JP3356751B2 - 糖尿病合併症治療用および予防用組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規ピリミジン誘導体に
関し、また、かかる誘導体と関連化合物の用途、すなわ
ち、哺乳動物において、ソルビトール・デヒドロゲナー
ゼを阻害し、フルクトースレベルを低下させ、あるいは
糖尿病合併症、例えば、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎
症、糖尿病性心筋症、糖尿病性微小血管障害および糖尿
病性大血管障害などを治療または予防するための用途に
関する。本発明はまた、式（Ｉ）のソルビトール・デヒ
ドロゲナーゼ・インヒビターとアルドース還元酵素イン
ヒビターを含んでなる医薬組成物および併用薬、および
糖尿病合併症を治療するためのかかる組成物または併用
薬の用途に関する。本発明はまた、かかるピリミジン誘
導体と関連化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は
また、式（Ｉ）のソルビトール・デヒドロゲナーゼ・イ
ンヒビターとＮＨＥ−１インヒビターとの組み合わせか
らなる医薬組成物および併用薬、および虚血による組織
傷害の低減、特に手術時心筋虚血傷害を予防するための
かかる組成物または併用薬の用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】アオら（S. Ao et al.、Metabolism、４
０、７７〜８７（１９９１））は、糖尿病ラットの神経
における有意な機能改善（神経伝達速度に基づく）は神
経フルクトースレベルを薬理学的に低下させるときに起
きること、また、かかる改善は神経ソルビトールの低下
よりも神経フルクトースの低下とより密接に相関するこ
とを示している。同様の結果はカメロンおよびコッター
（N.E. Cameron and M.A. Cotter, Diabetic Medicin
e、８、Suppl. １、３５A〜３６A（１９９１））によっ
ても報告された。これら両事例において、神経フルクト
ースの低下は比較的高用量のアルドース還元酵素インヒ
ビターを用いて達成されたが、このインヒビターはアル
ドース還元酵素を介してグルコースから、フルクトース
の前駆体であるソルビトールの形成を阻害するものであ
る。

【０００３】米国特許第５，１３８，０５８号および第
５，２１５，９９０号を参照により本明細書に取込む
が、これらはそれぞれ下記式の化合物を開示している。

【０００４】

【化８】

【０００５】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ
^５は該明細書に記載のとおりである）当該化合物は、こ
の化合物がソルビトールを蓄積する活性を有するため
に、アルドース還元酵素インヒビター・スクリーニング
の手段としての用途を有すると開示している。

【０００６】共有譲渡された米国特許第５，７２８，７
０４号および第５，８６６，５７８号を参照により本明
細書に取込むが、これらはソルビトール・デヒドロゲナ
ーゼを阻害することにより治療または予防し得る糖尿病
合併症の治療または予防法を開示している。この特許は
また下記式（Ａ）の化合物を開示している。

【０００７】

【化９】

【０００８】（式中、Ｒ^１ないしＲ^５は該明細書に記載
のとおりである） さらに、ヘキスト社に譲渡された米国特許はソルビトー
ル・デヒドロゲナーゼのレベルを検出する用途につき開
示している。我々は、下記定義の式（Ｉ）、（II）、
（III）および（ＩＶ）で示されるピリミジン誘導体お
よびその医薬的に許容し得る塩が、糖尿病に罹患した哺
乳動物の組織（例えば、神経、腎臓および網膜組織）に
おけるフルクトースレベルを低下させること、また、上
述した糖尿病合併症の治療と予防に有用であることを見
出した。これらの化合物またはその生体内代謝物は、ソ
ルビトールからフルクトースへの酸化を触媒するソルビ
トール・デヒドロゲナーゼのインヒビターである。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は式（Ｉ）：

【００１０】

【化１０】

【００１１】（式中、ＲはＮ，Ｎ−ジメチルアミノまた
はイソプロピルである）で示される化合物、そのプロド
ラッグまたは該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的
に許容し得る塩を目的とする。式（Ｉ）の好適な化合物
は、式：

【００１２】

【化１１】

【００１３】で示される化合物である。式（Ｉ）の今一
つの好適な化合物は、式：

【００１４】

【化１２】

【００１５】で示される化合物である。

【００１６】また、本発明は組成物Ａとする医薬組成物
を目的とし、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグまた
は該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容し得
る塩、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤とを
含んでなる。また、本発明は方法Ａとするソルビトール
・デヒドロゲナーゼの阻害を必要とする哺乳動物におけ
るソルビトール・デヒドロゲナーゼの阻害方法を目的と
し、該方法はソルビトール・デヒドロゲナーゼ阻害量の
式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグまたは該プロドラ
ッグもしくは該化合物の医薬的に許容し得る塩を当該哺
乳動物に投与することからなる。

【００１７】また、本発明は糖尿病に罹患している哺乳
動物における糖尿病の治療方法を目的とし、該方法は有
効量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグまたは該プ
ロドラッグもしくは該化合物の医薬的に許容し得る塩を
当該哺乳動物に投与することからなる。また、本発明は
方法Ｂとする哺乳動物における糖尿病合併症の治療また
は予防方法を目的とし、該方法は有効量の式（Ｉ）の化
合物、そのプロドラッグまたは該プロドラッグもしくは
該化合物の医薬的に許容し得る塩を当該哺乳動物に投与
することからなる。

【００１８】方法Ｂの好適な方法は当該哺乳動物が糖尿
病罹患動物の場合である。方法Ｂの他の好適な方法は当
該糖尿病合併症が糖尿病性神経障害の場合である。方法
Ｂの他の好適な方法は当該糖尿病合併症が糖尿病性腎症
の場合である。方法Ｂの他の好適な方法は当該糖尿病合
併症が糖尿病性網膜症の場合である。方法Ｂの他の好適
な方法は当該糖尿病合併症が足潰瘍の場合である。方法
Ｂの他の好適な方法は当該糖尿病合併症が心臓血管症状
の場合である。

【００１９】また、本発明は組成物Ｂとする医薬組成物
を目的とし、該組成物は式（Ｉ）の化合物、そのプロド
ラッグまたは該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的
に許容し得る塩、およびアルドース還元酵素インヒビタ
ー（ＡＲＩ）、当該ＡＲＩのプロドラッグまたは該ＡＲ
Ｉもしくは該プロドラッグの医薬的に許容し得る塩を含
んでなる。組成物Ｂ内の好適な組成物はさらに医薬的に
許容し得る担体または希釈剤を含んでなる。

【００２０】また、本発明は糖尿病に罹患している哺乳
動物における糖尿病の治療方法を目的とし、該方法は有
効量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグまたは該プ
ロドラッグもしくは該化合物の医薬的に許容し得る塩、
およびアルドース還元酵素インヒビター（ＡＲＩ）、当
該ＡＲＩのプロドラッグまたは該ＡＲＩもしくは該プロ
ドラッグの医薬的に許容し得る塩とを当該哺乳動物に投
与することからなる。また、本発明は方法Ｃとする哺乳
動物における糖尿病合併症の治療または予防方法を目的
とし、該方法は有効量の式（Ｉ）の化合物、そのプロド
ラッグまたは該プロドラッグもしくは該化合物の医薬的
に許容し得る塩、およびアルドース還元酵素インヒビタ
ー（ＡＲＩ）、当該ＡＲＩのプロドラッグまたは該ＡＲ
Ｉもしくは該プロドラッグの医薬的に許容し得る塩とを
当該哺乳動物に投与することからなる。

【００２１】方法Ｃ内での好適な方法は当該哺乳動物が
糖尿病罹患動物の場合である。方法Ｃ内での他の好適な
方法は当該糖尿病合併症が糖尿病性神経障害の場合であ
る。方法Ｃ内での他の好適な方法は当該糖尿病合併症が
糖尿病性腎症の場合である。方法Ｃ内での他の好適な方
法は当該糖尿病合併症が糖尿病性網膜症の場合である。
方法Ｃ内での他の好適な方法は当該糖尿病合併症が足潰
瘍の場合である。方法Ｃ内での他の好適な方法は当該糖
尿病合併症が心臓血管症状の場合である。

【００２２】また、本発明は組成物Ｃとする医薬組成物
を目的とし、該組成物は式（Ｉ）の化合物、そのプロド
ラッグまたは該プロドラッグもしくは該化合物の医薬的
に許容し得る塩、およびナトリウム水素イオン交換（Ｎ
ＨＥ−１）インヒビター、該ＮＨＥ−１インヒビターの
プロドラッグまたは該ＮＨＥ−１インヒビターもしくは
該プロドラッグの医薬的に許容し得る塩とを含んでな
る。

【００２３】また、本発明は方法Ｄとする虚血に罹患し
ている哺乳動物における虚血の治療方法を目的とし、該
方法は有効量の請求項１記載の化合物、そのプロドラッ
グまたは該プロドラッグもしくは該化合物の医薬的に許
容し得る塩、およびナトリウム水素イオン交換（ＮＨＥ
−１）インヒビター、該ＮＨＥ−１インヒビターのプロ
ドラッグまたは該ＮＨＥ−１インヒビターもしくは該プ
ロドラッグの医薬的に許容し得る塩とを当該哺乳動物に
投与することからなる。方法Ｄ内での好適な方法は該虚
血が手術時心筋虚血の場合である。

【００２４】また、本発明は方法Ｅとする哺乳動物にお
ける糖尿病合併症の治療または予防方法を目的とし、該
方法は有効量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグま
たは該プロドラッグもしくは該化合物の医薬的に許容し
得る塩、およびナトリウム水素イオン交換（ＮＨＥ−
１）インヒビター、該ＮＨＥ−１インヒビターのプロド
ラッグまたは該ＮＨＥ−１インヒビターもしくは該プロ
ドラッグの医薬的に許容し得る塩とを当該哺乳動物に投
与することからなる。

【００２５】方法Ｅ内での好適な方法は当該哺乳動物が
糖尿病の場合である。方法Ｅ内での他の好適な方法は当
該糖尿病合併症が糖尿病性神経障害の場合である。方法
Ｅ内での他の好適な方法は当該糖尿病合併症が糖尿病性
腎症の場合である。方法Ｅ内での他の好適な方法は当該
糖尿病合併症が糖尿病性網膜症の場合である。方法Ｅ内
での他の好適な方法は当該糖尿病合併症が足潰瘍の場合
である。方法Ｅ内での他の好適な方法は当該糖尿病合併
症が心臓血管症状の場合である。

【００２６】また、本発明は哺乳動物における糖尿病の
治療方法を目的とし、該方法は有効量の式（Ｉ）の化合
物、そのプロドラッグまたは該プロドラッグもしくは該
化合物の医薬的に許容し得る塩、およびナトリウム水素
イオン交換（ＮＨＥ−１）インヒビター、該ＮＨＥ−１
インヒビターのプロドラッグまたは該ＮＨＥ−１インヒ
ビターもしくは該プロドラッグの医薬的に許容し得る塩
とを当該哺乳動物に投与することからなる。

【００２７】また、本発明はキットを目的とし、該キッ
トは イ．第一投与単位形態として、式（Ｉ）の化合物、その
プロドラッグまたは該プロドラッグもしくは該化合物の
医薬的に許容し得る塩； ロ．第二投与単位形態として、アルドース還元酵素イン
ヒビター、そのプロドラッグまたは該プロドラッグもし
くは該アルドース還元酵素インヒビターの医薬的に許容
し得る塩；および ハ．容器 からなる。

【００２８】また、本発明はキットを目的とし、該キッ
トは イ．第一投与単位形態として、式（Ｉ）の化合物、その
プロドラッグまたは該プロドラッグもしくは該化合物の
医薬的に許容し得る塩； ロ．第二投与単位形態として、ナトリウム水素イオン交
換（ＮＨＥ−１）インヒビター、そのプロドラッグまた
は該プロドラッグもしくは該ＮＨＥ−１インヒビターの
医薬的に許容し得る塩；および ハ．容器 からなる。

【００２９】ソルビトール・デヒドロゲナーゼの阻害を
必要とする哺乳動物に、組成物Ａを投与することを特徴
とする哺乳動物におけるソルビトール・デヒドロゲナー
ゼの阻害方法。虚血に罹患している哺乳動物の虚血治療
方法であって、組成物Ｃを該哺乳動物に投与することを
特徴とする方法。哺乳動物における糖尿病合併症の治療
または予防方法であって、組成物Ａを該哺乳動物に投与
することを特徴とする方法。哺乳動物における糖尿病合
併症の治療または予防方法であって、組成物Ｂを該哺乳
動物に投与することを特徴とする方法。哺乳動物におけ
る糖尿病合併症の治療または予防方法であって、組成物
Ｃを該哺乳動物に投与することを特徴とする方法。式
（II）：

【００３０】

【化１３】

【００３１】（ただし、式中ＲはＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノまたはイソプロピルを表し；そしてＲ^１は（Ｃ_１−Ｃ
_４）アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、該ベン
ジルおよびフェニルは3個までの（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ハロまたはニトロによ
り任意に置換されている）で示される化合物。

【００３２】また、本発明は式（III）：

【００３３】

【化１４】

【００３４】（ただし、式中ＲはＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノまたはイソプロピルを表し；そしてＲ^５は

【００３５】

【化１５】

【００３６】である）で示される化合物を目的とする。
また、本発明は式（ＩＶ）：

【００３７】

【化１６】

【００３８】で示される化合物を目的とする。

【００３９】また、本発明は、式（I）の化合物、その
プロドラッグまたは該プロドラッグもしくは該化合物の
医薬的に許容し得る塩、およびグリコーゲン・ホスホリ
ラーゼ・インヒビター（ＧＰＩ）、該ＧＰＩのプロドラ
ッグまたは該ＧＰＩもしくは該プロドラッグの医薬的に
許容し得る塩とを含んでなる医薬組成物を目的とする。

【００４０】また、本発明は イ．第一投与単位形態として、式（Ｉ）の化合物、その
プロドラッグまたは該プロドラッグもしくは該化合物の
医薬的に許容し得る塩； ロ．第二投与単位形態として、グリコーゲン・ホスホリ
ラーゼ・インヒビター（ＧＰＩ）、そのプロドラッグま
たはまたは該プロドラッグもしくは該ＧＰＩの医薬的に
許容し得る塩；および ハ．容器 からなることを特徴とするキットを目的とする。

【００４１】また、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その
プロドラッグまたは該化合物もしくは該プロドラッグの
医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体
または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を目的とする。
本発明の方法により好適に治療される糖尿病合併症は糖
尿病性心筋症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿
病性網膜症および足潰瘍である。また、本発明は、ソル
ビトール・デヒドロゲナーゼの阻害を必要とする哺乳動
物におけるソルビトール・デヒドロゲナーゼの阻害用医
薬組成物を目的とし、該組成物はソルビトール・デヒド
ロゲナーゼ阻害量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッ
グまたは該プロドラッグもしくは該化合物の医薬的に許
容し得る塩を含むことからなる。また、本発明は、糖尿
病に罹患している哺乳動物における糖尿病の治療用医薬
組成物を目的とし、該組成物は有効量の式（Ｉ）の化合
物、そのプロドラッグまたは該プロドラッグもしくは該
化合物の医薬的に許容し得る塩を含むことからなる。ま
た、本発明は、哺乳動物における糖尿病合併症の治療ま
たは予防用医薬組成物を目的とし、該組成物は有効量の
式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグまたは該プロドラ
ッグもしくは該化合物の医薬的に許容し得る塩を含むこ
とからなる。ここで、好適な医薬組成物は当該哺乳動物
が糖尿病罹患動物の場合である。他の好適な医薬組成物
は当該糖尿病合併症が糖尿病性神経障害の場合である。
他の好適な医薬組成物は当該糖尿病合併症が糖尿病性腎
症の場合である。他の好適な医薬組成物は当該糖尿病合
併症が糖尿病性網膜症の場合である。他の好適な医薬組
成物は当該糖尿病合併症が足潰瘍の場合である。他の好
適な医薬組成物は当該糖尿病合併症が心臓血管症状の場
合である。また、本発明は、糖尿病に罹患している哺乳
動物における糖尿病の治療用医薬組成物を目的とし、該
組成物は有効量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ
または該プロドラッグもしくは該化合物の医薬的に許容
し得る塩、およびアルドース還元酵素インヒビター（Ａ
ＲＩ）、当該ＡＲＩのプロドラッグまたは該ＡＲＩもし
くは該プロドラッグの医薬的に許容し得る塩を含むこと
からなる。また、本発明は、哺乳動物における糖尿病合
併症の治療または予防用医薬組成物を目的とし、該組成
物は有効量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグまた
は該プロドラッグもしくは該化合物の医薬的に許容し得
る塩、およびアルドース還元酵素インヒビター（ＡＲ
Ｉ）、当該ＡＲＩのプロドラッグまたは該ＡＲＩもしく
は該プロドラッグの医薬的に許容し得る塩とを含むこと
からなる。ここで、好適な医薬組成物は当該哺乳動物が
糖尿病罹患動物の場合である。他の好適な医薬組成物は
当該糖尿病合併症が糖尿病性神経障害の場合である。他
の好適な医薬組成物は当該糖尿病合併症が糖尿病性腎症
の場合である。他の好適な医薬組成物は当該糖尿病合併
症が糖尿病性網膜症の場合である。他の好適な医薬組成
物は当該糖尿病合併症が足潰瘍の場合である。他の好適
な医薬組成物は当該糖尿病合併症が心臓血管症状の場合
である。また、本発明は、虚血に罹患している哺乳動物
における虚血の治療用医薬組成物を目的とし、該医薬組
成物は有効量の請求項１記載の化合物、そのプロドラッ
グまたは該プロドラッグもしくは該化合物の医薬的に許
容し得る塩、およびナトリウム水素イオン交換（ＮＨＥ
−１）インヒビター、該ＮＨＥ−１インヒビターのプロ
ドラッグまたは該ＮＨＥ−１インヒビターもしくは該プ
ロドラッグの医薬的に許容し得る塩とを含むことからな
る。ここで、好適な医薬組成物は該虚血が手術時心筋虚
血の場合である。また、本発明は、哺乳動物における糖
尿病合併症の治療または予防用医薬組成物を目的とし、
該医薬組成物は有効量の式（Ｉ）の化合物、そのプロド
ラッグまたは該プロドラッグもしくは該化合物の医薬的
に許容し得る塩、およびナトリウム水素イオン交換（Ｎ
ＨＥ−１）インヒビター、該ＮＨＥ−１インヒビターの
プロドラッグまたは該ＮＨＥ−１インヒビターもしくは
該プロドラッグの医薬的に許容し得る塩とを含むことか
らなる。ここで、好適な医薬組成物は当該哺乳動物が糖
尿病の場合である。他の好適な医薬組成物は当該糖尿病
合併症が糖尿病性神経障害の場合である。他の好適な医
薬組成物は当該糖尿病合併症が糖尿病性腎症の場合であ
る。他の好適な医薬組成物は当該糖尿病合併症が糖尿病
性網膜症の場合である。他の好適な医薬組成物は当該糖
尿病合併症が足潰瘍の場合である。他の好適な医薬組成
物は当該糖尿病合併症が心臓血管症状の場合である。ま
た、本発明は、哺乳動物における糖尿病の治療用医薬組
成物を目的とし、該医薬組成物は有効量の式（Ｉ）の化
合物、そのプロドラッグまたは該プロドラッグもしくは
該化合物の医薬的に許容し得る塩、およびナトリウム水
素イオン交換（ＮＨＥ−１）インヒビター、該ＮＨＥ−
１インヒビターのプロドラッグまたは該ＮＨＥ−１イン
ヒビターもしくは該プロドラッグの医薬的に許容し得る
塩とを含むことからなる。また本発明は、組成物Ａから
なるソルビトール・デヒドロゲナーゼの阻害用医薬組成
物を提供する。また本発明は、組成物Ｃからなる虚血に
罹患している哺乳動物の虚血治療用医薬組成物を提供す
る。また本発明は、組成物Ａからなる哺乳動物における
糖尿病合併症の治療または予防用医薬組成物を提供す
る。また本発明は、組成物Ｂからなる哺乳動物における
糖尿病合併症の治療または予防用医薬組成物を提供す
る。また本発明は、組成物Ｃからなる哺乳動物における
糖尿病合併症の治療または予防用医薬組成物を提供す
る。本発明の医薬組成物により好適に治療される糖尿病
合併症は糖尿病性心筋症、糖尿病性神経障害、糖尿病性
腎症、糖尿病性網膜症および足潰瘍である。

