3mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: EtOAc:헥산=1:1)에 의해 정제하여, 6-(3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다(31%, 65mg). 융점 182℃ 내지 183℃.
실시예 12
6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:α,α,α-트리플루오로-o-요오도-p-크레솔
THF(90mL) 및 H2O(90mL)중 α,α,α-트리플루오로-p-크레솔(83.3밀리몰, 13.5g)의 용액에 요오드(91.6밀리몰, 23.2g)와 중탄산나트륨(91.6밀리몰, 7.7g)의혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 정치시켰다. 충분한 티오우레아(5% 용액)를 첨가하여, 반응물의 색상이 암자색에서 갈색으로 변하는 것에서부터 알 수 있듯이, 과량의 요오드를 제거하였다. 반응 혼합물을 에테르(3×100mL)로 추출하고, 추출물을 건조 및 여과한 다음, 여액을 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 증류시켜(44mmHg에서 비점 105℃), α,α,α-트리플루오로-o-요오도-p-크레솔을 수득하였다(4.1g, 75% 순도, 출발물질인 α,α,α-트리플루오로-p-크레솔과 혼합되어 있음).
단계 B: 상기 75% 순도의 α,α,α-트리플루오로-o-요오도-p-크레졸(4.1g, 17밀리몰), 탄산칼륨(7.7g) 및 DMF(120mL)의 혼합물에 알릴 브로마이드(6.8g)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 H2O(100mL)에 부어넣고 에테르(2×100mL)로 추출하였다. 에테르 층을 수거하고 건조 및 여과한 다음, 여액을 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 증류시켜(20mmHg에서 비점 95 내지 100℃) 알릴 화합물의 혼합물(3:1)을 수득하였다.
단계 C:3-메틸-5-트리플루오로메틸 벤조푸란
상기 알릴 화합물(3.9g, 목적하는 이성질체 8.83밀리몰), 탄산나트륨(22.1밀리몰, 2.3g), 포름산나트륨(8.83밀리몰, 0.81g), n-부틸 암모늄 클로라이드(9.72밀리몰, 2.7g) 및 DMF(15mL)의 혼합물에 팔라듐 디-아세테이트(0.44밀리몰, 0.1g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 하룻밤동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 다음, 여액을 건조 및 증발시켜조질 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산)에 의해 정제하여 3-메틸-5-트리플루오로메틸 벤조푸란을 투명한 오일로서 수득하였다(44%, 780mg).
단계 D:3-메톡시-6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진
-78℃로 냉각된 THF(10mL)중 3-메틸-5-트리플루오로메틸 벤조푸란(3.82밀리몰, 765mg)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산중 2.5M, 4.2밀리몰, 1.7mL)을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 여기에 2-플루오로설포닐-4-메톡시-피리다진(3.82밀리몰, 734mg)을 첨가하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 만들고, EtOAc(20mL) 및 H2O(10mL)로 급냉시켰다. 유기 부분을 수거하고 건조 및 여과시킨 다음, 여액을 건조할 때까지 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산:EtOAc=3:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물인 3-메톡시-6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진을 수득하였다(35%, 501mg).
단계 E:6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
3-메톡시-6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진(1.34밀리몰, 500mg), 진한 HCl(2mL) 및 디옥산(4mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 물(10mL)을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 백색 고체를 수거하고 공기 건조시켜 목적하는 생성물, 즉 6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다(56%, 270mg). 융점 244℃ 내지 245℃.
실시예 13
6-(5-클로로-3-이소프로필-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(5-클로로-3-이소프로필-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진
-78℃로 냉각시킨 THF(10mL)중 5-클로로-3-이소프로필 벤조푸란(문헌[J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 5308]에 따라 제조함, 3.67밀리몰, 715mg)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산중 2.5M, 4.04밀리몰, 1.62mL)을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 여기에 2-플루오로설포닐-4-메톡시-피리다진(3.67밀리몰, 706mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 만든 다음, EtOAc(20mL) 및 H2O(10mL)로 급냉시켰다. 유기 부분을 수거하고 건조 및 여과시킨 후, 여액을 건조할 때까지 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산:EtOAc=4:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물, 즉 3-메톡시-6-(5-클로로-3-이소프로필-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진을 수득하였다(21%, 283mg).
단계 B:6-(5-클로로-3-이소프로필-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
상기 생성물(0.77밀리몰, 283mg), 진한 HCl(1.5mL) 및 디옥산(3mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 건조된 잔류물을 물(10mL)로 분쇄하고 여과하여, 목적하는 생성물인 6-(5-클로로-3-이소프로필-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다(79%, 215mg). 융점 211℃ 내지 212℃.
실시예 14
6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:(2-아세틸-4-플루오로-페녹시)-아세트산
수산화나트륨(165.4밀리몰, 6.6g)을 함유하는 물(60mL)중 5-플루오로-2-하이드록시 아세토페논(33.1밀리몰, 5.1g)의 현탁액에 클로로아세트산(99.3밀리몰, 9.4g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3.5시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 분별 깔때기에 부어넣은 다음, 깔때기의 바닥부에 있는 오일성 액체를 따라내 버렸다. 상부 수성 층을 수거하고 0℃로 냉각시킨 다음 진한 HCl로 산성화시켰다. 백색 침전물을 수거하고 공기 건조시켰다. 무수 고체를 톨루엔으로부터 결정화시켜 (2-아세틸-4-플루오로-페녹시)-아세트산을 수득하였다(57%, 4.3g).
단계 B:5-플루오로-3-메틸 벤조푸란
무수 아세트산(70mL)중 실시예 14 단계 A의 표제 화합물(3.24밀리몰, 1.6g)의 용액에 무수 아세트산나트륨(139.3밀리몰, 11.4g)을 첨가하고, 110℃에서 3시간동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물(100mL)에 부어넣고 1시간동안 교반하였다. 수용액을 에테르(2×100mL)로 추출하고, 3% KOH 수용액(2×20mL) 및 물(2×20mL)로 세척하였다. 세척된 에테르 층을 수거하고 건조 및 여과한 다음, 여액을 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물인 5-플루오로-3-메틸 벤조푸란을 수득하였다(59%, 1.77mg).