【００４２】「低減」という用語は部分的予防または予
防であって、それが化合物を服用しなかった、またはプ
ラシーボを服用したことの結果としての予防効果よりも
大きいが、実質的に完全予防に至る１００％よりは小さ
い予防効果を意味する。「虚血の結果としての傷害」と
いう用語を本明細書にて用いる場合、減少した組織への
血流と直接関係する症状、例えば、問題の組織へ血液を
供給する血管の血栓または閉塞のために、かかる組織へ
の特に酸素輸送が低下し、組織の機能が損なわれ、組織
機能障害および／または壊死に至るような症状をいう。
あるいは、血流または臓器潅流が量的に十分である場合
には、血液または臓器潅流媒体の酸素運搬能力が低下し
て、例えば、低酸素環境となり、組織への酸素供給が低
下し、組織の機能が損なわれ、組織機能障害および／ま
たは組織壊死が続いて起こる。

【００４３】「治療すること」、「治療する」または
「治療」という用語を本明細書にて用いる場合、その意
味は予防的（例えば、予防）および軽減的治療を含む。
「医薬的に許容し得る」とは、担体、希釈剤、賦形剤ま
たは塩などが製剤の他の成分と両立し得るものでなけれ
ばならず、その受容者に有害であってはならない。

【００４４】「プロドラッグ」という表現は、化合物を
投与した後、ある種の化学的または生理的過程を経て生
体内で該薬物を放出する薬物前駆体である化合物をいう
（例えば、プロドラッグは生理的ｐＨに至ったとき、ま
たは酵素作用を介して所望の薬物形状に変換される）。
ハロとはクロロ、ブロモ、ヨード、またはフルオロを意
味する。アルキルとは直鎖飽和の炭化水素または分枝飽
和の炭化水素を意味する。かかるアルキル基の例（指定
した鎖長は特定の例を包含すると仮定する）はメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル
およびtert-ブチルである。

【００４５】アルコキシとは酸素を介して結合している
直鎖飽和のアルキルまたは分枝飽和のアルキルを意味す
る。かかるアルコキシ基の例（指定した鎖長は特定の例
を包含すると仮定する）はメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよび
tert-ブトキシである。

【００４６】「医薬的に許容し得る塩」という表現はア
ニオンを含む非毒性アニオン性塩をいい、例えば、塩酸
塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン
酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、
乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタン
スルホン酸塩および４−トルエンスルホン酸塩などであ
る（これらに限定されるものではない）。塩基性部分が
１以上存在する場合、該表現は多価塩（例えば、二塩）
を含む。該表現はまた非毒性カチオン性塩をもいい、例
えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、アンモニウムまたはプロトン化ベンザチン（Ｎ，
Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、
メグラミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ
−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジンまたはトロ
メタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３
−プロパンジオール）などである（これらに限定される
ものではない）。

【００４７】本明細書にて用いるとき、「反応不活性溶
媒」および「不活性溶媒」とは、原料物質、試薬類、中
間体または生成物と相互作用せず、所望産物の収率に悪
影響を与えない溶媒または溶媒の混合物をいう。ＤＭＦ
はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。ＤＭＳＯ
はジメチルスルホキシドを意味する。ＴＨＦはテトラヒ
ドロフランを意味する。

【００４８】本主題発明はまた放射活性標識した化合物
をも包含する；これらは式（Ｉ）で示される化合物に一
致するが、その１個またはそれ以上の原子が天然に通常
見出される原子量または質量数と異なる原子量または質
量数をもつ原子と置換されているものである。本発明の
化合物に取込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、
酸素、リン、イオウ、フッ素および塩素の同位体、例え
ば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ，^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、
^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、お
よび^３６Ｃｌなどである。上記同位体および／または他
の原子の他の同位体を含む本発明化合物、そのプロドラ
ッグまたは該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に
許容し得る塩も本発明の範囲内である。本発明の特定同
位体標識化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射
活性同位体を取込んだ化合物は、薬物および／または基
質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すな
わち、^３Ｈおよび炭素１４、すなわち、^１４Ｃなどの同
位体はその調製および検出が容易なため特に好ましい。
さらに、より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、
^２Ｈでの置換はより大きな代謝安定性から生じる特定の
治療上の利点を与える；例えば、生体内での半減期を延
長し、または投与必要量を低減し、したがって、一部の
状況において好適である。同位体標識した本発明式
（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは下記工程図お
よび／または実施例および製造例に開示された手法を実
施するに際し、非同位体標識試薬を容易に入手し得る同
位体標識試薬に置換えることにより、一般に調製するこ
とができる。他の特徴および利点は本発明を説明する明
細書および請求項から明瞭となろう。

【００４９】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は一般に
化学技術上既知の工程を含む工程により、特に、本明細
書に含まれる説明を参照して製造することができる。本
発明化合物製造の特定工程は本発明のさらなる特徴とし
て提供されるが、以下の反応工程図により説明する。他
の工程は実験の部に記載する。本発明の化合物は下記工
程図１に説明したように製造することができる。工程図
１の式（１−１０）において、Ｒ^１が水素、（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキル、ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＣＯ−フ
ェニルまたはベンジルであり；該ベンジルまたはフェニ
ルはそのフェニル環上に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フル
オロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルま
たは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される２個まで
の置換基により任意に置換されており；そしてＲ^４が
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノまたはイソプロピルである化合
物は、工程図１に従い製造することができる。

【００５０】

【化１７】

【００５１】式（１−３）で示される化合物（式中、Ｒ
^１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはベンジルであ
って、該ベンジルのフェニル環が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ
メチルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される
２個までの置換基により任意に置換されており、そして
Ｒ^２はエチルまたはメチルである）は、式（１−１）で
示される化合物（式中、Ｒ^１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルキルまたはベンジルであって、該ベンジルのフェニル
環が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、トリフルオロメチルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルコキシから選択される２個までの置換基により任意
に置換されている）をメールワイン試薬と標準的な条件
下に反応させることにより調製し、通常その酸付加塩の
形状、例えば、塩酸塩またはテトラフルオロホウ酸塩と
して単離する。

【００５２】また、式（１−３）で示される化合物（式
中、Ｒ^１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはベンジ
ルであって、該ベンジルのフェニル環が（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフ
ルオロメチルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択
される２個までの置換基により任意に置換されており、
そしてＲ^２はエチルまたはメチルである）は、式（１−
２）で示される化合物（式中、Ｒ^１は水素、（Ｃ_１−Ｃ
_４）アルキルまたはベンジルであって、該ベンジルのフ
ェニル環が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルまたは（Ｃ_１
−Ｃ_４）アルコキシから選択される２個までの置換基に
より任意に置換されている）をエタノールまたはメタノ
ールなどのアルコール系溶媒の存在下ガス状塩化水素と
反応させることにより調製する。ガス状塩化水素の量は
１当量ないし採用した溶媒を飽和するのに必要な量まで
の範囲とすることができる。反応は外界圧および−２０
℃ないし０℃の温度で実施する。外界圧という用語は反
応を実施する室内圧を意味する。

【００５３】式（１−４）で示される化合物（式中、Ｒ
^１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはベンジルであ
って、該ベンジルのフェニル環が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ
メチルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される
２個までの置換基により任意に置換されている）は、式
（１−３）で示される化合物（式中、Ｒ^１は水素、（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキルまたはベンジルであって、該ベンジ
ルのフェニル環が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルまたは
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される２個までの置
換基により任意に置換されている）をアルコール性溶媒
中アンモニアと反応させることにより調製することがで
きる。代表的なアルコール性溶媒はメタノール、エタノ
ール、プロパノール、およびブタノールである。反応は
−２０℃ないし０℃の温度で実施する。

【００５４】式（１−６）で示される化合物（式中、Ｒ
^１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはベンジルであ
って、該ベンジルのフェニル環が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ
メチルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される
２個までの置換基により任意に置換されている）は、式
（１−４）で示される化合物（式中、Ｒ^１は水素、（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキルまたはベンジルであって、該ベンジ
ルのフェニル環が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルまたは
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される２個までの置
換基により任意に置換されている）を式（１−５）で示
される化合物（米国特許５，１３８，０５８に開示され
た方法に従い調製する）（式中、Ｒ^３は（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルキルである）と反応させることにより調製する。反
応は水性またはアルコール性溶媒中、２５℃ないし１０
０℃の温度で実施することができる。代表的なアルコー
ル性溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、お
よびブタノールである。

【００５５】Ｒ鏡像異性体立体配置をもつ式（１−６）
で示される化合物［式中、Ｒ^１はＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキルまたはＣＯ−フェニル（式中、フェニルは（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、トリフルオロメチルまたはＣＯＣＨ_２−フェニル
（式中、該フェニルは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルまた
は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシにより任意に置換されてい
る）から選択される２個までの置換基により任意に置換
されている）である］は、式（１−６）で示されるラセ
ミ化合物、すなわち、ＲおよびＳ鏡像体の混合物（式
中、Ｒ^１はＨである）を式ＣＨ_２＝ＣＨ−ＯＲ^１で示さ
れる化合物［式中、Ｒ^１はＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ルまたはＣＯ−フェニル（式中、フェニルは（Ｃ_１−Ｃ
_４）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ト
リフルオロメチルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、Ｃ
ＯＣＨ _２−フェニル（式中、該フェニルは（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
トリフルオロメチルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシに
より任意に置換されている）により任意に置換されてい
る）である］および酵素リパーゼと任意に溶媒の存在下
に反応させることにより調製する。一般に、反応は１な
いし１００当量のＣＨ_２＝ＣＨ−ＯＲ^１の存在下に溶媒
を使用しまたは使用せずに実施する。溶媒を使用する場
合、該溶媒は有機溶媒であって、非極性溶媒、例えば、
Ｃ_１−Ｃ_７アルキル炭化水素または芳香族炭化水素溶
媒、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレン、極性
溶媒、例えば、アセトニトリルまたはジメチルスルホキ
シド、またはエーテル系溶媒、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサ
ンなどである。好ましい溶媒はエーテル系溶媒である。
様々な市販入手し得るリパーゼ、例えば、リパーゼＰ３
０を反応に使用し得るが、リパーゼの配合比は触媒量か
ら１０当量の範囲である。反応は外界圧下、２５℃ない
しＣＨ_２＝ＣＨ−ＯＲ^１または使用した溶媒の還流温度
で実施する。

【００５６】Ｒ鏡像異性体立体配置をもつ式（１−６）
で示される化合物［式中、Ｒ^１はＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキルまたはＣＯ−フェニル（式中、フェニルは（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、トリフルオロメチルまたはＣＯＣＨ_２−フェニル
（式中、該フェニルは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルまた
は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシにより任意に置換されてい
る）により任意に置換されている）である］は、式（１
−６）で示される化合物（式中、Ｒ^１はＨである）と
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＣｌ
とを、適切な塩基と反応に適った溶媒の存在下に反応さ
せることによっても調製することができる。適切な塩基
はトリエチルアミン、ピリジン、およびジメチルアミノ
ピリジンなどの三級塩基を包含する。反応に適った溶媒
はエーテル、テトラヒドロフラン、および塩化メチレン
およびクロロホルムなどのハロゲン化炭素溶媒である。

【００５７】式（１−７）で示される化合物（式中、Ｙ
はそれぞれＣｌ、ＯＳＯ_２ＭｅおよびＯＳＯ_２ＣＦ_３で
あり、Ｒ^１は上記定義のとおりである）は式（１−６）
で示される化合物を、それぞれオキシ塩化リン、塩化メ
タンスルホニルおよび塩化トリフルオロメタンスルホニ
ルと反応させることにより調製することができる。反応
は反応不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、エーテルま
たはテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミ
ンおよびピリジンなどの三級アミン塩基の存在下に実施
する。反応温度は０℃ないし３０℃である。

【００５８】式（１−８）で示される化合物は式（１−
７）で示される化合物（式中、ＹはＣｌ、ＯＳＯ_２Ｍｅ
およびＯＳＯ_２ＣＦ_３である）をピペラジンと反応させ
ることにより調製することができる。反応は反応不活性
溶媒、例えば、塩化メチレン、エーテル、またはテトラ
ヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミンおよびピ
リジンなどの三級アミン塩基または過剰量のピペラジン
の存在下に実施する。反応温度は０℃ないし３０℃であ
る。

【００５９】式（１−１０）で示される化合物［式中、
Ｒ^１は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ベンジル（該フェニル
環は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、トリフルオロメチルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルコキシから選択される２個までの置換基により任意
に置換されている）、ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルま
たは（Ｃ_１−Ｃ_６）アリール（式中、アリールは（Ｃ_１
−Ｃ_４）アルキル、クロロ、ブロモ、ヨード、またはト
リフルオロメチルから選択される２個までの置換基によ
り任意に置換されたフェニルである）］は、式（１−
８）で示される化合物をＲ^４ＳＯ_２Ｃｌ（式中、Ｒ^４は
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノまたはイソプロピルである）と
反応させることにより調製することができる。反応は反
応不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、エーテル、また
はテトラヒドロフランなどの溶媒中、三級アミン塩基、
例えば、トリエチルアミンジメチルアミノピリジン、ピ
リジンなど、または過剰量の（１−８）の存在下に実施
する。反応温度は室温ないし使用した溶媒の還流温度で
ある。

【００６０】式（１−１０）で示される化合物（式中、
Ｒ^１は水素であり、Ｒ^４はＮ，Ｎ−ジメチルアミノまた
はイソプロピルである）は、式（１−１０）で示される
化合物［式中、Ｒ^１はＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまた
は（Ｃ_１−Ｃ_６）アリール（式中、アリールは（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキル、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオ
ロメチルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択され
る２個までの置換基により任意に置換されたフェニルで
ある）である］を、水または水と水混和性溶媒との混合
物中、塩基または酸と反応させることにより調製するこ
とができる。水混和性溶媒とはメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ＤＭＳＯ、ジオキサンおよびテトラ
ヒドロフランなどである。塩基はアルカリ金属およびア
ルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、ナ
トリウム、カリウムおよびカルシウムである。酸とは鉱
酸、例えば、塩酸および硫酸などである。反応は室温な
いし５０℃の温度で実施する。

【００６１】式（１−１０）で示される化合物（式中、
Ｒ^１は水素であり、Ｒ^４はＮ，Ｎ−ジメチルアミノまた
はイソプロピルである）は、式（１−１２）で示される
化合物（式中、Ｒ^４はＮ，Ｎ−ジメチルアミノまたはイ
ソプロピルである）を臭化マグネシウムメチルと、グリ
ニャール反応の実施に使用する標準的反応不活性溶媒、
例えば、エーテルまたはテトラヒドロフラン中で反応さ
せることにより調製することができる。反応温度は０℃
ないし使用した溶媒の還流温度で実施する。

【００６２】式（１−１２）で示される化合物（式中、
Ｒ^４はＮ，Ｎ−ジメチルアミノまたはイソプロピルであ
る）は式（１−１１）で示される化合物（米国特許５，
１３８，０５８）（式中、Ｒ^４はＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノまたはイソプロピルである）を酸化することにより調
製することができる。酸化反応は、塩化メチレンなどの
クロル化溶媒中活性化二酸化マンガンにより、または周
知のスワーン酸化反応の条件を用い実施することができ
る。

【００６３】上記化合物用の原料化合物と試薬は、有機
合成の常套的方法を用い、当業者が容易に合成し得る。
例えば、ここに用いる化合物の多くは天然に見出される
化合物に関係するか、それから誘導されるものであり、
そこには大きな科学的興味と商業上の必要性があり、し
たがって、多くのかかる化合物は市販品として入手し得
るか、あるいは文献に報告されているか、あるいは文献
に報告されている方法により他の共通に入手し得る物質
から容易に調製される。

【００６４】本発明の化合物はソルビトール・デヒドロ
ゲナーゼの形成を阻害し、それ自体糖尿病合併症の治
療、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害および糖
尿病性心筋症などの合併症（これらに限定されない）の
治療における用途をもつ。疾病治療において医薬として
の本発明化合物の用途は、哺乳動物（例えば、ヒト）に
ついて本明細書に詳細に記載するように、例えば、糖尿
病性心筋症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病
性微小血管障害および糖尿病性大血管障害などの糖尿病
合併症の用途が、通常のアッセイ法において式（Ｉ）で
示される化合物の活性により証明される。かかるアッセ
イ法は、本発明式（Ｉ）で示される化合物の活性を他の
既知化合物の活性と比較する手段として提供される。こ
れらの比較の結果はヒトを含む哺乳動物において、かか
る疾患の治療の用量レベルを決定するのに有用である。

【００６５】ＳＤＨ活性の測定 オスのスプラグー−ドウリーラット（３５０〜４００
ｇ）を本実験に使用する。ストレプトゾシン８５ｍｇ／
ｋｇを尾部血管に注射することにより、数匹のラットに
糖尿病を誘発する。２４時間後、糖尿病ラット４群に４
−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペラジ
ノ］−２−メチルピリミジン（１０、５０、１００、ま
たは３００ｍｇ／ｋｇ）を経口摂取により単回投与す
る。投与の４〜６時間後に動物を犠牲にし、血液と挫骨
神経を採取する。組織と細胞を６％過塩素酸で抽出す
る。

【００６６】赤血球と神経中のソルビトールをクレメン
ツ（R.S. Clements）（Science、１６６：１００７〜
８、１９６９）らの方法の改良法により測定する。組織
抽出物の一部を、試薬最終濃度が０．０３３Ｍグリシ
ン、ｐＨ９．４、８００ｍＭβ−ニコチン・アデニン・
ジヌクレオチド、および４単位／ｍｌソルビトール・デ
ヒドロゲナーゼであるアッセイ系に加える。室温３０分
の培養後、サンプルの蛍光を蛍光分光光度計（励起３６
６ｎｍおよび発光４５２ｎｍ）により定量する。適切な
ブランクを差し引いた後、各サンプル中のソルビトール
量を組織抽出物と同じ方法で処理したソルビトール標準
の直線回帰から定量する。

【００６７】フルクトースはアメヤマ（M. Ameyama）が
記載の方法（Methods in Enzymology、８９、２０〜２
５（１９８２））の改良法により定量する。レサズリン
をフェリシアニドに置換える。組織抽出物の一部を、試
薬最終濃度が１．２Ｍクエン酸、ｐＨ４．５、１３ｍＭ
レサズリン、３．３単位／ｍｌのフルクトース・デヒド
ロゲナーゼおよび０．０６８％トリトンＸ−１００であ
るアッセイ系に加える。室温６０分の培養後、サンプル
の蛍光を蛍光分光光度計（励起５６０ｎｍおよび発光５
８０ｎｍ）により定量する。適切なブランクを差し引い
た後、各サンプル中のフルクトース量を組織抽出物と同
じ方法で処理したフルクトース標準の直線回帰から定量
する。