단계 C:3-메톡시-6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진
-78℃로 냉각시킨 THF(20mL)중 5-플루오로-3-메틸 벤조푸란(11밀리몰, 1.65mg)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산중 2.5M, 11밀리몰, 4.83mL)을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 여기에 3-플루오로설포닐-6-메톡시-피리다진(11밀리몰, 2.11g)을 첨가하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 만든 후, EtOAc(40mL) 및 H2O(10mL)로 급냉시켰다. 유기 부분을 수거하고 건조 및 여과시킨 다음, 여액을 건조할 때까지 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산:EtOAc=4:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물, 즉 3-메톡시-6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진을 수득하였다(22%, 781mg).
단계 D:6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
3-메톡시-6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진(2.4밀리몰, 775mg), 진한 HCl(1.5mL) 및 디옥산(3mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 건조된 잔류물을 물(10mL)로 분쇄하고 여과하여, 목적하는 생성물인 6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다(84%, 620mg). 융점 232℃ 내지 233℃.
실시예 15
6-(6-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 14의 방법과 유사한 방식으로 4-클로로-2-하이드록시 아세토페논으로부터 실시예 15의 표제 화합물을 제조하였다. 융점 >240℃.
실시예 16
6-(3-하이드록시-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(3-하이드록시-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진
-78℃에서 THF(5mL)중 디이소프로필 아민(12밀리몰, 1.7mL)의 용액에 n-부틸 리튬(12밀리몰, 4.7mL)을 적가하였다. 10분 후, THF(10mL)중 3-쿠마라논(10밀리몰, 1.92g)의 용액을 첨가하였다. 온도를 -78℃에서 유지시키고 10분간 교반하였다. 여기에 3-플루오로설포닐-6-메톡시-피리다진의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 만든 다음, 염화암모늄(1g)으로 급냉시키고 EtOAc(2×25mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 H2O로 세척하고, 유기 층을 수거한 다음, 건조 및 여과시키고, 여액을 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산:EtOAc=9:1)에 의해 정제하여 3-메톡시-6-(3-하이드록시-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진을 수득하였다(17%, 622mg).
단계 B:6-(3-하이드록시-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
3-메톡시-6-(3-하이드록시-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진(2.7밀리몰, 820mg), 진한 HCl(2mL) 및 디옥산(10mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 건조된 잔류물을 EtOAc(2×20mL)로 추출하였다. 추출물을 건조 및 여과하고, 여액을 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: EtOAc:n-헥산=3:1)에 의해 정제시키고 물(10mL)로 분쇄한 다음 여과하여, 목적하는 생성물인 6-(3-하이드록시-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다(35%, 284mg). 융점 186℃ 내지 189℃.
실시예 17
6-(5-클로로-3-하이드록시-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 16의 방법과 유사한 방식으로, 3-쿠마라논 대신 5-클로로-3-쿠마라논으로부터 실시예 17의 표제 화합물을 제조하였다(22%). 융점 >240℃.
실시예 18
6-(5-클로로-3-메틸-벤조티오펜-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조티오펜-2-설포닐)-피리다진
-78℃로 냉각된 THF(6mL)중 5-클로로-3-메틸 벤조티오펜(1.91밀리몰, 348mg, 문헌[J. Chem. Soc., 1965, 774-777]에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산중 2.5M, 2.1밀리몰, 0.84mL)을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 여기에 2-플루오로설포닐-4-메톡시-피리다진(1.91밀리몰, 366mg)을 첨가하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 만들고 EtOAc(20mL) 및 H2O(10mL)로 급냉시켰다. 유기 부분을 수거하고 건조 및 여과한 다음, 여액을 건조할 때까지 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산:EtOAc=4:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물인3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조티오펜-2-설포닐)-피리다진을 수득하였다(29%, 197mg).
단계 B:6-(5-클로로-3-메틸-벤조티오펜-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조티오펜-2-설포닐)-피리다진(0.55밀리몰, 197mg), 진한 HCl(1mL) 및 디옥산(3mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 물(10mL)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 황색 침전물, 즉 6-(5-클로로-3-메틸-벤조티오펜-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수거하였다(29%, 55mg). 융점 258℃ 내지 259℃.
실시예 19
6-(5-메틸-벤조티오펜-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 18의 방법과 유사한 방식으로 5-메틸-벤조티오펜으로부터 실시예 19의 표제 화합물을 제조하였다(융점 240℃ 내지 242℃).
실시예 20
6-(벤조티오펜-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 18의 방법과 유사한 방식으로 벤조티오펜으로부터 실시예 20의 표제 화합물을 제조하였다. 융점 209℃ 내지 210℃.
실시예 21
6-(3-페닐-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 3의 방법과 유사한 방식으로 3-페닐-벤조푸란으로부터 실시예 21의 표제 화합물을 제조하였다(65%). 융점 >220℃.
실시예 22
6-(3-[4-플루오로페닐]-벤조푸란-2-메틸설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 3의 방법과 유사한 방식으로 4-플루오로페닐-벤조푸란으로부터 실시예 22의 표제 화합물을 제조하였다. 융점 >240℃.
실시예 23
6-(티에노[2,3b]피리딘-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(티에노[2,3b]피리딘-2-설포닐)-피리다진
-78℃로 냉각된 THF(6mL)중 티에노[2,3b]피리딘(2.22밀리몰, 300mg, 국제 특허 공개 WO 005910 호에 따라 제조됨)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산중 2.5M, 2.44밀리몰, 0.97mL)을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 여기에 2-플루오로설포닐-4-메톡시-피리다진(2.22밀리몰, 426mg)을 첨가하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 만들고 EtOAc(20mL) 및 H2O(10mL)로 급냉시켰다. 유기 부분을 수거하고 건조 및 여과한 다음, 여액을 건조할 때까지 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제, EtOAc)로 정제하여, 목적하는 생성물인 3-메톡시-6-(티에노[2,3b]피리딘-2-설포닐)-피리다진을 수득하였다(24%, 166mg).
단계 B:6-(티에노[2,3b]피리딘-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
추가로 정제하지 않은 3-메톡시-6-(티에노[2,3b]피리딘-2-설포닐)-피리다진(0.54밀리몰, 166mg), 진한HCl(1mL) 및 디옥산(3mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 물(10mL)을 잔류물에 첨가하고 충분한 고체 NaHCO3를 첨가하여 pH를 6으로 조정하였다. 이를 CHCl3(2×20mL)로 추출하고, CHCl3층을 수거한 다음 건조 및 여과하고, 여액을 증발시켜 잔류물을 수득한 다음, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: EtOAc:MeOH=9:1)에 의해 정제하여 6-(티에노[2,3b]피리딘-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다(29%, 30mg). 융점 225℃ 내지 230℃.
실시예 23a
6-(푸라노[2,3b]피리딘-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 23의 방법과 유사한 방식으로 푸라노[2,3b]피리딘으로부터 실시예 23a의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 24
2-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-설포닐)-5H-푸로[3,2-c]피리딘-4-온
단계 A:3-메톡시-6-(티에노[2,3b]피리딘-4-클로로-2-설포닐)-피리다진
실시예 23의 방법과 유사한 방식으로 4-클로로-티에노[2,3b]피리딘(국제 특허 공개 WO00/59510 호에 따라 제조함)으로부터 실시예 24 단계 A의 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B:2-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-설포닐)-5H-푸로[3,2-c]피리딘-4-온
3-메톡시-6-(티에노[2,3b]피리딘-4-클로로-2-설포닐)-피리다진(0.51밀리몰,157mg), 진한 HCl(5mL) 및 디옥산(3mL)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 물(10mL)을 잔류물에 첨가하고 침전된 고체를 수거하여 실시예 24의 표제 화합물 53mg을 수득하였다(35%). 융점 >275℃.
실시예 25
6-(5-클로로-3-에틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:4-클로로-2-요오도 페놀
THF(75mL) 및 H2O(75mL)중 4-클로로페놀의 용액에 파쇄된 요오드(78.7밀리몰, 20g)와 중탄산나트륨(78.7밀리몰, 6.6g)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음 충분한 5% 티오황산나트륨 용액으로 급냉시켜, 반응 혼합물의 색상을 암자색에서 밝은 황색으로 변화시키고 에테르(2×200mL)로 추출하였다. 에테르 층을 수거하고 H2O로 세척한 다음, 세척된 에테르 층을 건조시키고 여과한 후, 여액을 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 증류에 의해 정제하여 4-클로로-2-요오도 페놀을 수득하였다(7%, 1.3g). 융점 79℃ 내지 82℃.
단계 B:4-클로로-2-요오도 O-크로틸 페놀
DMF(40mL)중 4-클로로-2-요오도 페놀(5.11밀리몰, 1.3g) 및 탄산칼륨(10밀리몰, 1.4g)의 혼합물에 크로틸 브로마이드(10.2밀리몰, 1.6g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 H2O(100mL)로 급냉시키고 EtOAc(2×50mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 수거하고 건조 및 여과한 후, 여액을증발시켜 4-클로로-2-요오도 O-크로틸 페놀을 수득하였다(94%, 1.5g).
단계 C:5-클로로-3-에틸-벤조푸란
4-클로로-2-요오도 O-크로틸 페놀(1.5g, 4.86밀리몰), 탄산나트륨(12.2밀리몰, 1.3g), 포름산나트륨(4.86밀리몰, 330mg), n-부틸 암모늄 클로라이드(5.34밀리몰, 1.5g) 및 DMF(10mL)의 혼합물에 팔라듐 디-아세테이트(0.24밀리몰, 55mg)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 가열하고 이 온도에서 하룻밤동안 유지시켰다. 반응물을 실온으로 만든 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 건조 및 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산)에 의해 정제하여 5-클로로-3-에틸-벤조푸란을 투명한 오일로서 수득하였다(60%, 530mg).
단계 D:3-메톡시-6-(5-클로로-3-에틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진
-78℃로 냉각된 THF(8mL)중 5-클로로-3-에틸-벤조푸란(2.88밀리몰, 520mg)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산중 2.5M, 3.2밀리몰, 1.3mL)을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 여기에 2-플루오로설포닐-4-메톡시-피리다진(2.88밀리몰, 553mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 만들고 EtOAc(20mL) 및 H2O(10mL)로 급냉시켰다. 유기 부분을 수거하고 건조 및 여과한 다음, 여액을 건조할 때까지 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산:EtOAc=4:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물, 즉 3-메톡시-6-(5-클로로-3-에틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진을 수득하였다(35%, 352mg).
단계 E:6-(5-클로로-3-에틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
추가로 정제하지 않은 3-메톡시-6-(5-클로로-3-에틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진(1.04밀리몰, 352mg), 진한 HCl(1.5mL) 및 디옥산(3mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 물(10mL)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 고체, 즉 6-(5-클로로-3-에틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수거하였다(46%, 155mg). 융점 209℃ 내지 210℃.
실시예 26
6-(이미다조[1,2a]피리딘-3-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:6-(이미다조[1,2a]피리딘-3-설포닐)-3-메톡시-피리다진
-78℃로 냉각된 THF(10mL)중 [1,2a]이미다조피리딘(5밀리몰, 590mg)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산중 2.5M, 5밀리몰, 2mL)을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 여기에 3-플루오로설포닐-6-메톡시-피리다진(5밀리몰, 960mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 만든 다음, EtOAc(20mL) 및 H2O(10mL)로 급냉시켰다. 유기 부분을 수거하고 건조 및 여과한 다음, 여액을 건조할 때까지 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: EtOAc)에 의해 정제하여 목적하는 생성물, 즉 6-(이미다조[1,2a]피리딘-3-설포닐)-3-메톡시-피리다진을 수득하였다(8%, 121mg).
단계 B:6-(이미다조[1,2a]피리딘-3-설포닐)-2H-피리다진-3-온
6-(이미다조[1,2a]피리딘-3-설포닐)-3-메톡시-피리다진(0.341밀리몰, 100mg), 진한 HCl(0.5mL) 및 디옥산(5mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 물(10mL)을 잔류물에 첨가하고 pH를 7로 조정한 다음 생성된 고체 6-(이미다조[1,2a]피리딘-3-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수거하였다(72%, 67mg). 융점 >240℃.