【００６８】ＳＤＨ活性はゲルラッハ（U. Gerlach）が
記載の方法（Methodology of Enzymatic Analyses、ベ
ルグマイヤー（H.U. Bergmeyer）編纂、３、１１２〜１
１７（１９８３））の改良法により定量する。血清また
は尿の一部を、試薬最終濃度が０．１Ｍリン酸カリウム
バッファー、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＮＡＤ、２０ｍＭソ
ルビトール、および０．７単位／ｍｌのソルビトール・
デヒドロゲナーゼであるアッセイ系に加える。室温１０
分の培養後、サンプル吸光度の平均変化を３４０ｎｍで
定量する。ＳＤＨ活性はミリＯＤ_３４０単位／分（ＯＤ
_３４０＝３４０ｎｍでの光学濃度）で表した。

【００６９】アルドース還元酵素インヒビターは併用療
法のために本発明の第二化合物（活性剤）として使用し
てもよい。アルドース還元酵素インヒビターという用語
はアルドース還元酵素が触媒するグルコースのソルビト
ールへの生物変換を阻害する化合物を意味する。かかる
阻害は標準的アッセイ法に従い当業者が容易に定量し得
る（マロン（J.Malone）、Diabetes、２９：８６１〜８
６４、１９８０。「赤血球ソルビトール、糖尿病制御の
指標」）。種々のアルドース還元酵素インヒビターが下
記に記載・引用されているが、他のアルドース還元酵素
インヒビターも当業者既知である。下記に掲載した米国
特許の開示を参照により本明細書に取込む。また、適切
な場合には、共通の化学ＵＳＡＮ名称または他の呼称
を、該化合物を開示する適当な特許文献を参照するとと
もに括弧内に示す。

【００７０】組織におけるアルドース還元酵素インヒビ
ターの活性は、組織ソルビトールを低下させる（すなわ
ち、アルドース還元酵素をブロックする結果として、ソ
ルビトールのさらなる産生が阻害される）、あるいは組
織フルクトースを低下させる（アルドース還元酵素をブ
ロックする結果として、ソルビトールの産生が阻害さ
れ、その結果、フルクトースの産生が阻害される）ため
に必要なアルドース還元酵素インヒビターの量を試験す
ることにより定量することができる。特定の理論または
メカニズムに拘束されるのは望まないが、アルドース還
元酵素インヒビターは、アルドース還元酵素を阻害する
ことにより、以下に説明する虚血性損傷を防止または低
減すると信じられる。

【００７１】したがって、本発明の組成物および方法に
用いられるアルドース還元酵素インヒビターの例は以下
のとおりである： １． ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸
（ポナルレシュタット；ＵＳ４，２５１，５２８）； ２． Ｎ−［［（５−トリフルオロメチル）−６−メト
キシ−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチ
グリシン（トルレシュタット；ＵＳ４，６００，７２
４）； ３． ５−［（Ｚ，Ｅ）−β−メチルシンナミリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリデン酢酸
（エパルレシュタット；ＵＳ４，４６４，３８２、ＵＳ
４，７９１，１２６、ＵＳ４，８３１，０４５）； ４． ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１
（２Ｈ）−キナゾリン酢酸（ゼナレシュタット；ＵＳ
４，７３４，４１９および４，８８３，８００）；

【００７２】５． ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−４
−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（ＵＳ
４，８８３，４１０）； ６． ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−６−フルオロ−
４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（ＵＳ
４，８８３，４１０）； ７． ３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢酸
（ＵＳ４，７７１，０５０）； ８． ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，
５，７−トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチ
ル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（ＳＰ
Ｒ−２１０、ＵＳ５，２５２，５７２）； ９． Ｎ−［３，５−ジメチル−４−［（ニトロメチ
ル）スルホニル］フェニル］−２−メチルベンゼンアセ
トアミド（ＺＤ５５２２、ＵＳ５，２７０，３４２およ
びＵＳ５，４３０，０６０）；

【００７３】１０． （Ｓ）−６−フルオロ−スピロ
［クロマン−４，４’−イミダゾリジン］−２，５’−
ジオン（ソルビニル、ＵＳ４，１３０，７１４）； １１． ｄ−２−メチル−６−フルオロ−スピロ（クロ
マン−４’，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジ
オン（ＵＳ４，５４０，７０４）； １２． ２−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−
９，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン（Ｕ
Ｓ４，４３８，２７２）； １３． ２，７−ジフルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレ
ン−９，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン
（ＵＳ４，４３８，２７２）； １４． ２，７−ジフルオロ−５−メトキシ−スピロ
（９Ｈ−フルオレン−９，４’−イミダゾリジン）−
２’，５’−ジオン（ＵＳ４，４３８，２７２）；

【００７４】１５． ７−フルオロ−スピロ（５Ｈ−イ
ンデノ［１，２−ｂ］ピリロリジン）−２’，５’−ジ
オン（ＵＳ４，４３６，７４５、４，４３８，２７
２）； １６． ｄ−シス−６’−クロロ−２’、３’−ジヒド
ロ−２’−メチル−スピロ（イミダゾリジン−４，
４’、４’−Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン）−
２，５−ジオン（ＵＳ４，９８０，３５７）； １７． スピロ［イミダゾリジン−４，５’（６Ｈ）−
キノリン］−２，５−ジオン−３’−クロロ−７’，
８’−ジヒドロ−７’−メチル−（５’−シス）（ＵＳ
５，０６６，６５９）； １８． （２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２’，５’−
ジオキソスピロ（クロマン−４，４’−イミダゾリジ
ン）−２−カルボキシアミド（ＵＳ５，４４７，９４
６）；および １９． ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
メチル］−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１
Ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，３，５’（２
Ｈ）−テトロン（ＡＲＩ−５０９、ＵＳ５，０３７，８
３１）。

【００７５】他のアルドース還元酵素インヒビターは式
ＡＲＩ：

【００７６】

【化１８】

【００７７】で示される化合物またはその医薬的に許容
し得る塩を含む。式ＡＲＩで示される化合物においてＺ
はＯまたはＳである；式ＡＲＩで示される化合物におい
てＲ^１はヒドロキシであるか、または生体内で除去され
式ＡＲＩで示される化合物（式中、Ｒ^１はヒドロキシ）
を生成する基である；そして式ＡＲＩで示される化合物
においてＸおよびＹは同一または異なって、水素、トリ
フルオロメチル、フルオロ、およびクロロから選択され
る。

【００７８】上記一群のアルドース還元酵素インヒビタ
ー内の好適なサブグループは、化合物番号１、２、３、
４、５、６、９、１０、および１７であり、式ＡＲＩで
示される以下の化合物を包含する： ２０． ３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾ
チアゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン
−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝
Ｈ］； ２１． ３−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタ
ラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝
Ｆ］； ２２． ３−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イル
メチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−
１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝
Ｈ］； ２３． ３−（５，７−ジクロロベンゾチアゾール−２
−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラ
ジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｃ
ｌ］；

【００７９】２４． ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−（５−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−２
−イルメチル）フタラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒド
ロキシ；Ｘ＝ＣＦ_３；Ｙ＝Ｈ］； ２５． ３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾ
オキサゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジ
ン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝
Ｈ］； ２６． ３−（５，７−ジフルオロベンゾオキサゾール
−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフ
タラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝
Ｆ］； ２７． ３−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イ
ルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン
−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝
Ｈ］；

【００８０】２８． ３−（５，７−ジクロロベンゾオ
キサゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４
−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキ
シ；Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ］；および ２９． ゾポルレシュタット；１−フタラジン酢酸、
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−（トリフ
ルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−
［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝トリフルオロメチル；Ｙ＝
Ｈ］。 化合物２０〜２３および２９において、ＺはＳである。
化合物２４〜２８において、ＺはＯである。

【００８１】上記サブグループの内、化合物２０〜２９
がより好ましく、２９が特に好ましい。とりわけ好まし
いアルドース還元酵素インヒビターは、１−フタラジン
酢酸、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−
（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチ
ル］−である。

【００８２】本発明のアルドース還元酵素インヒビター
化合物は容易に入手し得るか、または常套の有機合成法
に従い、特に関連する特許明細書の記載を参照して当業
者が容易に合成することができる。本発明の活性にとっ
て有効な量の本発明アルドース還元酵素インヒビターを
使用するとよい。一般に、本発明のアルドース還元酵素
インヒビターにとっての有効用量は約０．１ｍｇ／ｋｇ
／日ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で単回または分
割した量、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日ないし２０
ｍｇ／ｋｇ／日で単回または分割した量である。

【００８３】ナトリウム水素イオン交換（ＮＨＥ−１）
インヒビターは併合療法のために本発明の第二化合物
（活性試薬）として用いてもよい。ＮＨＥ−１インヒビ
ターという用語は、ナトリウム／プロトン（Ｎａ^＋／Ｈ
^＋）交換輸送システムを阻害し、それ故に、ナトリウム
／プロトン（Ｎａ^＋／Ｈ^＋）交換輸送システムの促進を
原因とするまたは促進により悪化する以下の疾患の治療
薬または予防約として有用な化合物をいう。該疾患と
は、例えば、心血管系疾患［例、動脈硬化症、高血圧
症、不整脈（例、虚血性不整脈、心筋梗塞による不整
脈、心筋収縮一時停止、心筋機能障害、ＰＴＣＡ後また
は血栓崩壊後の不整脈など）、狭心症、心肥大、心筋梗
塞、心不全（例、うっ血性心不全、急性心不全、心肥大
など）、ＰＴＣＡ後の再狭窄、ＰＴＣＩ，ショック
（例、出血性ショック、内毒素性ショックなど）］、腎
臓疾患（例、糖尿病、糖尿病性腎障害、虚血性急性腎不
全など）、虚血または虚血性再潅流と関連する臓器疾患
［例、心臓筋肉虚血再潅流と関連する疾患、急性腎不
全、または手術処置により誘発される疾患、例えば、冠
動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、血管手術、臓器移
植、非心臓手術または経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴ
ＣＡ）］、脳血管系疾患（例、虚血発作、出血性ショッ
クなど）、脳虚血性疾患（例、脳梗塞と関連する疾患、
後遺症として脳卒中後に起こる疾患、または脳浮腫）な
どである。ＮＨＥ−１インヒビターは心筋保護剤とし
て、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、ＰＴＣＩ、臓
器移植、または非心臓系手術に際しても使用することが
できる。疾病治療における医薬としてのＮＨＥ−１イン
ヒビターの用途については、哺乳動物（例、ヒト）につ
いて本明細書で詳述しているように、例えば、手術時心
筋保護、または進行性の心臓または大脳虚血事象を示し
ている患者の心筋保護、または冠動脈性心疾患と診断さ
れた患者または冠動脈性心疾患、心臓機能障害または心
筋収縮一時停止などの危機にある患者の慢性心臓保護な
どの用途が、式（Ｉ）で示される本発明化合物の活性に
より、通常の前臨床心臓防御アッセイ［生体内アッセイ
については、クライン（Klein，H.）ら、Cirmulation
９２：９１２〜９１７（１９９５）；単離した心臓アッ
セイについては、ショルツ（Scholz, W.）ら、Cardiova
scular Research ２９：２６０〜２６８（１９９５）；
抗不整脈アッセイについては、ヤスタケ（Yasutake
M.）ら、Am. J. Physiol., ３６：Ｈ２４３０〜Ｈ２４
４０（１９９４）；ＮＭＲアッセイについては、コルケ
（Kolke）ら、J. Thorac. Cardiovasc. Surg.１１２：
７６５〜７７５（１９９６）参照］において、また、さ
らに下記の生体外および生体内アッセイにおいて証明さ
れる。かかるアッセイ法は式（Ｉ）で示される本発明化
合物の活性を他の既知化合物の活性と比較する手段を提
供する。これらを比較した結果は、かかる疾患の治療の
ために、ヒトを含む哺乳動物における投与量レベルを決
めるために有用である。

【００８４】ＮＥＨ−１インヒビターは、米国特許５，
６９８，５８１、欧州特許出願公開ＥＰ８０３ ５０１
Ａ１、国際特許出願公開ＷＯ９４／２６７０９およびＰ
ＣＴ／ＪＰ９７／０４６５０に開示されているが、それ
ぞれを参照により本明細書に組込む。本明細書に開示さ
れたＮＨＥ−１インヒビターは本発明の併用において有
用性をもつ。当該ＮＨＥ−１インヒビターは本明細書に
開示されているとおりに調製することができる。

【００８５】好適なＮＨＥ−１インヒビターは、式ＮＨ
Ｅ：

【００８６】

【化１９】

【００８７】で示される化合物、そのプロドラッグ、ま
たは該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容し
得る塩を包含する。

【００８８】式ＮＨＥで示される化合物において、Ｚは
炭素で結合しており、かつ、５員環、ジアザ、ジ不飽和
環であって、２個の隣接する窒素を有し、当該環は
Ｒ^１、Ｒ ^２およびＲ^３から独立して選択される３個まて
の置換基により任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換さ
れているものであるか、または式ＮＨＥで示される化合
物において、Ｚは炭素で結合しており、かつ、５員環、
トリアザ、ジ不飽和環であって、当該環はＲ^４およびＲ
^５から独立して選択される２個まての置換基により任意
にモノ−またはジ−置換されているものであり、

【００８９】式ＮＨＥで示される化合物においての
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に水
素、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_３
−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ _７）シクロアルキ
ル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキ
シ、（Ｃ _１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
キルカルボニル、ＭまたはＭ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで
あり、当該（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル部分はいずれも１個
ないし９個のフッ素を任意に有する；該（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキルはヒドロ
キシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
キルチオ、（Ｃ_１−Ｃ _４）アルキルスルフィニル、（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルキルカルバモイルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，
Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノスルホニルにより任
意に独立してモノ−またはジ−置換されている；そして
該（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキルは１個ないし７個のフ
ッ素を任意に有する；

【００９０】式ＮＨＥで示される該化合物において、Ｍ
は部分的飽和、全飽和または全不飽和の５員環ないし８
員環であって、酸素、イオウおよび窒素から独立に選択
される１個ないし３個のヘテロ原子を有するものである
か、あるいは２つの融合した部分的飽和、全飽和または
全不飽和の３員環ないし６員環からなるビシクロ環であ
って、それぞれ独立して任意に窒素、イオウおよび酸素
から独立して選択される１個ないし４個のヘテロ原子を
有する；

【００９１】式ＮＨＥで示される該化合物において、当
該Ｍは、もし当該部分が単環であるなら１つの環上で、
またはもし当該部分がビシクロ環であるなら１つまたは
２つの環上で、その炭素または窒素上に、Ｒ^６、Ｒ^７お
よびＲ^８から独立して選択される３個までの置換基によ
り任意に置換されており、その場合、Ｒ^６、Ｒ^７および
Ｒ^８の１つは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択
される１個ないし３個のヘテロ原子を任意に有する部分
的飽和、全飽和または全不飽和の３員環ないし７員環で
あって、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより任意に置換され
ているものであり、そしてさらに、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ
^８は任意にヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、
（Ｃ_１−Ｃ _４）アルキル、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイルオキシ、（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルカノイルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコ
キシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−ま
たはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、カル
バモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスル
フィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル、モノ−
Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ
スルホニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２−
Ｃ_４）アルキニルまたは（Ｃ_５−Ｃ_７）シクロアルケニ
ルである；

【００９２】この場合、当該（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキ
シ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルカノ
イル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、モノ−Ｎ−または
ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノまたは（Ｃ
_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるＲ^６、Ｒ^７およびＲ^８
置換基は任意に独立して、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキ
ル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
カノイルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイルオキシ、
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホン
アミド、（Ｃ_１−Ｃ _４）アルキルスルホンアミド、アミ
ノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
キルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，
Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルバモイル、シアノ、チ
オール、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１
−Ｃ_４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ルスルホニルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノスルホニルでモノ置換さ
れているか、または１個ないし９個のフッ素により任意
に置換されている。

【００９３】とりわけ好ましいＮＨＥ−１インヒビター
は以下のとおりである：［１−（８−ブロモキノリン−
５−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボニル］グアニジン；［１−（６−クロロキノ
リン−５−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（インダゾ
ール−７−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（ベンズイ
ミダゾール−５−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（１
−イソキノリル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボニル］グアニジン；［５−シクロプロ
ピル−１−（４−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボニル］グアニジン；［５−シクロプロピル−１
−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボニル］グアニジン；［５−シクロプロピル−１−
（キノリン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カル
ボニル］グアニジン；［１−（インダゾール−６−イ
ル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
ル］グアニジン；［１−（インダゾール−５−イル）−
５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グア
ニジン；［１−（ベンズイミダゾール−５−イル）−５
−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニ
ジン；［１−（１−メチルベンズイミダゾール−６−イ
ル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
ル］グアニジン；［１−（５−キノリニル）−５−ｎ−
プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニ
ジン；［１−（５−キノリニル）−５−イソプロピル−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［５
−エチル１−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボニル］グアニジン；［１−（２−メチルベン
ズイミダゾール−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（１，４
−ベンゾジオキサン−６−イル）−５−エチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（ベ
ンゾトリアゾール−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（３−
クロロインダゾール−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボニル］グアニジン；［１−（５
−キノリニル）−５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボニル］グアニジン；［５−プロピル−１−（６−
キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グ
アニジン；［５−イソプロピル−１−（６−キノリニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］グアニジ
ン；またはその医薬的に許容し得る塩。

【００９４】上記２つのパラグラフに開示した好まし
い、またとりわけ好ましいＮＨＥ−１インヒビターは、
国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００２０６に開示され
ている方法または以下に述べる方法に従い調製すること
ができるが、下記の工程図および説明ではその可変性に
つきＮＨＥ−１化合物に限り示す。

【００９５】

【化２０】

【００９６】

【化２１】

【００９７】

【化２２】

【００９８】

【化２３】

【００９９】

【化２４】

【０１００】

【化２５】

【０１０１】

【化２６】

【０１０２】

【化２７】

【０１０３】工程図Ｉに従い説明すると、式（Ｉ−ａ）
の化合物（式中、Ｒ^４は式ＮＨＥで示される化合物につ
いて上に記載したとおりである）は亜硝酸ナトリウムと
共に水酸化アルカリ金属水溶液（例、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム）に溶解または懸濁し、その混合物をｐＨが約０の
酸水溶液（例、１０％ｖ／ｖ硫酸）に、約０℃ないし約
５℃の温度で、約３０分ないし約１時間かけて加える。
得られる混合物を濾過して式（Ｉ−ｂ）のオキシムを得
る。別法として、式（Ｉ−ａ）の化合物を酢酸／プロピ
オン酸（１：１）に溶かし、これに約０℃で固形の亜硝
酸ナトリウムを加える。反応混合物を約０℃で約２時間
攪拌し、次いで氷水に注ぎ、濾過して式（Ｉ−ｂ）のオ
キシムを得る。

【０１０４】式（Ｉ−ｂ）の化合物を式（Ｉ−ｃ）の化
合物（式中、Ｒ^５は式ＮＨＥで示される化合物について
上に記載したとおりである）と、プロトン性溶媒、例え
ば、エタノール中、約５０℃ないし約１１０℃の温度で
約１０分ないし約１時間反応させ、式（Ｉ−ｄ）のヒド
ラゾンを形成する。式（Ｉ−ｄ）のヒドラゾンは塩基性
条件下（例、水酸化カリウム）約１００℃ないし約１７
５℃の温度で約１／２時間ないし約２時間２−エトキシ
エタノールなどのアルコール溶媒中環化、水解して式
（Ｉ−ｅ）のトリアゾールとし、次いで酸性として式
（Ｉ−ｅ）のトリアゾール酸とする。