실시예 27
6-(인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(N-페닐설포닐인돌-2-설포닐)-피리다진
-78℃로 냉각된 테트라하이드로푸란(8mL)중 N-설포닐페닐 인돌(2.88밀리몰, 520mg)의 용액에 3급-부틸 리튬(헥산중 2.5M, 6.5밀리몰, 4.3mL)을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 여기에2-플루오로설포닐-4-메톡시피리다진(5.2밀리몰, 1.0g)을 첨가하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 만든 다음, EtOAc(20mL) 및 H2O(10mL)로 급냉시켰다. 유기 부분을 수거하고 건조 및 여과한 다음, 여액을 건조할 때까지 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산:EtOAc=7:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물, 즉 3-메톡시-6-(N-페닐설포닐인돌-2-설포닐)-피리다진을 수득하였다(39%, 867mg).
단계 B:2-메톡시-6-(인돌-2-설포닐)-피리다진
메탄올(8mL)에 용해된 나트륨 금속(18.6밀리몰, 428mg)의 용액에 3-메톡시-6-(N-페닐설포닐인돌-2-설포닐)-피리다진(1.86밀리몰, 850mg)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10mL) 및 CHCl3(25mL)로 급냉시켰다. CHCl3층을 수거하고 건조 및 여과한 다음, 여액을 증발시켜 2-메톡시-6-(인돌-2-설포닐)-피리다진을 수득하였다(82%, 440mg).
단계 C:6-(인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
2-메톡시-6-(인돌-2-설포닐)-피리다진(1.03밀리몰, 300mg), 진한 HCl(1mL) 및 디옥산(6mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 물(10mL)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 고체를 메탄올(2mL)로 분쇄시켜, 6-(인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다(37%, 106mg). 융점 248℃ 내지 249℃.
실시예 28
6-(6-클로로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 27의 방법과 유사한 방식으로 6-클로로-N-p-톨릴설포닐 인돌로부터 실시예 28의 표제 화합물을 제조하였다(95%). 융점 >250℃.
실시예 29
6-(5-메톡시-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 27의 방법과 유사한 방식으로 5-메톡시-N-p-톨릴설포닐 인돌로부터 실시예 29의 표제 화합물을 제조하였다(63%). 융점 >250℃.
실시예 30
6-(5-클로로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 27의 방법과 유사한 방식으로 5-클로로-N-p-톨릴설포닐 인돌로부터 실시예 30의 표제 화합물을 제조하였다(64%). 융점 >250℃.
실시예 31
6-(6-플루오로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 27의 방법과 유사한 방식으로 6-플루오로-N-p-톨릴설포닐 인돌로부터 실시예 31의 표제 화합물을 제조하였다(90%). 융점 >250℃.
실시예 32
6-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 27의 방법과 유사한 방식으로 5,6-메틸렌디옥시-N-p-톨릴설포닐 인돌로부터 실시예 32의 표제 화합물을 제조하였다(67%).
실시예 33
6-(5,7-디클로로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 27의 방법과 유사한 방식으로 5,7-디클로로-N-p-톨릴설포닐 인돌로부터 실시예 33의 표제 화합물을 제조하였다(80%). 융점 >250℃.
실시예 34
6-(7-클로로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 27의 방법과 유사한 방식으로 7-클로로-N-p-톨릴설포닐 인돌로부터 실시예 34의 표제 화합물을 제조하였다(76%). 융점 248 내지 250℃.
실시예 35
6-(5-클로로-3-페닐-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 27의 방법과 유사한 방식으로 5-클로로-3-페닐-벤조푸란으로부터 실시예 35의 표제 화합물을 제조하였다. 융점 >240℃.
실시예 36
6-(3-클로로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(3-클로로-인돌-2-설페닐)-피리다진
3-메톡시-6-(인돌-2-설페닐)-피리다진(2.92밀리몰, 750mg), N-클로로-숙신이미드(2.92밀리몰, 390mg) 및 메탄올(15mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 과량의 메탄올을 제거하고 잔류물을 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 수거하고 건조 및 여과한 다음, 건조할 때까지 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산:EtOAc=19:5)에 의해 정제하여 3-메톡시-6-(3-클로로-인돌-2-설페닐)-피리다진을 수득하였다(40%, 338mg).
단계 B:3-메톡시-6-(3-클로로-인돌-2-설포닐)-피리다진
3-메톡시-6-(3-클로로-인돌-2-설페닐)-피리다진(0.72밀리몰, 210mg), MCPBA(1.58밀리몰, 385mg) 및 CHCl3(20mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3(20mL)로 희석시키고, CHCl3층을 수거한 다음 2N NaOH(2×5mL)로 세척하였다. 세척된 CHCl3층을 수거하고, 건조 및 여과한 다음, 건조할 때까지 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리제, CHCl3)에 의해 정제하여, 3-메톡시-6-(3-클로로-인돌-2-설포닐)-피리다진을 수득하였다.
단계 C:6-(3-클로로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
3-메톡시-6-(3-클로로-인돌-2-설포닐)-피리다진(0.34밀리몰, 110mg), 진한 HCl(1mL) 및 디옥산(3mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 건조된 잔류물을 물(10mL)로 분쇄하고 여과하여 6-(3-클로로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다(99%, 108mg). 융점 250℃.
실시예 37
6-(N-벤질인돌-5-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(N-벤질인돌-5-설포닐)-2H-피리다진
-78℃에서 THF(5mL)중 N-벤질-5-브로모 인돌(3.5밀리몰, 1.0g)의 용액에 2급-부틸 리튬(헥산중 1.3M, 5.25밀리몰, 4mL)을 적가하였다. 15분 후, 2-플루오로설포닐-4-메톡시-피리다진(4.2밀리몰, 808mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 만든 다음, EtOAc(20mL) 및 H2O(10mL)로 급냉시켰다. 유기 부분을 수거하고 건조 및 여과한 다음, 여액을 건조할 때까지 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산:EtOAc=7:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물, 즉 3-메톡시-6-(N-벤질인돌-5-설포닐)-2H-피리다진을 수득하였다(19%, 258mg).
단계 B:6-(N-벤질인돌-5-설포닐)-2H-피리다진-3-온
3-메톡시-6-(N-벤질인돌-5-설포닐)-2H-피리다진(0.64밀리몰, 245mg), 진한 HCl(0.5mL) 및 디옥산(3mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 물(10mL)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 고체, 즉 6-(N-벤질인돌-5-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수거하였다(55%, 102mg).
실시예 38
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-메틸설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:5-클로로-3-메틸 벤조푸란-2-카복스알데히드
-78℃로 냉각된 THF(8mL)중 5-클로로-3-메틸 벤조푸란(6.0밀리몰, 1g)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산중 2.5M, 6.6밀리몰, 2.6mL)을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 여기에 DMF(12밀리몰, 0.6mL)를 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 만든 다음, EtOAc(20mL) 및 H2O(10mL)로 급냉시켰다. 유기 부분을 수거하고 건조 및 여과한 다음, 여액을 건조할 때까지 증발시켜 5-클로로-3-메틸 벤조푸란-2-카복스알데히드를 수득하였으며(96%, 1.12g), 추가로 정제하지 않았다.
단계 B:5-클로로-3-메틸 벤조푸란 2-메탄올
에탄올(25mL)중 5-클로로-3-메틸 벤조푸란-2-카복스알데히드(5.55밀리몰, 1.08g)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(16.6밀리몰, 630mg)를 소량씩 첨가하였다. 1시간 후, 에탄올을 증발시키고 잔류물을 CHCl3와 H2O 사이에 분배하였다. CHCl3층을 수거하고 여과 및 건조시킨 다음, 건조할 때까지 증발시켜 5-클로로-3-메틸 벤조푸란 2-메탄올을 수득하였다(88%, 965mg). 융점 112℃ 내지 113℃.
단계 C:2-브로모메틸-5-클로로-3-메틸 벤조푸란
에테르(200mL)중 5-클로로-3-메틸 벤조푸란 2-메탄올(18.3밀리몰, 3.6g)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 삼브롬화인(29.3밀리몰, 7.9g) 및 DMF(2mL)를적가하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 만든 후, 반응물을 빙수(100mL)로 급냉시켰다. 에테르 층을 수거하고 건조 및 여과한 다음, 여액을 증발시켜 황색 고체, 즉 2-브로모메틸-5-클로로-3-메틸 벤조푸란을 수득하였다(88%, 4.2g). 융점 81℃ 내지 82℃.
단계 D:3-메톡시-6-(3-메틸-벤조푸란-2-메틸설페닐)-피리다진
0℃로 냉각된 DMF(5mL)중 수소화나트륨(60%, 4.7밀리몰, 191mg)의 현탁액에 DMF(5mL)중 2-머캅토-5-메톡시 피리다진(4.33밀리몰, 750mg)의 용액을 적가하였다. 10분 후, DMF(5mL)중 2-브로모메틸-5-클로로-3-메틸 벤조푸란(2.9밀리몰, 750mg)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물(100mL)로 급냉시키고 EtOAc(2×50mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 수거하고 건조 및 여과한 다음, 여액을 증발시켜 황색 고체, 즉 3-메톡시-6-(3-메틸-벤조푸란-2-메틸설페닐)-피리다진을 수득하였다(97%, 906mg).
단계 E:3-메톡시-6-(3-메틸-벤조푸란-2-메틸설포닐)피리다진
3-메톡시-6-(3-메틸-벤조푸란-2-메틸설페닐)-피리다진(2.5밀리몰, 800mg), MCPBA(75%, 7.5밀리몰, 1.7g) 및 CHCl3(20mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 H2O(50mL) 및 중탄산나트륨 포화 용액(10mL)으로 세척하였다. CHCl3층을 수거하고, 건조 및 여과한 다음, 건조할 때까지 증발시켜 3-메톡시-6-(3-메틸-벤조푸란-2-메틸설포닐)피리다진을 수득하였다(96%, 850mg).
단계 F:6-(3-메틸-벤조푸란-2-메틸설포닐)-2H-피리다진-3-온
3-메톡시-6-(3-메틸-벤조푸란-2-메틸설포닐)-피리다진(2.4밀리몰, 850mg), 진한 HCl(1.5mL) 및 디옥산(3mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 물(10mL)을 잔류물에 첨가하고 생성된 고체를 수거한 다음 고온의 이소프로필 에테르(55%, 102mg)로 분쇄시켰다. 침전된 백색 고체, 즉 6-(3-메틸-벤조푸란-2-메틸설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수거하였다(41%, 336mg). 융점 240℃ 내지 241℃.
실시예 39
6-(인돌-3-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(N-설포닐페닐-인돌-3-설포닐)피리다진
THF(10mL)중 3-요오도-N-설포닐페닐-인돌(1.5밀리몰, 575mg, 문헌[Tetrahedron Letters 1998, 6849-6852]에 따라 제조됨)의 빙냉 용액에 에틸 마그네슘 브로마이드(THF중 1M, 1.8밀리몰, 1.8mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간에 걸쳐 실온으로 만들었다. 여기에 3-플루오로설포닐-6-메톡시피리다진(2.25밀리몰, 192mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10mL)로 급냉시키고 EtOAc(2×10mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고 여과한 다음, 여액을 증발시켜 점성 액체를 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산:EtOAc=3:1)에 의해 정제하여 3-메톡시-6-(N-설포닐페닐-인돌-3-설포닐)피리다진을 수득하였다(22%, 142mg).
단계 B:3-메톡시-6-(인돌-3-설포닐)-피리다진
메탄올(1mL)중 나트륨 금속(3밀리몰, 70mg)의 용액에 테트라하이드로푸란(2mL)중 3-메톡시-6-(N-설포닐페닐-인돌-3-설포닐)피리다진(0.3밀리몰, 130mg)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 냉수(5mL)를 반응혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출한 다음, 추출물을 건조 및 여과하고 여액을 건조할 때까지 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트:헥산=1:1)에 의해 정제하여 3-메톡시-6-(인돌-3-설포닐)-피리다진을 수득하였다(90%). 질량 스펙트럼, m+, 289.