【０１０５】式（Ｉ−ｅ）の酸を適切なカップリング剤
の存在下にグアニジンと結合させる。適切なカップリン
グ剤は、カルボン酸を反応性の化合物に変換させ、それ
とアミンとの反応でアミド結合を形成させるものであ
る。

【０１０６】該カップリング剤はカルボン酸とグアニジ
ンとを混ぜ合わせたときに、ワン・ポット工程でこの縮
合を遂行させる試薬である。カップリング剤の例として
は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＥＤＣ／ＨＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド
／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）、２−エト
キシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノ
リン（ＥＥＤＱ）、およびジエチルホスホリルシアニド
などである。該カップリングは不活性溶媒、好ましくは
非プロトン性溶媒中、塩基として過剰のグアニジンの存
在下、約−２０℃ないし約５０℃の温度で、約１時間な
いし約４８時間実施する。代表的な溶媒はアセトニトリ
ル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、クロロホ
ルムまたはその混合物である。

【０１０７】該カップリング剤は第一工程でカルボン酸
を活性型中間体に変え、それを単離および／または形成
させて、第二工程でグアニジンと反応させる試薬であっ
てもよい。かかるカップリング剤および活性化中間体の
例は、酸塩化物を形成する塩化チオニルまたは塩化オギ
ザリル、酸弗化物を形成するシアヌル酸弗化物、または
該カルボン酸の混合無水物を形成するアルキル・クロロ
ホルメート、例えば、イソブチルもしくはイソプロペニ
ル・クロロホルメート、または無水プロパンホスホン酸
（プロパンホスホン酸無水物、ＰＰＡ）、またはアシル
イミダゾールを形成するカルボニルジイミダゾールなど
である。該カップリング剤が塩化オギザリルである場
合、酸塩化物の形成を触媒する少量のジメチルホルムア
ミドを他の溶媒（ジクロロメタンなど）と共に補助溶媒
として使用するのが有利である。この活性化酸誘導体は
適切な溶媒中で過剰のグアニジンと適切な塩基と共に混
合することにより結合させることができる。適切な溶媒
／塩基の組合わせは、例えば、塩基としての過剰のグア
ニジンの存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミ
ドまたはアセトニトリルまたはその混合物である。他の
適切な溶媒／塩基の組合わせは、補助溶媒、例えば、ジ
クロロメタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン、
および反応系に放出される酸を消費するのに十分な量の
塩基、例えば、水酸化ナトリウム、カリウムもしくはリ
チウムなどと共に使用する水または（Ｃ _１−Ｃ_５）アル
コールまたはその混合物である。これらカップリング剤
の使用および溶媒と温度の適切な選択は当業者既知であ
り、あるいは文献から容易に決定することができる。カ
ルボン酸をカップリングさせるのに有用なこれらの条件
および他の代表的な条件は以下に記載されている：フー
ベン−ワイル、ＸＶ巻、パートII、ウンシュ（E. Wunsc
h）編纂、ジー・スイーム・フェルラッグ、１９７４、
シュツットガルト；ボダンスキー（M. Bodansky）、ペ
プチド合成の原理、スプリンガー・フェルラッグ、ベル
リン１９８４；およびペプチド、分析、合成および生物
学（グロスおよびマイエンホファー（E. Gross and J.
Meienhofer）編纂）、第１〜５巻（アカデミック・プレ
ス、ＮＹ１９７９〜１９８３）。

【０１０８】工程図IIについて説明すると、式（II−
ａ）の一級アミン（式中、Ｒ^５は式ＮＨＥで示される化
合物について上に記載したとおりである）は式（II−
ｂ）のα−ジアゾ−β−ケト・エステル（式中、Ｒ^４は
式ＮＨＥで示される化合物について上に記載したとおり
であり、そしてＲは低級アルキルである）と、四塩化チ
タニウムの存在下、エグチ（Eguchi S.）らがSynthesis
１９９３、７９３に記載しているにるのと同様に反応
させ、式（II−ｃ）のトリアゾールカルボン酸エステル
を形成させる。式（II−ｃ）のエステルはアルコール溶
媒中、約６０ないし約１１０℃の温度で、好ましくは還
流メタノール中、８ないし２０時間グアニジンと反応さ
せ、直接アシルグアニジン（II−d）に変換する。

【０１０９】工程図IIIについて説明すると、式（III−
ａ）の化合物（式中、Ｒ^４およびＲ ^５は式ＮＨＥで示さ
れる化合物について上に記載したとおりである）はジメ
トキシエタンなどの非プロトン性溶媒中、約２０℃ない
し約１２０℃の温度で１ないし８時間、ラウエッサン試
薬（すなわち、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）
−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−
ジスルフィド）で処理する。得られるチオアミドを沃化
メチルなどのアルキル化剤と、極性不活性溶媒、例え
ば、アセトン中、通常は外界温度で約８時間ないし約４
８時間処理する。得られる化合物をアルコール溶媒中、
約０℃ないし約２５℃の温度で約１時間ないし８時間、
無水ヒドラジンと反応させて、式（III−ｂ）の化合物
を得る（ドイルおよびクルツアー（Doyle and Kurze
r）、Synthesis １９７４、５８３の類似方法）。

【０１１０】式（III−ｂ）の化合物は非プロトン性溶
媒中、約２５℃ないし約５０℃の温度で約１ないし８時
間、塩化モノアルキルオギザリルと処理し、式（III−
ｃ）のカルボン酸エステル化合物（式中、Ｒは低級アル
キルである）を得る。式（III−ｃ）のエステルはアル
コール性溶媒中、約６０℃ないし約１１０℃の温度、好
ましくは還流メタノールの温度で約８ないし２０時間、
グアニジンと直接結合させ、式（III−ｄ）のトリアゾ
ールカルボニルグアニジンを調製する。

【０１１１】工程図ＩＶについて説明すると、式（ＩＶ
−ａ）の化合物（式中、Ｒ^５は式ＮＨＥで示される化合
物について上に記載したとおりである）は不活性溶媒
中、簡便には外界温度で約４ないし２４時間、沃化メチ
ルで処理する。得られる化合物はアルコール性溶媒中、
約０℃ないし約２５℃の温度で約１ないし８時間、無水
Ｒ^４−ヒドラジン（式中、Ｒ^４は式ＮＨＥで示される化
合物について上に記載したとおりである）と反応させ、
式（ＩＶ−ｂ）のアミドラゾン化合物を得る（ドイルお
よびクルツアー（Doyle and Kurzer）、Synthesis １９
７４、５８３の類似方法）。

【０１１２】式（ＩＶ−ｂ）の化合物は非プロトン性溶
媒中、約２５℃ないし約５０℃の温度で約１ないし８時
間、塩化モノアルキルオギザリルと処理し、式（ＩＶ−
ｃ）のカルボン酸エステル化合物（式中、Ｒは低級アル
キルである）を得る。式（ＩＶ−ｃ）のエステルはアル
コール性溶媒中、約６０℃ないし約１１０℃の温度、好
ましくは還流メタノールの温度で約８ないし２０時間、
グアニジンと直接結合させ、式（ＩＶ−ｄ）のトリアゾ
ールカルボニルグアニジンを調製する。

【０１１３】工程図Ｖについて説明すると、式（Ｖ−
ａ）の化合物（式中、Ｒ^１は式ＮＨＥで示される化合物
について上に記載したとおりである）は、任意にはｐ−
トルエンスルホン酸などの酸触媒の存在下、約９０℃な
いし約１１０℃の温度で約１ないし約２時間、過剰の
（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｒ^３）Ｎ（ＣＨ_３）_２（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミド・ジメチルアセタール）（式中、Ｒ^３は式Ｎ
ＨＥで示される化合物について上に記載したとおりであ
る）と結合させ、上記式（Ｖ−ｃ）の化合物を調製す
る。上記式（Ｖ−ｃ）の化合物は、エタノールなどの不
活性溶媒中、約２０℃ないし約３０℃の温度で約５分間
ないし約１時間、上記式（Ｖ−ｄ）の化合物（式中、Ｒ
^２は式ＮＨＥで示される化合物について上に記載したと
おりである）で環化し、次いで約７０℃ないし約１１０
℃の温度で約２時間ないし約４時間加熱して、式（Ｖ−
ｆ）のピラゾールを形成する。

【０１１４】工程図Ｖによる別法として、式（Ｖ−ａ）
の化合物（式中、Ｒ^１は式ＮＨＥで示される化合物につ
いて上に記載したとおりである）は、トリエチルオルト
エステル（すなわち、Ｒ^３Ｃ（ＯＥｔ）_３；式中、Ｒ^３
は式ＮＨＥで示される化合物について上に記載したとお
りである）および無水酢酸と約１２０℃ないし約１５０
℃の温度で約２ないし約５時間結合させて、式（Ｖ−
ｂ）の化合物を調製する。

【０１１５】式（Ｖ−ｂ）の化合物は式（Ｖ−ｄ）の化
合物（式中、Ｒ^２は式ＮＨＥで示される化合物について
上に記載したとおりである）で環化し、式（Ｖ−ｃ）の
ピラゾールを形成させる。式（Ｖ−ｃ）のピラゾールは
水および／またはメタノールおよび／またはＴＨＦなど
の溶媒中、外界温度または上昇温度（例えば、還流）で
約１時間ないし約５時間、水酸化ナトリウムまたは水酸
化リチウムなどの塩基により水解して式（Ｖ−ｆ）の酸
を調製する。

【０１１６】式（Ｖ−ｆ）の酸は、式（Ｉ−ｅ）の酸と
グアニジンとの上記カップリングについて記載したよう
に、適切なカップリング剤の存在下にグアニジンと結合
させる。一態様において、式（Ｖ−ｆ）の酸は約６０℃
ないし約９０℃の温度で約１５分間ないし約２時間、塩
化チオニルで活性化する。得られる活性化酸クロリドは
無水テトラヒドロフランおよび任意にメタノールおよび
／または水中で、グアニジン塩酸塩および無機塩基と混
合する。この溶液を加熱、簡便には約１時間ないし約８
時間加熱還流し、式（Ｖ−ｇ）の化合物を調製する。

【０１１７】工程図Ｖによる別法として、式（Ｖ−ｅ）
の化合物は数種の方法により直接式（Ｖ−ｇ）に変換す
ることができる。例えば、式（Ｖ−ｅ）の化合物を、極
性プロトン性溶媒、例えば、メタノールまたはエタノー
ル中、適当な温度、簡便には還流温度で約１時間ないし
約７２時間、過剰のグアニジンの存在下に加熱すること
ができる。この変換はまた、式（Ｖ−ｅ）の化合物と過
剰のグアニジンとの混合物から溶媒を約１ないし約１０
０ｍｍＨｇの圧力で、約２５℃ないし約９５℃の温度で
繰り返し留去すること、例えば、エタノールまたはトル
エンを約４回留去することによっても実施し得る。この
反応はまた、式（Ｖ−ｅ）の化合物と過剰のグアニジン
との混合物を、溶媒なしに、約１００℃ないし約１８０
℃の温度で、任意には約１ないし約１００ｍｍＨｇの圧
力で約５分ないし約８時間、加熱することにより実施し
てもよい。

【０１１８】工程図ＶＩについて説明すると、式（ＶＩ
−ａ）の化合物（式中、Ｒ^３は式ＮＨＥで示される化合
物について上に記載したとおりである）は、非プロトン
性溶媒中、約０℃ないし約２５℃の温度で約２時間ない
し約２４時間、トリエチルアミンなどの適当なアミン塩
基の存在下に、式（ＶＩ−ｂ）の化合物（式中、Ｒ^１お
よびＲ^２は式ＮＨＥで示される化合物について上に記載
したとおりである）と反応させ、式（ＶＩ−ｃ）の化合
物を形成する。得られる式（ＶＩ−ｃ）の化合物は、カ
ルボニルジイミダゾールを使用する方法など、前記の工
程図に説明した方法の一つを用いて水解、グアニジンと
結合させ、式（ＶＩ−ｄ）の化合物を形成する。

【０１１９】工程図ＶIIについて説明すると、式（ＶII
−ａ）のヒドラジン（式中、Ｒ^２は式ＮＨＥで示される
化合物について上に記載したとおりである）を適切な式
（ＶII−ｂ）の化合物と反応させ、式（ＶII−ｃ）のピ
ラゾールエステル（式中、Ｒは低級アルキルである）を
形成する（バジュナティおよびヒューバート−ハバート
（Bajnati, A. and Hubert-Habat, M.）、Bull. Soc. C
him. France １９８８、５４０記載の方法による）。得
られるピラゾールエステルは、上記の水解・カップリン
グ法により、式（ＶII−ｄ）のアシルグアニジンに変換
する。

【０１２０】工程図ＶIIIについて説明すると、式（ＶI
II−ａ）の化合物（式中、Ｒ^２およびＲ^１式ＮＨＥで示
される化合物について上に記載したとおりである）は、
J. Het. Chem.１９８９、２６、１３８９に記載の方法
に従い、式（ＶIII−ｂ）のリチウム塩（式中、Ｒは低
級アルキルである）に変換する。式（ＶIII−ｂ）のリ
チウム塩は式（ＶIII−ｃ）のヒドラジン（式中、Ｒ^３
は式ＮＨＥで示される化合物について上に記載したとお
りである）と、エタノールなどの不活性溶媒中、鉱酸の
存在下、約２０℃ないし約３０℃の温度で約５分間ない
し約１時間反応させ、次いで約７０℃ないし約１１０℃
の温度にで２時間ないし約４時間加熱し、式（ＶIII−
ｄ）および（ＶIII-ｅ）のピラゾールを形成させる。式
（ＶIII−ｄ）および（ＶIII-ｅ）のピラゾールは、上
記の水解・カップリング法により、それぞれ式（ＶIII
−ｆ）および（ＶIII-ｇ）のアシルグアニジンに変換す
る。本明細書記載の化合物製造に有用な一部の方法で
は、離れた部位の官能基（例えば、式（Ｉ）で示される
前駆体における一級アミン、二級アミン、カルボキシ
ル）の保護を必要とする場合がある。かかる保護の必要
性は離れた部位の官能基の性質および製造法の条件によ
って変わり得る。かかる保護の必要性は当業者が容易に
決定し得る。かかる保護／脱保護法の使用は当該分野の
技術内のものでもある。保護基およびその使用の一般的
説明については、グリーン（T.W. Greene）著、有機合
成における保護基、ジョン・ウイリー＆サンズ、ニュー
ヨーク、１９９１参照。

【０１２１】本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、Ｎ
ＨＥ−１インヒビターと併用するとき、ナトリウム／プ
ロトン（Ｎａ^＋／Ｈ^＋）交換輸送システムを阻害し、そ
れ故に、ナトリウム／プロトン（Ｎａ^＋／Ｈ^＋）交換輸
送システムの促進を原因とするまたは促進により悪化す
る以下の疾患の治療薬または予防薬として有用である。
該疾患とは、例えば、心血管系疾患［例、動脈硬化症、
高血圧症、不整脈（例、虚血性不整脈、心筋梗塞による
不整脈、心筋収縮一時停止、心筋機能障害、ＰＴＣＡ後
または血栓崩壊後の不整脈など）、狭心症、心肥大、心
筋梗塞、心不全（例、うっ血性心不全、急性心不全、心
肥大など）、ＰＴＣＡ後の再狭窄、ＰＴＣＩ，ショック
（例、出血性ショック、内毒素性ショックなど）］、腎
臓疾患（例、糖尿病、糖尿病性腎障害、虚血性急性腎不
全など）、虚血または虚血性再潅流と関連する臓器疾患
［例、心臓筋肉虚血再潅流と関連する疾患、急性腎不
全、または手術処置により誘発される疾患、例えば、冠
動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、血管手術、臓器移
植、非心臓手術または経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴ
ＣＡ）］、脳血管系疾患（例、虚血発作、出血性ショッ
クなど）、脳虚血性疾患（例、脳梗塞と関連する疾患、
後遺症として脳卒中後に起こる疾患、または脳浮腫）な
どである。

【０１２２】好ましくは、本発明の式（Ｉ）で示される
化合物は、心筋保護剤として、冠動脈バイパス移植（Ｃ
ＡＢＧ）術、血管手術、経皮的経管的冠動脈形成術（Ｐ
ＴＣＡ）、臓器移植、または非心臓系手術に際して、Ｎ
ＨＥ−１インヒビターと併用することができる。好まし
くは、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、進行性の
心臓虚血事象（急性冠状動脈症候群、例えば、心筋梗塞
または不安定狭心症）または大脳虚血事象（例えば、卒
中）を示している患者の心筋保護用薬として、ＮＨＥ−
１インヒビターと併用することができる。好ましくは、
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、冠動脈性心疾患
と診断された患者（例えば、以前の心筋梗塞または不安
定狭心症）または心筋梗塞のリスクの高い患者（６５才
以上であって、冠動脈性心疾患のリスク要因が２以上あ
る患者）における慢性的心筋保護用薬として、ＮＨＥ−
１インヒビターと併用することができる。

【０１２３】さらに、本発明の式（Ｉ）で示される化合
物とＮＨＥ−１インヒビターとの併用は、細胞の増殖、
例えば、線維芽細胞の増殖および血管の平滑筋細胞増殖
に強い阻害効果を示す。この理由で、本発明の式（Ｉ）
で示される化合物と本発明のＮＨＥ−１インヒビターと
の併用は、細胞増殖が一次的または二次的原因となる疾
患に使用するための価値ある治療薬となり得るものであ
り、従って、抗動脈硬化症薬として、また、糖尿病後期
合併症、癌性疾患、線維形成疾患（例えば、肺繊維症、
肝繊維症、または腎繊維症）、糸球体腎硬化症、臓器肥
大症または過形成、とりわけ、前立腺過形成または肥
大、肺線維症、糖尿病合併症またはＰＴＣＡ後の攣縮性
狭窄、または内皮細胞傷害を原因とする疾患に対する薬
剤として使用することができる。

【０１２４】本発明化合物とＮＨＥ−１インヒビターと
の併用用途は、本明細書において哺乳動物（例えば、ヒ
ト）について詳述する疾患の治療薬として、例えば、手
術時の心筋保護または進行性の心臓虚血または大脳虚血
事象を示している患者の心筋保護、または冠動脈性心疾
患と診断された患者、または冠動脈性心疾患、心臓機能
障害または心筋収縮一時停止などの危機にある患者にお
ける慢性心臓保護などの用途が、簡便な前臨床心臓防御
アッセイ［生体内アッセイについては、クライン（Klei
n，H.）ら、Cirmulation ９２：９１２〜９１７（１９
９５）；単離した心臓アッセイについては、ショルツ
（Scholz, W.）ら、Cardiovascular Research ２９：２
６０〜２６８（１９９５）；抗不整脈アッセイについて
は、ヤスタケ（Yasutake M.）ら、Am. J. Physiol., ３
６：Ｈ２４３０〜Ｈ２４４０（１９９４）；ＮＭＲアッ
セイについては、コルケ（Kolke）ら、J. Thorac. Card
iovasc. Surg. １１２：７６５〜７７５（１９９６）参
照］および下記のさらなる生体外および生体内アッセイ
での当該併用による活性により証明される。かかるアッ
セイ法は式（Ｉ）で示される本発明化合物の活性を他の
既知化合物の活性と比較する手段を提供する。これらを
比較した結果は、かかる疾患の治療のために、ヒトを含
む哺乳動物における投与量レベルを決めるために有用で
ある。