단계 C:6-(인돌-3-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 1의 방법과 유사한 방식으로 3-메톡시-6-(인돌-3-설포닐)피리다진으로부터 실시예 39의 표제 화합물을 제조하였다(76%). 융점 248℃ 내지 250℃.
실시예 40
6-(N-메틸인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:6-(인돌-N-메틸-2-설포닐)-3-메톡시-피리다진
-30℃로 냉각된 DMF(5mL)중 3-메톡시-6-(인돌-2-설포닐)-피리다진(0.69밀리몰, 200mg)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산중 2.5M, 0.83밀리몰, 0.52mL)을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 이 용액에 메틸 요오다이드(1.38밀리몰, 0.1mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10mL) 및 EtOAc(20mL)로급냉시키고, EtOAc 층을 수거한 다음, 건조 및 증발시켜 6-(인돌-N-메틸-2-설포닐)-3-메톡시-피리다진을 담황색 고체로서 수득하였다(97%, 203mg).
단계 B:6-(N-메틸인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온
6-(인돌-N-메틸-2-설포닐)-3-메톡시-피리다진(6.6밀리몰, 303mg), 진한 HCl(0.5mL) 및 디옥산(5mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 물(10mL)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 고체를 수거하여 6-(N-메틸인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다(87%, 166mg). 융점 233℃ 내지 235℃.
실시예 41
6-(피롤-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(피롤-1-설포닐)-피리다진
DMF(1mL)중 수소화나트륨(1.86밀리몰, 74mg)의 빙냉 현탁액에 DMF(2mL)중 피롤(1.86밀리몰, 125mg)의 용액을 첨가하였다. 여기에 3-플루오로설포닐-6-메톡시피리다진(1.55밀리몰, 298mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20mL) 및 EtOAc(20mL)로 급냉시키고, EtOAc 층을 수거한 다음, 건조, 여과 및 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산:EtOAc=9:1)에 의해 정제하여 3-메톡시-6-(피롤-1-설포닐)-피리다진을 수득하였다(30%, 112mg).
단계 B:6-(피롤-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온
3-메톡시-6-(피롤-1-설포닐)-피리다진(0.46밀리몰, 112mg), 진한 HCl(1mL) 및 디옥산(3mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 물(10mL)을 잔류물에 첨가하고 생성된 고체를 수거하여 6-(피롤-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다(69%, 73mg). 융점 140℃ 내지 145℃.
실시예 42
6-(이미다졸-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 41과 유사한 방식으로 이미다졸로부터 실시예 42의 표제 화합물을 제조하였다(73%). 융점 55℃ 내지 60℃.
실시예 43
6-(인돌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 41과 유사한 방식으로 인돌로부터 실시예 43의 표제 화합물을 제조하였다(87%). 융점 169℃ 내지 170℃.
실시예 44
6-(3-클로로-인돌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 41과 유사한 방식으로 3-클로로인돌로부터 실시예 44의 표제 화합물을 제조하였다(73%). 융점 >220℃.
실시예 45
6-(3-클로로-인다졸-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 41과 유사한 방식으로 3-클로로-인다졸로부터 실시예 45의 표제 화합물을 제조하였다(32%). 융점 238℃ 내지 239℃.
실시예 46
6-(3-메틸-인돌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 41과 유사한 방식으로 3-메틸-인돌로부터 실시예 46의 표제 화합물을 제조하였다(32%). 융점 >220℃.
실시예 47
6-(테트라하이드로퀴놀린-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(테트라하이드로퀴놀린-1-설포닐)-피리다진
3-플루오로설포닐-6-메톡시피리다진(2밀리몰, 384mg)과 테트라하이드로퀴놀린(4밀리몰, 532mg)의 혼합물을 140℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(20mL)로 추출한 다음, EtOAc 추출물을 건조, 여과 및 증발시켜 3-메톡시-6-(테트라하이드로퀴놀린-1-설포닐)-피리다진을 수득하였다(73%, 451mg).
단계 B:6-(테트라하이드로퀴놀린-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온
3-메톡시-6-(테트라하이드로퀴놀린-1-설포닐)-피리다진(1.14밀리몰, 112mg), 진한 HCl(2mL) 및 디옥산(5mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 물(10mL)을 잔류물에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 물로 세척한 다음 수거하고, 건조 및 여과시킨 후 여액을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 에테르로부터 결정화시켜 6-(테트라하이드로퀴놀린-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다(33%, 11mg). 융점 200℃.
실시예 48
6-(2,3-테트라하이드로-인돌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 47과 유사한 방식으로 2,3-테트라하이드로-인돌로부터 실시예 48의 표제 화합물을 제조하였다(44%). 융점 >220℃.
실시예 49
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설피닐)-2H-피리다진-3-온
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설페닐)-2H-피리다진-3-온(실시예 2 단계 B의 방법에 따라 제조함)(5.0g, 17.0밀리몰), 퍼아세트산(1.9g, 25.0밀리몰) 및 아세트산(20mL)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수(30mL)로 급냉시키고 침전된 고체를 여과하였다. 고체 잔류물을 물(2×10mL)로 세척한 다음 공기 건조시켜, 실시예 49의 표제 화합물을 수득하였다(3.55g, 73%). 융점 234℃ 내지 236℃.
실시예 50
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온, 나트륨 염
아세톤(200mL)중 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온(2밀리몰, 696mg)의 용액에 분말화된 수산화나트륨(2밀리몰, 80mg)을 첨가하였다. 투명한 용액 중에 침전물이 생성되면, 고체를 여과해내어 실시예 50의 표제 화합물을 수득하였다(90%, 628mg). 융점 >260℃.