【０１２５】ヒトＮＨＥ−１阻害活性の測定 ヒトＮＨＥ−１活性およびインヒビター効力を測定する
ことの方法論は、ワトソン（Watson）ら（Am. J. Physi
ol.、２４：Ｇ２２９〜Ｇ２３８、１９９１）が公表し
た方法論に基づいており、その方法では細胞内ｐＨのＮ
ＨＥ−介在による回復を細胞内酸性化に引続き測定す
る。かくして、ヒトＮＨＥ−１を安定的に発現する線維
芽細胞（クニロン（Counillon，L.）ら、Mol. Pharmaco
l.,４４：１０４１〜１０４５（１９９３））をコラー
ゲン被覆９６穴プレート上に塗付し（５０，０００／ウ
エル）、増殖培地（ＤＭＥＭ高グルコース、１０％仔ウ
シ血清、５０Ｕ／ｍｌペニシリンおよびストレプトマイ
シン）中、集密的に増殖させる。集密的プレートをｐＨ
感受性蛍光プローブＢＣＥＣＦ（５μＭ；モレキュラー
・プローブ、ユージン、ＯＲ）と３７℃で３０分培養す
る。ＢＣＥＣＦ負荷細胞を酸負荷培地（７０ｍＭコリン
塩化物、５０ｍＭ ＮＨＣｌ_４、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ
ＭｇＣｌ_２、１．８ｍＭ ＣａＣｌ_２、５ｍＭグルコー
ス、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）中で３７℃、３
０分培養し、次いで蛍光イメージング・プレート・リー
ダー（モレキュラー・ディバイス、ＣＡ）に置いた。Ｂ
ＣＥＣＦ蛍光を、励起および発光の波長をそれぞれ４８
５ｎｍおよび５２５ｎｍとしてモニターする。細胞内酸
性化は、酸負荷培地を回収培地（１２０ｍＭ ＮａＣ
ｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１．８ｍＭ
ＣａＣｌ_２、５ｍＭグルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ、ｐＨ７．５）±テスト併用薬と迅速に置換えること
で開始させ、細胞内ｐＨのＮＨＥ−介在回復を引続く経
時的に増大するＢＣＥＣＦ蛍光としてモニターする。式
（Ｉ）で示される本発明化合物をＮＨＥ−１インヒビタ
ーと併用したときの効力を、細胞内ｐＨの回復が５０％
減少する濃度（ＩＣ_５０）として計算する。これらの条
件下、対照のＮＨＥインヒビターアミロライドおよびＨ
ＯＥ−６４２はそれぞれヒトＮＨＥ−１に対するＩＣ
_５０値、５０μＭおよび０．５μＭを示した。

【０１２６】背景情報として、短期間の心筋虚血と引続
く冠状動脈再潅流が、続いて起こる重症の心筋虚血から
心臓を保護することが知られている（マリー（Murry）
ら、Circulation ７４：１１２４〜１１３６、１９８
６）。

【０１２７】虚血発作から生じる心臓組織損傷を防止す
るための、式（Ｉ）で示される本発明化合物とＮＨＥ−
１インヒビターとの併用による治療効果は、リュー（Li
u）ら（Cardiovasc. Res.、２８：１０５７〜１０６
１、１９９４）が提示している線にそって、そこに特定
して記載しているように生体外で証明することができ
る。心臓保護は、梗塞心筋層での減少により示されるよ
うに、予め準備した心筋虚血の生体外モデルとして摘出
した逆行潅流ウサギ心臓において、アデノシン・レセプ
ター・アゴニストを用い、薬理学的に誘導することがで
きる（リュー（Liu）ら、Cardiovasc. Res.、２８：１
０５７〜１０６１、１９９４）。下記の生体外試験は、
試験化合物または、この場合には試験併用薬（すなわ
ち、式（Ｉ）の化合物とＮＨＥ−１アンタゴニストとの
併用薬）もまた、ウサギ摘出心臓に投与するとき、薬理
学的に心臓保護を誘発する、すなわち、心筋梗塞のサイ
ズを減少させることが可能であることを示す。試験併用
薬の効果は虚血性前準備およびＡ１／Ａ３アデノシンア
ゴニスト、ＡＰＮＥＡ（Ｎ^６−［２−（４−アミノフェ
ニル）エチル］アデノシン）に匹敵する；ＡＰＮＥＡは
ウサギ摘出心臓において薬理学的に心臓保護を誘発する
（リュー（Liu）ら、Cardiovasc. Res.、２８：１０５
７〜１０６１、１９９４）。正確な方法は以下に記載す
る。

【０１２８】これらの実験に用いるプロトコールはリュ
ーら記載のプロトコールに厳密に従う（Cardiovasc. Re
s.、２８：１０５７〜１０６１、１９９４）。オスのニ
ュージーランド白色ウサギ（３〜４ｋｇ）をナトリウム
ペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、静注）で麻酔す
る。深い麻酔が達成された後（眼球まばたき反射により
決定）、動物に挿管し、陽圧ベンチレーターを用いて１
００％Ｏ_２を通気する。左胸腔切開術を実施し、心臓を
露出し、係蹄（２〜０シルク）を左冠状動脈の突出した
枝管の周り、心臓頂端に向かって約２／３の位置にゆる
く置く。心臓を胸部から取出し、迅速に（＜３０秒）ラ
ンゲンドルフ装置に載せる。心臓は非再循環的に改良ク
レーブス溶液（ＮａＣｌ １１８．５ｍＭ、ＫＣｌ ４．
７ｍＭ、ＭｇＳＯ_４ １．２ｍＭ、ＫＨ_２ＰＯ_４ １．２
ｍＭ、ＮａＨＣＯ_３ ２４．８ｍＭ、ＣａＣｌ_２ ２．５
ｍＭ、およびグルコース１０ｍＭ）を８０ｍｍＨｇの定
圧、３７℃の温度で逆行潅流させる。潅流ｐＨを９５％
Ｏ_２／５％ＣＯ_２の吹き込みにより７．４〜７．５に維
持する。心臓の温度を、加熱した生理溶液用受容器と、
潅流チューブおよび摘出心臓の周囲の水ジャケットを用
い、厳密に制御する。心拍と左心室圧を、左心室に挿入
し、ステンレス製チューブにより圧力変換器に接続した
ラテックスバルーンを介して定量する。心室内バルーン
を膨張させて、収縮期圧を８０〜１００ｍｍＨｇに、ま
た、拡張期圧を≦１０ｍｍＨｇとする。また、総冠状動
脈流は整列フロープローブを用いて連続的にモニター
し、心重量を正常化する。

【０１２９】心臓を３０分間平衡化させるが、その間、
心臓は上に概括したパラメーター内で安定な左心室圧を
示さねばならない。もし心拍が局所的虚血の３０分前い
ずれかの時点で１８０ｂｐｍ以下に低下するならば、実
験の残りについては心臓を約２００ｂｐｍとする。虚血
前準備を心臓潅流の５分間全停止（全体虚血）により誘
導し、次いで１０分間再潅流する。局所虚血は冠状動脈
枝周囲の係蹄を締めることにより実施する。局所虚血の
３０分後、係蹄を緩め、さらに１２０分間心臓の再潅流
を行う。

【０１３０】薬理学的心臓保護は試験併用薬を注入する
こと、すなわち、式（Ｉ）の化合物とＮＨＥ−１インヒ
ビターとの併用薬を所定濃度で注入するが、３０分間の
局所虚血３０前に開始して、１２０分の再潅流期間の終
了時まで継続する。試験併用薬を受けた心臓は虚血前準
備期間に堪えない。対照化合物、ＡＰＮＥＡ（５００ｎ
Ｍ）を５分間、心臓（試験化合物を受けない）に潅流す
るが、３０分の局所虚血１０分前に終了する。

【０１３１】１２０分の再潅流時間の終了点で、冠状動
脈係蹄を締め、蛍光硫酸亜鉛カドミウム粒子（１〜１０
μＭ，デューク・サイエンチテフィック・コープ、パロ
アルト、ＣＡ）を心臓に潅流する；これは梗塞の発生危
機領域（危機領域）以外の心筋すべてを染色する。心臓
をランゲンドルフ装置から外し、吸い取り紙で乾燥さ
せ、アルミホイルに包み、−２０℃に一夜保存する。翌
日、心臓を心室の頂端から上面に２ｍｍの横方向切片に
スライスする。スライスをリン酸バッファー食塩液中３
７℃２０分間１％塩化トリフェニルテトラゾリウム（Ｔ
ＴＣ）で染色する。ＴＴＣは生存組織（ＮＡＤ依存性デ
ヒドロゲナーゼを含む）と反応するので、この染色は生
存組織（赤染色）と死滅組織（非染色梗塞組織）とを識
別する。梗塞領域（非染色）と危機領域（蛍光粒子な
し）は予め校正したイメージアナライザーにより左心室
の各スライスについて計算する。心臓間の危機領域の差
に対し虚血傷害を標準化するために、データを梗塞領域
対危機領域の比（％ＩＡ／ＡＡＲ）として表す。データ
はすべて平均±ＳＥで表し、多様な比較のためにボンフ
ェロニイ補正したマン−ホイットニー非パラメーター試
験により統計的に比較する。有意差はｐ＜０．０５とす
る。

【０１３２】上記の生体外試験の結果は、インヒビター
との併用がコントロール群に比較し有意な心臓保護作用
を誘導することを証明する。他の状態で虚血発作から生
じる心臓組織損傷を防止するための、式（Ｉ）で示され
る本発明化合物とＮＨＥ−１インヒビターとの併用によ
る治療効果は、リュー（Liu）ら（Cardiovasc. Res.、
２８：１０５７〜１０６１、１９９４）が提示している
線にそって、そこに特定して記載しているように生体外
で証明することができる。生体内アッセイは試験併用
剤、すなわち、式（Ｉ）の化合物とＮＨＥ−１インヒビ
ターとの併用剤の心臓保護作用について、食塩液媒体を
受けたコントロール群と比較して試験する。心臓保護作
用は、虚血心筋の減少によって示されるが、心筋虚血前
準備の生体内原位置モデルとして研究された未処理麻酔
ラビットにおいて静注投与アデノシンレセプター・アゴ
ニストを用い、薬理学的に誘導することができる。生体
内アッセイは、式（Ｉ）の化合物とＮＨＥ−１インヒビ
ターとの本併用剤が、未処理麻酔ウサギに非経口投与し
たときに、薬理学的に心臓保護作用を誘導し得るか否
か、すなわち、心筋梗塞のサイズを縮小するか否かを試
験する。本発明式（Ｉ）の化合物とＮＨＥ−１インヒビ
ターとの併用効果はＡ１アデノシン・アゴニスト、Ｎ^６
−１−（フェニル−２Ｒ−イソプロピル）アデノシン
（ＰＩＡ）を用い、虚血前準備と比較することができ
る；ＰＩＡは生体内原位置で検討された未処理麻酔ウサ
ギにおいて薬理学的に心臓保護作用を誘導することが示
されている（リュー（Liu）ら、Circulation ８４：３
５０〜３５６、１９９１）。その方法は下記のとおりで
ある。

【０１３３】外科処理： ニュージーランド白色オスウ
サギ（３〜４ｋｇ）をナトリウム・ペントバルビタール
（３０ｍｇ／ｋｇ、静注）で麻酔する。腹側中央線頚部
切開により気管切開術を施し、ウサギを陽圧ベンチレー
ター中１００％酸素で換気する。カテーテルを薬物投与
用として左頚静脈に、血圧測定用として左頚動脈に入れ
た。左開胸術により心臓を露出し、左冠状動脈の突出分
枝の周りに係蹄（００シルク）を置く。係蹄を引き締
め、その場所に鉗子で固定し、虚血を誘発する。係蹄を
ゆるめ、患部に再潅流させる。心筋虚血は局部チアノー
ゼにより証明される；再潅流は反応性充血により証明さ
れる。

【０１３４】プロトコール： 動脈圧および心拍が少な
くとも３０分間安定となった時点で試験を開始する。虚
血前準備は冠状動脈を５分間閉塞し、次いで１０分間再
潅流することにより誘導する。薬理学的前準備は、試験
併用薬、すなわち、本発明式（Ｉ）の化合物とＮＨＥ−
１インヒビターとの併用薬を５分間にわたり注入し、次
いでさらに介入する前に１０分間放置することにより、
あるいはアデノシンアゴニスト、ＰＩＡ（０．２５ｍｇ
／ｋｇ）を注入することにより誘導する。虚血前準備、
薬理学的前準備に続き、または準備なし（無条件、媒体
コントロール）に、動脈を３０分間閉塞させ、次いで２
時間再潅流して心筋梗塞を誘導する。試験併用薬および
ＰＩＡを生理食塩水または他の適切な媒体に溶解し、そ
れぞれ１ないし５ｍｇ／ｋｇ送達する。

【０１３５】染色（リュー（Liu）ら、Circulation ８
４：３５０〜３５６、１９９１）：２時間の再潅流終末
点で、心臓を迅速に取出し、ランゲンドルフ装置に吊る
し、体温（３８℃）まで加温した規定生理食塩水で１分
間洗い流す。係蹄として用いたシルク縫合糸をしっかり
と結んで動脈を再閉塞し、蛍光硫酸亜鉛カドミウム粒子
（１〜１０μＭ，デューク・サイエンチテフィック・コ
ープ、パロアルト、ＣＡ）を潅流液と共に注入し、危機
領域（非蛍光心室）以外の心筋すべてを染色する。次い
で心臓を急速に凍結し、−２０℃で一夜保存する。翌
日、心臓を２ｍｍのスライスに切断し、１％塩化トリフ
ェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）で染色する。ＴＴＣは
生存組織と反応するので、この染色は生存組織（赤染
色）と死滅組織（非染色梗塞組織）とを識別する。梗塞
領域（非染色）と危機領域（蛍光粒子なし）は予め校正
したイメージアナライザーにより左心室の各スライスに
ついて計算する。心臓間の危機領域の差に対し虚血傷害
を標準化するために、データを梗塞領域対危機領域の比
（％ＩＡ／ＡＡＲ）として表す。データはすべて平均±
ＳＥＭで表し、単一ファクターＡＮＯＶＡまたはマン−
ホイットニー非パラメーター試験により統計的に比較す
る。有意差はｐ＜０．０５とする。

【０１３６】本発明式（Ｉ）の化合物とＮＨＥ−１イン
ヒビターとの併用薬は、科学文献に報告された手法を利
用して、非心臓組織、例えば、脳または肝臓の虚血損傷
を縮小または予防するに当っての用途について試験する
ことができる。かかる試験において本発明式（Ｉ）の化
合物とＮＨＥ−１インヒビターとの併用薬は、好適な投
与経路と媒体により投与可能であり、その好適な投与時
期は、虚血エピソードの前、虚血エピソードの間、虚血
エピソード後（再潅流期間）または下記実験段階のいず
れかである。

【０１３７】虚血性脳傷害を減ずるＮＨＥ−１インヒビ
ターと本発明式（Ｉ）の化合物との併用の利点は、例え
ば、パーク（Park）らの方法（Ann. Neurol.１９８８；
２４：５４３〜５５１）を用い、哺乳動物にて証明する
ことができる。パークらの手法によると、オスのスプラ
グー−ドウリー成体ラットを先ず２％ハロセンで麻酔
し、その後、０．５〜１％ハロセン含有の亜酸化窒素−
酸素混合物（７０％：３０％）で機械的通気により麻酔
する。次いで気管切開術を実施する。ベンチレーターの
ストローク量は動脈二酸化炭素圧を約３５ｍｍHgに、ま
た適切な動脈酸素化（ＰａＯ_２＞９０ｍｍＨｇ）を維持
するように調整する。体温は直腸体温計でモニターし、
動物はもし必要なら外部加温により正常体温状態に維持
する。次いで、動物に側頭下頭蓋骨切除術を施し、手術
顕微鏡下、左中央大脳動脈（ＭＣＡ）の主幹を露出さ
せ、露出した動脈は微小双極性凝固により閉塞し、大脳
皮質と脳底神経節に大きな虚血病変を生じさせる。ＭＣ
Ａ閉塞の３時間後に、ラットを２％ハロセンで深く麻酔
し、胸腔切開術を実施してその左心室にヘパリン添加生
理食塩水を注入する。流出液を右心房の切開部分から捕
集する。生理食塩水、次いで約２００ｍｌの４０％ホル
ムアルデヒド、氷酢酸および無水メタノール溶液（ＦＡ
Ｍ；１：１：８；ｖ／ｖ／ｖ）で洗い出し、次いで動物
を断頭し、その頭部を２４時間固定液中に保存する。脳
を取出し、離断してパラフィンワックスに包埋し、切片
とする（約１００切片、脳当たり０．２ｍｍ）。該切片
をヘマトキシリン−エオジンで、またはクレジルバイオ
レットとルクソールファストブルーで染色し、光学顕微
鏡で精査して、予め校正したイメージアナライザーによ
り虚血損傷部を同定・定量する。虚血容量および面積を
絶対単位（ｍｍ^３およびｍｍ ^２）で表し、検討した全領
域のパーセントで表す。ＭＣＡ閉塞により誘導した虚血
脳損傷を減少させる本発明の組成物および方法の効果
は、プラシーボ処理コントロール群の脳切片に比較し
た、処理群ラットからの脳切片における相対的または絶
対的虚血損傷の面積または容量の減少に基づいて記録す
る。

【０１３８】虚血脳傷害を減少させる本発明の利点証明
に別途利用し得る他の方法は以下の文献に記載されてい
る：ナカヤマ（Nakayama）ら、Neurology １９８８、３
８：１６６７〜１６７３；メメザワ（Memezawa）ら、St
roke １９９２、２３：５５２〜５５９；ホルベルグロ
バ（Folbergrova）ら、Proc．Natl. Acad. Sci. １９９
５、９２：５０５７〜５０５９；およびゴッティ（Gott
i）ら、Brain Res. １９９０、５２２：２９０〜３０
７。

【０１３９】虚血性肝臓傷害を減少させる本発明組成物
と方法の利点は、例えば、ヨコヤマ（Yokoyama）らの方
法を用い、哺乳動物にて証明することができる（Am.J.P
hysiol. １９９０、２５８：Ｇ５６４〜Ｇ５７０）。ヨ
コヤマらの手法によると、絶食したオスのスプラグー−
ドウリー成体ラットをナトリウム・ペントバルビタール
（４０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、該動物を気管切
開し、室内空気を機械的に送気する。肝臓を摘出し、定
温（３７℃）に維持した外界チャンバーに収容し、次い
で門脈を経て１５ｃｍＨ_２Ｏの一定圧で、改良ヘモグロ
ビン不含クレーブス−ヘンゼライトバッファー（ｍＭ単
位：１１８ＮａＣｌ、４．７ＫＣｌ、２７ＮａＨＣ
Ｏ_３、２．５ＣａＣｌ_２、１．２ＭｇＳＯ_４、１．２Ｋ
Ｈ_２ＰＯ_４、０．０５ＥＤＴＡ、および１１ｍＭグルコ
ース、３００Ｕヘパラリン添加）を潅流する。潅流液の
ｐＨはバッファーに９５％Ｏ_２−５％ＣＯ_２を通すこと
により７．４に維持する。各肝臓は流速２０ｍｌ／分、
単回通過様式で潅流するが、その際、洗浄と平衡化時間
として３０分（前虚血期間）、次いで全体の虚血に２時
間、次いで前虚血時間と同一条件下で再潅流を２時間実
施する。潅流液の一部（２０ｍｌ）を前虚血期間と閉塞
虚血期間の直後、および２時間の再潅流期間の３０分ご
とに捕集する。潅流液サンプルは肝細胞酵素の出現、例
えば、アスパラギン酸−アミノトランスフェラーゼ（Ａ
ＳＴ）、アラニン−アミノトランスフェラーゼ（ＡＬ
Ｔ）および乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）などの出現
をアッセイし、これらが実験実施中の虚血肝臓組織傷害
の程度を定量的に反映しているとみなす。潅流液中のＡ
ＳＴ、ＡＬＴおよびＬＤＨ活性は幾つかの方法、例え
ば、ナカノ（Nakano）ら（Hepatology １９９５；２
２：５３９〜５４５）が報告している自動コダック・エ
クタケム５００アナライザーを用いる反射光測定法によ
り定量することができる。閉塞により誘導される虚血肝
臓傷害を減少させるのに本発明の組成物および方法が有
効であることは、処理群ラットの潅流肝臓をプラシーボ
処理コントロール群ラットの潅流肝臓に比較して、閉塞
期間直後および／または虚血後再潅流期間の肝細胞酵素
放出の減少に基づき認められる。

【０１４０】虚血肝臓傷害を減少させる本発明組成物お
よび方法の利点を証明するのに別途利用し得る他の方法
は、ナカノ（Nakano）ら（Hepatology １９９５；２
２：５３９〜５４５）に記載されている。グリコーゲン
ホスホリラーゼ・インヒビターは本発明の第二化合物と
して使用することが可能である。グリコーゲンホスホリ
ラーゼ・インヒビターという用語は、グリコーゲンホス
ホリラーゼの酵素活性を減少させる、遅らせる、または
除去する物質または作用因子または物質および／または
作用因子の併用をいう。現在知られているグリコーゲン
ホスホリラーゼの酵素活性は、グリコーゲン高分子と無
機リン酸の可逆反応を触媒してグルコース−１−リン酸
と元のグリコーゲン高分子よりも１グリコシル残基短い
グリコーゲン高分子とするグリコーゲンの分解（グリコ
ーゲン分解の前進方向）である。かかる作用は標準的ア
ッセイ法（例えば、以下に記載の方法）に従って当業者
が容易に定量し得る。種々のこれら化合物は以下の公開
ＰＣＴ特許出願に含まれている：ＰＣＴ出願公開番号Ｗ
Ｏ９６／３９３８４およびＷＯ９６／３９３８５。しか
し、他のグリコーゲンホスホリラーゼ・インヒビターは
当業者既知である。

【０１４１】式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラ
ッグ、式（Ｉ）の化合物とアルドース還元酵素インヒビ
ターとの相互プロドラッグ、上記いずれかの医薬的に許
容し得る塩、および式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッ
グまたは該化合物または該化合物もしくは該プロドラッ
グの医薬的に許容し得る塩および（イ）アルドース還元
酵素インヒビター、そのプロドラッグまたは該アルドー
ス還元酵素インヒビターもしくは該プロドラッグの医薬
的に許容し得る塩、（ロ）ＮＨＥ−１インヒビター、そ
のプロドラッグまたは該ＮＨＥ−１インヒビターもしく
は該プロドラッグの医薬的に許容し得る塩、またはグリ
コーゲンホスホリラーゼ・インヒビター、そのプロドラ
ッグまたは該グリコーゲンホスホリラーゼ・インヒビタ
ーもしくは該プロドラッグの医薬的に許容し得る塩のい
ずれかを含んでなる医薬組成物を本明細書では集約して
「本発明の活性化合物および組成物」という。

【０１４２】本発明の活性化合物および組成物は様々な
常套の投与経路、例えば、経口、非経口または局所投与
により、治療を必要とする患者に投与することができ
る。一般に、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容
し得る塩は、経口または非経口投与で、１日約１〜約５
０ｍｇ／ｋｇ（治療すべき患者体重）の用量で、好まし
くは約１〜１５ｍｇ／ｋｇを単回または分割して投与す
る。式（Ｉ）の化合物とアルドース還元酵素インヒビタ
ーとの相互プロドラッグは、経口または非経口投与で、
１日約５〜約１００ｍｇ／ｋｇ（治療すべき患者体重）
の用量で、好ましくは約５〜約２５ｍｇ／ｋｇを単回ま
たは分割して投与する。式（Ｉ）の化合物とアルドース
還元酵素インヒビター双方を含む組成物は、経口または
非経口で、一般に、各活性化合物（すなわち、式（Ｉ）
の化合物とアルドース還元酵素インヒビター）１日約１
〜約１００ｍｇ／ｋｇ（治療すべき患者体重）の用量
で、好ましくは約１〜約２５ｍｇ／ｋｇを投与する。式
（Ｉ）の化合物とＮＨＥ−１インヒビター双方を含む組
成物は、経口または非経口で、一般に、式（Ｉ）の化合
物として１日約１〜１００ｍｇ／ｋｇ（治療すべき患者
体重）およびＮＨＥ−１インヒビターを約０．００１〜
１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与する。とりわけ好ま
しい用量は式（Ｉ）の化合物として約１ないし５０ｍｇ
／ｋｇ／日、および該ＮＨＥ−１インヒビターとして約
０．０１ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日を含む。式（Ｉ）の
化合物とグリコーゲンホスホリラーゼ・インヒビター双
方を含む組成物は、経口または非経口で、一般に、式
（Ｉ）の化合物として１日約１ないし１００ｍｇ／ｋｇ
（治療すべき患者体重）および該グリコーゲンホスホリ
ラーゼ・インヒビターとして０．００５ないし５０ｍｇ
／ｋｇ／日、好ましくは該式（Ｉ）の化合物として１な
いし５０ｍｇ／ｋｇ／日および該グリコーゲンホスホリ
ラーゼ・インヒビターとして０．０１ないし２５ｍｇ／
ｋｇ／日、最も好ましくは該式（Ｉ）の化合物として１
ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日および該グリコーゲンホスホ
リラーゼ・インヒビターとして０．１ないし１５ｍｇ／
ｋｇ／日の用量で投与する。しかし、投与量の変更は治
療すべき患者の症状により必然的に起こり得る。いずれ
にしても、投与の責任を負う者が患者個々人の適切な投
与量を決定する。

【０１４３】本発明の活性化合物および組成物は単一ま
たは医薬的に許容し得る担体と組合わせて単回または複
数回用量で投与することが可能である。適切な医薬担体
としては不活性固形の希釈剤または充填剤、無菌水溶液
および種々の有機溶媒を包含する。本発明式（Ｉ）の化
合物と医薬的に許容し得る担体とを組合わせて形成され
る医薬組成物は、様々な投与形態、例えば、錠剤、粉
末、ロゼンジ、シロップ、注射用溶液などとして容易に
投与することができる。これら医薬組成物は、要すれ
ば、さらなる成分、例えば、矯味剤、結合剤、賦形剤な
どを含ませてもよい。このように、経口投与の目的には
種々の賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウムおよびリン酸カルシウムなどを含む錠剤が、種々
の崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸およびある種
珪酸複合体を、結合剤、例えば、ポリビニルピロリド
ン、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴムなどと
共に採用され得る。さらに、潤滑剤、例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタ
ルクなどが錠剤化の目的に時に有用である。同じタイプ
の固形組成物がまた、軟化および硬化充填ゼラチンカプ
セルの充填剤として採用される。このための好適な物質
はラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレング
リコールを含む。水性懸濁液またはエリキシルが経口投
与に望ましい場合には、その中の必須な活性成分を種々
の甘味剤または矯味剤、着色物質または色素、また所望
により、乳化剤または懸濁剤、同様に水、エタノール、
プロピレングリコール、グリセリン、およびその種々類
似の組合わせ、などの希釈剤と組合わせてもよい。

【０１４４】非経口投与の場合には、本発明の活性化合
物および組成物はゴマ油または落花生油の溶液として、
または水性プロピレングリコールの溶液として、または
無菌水溶液として使用する。かかる水溶液は要すれば適
宜緩衝化し、液状希釈剤を先ず十分な生理食塩水または
グルコースなどで等張とする。これら特定の水溶液は静
脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適してい
る。これに関連して採用される無菌水性媒体はすべて当
業者既知の標準的技術により容易に入手可能である。

【０１４５】本発明の活性化合物および組成物はさらに
特に眼科用溶液製剤に使用することが可能である。かか
る眼科用溶液は局所投与による糖尿病性白内障の治療が
基本的対象である。糖尿病性白内障の治療には、本発明
の活性化合物および組成物を常套の製剤様式に従って調
製した眼科用製剤の形態で目に投与する。眼科用製剤
は、式（Ｉ）で示される化合物、式（Ｉ）の化合物とア
ルドース還元酵素インヒビターとの相互プロドラッグ、
またはかかる式（Ｉ）の化合物もしくはプロドラッグの
医薬的に許容し得る塩を、医薬的に許容し得る溶液、懸
濁液または軟膏中に、重量で約０．０１ないし約１％、
好ましくは約０．０５ないし約０．５％の濃度で含んで
いる。式（Ｉ）の化合物とアルドース還元酵素インヒビ
ターとを併合して含む眼科用製剤において、各活性成分
は医薬的に許容し得る溶液、懸濁液または軟膏中に、重
量で約０．００５ないし約１％、好ましくは約０．００
５ないし約０．２５％の量で存在する。

【０１４６】式（Ｉ）で示される本発明化合物の投与
は、所望の組織（例えば、膵臓、肝臓および／または心
臓組織）に本発明化合物を優先的に送達する方法を介し
て実施される。これらの方法は経口経路、非経口、十二
指腸経路などである。一般に、本発明化合物は単回（例
えば、一日一回）または複数回投与で、または一定の注
入により投与する。式（Ｉ）の化合物とＮＨＥ−１イン
ヒビターとの組合わせによる本発明組成物は、例えば、
虚血事象（例えば、心筋梗塞）の結果として虚血／再潅
流傷害を受けやすい組織（例えば、心臓、脳、肺、腎
臓、肝臓、消化管、骨格筋、網膜）に直接影響する傷害
を減少させる、または最小化するのに有用である。した
がって、該組成物は虚血（例えば、心筋虚血）の危険状
態にある患者の組織傷害（例えば、心筋組織）を防御す
るために、すなわち（予見的にまたは予防的に）鈍らせ
るか止めるために、予防的に有用なものとして採用され
る。

【０１４７】一般に、式（Ｉ）で示される本発明化合物
は経口または非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下ま
たは髄内）的に投与する。局所投与も適用し得るが、例
えば、患者が胃腸障害に罹患している場合、あるいは医
療処置が組織または臓器の表面に適用するのが最良であ
ると担当医が判断した場合である。化合物の投与量と投
与時期は、勿論、治療対象者、罹患の重症度、投与方
式、および処方医師の判断に依存する。このように、患
者ごとに異なるため、下記の投与用量は指針であって、
医師は自分が患者にとって適当であると考えた治療を実
施するための用量を力価判定するとよい。所望の治療水
準を考慮して、医師は患者の年齢、既往症の有無、並び
に他の疾患の有無などの様々な要因を比較考量しなけれ
ばならない。

【０１４８】このように、例えば、投与の一態様におい
て、心筋虚血の危険がある場合、式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、手術直前（例：例えば、心臓外科では手
術前２４時間以内に）、手術の間または手術後（例：手
術後２４時間以内）に投与することができる。式（Ｉ）
で示される本発明化合物は長期間の日用量様式で投与す
ることもできる。本発明化合物は一般に少なくとも１つ
の本発明式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容し得る媒体ま
たは希釈剤とを含んでなる医薬組成物の形態で投与す
る。このように、本発明式（Ｉ）の化合物は単独でまた
は通常の経口、非経口または経皮投与形態で投与するこ
とできる。

【０１４９】経皮投与（例えば、局所）のためには、希
釈無菌水溶液または部分的水溶液（通常、約０．１％な
いし５％濃度）であって、他は上記非経口溶液と同様の
溶液を調製する。一定量の活性成分を含む種々の医薬組
成物の製造法は既知であるか、あるいは当業者には本明
細書の開示に照らして明らかである。医薬組成物製造法
の例については、レミントンの製剤科学、マック出版
社、イーストン、Ｐa.、１９版（１９９５）参照。

【０１５０】本発明による医薬組成物は、例えば、０．
０００１％ないし９５％の本発明化合物を含むことが可
能である。いずれにしても、投与すべき組成物または製
剤は治療すべき被験者の疾患／症状を治療するのに有効
な量の本発明化合物を含んでいる。本発明において併用
する２種類の異なる化合物は、同時にまたはいずれかの
順序で連続して投与するか、あるいは式（Ｉ）の化合物
と上記のごときアルドース還元酵素インヒビターまたは
上記のごときグリコーゲンホスホリラーゼ・インヒビタ
ーまたは心臓血管剤とを含んでなる単一の医薬組成物と
して投与することができる。

【０１５１】本発明は別個に投与し得る活性成分を併用
して本明細書に記載の疾患／症状を治療することに関連
した側面を持つので、本発明は別個の製剤組成物をキッ
トの形状に組合わせることにも関係する。該キットは２
種の別個の医薬組成物：すなわち、式（Ｉ）の化合物、
そのプロドラッグまたはかかる化合物もしくはプロドラ
ッグの塩と上記の第二の化合物からなる。該キットは別
個の組成物を収容する手段、例えば、コンテナー、分割
ボトルまたは分割ホイル包からなる。代表的なキットは
個々の成分投与説明書を含む。このキットの形状は個々
の成分を、好ましくは異なる投与形態で投与する際に
（例えば、経口および非経口）、あるいは異なる投与間
隔で投与する際に、あるいは組成物の個々の成分につい
て処方医が力価決定しようとする際に、特に有利であ
る。

【０１５２】かかるキットの例はいわゆるブリスターパ
ックである。ブリスターパックはパッケージ工業におい
て周知であり、医薬単位投与形態（錠剤、カプセルな
ど）にパッケージするために広く用いられている。ブリ
スターパックは一般に比較的硬質な材料のシートを好ま
しくは透明なプラスティック材料のホイルで被ったもの
からなる。パッケイジング工程の過程で、プラスティッ
クホイルに凹みが形成される。この凹みはパッケージす
べき錠剤またはカプセルの大きさと形状を有する。次
に、該錠剤またはカプセルを凹みに容れ、比較的硬質な
材料のシートをプラスティックホイルの凹みを形成した
向きとは反対のホイル面にシールする。結果として、錠
剤またはカプセルはプラスティックホイルとシートの間
の凹みにシールされる。このシートの強度は、錠剤また
はカプセルが手で凹みを押してブリスターパックから取
出し得る程度のものであって、その開口部は凹みの部分
のシートに形成する。錠剤またはカプセルは次いで当該
開口部から取出すことができる。

【０１５３】キット上には記憶補助手段を、例えば、錠
剤またはカプセルに隣接した番号の形で設けて、それに
よってその番号が特定した錠剤またはカプセルを服用す
べき処方日に対応させることが望ましい。かかる記憶補
助手段の他の例はカードに印刷したカレンダーであり、
例えば、「第一週、月曜、火曜・・・など・・・第二
週、月曜、火曜・・・」などとする。記憶補助手段の他
の変法は容易に明らかとなろう。「日用量」とは所定日
に服用すべき一個の錠剤またはカプセルまたは数個のピ
ルまたはカプセルである。また、式（Ｉ）の化合物の日
用量は１個の錠剤またはカプセルからなり、他方第二化
合物の日用量は数個の錠剤またはカプセルからなるか、
またはその逆である。記憶補助手段はこれを反映すべき
である。

【０１５４】本発明の他の特定態様において、その意図
した用法の順番に一回に１個日用量を配分するように設
計したディスペンサーが提供される。好ましくは、該デ
ィスペンサーは記憶補助手段を備えていて、さらに処方
への対応を容易なものとする。かかる記憶補助手段の例
は機械的な計数計であって、配分された日用量の数を示
すものである。かかる記憶補助手段の他の例は液晶読取
りと結合したバッテリー駆動型マイクロ−チップ・メモ
リーまたは聴取可能な警告シグナルであり、例えば、最
後の日用量服用の日付けを読み出すこと、および／また
は次の用量を服用すべき日を警告するなどである。

【０１５５】本発明式（Ｉ）の化合物は一般に簡便な剤
形で投与される。以下の剤形例は説明のためのみのもの
であって、本発明の範囲を制限する意図はない。以下に
示す剤形において、「活性成分」とは本発明の化合物を
意味する。

【０１５６】

【表１】

【０１５７】錠剤の剤形を以下の成分により調製する：

【０１５８】

【表２】

【０１５９】組成分を混合し、圧縮して錠剤を形成す
る。別法として、それぞれ０．２５〜１００ｍｇの活性
成分を含む錠剤を以下のように調製する：

【０１６０】

【表３】

【０１６１】活性成分、デンプンおよびセルロースをＮ
ｏ．４５メッシュＵＳふるいに通し、大まかに混合す
る。ポリビニルピロリドンの溶液を得られる粉末と混合
し、次いでＮｏ．１４メッシュＵＳふるいに通す。その
ように製造した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ．
１８メッシュＵＳふるいに通す。予めＮｏ．６０メッシ
ュＵＳふるいに通したナトリウム・カルボキシメチルデ
ンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒
に加え、混合した後、打錠機上圧縮して錠剤とする。５
ｍｌ用量当たりそれぞれ０．２５〜１００ｍｇの活性成
分を含む懸濁液を以下のように調製する：

【０１６２】

【表４】

【０１６３】活性成分をＮｏ．４５メッシュＵＳふるい
を通し、ナトリウム・カルボキシメチルセルロースおよ
びシロップと混合してむらのないペーストを形成する。
安息香酸溶液、矯味剤および着色剤を適量の水で希釈
し、攪拌しながら添加する。次いで十分な水を加え、所
望の容量とする。エーロゾル溶液を以下の成分を含むよ
うに調製する：

【０１６４】

【表５】

【０１６５】活性成分をエタノールと混合し、混合物を
推進薬２２の一部に加え、３０℃に冷却し、充填装置に
移す。必要量をステンレス製コンテナーに送り込み、残
部の推進薬で希釈する。バルブのユニットを次いでコン
テナーに取付ける。坐剤を以下のように調製する：

【０１６６】

【表６】

【０１６７】活性成分をＮｏ．６０メッシュＵＳふるい
を通し、予め最少必要熱により溶融した飽和脂肪酸グリ
セリドに懸濁する。次いで混合物を規格２ｇ許容量の座
薬鋳型に注ぎ、放冷する。静注用製剤を以下のように調
製する：

【０１６８】

【表７】

【０１６９】上記成分の溶液を患者に静脈内投与する。
上記活性成分は併用剤であってもよい。

【０１７０】一般実験手法 融点はトーマス−フーバー毛管融点測定装置にて測定し
たが、未補正である。 ^１Ｈ ＮＭＲスペクトルはブルー
カーＡＭ−２５０（ブルーカー（株）、ビレリカ、マサ
チューセッツ）、ブルーカーＡＭ−３００、バリアンＸ
Ｌ−３００（バリアン（株）、パロアルト、カリフォル
ニア）、またはバリアンユニティ４００により、約２３
℃で、プロトンについて２５０、３００、または４００
ＭＨｚで測定した。化学シフトは内部基準として残余ク
ロロホルム（７．２６ｐｐｍ）、ジメチルホルムアミド
（２．４９ｐｐｍ）またはメタノール（３．３０ｐｐ
ｍ）を基準とするｐｐｍ（δ）で記載する。ピークの形
状は以下のように示す：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレ
ット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチ
プレット；ｃ、コンプレックス；ｂｒ、幅広い。低分解
能質量スペクトルはサーモスプレイ（ＴＳ^＋）条件下フ
ィゾンズ（現在マイクロマス）トリオ１０００マス・ス
ペクトロメーター（マイクロマス・インク、ビバリー、
マサチューセッツ）、化学イオン化（ＣＩ）条件下ヒュ
ーレット・パッカード５９８９Ａパーティクル・ビーム
・マス・スペクトロメーター（ヒューレット・パッカー
ド（株）、パロアルト、カリフォルニア）、または大気
圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）下フィゾンズ（現在マイク
ロマス）プラットホームIIスペクトロメーターで測定し
た。旋光度はパーキン−エルマー２４１ＭＣポラリメー
ター（パーキン−エルマー、ノルウオーク、コネチカッ
ト）上、標準光路長ｄｃｍを用い、約２３℃で、表示の
溶媒・濃度にて測定した。