실시예 51
알도스 리덕타제 저해를 측정하기 위한 계획안
20% 디메틸설폭사이드(DMSO) 20㎕에 시험 화합물(TC)을 용해시키고 100mM 인산칼륨 완충액(pH 7.0)으로 다양한 TC 농도, 전형적으로 5mM 내지 1μM로 희석시킴으로써 TC의 용액을 제조하였다. DMSO 20㎕로만 출발하는(TC 없음) "제로 TC" 용액을 제조하였다.
96개 웰이 있는 플레이트에서 알도스 리덕타제 활성을 분석하였다. 125μM NADPH 및 12.5nM 인간의 재조합 알도스 리덕타제(와코 케미칼즈, 인코포레이티드(Wako Chemicals, Inc.), #547-00581)를 함유하는 100mM 인산칼륨 완충액(pH 7.0) 200㎕를 24℃에서 TC 용액 25㎕로 10분간 미리 배양시킴으로써 반응(기질 포함)이 시작되도록 진행시켰다. 20mM D-글리세르알데히드(시그마(Sigma), 세인트 루이스 소재) 25㎕를 첨가함으로써 반응을 개시시켰다. 340 ATTC 플레이트 리더(Plate Reader)(에스엘티 랩 인스트루먼츠(SLT Lab Instruments), 오스트리아 소재)에서 24℃에서 15분간 OD340의 감소율을 모니터링하였다. TC를 함유하지 않는 샘플과 비교한 NADPH 산화 속도의 감소율(%)로서 TC에 의한 저해를 측정하였다.
제조예 1
3-플루오로설포닐-6-메톡시피리다진
단계 A:3-머캅토-6-메톡시 피리다진
3-클로로-6-메톡시 피리다진(0.69몰, 100g), 티오우레아(1.38몰, 105g) 및 에틸 메틸 케톤(1.8L)의 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 상청액을 물에 부어넣은 다음, 1M 수산화나트륨(4×100mL)으로 추출하였다. 수산화나트륨 용액을 EtOAc(2×50mL)로 세척하고, pH를 5로 낮추기에 충분한 진한 HCl로 수성 추출물을 산성화시킨 다음, 생성된 황색 고체를 수거하고 공기 건조시켜 3-머캅토-6-메톡시 피리다진을 수득하였다(24%, 23g). 융점 198℃ 내지 200℃.
단계 B:3-플루오로설포닐-6-메톡시피리다진
3-머캅토-6-메톡시-피리다진(50밀리몰, 7.1g), 메탄올(100mL), 물(100mL) 및 포타슘 하이드로겐 플루오라이드(500밀리몰, 39g)의 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물의 온도가 -10℃보다 더 높아지지 않도록 하는 속도로 염소 기체를 반응 혼합물 내로 폭기시켰다. 황백색 반응 혼합물을 빙냉수(50mL)에 부어넣었다. 백색 고체를 여과하고 건조시켜 3-플루오로설포닐-6-메톡시피리다진을 수득하였다(74%, 7.1g). 융점 87℃ 내지 88℃.
제조예 2
3-벤질옥시-6-플루오로설포닐-피리다진
단계 A:3-벤질옥시-6-클로로-피리다진
나트륨 금속(130밀리몰, 3.1g)을 벤질 알콜(75mL)에 첨가하고, 나트륨 금속이 모두 용해될 때까지 30분간 50℃까지 온화하게 가온하였다. 여기에 벤질 알콜(75mL)중 3,6-디클로로피리다진(135밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 24시간동안 가열하였다. 과량의 벤질 알콜을 증발시키고 잔류물을EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 H2O로 세척하였다. EtOAc 층을 수거하고 건조 및 여과한 다음, 여액을 증발시켜 3-벤질옥시-6-클로로-피리다진을 수득하였다(90%, 26.7g). 융점 77℃ 내지 78℃.
단계 B:3-벤질옥시-6-머캅토-피리다진
3-벤질옥시-6-클로로-피리다진(18.2밀리몰, 4g), 티오우레아(36.3밀리몰, 2.8g) 및 에틸 메틸 케톤(75mL)의 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 과량의 에틸 메틸 케톤을 증발시키고 잔류물을 2M 수산화나트륨(25mL)으로 추출한 다음, 수산화나트륨 용액을 EtOAc(2×30mL)로 세척하였다. 수성 층을 수거하고, pH를 5로 만들기에 충분한 진한 HCl을 첨가한 다음, EtOAc(2×30mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 수거하고 건조 및 여과시킨 다음, 여액을 증발시켜 3-벤질옥시-6-머캅토-피리다진을 수득하였다(15%, 605mg). 융점 155℃ 내지 157℃.
단계 C:3-벤질옥시-6-플루오로설포닐-피리다진
3-벤질옥시-6-머캅토-피리다진(2.34밀리몰, 510mg), 메탄올(10mL), 물(10mL) 및 포타슘 하이드로겐 플루오라이드(23.4밀리몰, 1.83g)의 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물의 온도가 -10℃보다 높아지지 않도록 하는 속도로 염소 기체를 혼합물 내로 폭기시켰다. 황백색 반응 혼합물을 빙냉수(50mL)에 부어넣고 생성된 백색 고체를 여과 및 공기 건조시켜, 3-벤질옥시-6-플루오로설포닐-피리다진을 수득하였다(89%, 560mg). 융점 85℃ 내지 86℃.