【０１７１】液体カラムクロマトグラフィーはガラスカ
ラム中のベーカー・シリカゲル（４０μｍ、ジェイ・テ
ィー・ベイカー、フィリップスブルグ、ニュージャーシ
ー）またはシリカゲル６０（ＥＭサイエンス、ギッブス
タウン、ニュージャーシー）上、表示溶媒での強制流出
（フラッシュ・クロマトグラフィー）によるか、または
フラッシュ４０（商標）またはフラッシュ１２（商標）
（バイオテイジ、シャーロッテズビル、バージニア）カ
ートリッジによる低窒素圧または空気圧により実施し
た。ラジアル・クロマトグラフィーはクロマトロン（ハ
リソン・リサーチ、パロアルト、カリフォルニア）を用
いて実施した。「濃縮」および「蒸発」という用語はロ
ータリーエバポレーターを使用し、水流アスピレーター
圧またはビュッキーＢ−１７１バコボックス（ブリンク
マン・インストルーメント・インク、ウエストバリー、
ニューヨーク）もしくはビュッキーＢ−１７７バコボッ
クスにより発生する同様圧で、５０℃以下の浴温にて溶
媒を留去することをいう。１気圧以上の圧力で水素ガス
を使用する必要のある反応は、パール水素化装置（パー
ル・インストルーメント（株）、モリン、イリノイ）を
用いて実施した。特に特定しない限り、試薬は市販のも
のを入手した。略号「ｄ」、「ｈ」、および「ｍｉｎ」
はそれぞれ「日間」、「時間」および「分間」を意味す
る。

【０１７２】

【実施例】実施例１ ４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４
−イル］ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド

【０１７３】

【化２８】

【０１７４】工程Ａ． （Ｒ）−２−メトキシプロピオ
ニトリル： ２−メトキシプロピオンアミド（フロイデ
ンベルグおよびマーケット（Freudenberg and Marke
t）、Chem. Ber.、１９２７，６０，２４５３に従い製
造；３．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、五酸化リン（４．
１３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）および乾燥砂（３．０ｇ）
からなる混合物を蒸留装置内１６０℃に加熱し、蒸留物
を捕集した（１．０１ｇ、４４％）；［α］_Ｄ＋１３
９．２（ｃ＝１、メタノール）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３、３００ＭＨｚ）δ１．５（ｄ、３Ｈ）、３．４５
（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｑ、１Ｈ）。

【０１７５】工程Ｂ． （Ｒ）−２−メトキシプロピオ
ンイミド酸エチルエステル塩酸塩：（Ｒ）−２−メトキ
シプロピオニトリル（実施例１の工程Ａの方法により製
造；９．９１ｇ、１１６．５ｍｍｏｌ）を無水エタノー
ル（１００ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に塩化水素ガスを
飽和状態となるまで通過させた。反応物を一夜冷蔵庫に
保存した。過剰のエタノールを減圧下に除去し、実施例
１、工程Ｂの標題化合物を潮解性個体として得た（１
９．５ｇ、１００％収率）。［α］_Ｄ＋４６．４（ｃ＝
１、メタノール）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００
ＭＨｚ）δ１．４（ｄ、３Ｈ）、３．４（ｓ、１Ｈ）、
３．７（ｑ、２Ｈ）、４．８（ｑ、１Ｈ）、６．２
（ｂ、１Ｈ）。

【０１７６】工程Ｃ． （Ｒ）−２−メトキシプロピオ
ンアミジン： （Ｒ）−２−メトキシプロピオンイミド
酸エチルエステル塩酸塩をエタノールに溶かし、その溶
液を氷浴にて冷却し、アンモニアガスを反応物が飽和状
態となるまで通した。反応混合物を一夜攪拌した。過剰
のエタノールを除去してシロップ状液体を得、これをジ
エチルエーテル（１００ｍＬ）中で粉砕した。得られた
固形物を濾取し、実施例１、工程Ｃの標題化合物を得た
（１２．２ｇ）。ｍ.ｐ. ６０〜７５℃；［α］_Ｄ＋４
５．４（ｃ＝１、メタノール）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３、３００ＭＨｚ）δ１．４（ｄ、３Ｈ）、３．４
（ｓ、３Ｈ）、３．７（ｑ、１Ｈ）、５．８（ｂ、１
Ｈ）、６．５（ｂ、１Ｈ）。

【０１７７】工程Ｄ． （Ｒ）−２−メトキシメチル−
４−ヒドロキシピリミジン： （Ｒ）−２−メトキシプ
ロピオンアミジン（実施例１の工程Ｃの方法により製
造；１０．０ｇ、７２．１５ｍｍｏｌ）、２−エトキシ
カルボニル・エテノレート（製造例１の工程Ｃの方法に
より製造；１９．９３ｇ、１４４．３ｍｍｏｌ）、およ
び水（５０ｍＬ）からなる混合物を室温で２４ｈ攪拌し
た。反応物に十分な濃ＨＣｌを加えｐＨ７．０付近と
し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾固して、残渣をシリカゲル上クロ
マトに付した。塩化メチレンとメタノール（９５：５）
の混合物で溶出し、溶出物を蒸発して濃厚粘稠な油状物
（１．７ｇ）を得た。［α］_Ｄ＋７６．４（ｃ＝１、メ
タノール）； ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨ
ｚ）δ１．５１（ｄ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、
４．２９（ｑ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、１１．
００（ｂ、１Ｈ）。

【０１７８】工程Ｅ． （Ｒ）−２−（１−メトキシエ
チル）ピリミジン−４−イル−メタンスルホネート：
（Ｒ）−２−メトキシメチル−４−ヒドロキシピリミジ
ン（１．６９ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
（１０ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に先ずトリエチルアミ
ン（１．７ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ）を、次いで塩化
メシル（１．３８ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物を氷冷温度で２０ｍｉｎ攪拌し、次いで
室温に加温した。１時間後、飽和の炭酸水素ナトリウム
溶液で反応を停止させ、有機層を分離して、水（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濾液を
蒸発して油状物（２．１１ｇ、８３％）を得た。［α］
_Ｄ＋６９．２（ｃ＝１、メタノール）；^１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ１．５２（ｄ、３
Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、
４．５３（ｑ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、８．８
０（ｄ、１Ｈ）。

【０１７９】工程Ｆ． （Ｒ）−４−［２−（１−メト
キシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−
スルホン酸ジメチルアミド： （Ｒ）−２−（１−メト
キシエチル）ピリミジン−４−イル−メタンスルホネー
ト（実施例１の工程Ｅの方法により製造；２．１１ｇ、
９．１ｍｍｏｌ）を溶かしたテトラヒドロフラン（２０
ｍＬ）の溶液にジメチルスルファモイルピペラジン（米
国特許第２，７４８，１２９号に開示された方法に従い
調製；１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、次いでトリエチ
ルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を１５ｈ還流し、蒸発して油状残渣を得た。こ
れを酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、抽出液を先ず炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液で、次いで水（１０ｍＬ）
で洗浄した。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウムで乾
燥、濾過後、濾液を蒸発して粗製物を得、これをシリカ
ゲル上クロマトに付した。酢酸エチルとメタノール
（９：１）の混合物で溶出し、溶媒を蒸発して実施例
１、工程Ｆの標題化合物（１．７５ｇ、５９％）を得
た。ｍｐ．６５〜７０℃。［α］_Ｄ＋５４．４°（ｃ＝
１、メタノール）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００
ＭＨｚ）δ１．４８（ｄ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、６
Ｈ）、３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、
３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．３４（ｑ、１Ｈ）、６．４
１（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）。

【０１８０】工程Ｇ． ４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ
エチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−スル
ホン酸ジメチルアミド： ４−［２−（１−メトキシエ
チル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−スルホ
ン酸ジメチルアミド（実施例１の工程Ｆの方法により製
造；１．７５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を溶かした塩化メ
チレン（５３ｍＬ）の溶液に三臭化ホウ素（１０．６ｍ
Ｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１ｈ攪
拌した。反応混合物を室温に戻し、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液で反応を停止した。塩化メチレン層を水（２
０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濾
液を蒸発して固形残渣を得、これをイソプロピルエーテ
ルと塩化メチレンの混合物から結晶化して実施例１の標
題化合物（６４２ｍｇ、３８％）を得た。ｍｐ．１０３
〜１０５℃。［α］_Ｄ＋１６．１°（ｃ＝１、メタノー
ル）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ
１．４８（ｄ、６Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、３．３
１（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｍ、４Ｈ）、４．７０
（ｑ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、
１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ^＋１３１６。

【０１８１】実施例２ ４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４
−イル］ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド

【０１８２】

【化２９】

【０１８３】工程Ａ． ４−（２−ホルミルピリミジン
−４−イル）ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミ
ド：

【０１８４】

【化３０】

【０１８５】４−（２−ヒドロキシメチルピリミジン−
４−イル）ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
（米国特許第５，１３８，０５８号に開示された方法に
従い調製；１２．１２ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を溶かし
た塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に塩化オギザリル溶
液（３．９ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混
合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にＤＭＳＯ
（６．２７ｍＬ、８８．４ｍｍｏｌ）と塩化メチレン
（２０ｍＬ）の溶液を滴下し、反応温度を−７０℃以下
に保持した。２時間後、トリエチルアミン（２８．０ｍ
Ｌ、８８．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を室温に戻し
た。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を
分離して炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。洗浄
した有機層を採り、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濾
液を蒸発して固形残渣を得た。固形物をエーテル（２０
ｍＬ）中で粉砕し、混合物を濾過して実施例２、工程Ａ
の標題化合物（１０．８４ｇ、９４％）を得た。ｍｐ.
１２４〜１２７℃。

【０１８６】工程Ｂ． ４−［２−（１ＲＳ−ヒドロキ
シエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−ス
ルホン酸ジメチルアミド： ４−（２−ホルミルピリミ
ジン−４−イル）ピペラジン−１−スルホン酸ジメチル
アミド（実施例２の工程Ａの方法により製造；４１９
ｇ、１４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００
ｍＬ）に溶かし、−５℃に冷却した溶液に臭化メチルマ
グネシウム（７．６ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）のエーテ
ル溶液を加えた。２０ｍｉｎ後、反応混合物を室温に加
温し、次いで３０ｍｉｎ還流した。室温に冷却した後、
反応を飽和塩化アンモニウム溶液により停止し、次いで
酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濾液を蒸発して淡
黄色固形物（４．２１ｇ、９５％）を得た。ｍｐ．１１
５〜１１６℃。

【０１８７】工程Ｃ． Ｒ−１−［４−（４−ジメチル
スルファモイルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２
−イル］エチル・アセテート：

【０１８８】

【化３１】

【０１８９】４−［２−（１−（ＲＳ）−ヒドロキシエ
チル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−スルホ
ン酸ジメチルアミド（実施例２の工程Ｂの方法により製
造；０．９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン
（５．７ｍＬ）および酢酸ビニル（１０．５ｍＬ）を含
む溶液にリパーゼＰ３０（９０ｍｇ、１０％）を加え、
反応混合物を室温で１４日間攪拌した。濾過し、濾液を
蒸発して褐色油を得て、これをシリカゲルクロマトに付
した。酢酸エチルとメタノール（９５：５）の混合物で
溶出し、溶出液を蒸発して実施例２、工程Ｃの標題化合
物（２２０ｍｇ、４３％）を得た。［α］_Ｄ＋４１．９
°（ｃ＝１、メタノール）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３、３００ＭＨｚ）δ１．５５（ｄ、６Ｈ）、２．２
（ｓ、３Ｈ）、２．９（ｓ、６Ｈ）、３．３（ｍ、４
Ｈ）、３．８（ｍ、４Ｈ）、６．３５（ｑ、１Ｈ）、
６．４（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）。

【０１９０】工程Ｄ． ４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ
エチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−スル
ホン酸ジメチルアミド： Ｒ−１−［４−（４−ジメチ
ルスルファモイルピペラジン−１−イル）ピリミジン−
２−イル］エチル・アセテート（実施例２の工程Ｃの方
法により製造；２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ジオ
キサン（４ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、および
水酸化カリウム（４滴、２０％水溶液）を含む溶液を室
温で１ｈ攪拌した。水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチ
ル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、硫酸ナ
トリウムで乾燥、濾液を蒸発して、実施例１の化合物に
ついて述べたのと同一の同定特性を有する実施例２の標
題化合物を白色固形物として得た。

【０１９１】実施例３ ４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４
−イル］ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド 工程Ａ． １（Ｒ）−（４−ピペラジン−１−イルピリ
ミジン−２−イル）エチル・ブチレート： （ＲＳ）−
２−ヒドロキシエチル−４−ヒドロキシピリミジン（製
造例１、工程Ｄに従い製造；２１．７５ｇ、１５５．２
ｍｍｏｌ）を酪酸ビニル（１７．７２ｇ、３１０ｍｍｏ
ｌ）含有ジオキサン（６５０ｍＬ）に加え、その混合物
を５０℃に加熱した。得られた溶液にリパーゼＰ３０
（４．３５ｇ）を加え、加熱を２４ｈ継続した。反応混
合物を濾過し、濾液を蒸発して濃厚なシロップ状液体残
渣を得た。残渣を塩化メチレン（３００ｍＬ）と水（６
００ｍＬ）に分配し、塩化メチレン層を分離し、硫酸ナ
トリウムで乾燥、濾過した。濾液を蒸発し、実施例３、
工程Ａの標題化合物を無色液体（９．３５ｇ、８６％）
として得た。［α］_Ｄ＋２９．５°（ｃ＝１、メタノー
ル）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ
０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、５Ｈ）、２．４
（ｍ、２Ｈ）、５．６５（ｑ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、
１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）。

【０１９２】工程Ｂ． （Ｒ）−１−（４−ピペラジン
−１−イル−ピリミジン−２−イル）エチル・ブチレー
ト： （Ｒ）−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−
イル）エチル・ブチレート（１０．５ｇ、５０．０ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０６ｇ、９７．８
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした
氷冷溶液に塩化メタンスルホニル（６．２９ｇ、５５．
０ｍｍｏｌ）を滴下し、外界温度にて１．５ｈ攪拌し
た。混合物を飽和重炭酸液および水で連続して洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を蒸発し、
（Ｒ）−１−（４−メタンスルホニルオキシ−ピリミジ
ン−２−イル）エチル・アセテート（１２．６ｇ、９１
％）を油状物として得た。これをテトラヒドロフラン
（１００ｍＬ）に溶かし、その溶液にピペラジン（７．
５７ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）を加え、外界温度にて１
２．０ｈ攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ポ
ンプで３ｈ減圧として標題化合物を油状物（１０．２
ｇ、７３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、
３００ＭＨｚ）δ０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．５６
（ｄ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｔ、
２Ｈ）、２．８３（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、４
Ｈ）、５．５３（ｑ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、
８．２１（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＴＳ）２７９（Ｍ
Ｈ^＋）。

【０１９３】工程Ｃ． Ｒ−１−［４−（４−ジメチル
スルファモイルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２
−イル］ブチレート：

【０１９４】

【化３２】

【０１９５】（Ｒ）−１−（４−ピペラジン−１−イル
−ピリミジン−２−イル）エチル・ブチレート（実施例
３の工程Ｂの方法により製造；１．４９ｇ、５．０ｍｍ
ｏｌ）、トリエチルアミン（０．６１ｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）およびテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）からな
る溶液に、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル（０．
８６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を外界温度で加え、２ｈ攪拌
した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し
た。酢酸エチル抽出液を水（１０ｍＬ）で一度洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮して実施
例３、工程Ｃの標題化合物を油状物（０．７２ｇ、８７
％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３、３００Ｍ
Ｈｚ）δ０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、６
Ｈ）、１．５５（ｄ、３Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ、４
Ｈ）、２．４２（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、
３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｍ、４Ｈ）、５．４
（ｑ、１Ｈ）、６．４（ｄ、１Ｈ）、８．１（ｄ、１
Ｈ）。

【０１９６】工程Ｄ． ４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ
エチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−スル
ホン酸ジメチルアミド： Ｒ−１−［４−（４−ジメチ
ルスルファモイルピペラジン−１−イル）ピリミジン−
２−イル］ブチレート（実施例３の工程Ｃの方法により
製造；２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を濃塩酸（５．
０ｍＬ）と混合し、外界温度で６ｈ攪拌し、水で希釈、
溶液のｐＨを６Ｎ水酸化ナトリウム水にて９．０に調整
し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水で一度洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮し
て油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー
（塩化メチレン：メタノール、９：１）により精製し
た。溶出液を蒸発して油状物を得、これをイソプロピル
エーテルから結晶化して、実施例１の化合物について述
べたのと同一の同定特性を有する実施例３の標題化合物
を得た。

【０１９７】実施例４ （Ｒ）−｛１−４−［４−（プロパン−２−スルホニ
ル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝エ
タノール

【０１９８】

【化３３】

【０１９９】工程Ａ． （Ｒ）−｛１−４−［４−（プ
ロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリ
ミジン−２−イル｝エチル・ブチレート：

【０２００】

【化３４】

【０２０１】１Ｒ−（４−ピペラジン−１−イル−ピリ
ミジン−２−イル）エチル・ブチレート（実施例３の工
程Ｂの方法により製造；２．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（０．９１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン（３７ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化イ
ソプロピルスルホニル（１．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を
外界温度で加え、１４ｈ攪拌した。この混合物を水（２
×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過し、濾液を濃縮してＲ−１−｛４−［４−（プロパン
−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
−２−イル｝エチル・ブチレートを透明な油（２．０５
ｇ、８７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、
３００ＭＨｚ）δ０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．４２
（ｄ、６Ｈ）、１．５５（ｄ、３Ｈ）、１．６〜１．７
（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１
Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｍ、４Ｈ）、
５．４（ｑ、１Ｈ）、６．４（ｄ、１Ｈ）、８．１
（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ^＋１３８５。

【０２０２】工程Ｂ． （Ｒ）−｛１−４−［４−（プ
ロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリ
ミジン−２−イル｝エタノール：

【０２０３】

【化３５】

【０２０４】（Ｒ）−１−｛４−［４−（プロパン−２
−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２
−イル｝エチル・ブチレート（実施例４の工程Ａの方法
により製造；１．９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）をメタノー
ル（３０ｍＬ）に溶かし、この溶液に６．０Ｎ水酸化カ
リウム水溶液（５．０ｍＬ）を外界温度で加えた。３．
０ｈ攪拌した後、溶液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希
釈し、水（１０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮し
て粘稠油を得、これを塩化メチレンとメタノール（９：
１）の混液を用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。溶媒を蒸発して固形物を得、これをシクロ
ヘキサンから結晶化して実施例４の標題化合物を白色個
体（１．２ｇ、７７％）を得た。ｍｐ. ６５〜６６℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ１．４
（ｄ、６Ｈ）、１．５４（ｄ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、
１Ｈ）、３．４（ｍ、４Ｈ）、３．６〜３．８（ｍ、４
Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、１Ｈ）、
８．１２（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ^＋１３１５。
［α］_Ｄ＋１４．５°（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。

【０２０５】実施例５ ４−［２−（１Ｓ−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４
−イル］ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド

【０２０６】

【化３６】

【０２０７】工程Ａ． １（Ｓ）−（４−ヒドロキシピ
リミジン−２−イル）エチル・ブチレート： ２−（Ｓ
−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オ
ン（製造例４の方法に従って製造；１．４０ｇ、１０ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２２ｇ、２２ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かし、この溶
液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ、
０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水酪酸（１．７４
ｇ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。外界温度で１．
０ｈ攪拌した後、混合物を水洗し、塩化メチレン層を硫
酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮して、
標題化合物を油状物（１．９７ｇ、９４％）として得
た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ０．
９４（ｔ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、３Ｈ）、１．６８
（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、２Ｈ）、５．６４（ｑ、
１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１
Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）２１１（ＭＨ＋）。［α］_Ｄ−４
４．３°（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。

【０２０８】工程Ｂ． １（Ｓ）−（４−ピペラジン−
１−イル−ピリミジン−２−イル）エチル・ブチレー
ト： １（Ｓ）−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イ
ル）エチル・ブチレート（実施例５の工程Ａの方法によ
り製造；０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（０．２０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン（１０ｍＬ）に溶かし、この氷冷溶液に塩化メシル
（０．２５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５ｈ攪
拌した。混合物を飽和重炭酸液および水で連続して洗浄
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過
して蒸発し、１（Ｓ）−（４−メタンスルホニルオキシ
ピリミジン−２−イル）エチル・ブチレートを油として
得た。この油をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶か
し、その溶液にピペラジン（０．６９ｇ、８．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、外界温度で４ｈ攪拌した。混合物を濾過
し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュク
ロマトグラフィー（塩化メチレンとメタノール（９：
１）の混液）により精製して、実施例５、工程Ｂの標題
化合物を油状物（０．５０ｇ、９０％）として得た。^１
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ０．９５
（ｔ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、
２Ｈ）、２．６６（ｔ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、４
Ｈ）、３．６３（ｍ、４Ｈ）、５・５４（ｑ、１Ｈ）、
６．３８（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ
（ＣＩ）２５１（ＭＨ^＋）。

【０２０９】工程Ｃ． ４−［２−（１Ｓ−ヒドロキシ
エチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−スル
ホン酸ジメチルアミド

【０２１０】

【化３７】

【０２１１】１（Ｓ）−（４−（ピペラジン−１−イ
ル）ピリミジン−２−イル）エチル・ブチレート（実施
例５の工程Ｂの方法により製造；０．５２ｇ、１．８ｍ
ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１ｇ、２．０ｍｍ
ｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）からな
る溶液に、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル（０．
２９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を外界温度で加え、２ｈ攪拌
した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出液を水（１０ｍＬ）で一度洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮して油状物とした。
この油状物を濃塩酸（３．０ｍＬ）に溶かし、外界温度
で６ｈ攪拌し、水で希釈、溶液のｐＨを６Ｎ水酸化ナト
リウム水にて９．０に調整した。反応混合物を酢酸エチ
ル（２×１０ｍＬ）で抽出し、抽出液を水（１０ｍＬ）
で一度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾
液を濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン：メタノール、９５：５）によ
り精製して油状物を得た。この油状物をイソプロピルエ
ーテル中で粉砕して、実施例５の標題化合物を白色個体
（０．１６ｇ、２８．２％）として得た。ｍｐ．９９〜
１００℃。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）
δ１．４８（ｄ、６Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、３．
３２（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｍ、４Ｈ）、４．６９
（ｑ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、
１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ^＋１３１６。［α］ _Ｄ−１６．
９°（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。

【０２１２】実施例６ ［４−オキソ−３−（５−トリフルオロメチルベンゾチ
アゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロフタラ
ジン−１−イル］酢酸（Ｒ）−１−［４−（４−ジメチ
ルスルファモイルピペラジン−１−イル）ピリミジン−
２−イル］エチルエステル

【０２１３】

【化３８】

【０２１４】［４−オキソ−３−（５−トリフルオロメ
チルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，４−ジ
ヒドロフタラジン−１−イル］酢酸（ゾポルレシュタッ
ト；０．２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（１０ｍＬ）スラリーにＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン（０．０６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、均一とな
るまで攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５４ｇ、２．
８２ｍｍｏｌ）を加え、次いで４−［２−（１Ｒ−ヒド
ロキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１
−スルホン酸ジメチルアミド（実施例１の方法により製
造；０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えて、外界温度
で１６時間攪拌した。混合物を水で一度、飽和塩化ナト
リウム水溶液で一度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て濾過した。濾液を濃縮して油状となし、これをフラッ
シュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタン、９
８：２）により精製して、標題化合物を白色泡状物
（０．３１ｇ、８６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ１．５２（ｄ、３Ｈ）、
２．８２（ｓ、６Ｈ）、３．３８〜３．８６（ｍ、８
Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｑ、１Ｈ）、
６．３５（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、７．６
８（ｍ、１Ｈ）、７．７１〜７．９０（ｍ、４Ｈ）、
８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．４６（ｍ、１Ｈ）。ｍｐ.
１０５〜１０９℃。ＭＳ（ＣＩ）７４６（ＮＨ^＋）。
［α］_Ｄ＋４９．２°（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。

【０２１５】製造例１ ２−（１ＲＳ−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピリミジン
−４−オン 工程Ａ． ２−ヒドロキシプロピオンイミド酸エチルエ
ステル塩酸塩： （ＲＳ）−ラクトニトリル（３７８
ｇ、５．３２ｍｏｌ）をエチルエーテル（１．４６Ｌ）
およびエタノール（０．３４Ｌ）に溶かし、この溶液に
０℃〜５℃、０．５ｈで塩化水素ガスを飽和させ、５℃
に６０ｈ保持した。固形物を濾取し、エチルエーテルで
２回洗浄して、２−ヒドロキシプロピオンイミド酸エチ
ルエステル塩酸塩を固形物（８１５ｇ、９９％）として
得た。ｍｐ. １６５〜１６８℃。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１．３８（ｔ、３Ｈ）、
４．４９（ｑ、１Ｈ）、６．５５〜７．１１（ｂｓ、１
Ｈ）。

【０２１６】工程Ｂ． ２−ヒドロキシプロピオンアミ
ド塩酸塩： ２−ヒドロキシプロピオンイミド酸エチル
エステル塩酸塩（製造例１、工程Ａの方法に従って製
造；７５１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）をエタノール（３．
７５Ｌ）に懸濁し、この懸濁液（０℃）に、５℃以下の
内部温度を維持しながらアンモニアガスを１ｈ飽和させ
た。固形物を濾取し、減圧下、４０℃で乾燥して固形物
を得た。濾液を半量まで濃縮し、固形物を第二収獲物と
して集め、減圧下に乾燥して第一収穫物と合わせ、２−
ヒドロキシプロピオンアミド塩酸塩を黄色固形物（６０
８ｇ、９９％）として得た。ｍｐ. １３４〜１３８℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１．
３３（ｔ、３Ｈ）、４．４２（ｑ、１Ｈ）、６．２５〜
６．８８（ｂｓ、１Ｈ）、８．７２〜９．２５（ｂｓ、
３Ｈ）。

【０２１７】工程Ｃ． ２−エトキシカルボニル・エテ
ノレート： 水素化ナトリウム（６０％油中分散液）
（２６９ｇ、１６．７ｍｏｌ）のイソプロピルエーテル
（１２Ｌ）懸濁液に、内部温度が４５℃に維持されるよ
うな速度でゆっくりと酢酸エチル（１２８０ｇ、１４．
２ｍｏｌ）を加えた。次いで、ギ酸エチル（２２３２
ｇ、３０．１３ｍｏｌ）を４２℃で滴下し、外界温度で
１８ｈ攪拌した。混合物を濾過し、エチルエーテルで洗
浄し（２×３００ｍＬ）、固形物を乾燥してナトリウム
・２−エトキシカルボニルエテノレートを白色固形物
（１９３０ｇ、９９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１．０３（ｔ、３
Ｈ）、３．８６（ｑ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｈ）、
８．０３（ｄ、１Ｈ）。

【０２１８】工程Ｄ． ２−（１ＲＳ−ヒドロキシエチ
ル）−３Ｈ−ピリジン−４−オン：ナトリウム・２−エ
トキシカルボニルエテノレート（製造例１、工程Ｃの方
法に従って製造；１３０１ｇ、９．４２ｍｏｌ）を水
（１．３Ｌ）に溶かした溶液に、２−ヒドロキシプロピ
オンアミド塩酸塩（製造例１、工程Ｂの方法に従って製
造；６１０ｇ、４．９ｍｏｌ）水溶液（１．３Ｌ）を外
界温度で加え、４８ｈ攪拌した。この溶液を酢酸でｐＨ
７．０に調整し、次いでクロロホルムにより４８ｈ連続
的に抽出した。抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
した。濾液を濃縮して固形物とし、これをエチルエーテ
ルのスラリーとして濾過、固形残渣を乾燥して製造例１
の標題化合物（２３２ｇ、３８％）を得た。ｍｐ. １２
１〜１２４℃。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００
ＭＨｚ）δ１．４５（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、１
Ｈ）、６．２５〜６．８８（ｂｓ、１Ｈ）。

【０２１９】製造例２ １−（Ｒ）−４−ヒドロキシピリジン−２−イルエチル
・アセテート： （Ｒ，Ｓ）２−ヒドロキシエチル４−
ヒドロキシピリミジン（製造例１、工程Ｄに従って製
造；２．１ｇ、１５．０７ｍｏｌ）を酢酸ビニル（４．
３ｇ、５０ｍｏｌ）含有ジオキサン（６３ｍＬ）に加
え、この混合物を５０℃に加熱した。得られる溶液にリ
パーゼＰ３０（０．２１ｇ）を加え、加熱を２４ｈ継続
した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発して濃厚なシロ
ップ様残渣を得た。残渣をシリカゲル上クロマトグラフ
し、塩化メチレンとメタノール（９５：５）の混液によ
りフラッシュ溶出した。捕集した溶出液を蒸発し、標題
化合物を無色液体（０．９７ｇ、９２％）として得た。
［α］_Ｄ＋３９．９°（ｃ＝１、メタノール）。^１ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ１．６１（ｄ、３
Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、５．６５（ｑ、１Ｈ）、
６．３５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、」７．９７（ｄ、
１Ｈ）、１１．９４（ｓ、１Ｈ）。

【０２２０】製造例３ １−（Ｓ）−（４−ピペラジン−１−イルピリミジン−
２−イル）エチル・ブチレート： １−（Ｓ）−（４−
ヒドロキシピリミジン−２−イル）エチル・ブチレート
（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン（０．２０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
（１０ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に塩化メシル（０．２
５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５ｈ攪拌した。
混合物を飽和重炭酸液および水で連続して洗浄し、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過して
蒸発し、１−（Ｓ）−（４−メタンスルホニルオキシ−
ピリミジン−２−イル）エチル・ブチレートを油状物と
して得た。これをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶
かし、その溶液にピペラジン（０．６９ｇ、８．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、外界温度にて４ｈ攪拌した。混合物を濾
過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュ
・クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール；
９：１）により精製して標題化合物を油状物（０．５０
ｇ、９０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、
３００ＭＨｚ）δ０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．５１
（ｄ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、
２Ｈ）、２．８３（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、４
Ｈ）、５．５４（ｑ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、
８．２４（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）２５１（Ｍ
Ｈ^＋）。

【０２２１】製造例４ ２−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピリジン−４
−オンおよび２−（１Ｓ−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−
ピリジン−４−オン： ２−（１ＲＳ−ヒドロキシエチ
ル）−３Ｈ−ピリジン−４−オン（３０ｇ）を調製用Ｈ
ＰＬＣによりその個々の鏡像異性体に分離した。キラル
パックＡＳカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ）に０．４ｇを多
数回インジェクションして負荷し、７５ｍＬ／ｍｉｎの
流速でヘキサン／エタノール（８５：１５）により溶出
した。フラクションはＡＳ２５ｃｍ分析用カラムを用
い、ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン（８５：１
５：０．０５）で溶出して分析した。最速溶出フラクシ
ョン（７．２ｍｉｎ）をプールし、蒸発して２−（１Ｓ
−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピリジン−４−オンを油
状物（９．９ｇ、６６％回収）として得た；^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ１．５１（ｄ、３
Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）２５１（ＭＨ^＋）；［α］_Ｄ−６９．８°
（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。遅速溶出フラクション
（９．１ｍｉｎ）をプールし、蒸発して２−（１Ｒ−ヒ
ドロキシエチル）−３Ｈ−ピリジン−４−オンを油状物
（１２．４ｇ、８０％回収）として得た；^１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ１．５１（ｄ、３
Ｈ）、５．５４（ｑ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、
８．２４（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）２５１（Ｍ
Ｈ^＋）；［α］_Ｄ＋６５．８°（ｃ＝１．０、ＭｅＯ
Ｈ）。

【０２２２】ソルビトールデヒドロゲナーゼの９６穴マ
イクロタイタープレート速度検定評価 原理：

【０２２３】

【化３９】

【０２２４】試薬： 試薬１： １００ｍＭリン酸カリウムバッファー、ｐＨ
７．０ ＫＨ_２ＰＯ_４（フィッシャー番号Ｐ２８５−５００）
６．８ｇおよびＫ_２ＨＰＯ_４（フィッシャー番号Ｐ２８
８−５００）８．７ｇを約９９０ｍｌの蒸留水に溶か
し、５Ｎ ＫＯＨによりｐＨを７．０に調整し、蒸留水
を加えて容量を１０００ｍｌとする。 試薬２： β−ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオ
チド（ＮＡＤ^＋） シグマ番号Ｎ−７１２９ 試薬３： ジアホラーゼ（ＥＣ１．８．１．４、クロス
トリジウム・クルイベリから）シグマ番号Ｄ−５５４０ 試薬４： ヨードニトロテトラゾリウム・バイオレット
（ＩＮＴ）色素 シグマ番号Ｉ−８３７７ ＩＮＴ２５３ｍｇを最終容量５０ｍｌの蒸留水に溶か
し、１０ｍＭ溶液を調製する。約５０℃に３０分間加熱
するが、その間、完全な溶解のために攪拌が必要であ
る。 試薬５： 組換えヒトまたはラットＳＤＨ溶液 パン・ベル番号Ｒ１８２０またはＲ１８２８、各約０．
５ｍｇ／ｍｌ

【０２２５】試験溶液：化合物を２０％（ｖ／ｖ）ＤＭ
ＳＯに５ｍＭの濃度で溶解する。２０％ＤＭＳＯにより
段階希釈を行い、１０×所望最終濃度とする。 作業試薬：ＮＡＤ^＋ ２２．４ｍｇ、ジアホラーゼ１
４．８ｍｇおよびヒトｒＳＤＨ２１μｌまたはラットｒ
ＳＤＨ１４６μｌをリン酸バッファー２５ｍｌに加え
る。ボルテックス・ミキサーで混合した後、ＩＮＴ溶液
２．７ｍｌを添加する。 操作：ＤＭＳＯまたは試験溶液２５μｌを９６穴マイク
ロタイタープレートの各ウエルに加える。作業試薬２０
０μｌを各ウエルに加え、室温で１５分間培養する。２
０ｍＭ Ｄ−ソルビトール２５μｌを加え、反応を開始
させる。４９５ｎｍでの吸光度を室温で１０分間モニタ
ーする。化合物を容れた各ウエルについてＡ_{４ ９５}での
増加率をＤＭＳＯのみを容れたウエルと比較する。阻害
率は下記式から計算する：

【０２２６】

【数１】

【０２２７】最終濃度： リン酸カリウム ９０ｍＭ、ｐＨ７．０ ＮＡＤ^＋ １ｍＭ ＩＮＴ １ｍＭ ソルビトール ２ｍＭ ＳＤＨ ２ｎＭ（ヒトｒＳＤＨ）または１４ｎＭ（ラッ
トｒＳＤＨ）

【０２２８】ＩＣ５０、ｎＭ（ヒトＳＤＨ）

【０２２９】

【化４０】

【０２３０】４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）ピ
リミジン−４−イル］ピペラジン−１−スルホン酸ジメ
チルアミド

【０２３１】

【化４１】

【０２３２】４−［２−（１Ｓ−ヒドロキシエチル）ピ
リミジン−４−イル］ピペラジン−１−スルホン酸ジメ
チルアミド

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 13/12 13/12 17/02 17/02 25/00 25/00 27/02 27/02 43/00 １０１ 43/00 １０１ Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 239/20 A61K 31/506 A61K 45/06 C07D 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （ただし、式中ＲはＮ，Ｎ−ジメチルアミノまたはイソ
   プロピルを表す）で示される化合物、または該化合物の
   医薬的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 式： 【化２】 で示される請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 式： 【化３】 で示される請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物、または該化合物
   の医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担
   体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物、または該化合物
   の医薬的に許容し得る塩、およびアルドース還元酵素イ
   ンヒビター（ＡＲＩ）、または該ＡＲＩの医薬的に許容
   し得る塩を含んでなる医薬組成物。
6. 【請求項６】 さらに医薬的に許容し得る担体または希
   釈剤を含んでなる請求項５記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物、または該化合物
   の医薬的に許容し得る塩、およびナトリウム水素イオン
   交換（ＮＨＥ−１）インヒビター、または該ＮＨＥ−１
   インヒビターの医薬的に許容し得る塩とを含んでなる医
   薬組成物。
8. 【請求項８】 イ．第一投与単位形態として、請求項１
   記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容し得る
   塩； ロ．第二投与単位形態として、アルドース還元酵素イン
   ヒビター、または該アルドース還元酵素インヒビターの
   医薬的に許容し得る塩；および ハ．容器 からなることを特徴とするキット。
9. 【請求項９】 イ．第一投与単位形態として、請求項１
   記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容し得る
   塩； ロ．第二投与単位形態として、ナトリウム水素イオン交
   換（ＮＨＥ−１）インヒビター、または該ＮＨＥ−１イ
   ンヒビターの医薬的に許容し得る塩；および ハ．容器 からなることを特徴とするキット。
10. 【請求項１０】 式（II）： 【化４】 （ただし、式中ＲはＮ，Ｎ−ジメチルアミノまたはイソ
    プロピルを表し；そしてＲ^１は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
    ル、ベンジルまたはフェニルであり、該ベンジルおよび
    フェニルは3個までの（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１
    −Ｃ_４）アルコキシ、ハロまたはニトロにより任意に置
    換されている）で示される化合物。
11. 【請求項１１】 式（III）： 【化５】 （ただし、式中ＲはＮ，Ｎ−ジメチルアミノまたはイソ
    プロピルを表し；そしてＲ^５は 【化６】 である）で示される化合物。
12. 【請求項１２】 式（ＩＶ）： 【化７】 で示される化合物。
13. 【請求項１３】 請求項１記載の化合物、または該化合
    物の医薬的に許容し得る塩、およびグリコーゲン・ホス
    ホリラーゼ・インヒビター（ＧＰＩ）、または該ＧＰＩ
    の医薬的に許容し得る塩とを含んでなる医薬組成物。
14. 【請求項１４】 イ．第一投与形態として、請求項１記
    載の化合物、または該化合物の医薬的に許容し得る塩； ロ．第二投与形態として、グリコーゲン・ホスホリラー
    ゼ・インヒビター（ＧＰＩ）、または該ＧＰＩの医薬的
    に許容し得る塩；および ハ．容器 からなることを特徴とするキット。