제조예 3
2-메틸-5-트리플루오로메틸 벤조푸란
문헌[Tetrahedron Letters, 1988, 29, 4687-4690]에 기재되어 있는 절차를 따름으로써 제조예 3의 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 4
4-플루오로페닐-벤조푸란
에테르(20mL)중 3-쿠마라논(10밀리몰, 1.34g)의 빙냉 용액에 4-플루오로-페닐 마스네슘 브로마이드(에테르중 2M, 20밀리몰, 10mL)를 첨가하고, 반응물을 3.5시간동안 교반하였다. 반응물을 H2O(10mL)로 급냉시키고, 충분한 10% HCl로 pH를 7로 조정한 다음, 에테르(3×10mL)로 추출하였다. 에테르 추출물을 수거하고 건조 및 여과시킨 다음, 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산)에 의해 정제하여 4-플루오로페닐-벤조푸란을 수득하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    A는 S, SO 또는 SO2이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R3은 Het1, -CHR4Het1또는 NR6R7이고;
    R4는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R6은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 Het2이고;
    R7은 Het3이고;
    Het1은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀸옥살릴, 프탈라지닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 피라지노피라지닐,피라지노피리다지닐, 피리미도피리다지닐, 피리미도피리미딜, 피리도피리미딜, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 피롤로피리미딜, 푸로피리미딜, 티에노피리미딜, 이미다졸로피리미딜, 옥사졸로피리미딜, 티아졸로피리미딜, 피라졸로피리미딜, 이속사졸로피리미딜, 이소티아졸로피리미딜, 피롤로피라지닐, 푸로피라지닐, 티에노피라지닐, 이미다졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 피롤로피리다지닐, 푸로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 이미다졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐 및 이소티아졸로피리다지닐로 구성된 군에서 선택되고, 이 때
    Het1은 할로, 포밀, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R12R13, (C1-C4)알킬카보닐아미도, (C3-C7)사이클로알킬카보닐아미도, 페닐카보닐아미도, 벤질, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬설페닐, (C1-C4)알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있고, Het1에 대한 치환기의 정의중 상기 벤질, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설포닐, 푸라닐, 페녹시 및 티오페녹시는 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬설페닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있고, Het1에 대한 치환기의 정의중 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 하이드록시, 할로, (C1-C4)알킬, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 페닐 부위에서 하나의 Cl, Br OMe 또는 Me로 치환될 수 있는(C1-C4)알킬-페닐, 페닐 부위에서 하나의 Cl, Br, OMe 또는 Me로 치환될 수 있는 SO2-페닐, 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬 및 3개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환될 수 있고;
    R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    Het2및 Het3은 각각 독립적으로 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설포닐, 푸라닐, 페녹시 및 티오페녹시로 구성된 군에서 선택되고, 이 때
    Het2및 Het3은 각각 독립적으로 할로, 포밀, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R18R19, (C1-C4)알킬카보닐아미도, (C3-C7)사이클로알킬카보닐아미도, 페닐카보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설포닐, 푸라닐, 페녹시,티오페녹시, (C1-C4)알킬설페닐, (C1-C4)알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있고, Het2및 Het3에 대한 치환기의 정의중 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설포닐, 푸라닐, 페녹시 및 티오페녹시는 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있고, Het2및 Het3에 대한 치환기의 정의중 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬 및 3개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환될 수 있고;
    R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이나; 단
    R3이 NR6R7인 경우, A는 SO2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 SO2이고, R1및 R2가 각각 수소이고, R3이 총 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있는 Het1인 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Het1이 5H-푸로[3,2c]피리딘-4-온-2-일, 푸라노[2,3b]피리딘-2-일, 티에노[2,3b]피리딘-2-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일, 이미다조[1,2a]피리딘-3-일, 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 인다졸-1-일, 테트라하이드로퀴놀-1-일 또는 테트라하이드로인돌-1-일이고, 상기 Het1이 각각 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 벤질 및 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 총 2개 이하의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 벤질 및 페닐이 각각 독립적으로 3개 이하의 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설페닐, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시로 치환될 수 있는 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    Het1이 인돌-2-일, 벤조푸란-2-일, 벤조티오펜-2-일, 푸라노[2,3b]피리딘-2-일, 티에노[2,3b]피리딘-2-일 또는 이미다조[1,2a]피리딘-4-일이고, 상기 Het1이 각각 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 총 2개 이하의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 페닐이 플루오로, 클로로 및 (C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환될 수 있는 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Het1이 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 에틸, 4-플루오로페닐, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 페닐 및 하이드록시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환될 수 있는 벤조푸란-2-일인 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    Het1이 5-클로로-벤조푸란-2-일, 5,7-디클로로-벤조푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-일, 5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-일, 3-메틸-5-트리플루오로메틸-벤조푸란-2-일, 5-클로로-3-페닐-벤조푸란-2-일, 3-페닐-벤조푸란-2-일, 3-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일, 5-클로로-벤조푸란-2-일, 3-에틸-5-메틸-벤조푸란-2-일 또는 3-메틸-벤조푸란-2-일인 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 5 항에 있어서,
    Het1이 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 에틸, 4-플루오로페닐, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 페닐 및 하이드록시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나의 추가적인 치환기로 치환될 수 있는 3-메틸벤조푸란-2-일인 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    추가적인 치환기가 5-클로로인 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 5 항에 있어서,
    6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온, 6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온 및 6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온으로 구성된 군에서 선택된 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 6-(인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5-메톡시-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3,5-디메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5,7-디클로로-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5-클로로-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5-클로로-3-이소프로필-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(6-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3-하이드록시-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5-클로로-3-하이드록시-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5-클로로-3-메틸-벤조티오펜-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5-메틸-벤조티오펜-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(벤조티오펜-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3-페닐-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3-[4-플루오로페닐]-벤조푸란-2-메틸설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(티에노[2,3b]피리딘-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    2-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-설포닐)-5H-푸로[3,2-c]피리딘-4-온;
    6-(5-클로로-3-에틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(이미다조[1,2a]피리딘-3-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(6-클로로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5-메톡시-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5-클로로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(6-플루오로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(7-클로로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5-클로로-3-페닐-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3-클로로-인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(N-벤질인돌-5-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-메틸설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(인돌-3-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(N-메틸인돌-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(피롤-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(이미다졸-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(인돌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3-클로로-인돌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3-클로로-인다졸-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3-메틸-인돌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(테트라하이드로퀴놀린-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3-[4-플루오로페닐]-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(이미다조[1,2a]피리딘-4-설포닐)-2H-피리다진-3-온 및
    6-(2,3-테트라하이드로-인돌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  11. 제 1 항에 따른 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  12. 효과량의 제 1 항에 따른 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 심장 조직 허혈을 치료하는 방법.
  13. 효과량의 제 1 항에 따른 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 당뇨병 합병증을 앓고 있는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 하나 이상의 당뇨병 합병증을 치료하는 방법.
  14. 3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설페닐)-피리다진,
    3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-피리다진 및
    3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설피닐)-피리다진으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  15. 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온의 나트륨 염.
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