JP2002275096A

JP2002275096A - 併用療法

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Publication number: JP2002275096A
Application number: JP2002012315A
Authority: JP
Inventors: Wayne Ross Tracey; ウェイン・ロス・トレイシー; Roger J Hill; ロジャー・ジェームズ・ヒル
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2001-01-25
Filing date: 2002-01-22
Publication date: 2002-09-25
Also published as: CN1370531A; KR20020062842A; HUP0200253A2; ZA200200597B; EP1226830A2; HU0200253D0; AU1197802A; HK1048265A1; PL351865A1; NZ516792A; HUP0200253A3; IL147696A0; EP1226830A3; CA2369212A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】虚血による組織損傷を縮小するための方法お
よびそれに使用するキットを提供する。【解決手段】虚血による組織損傷を縮小するための方法
であって、そのような縮小が必要な哺乳動物に、ＮＨＥ
−１阻害剤、および（ａ）補体モデュレーター、（ｂ）
代謝モデュレーター、（ｃ）抗アポトーシス剤、（ｄ）
一酸化窒素シンタ−ゼ‐関連剤、および（ｅ）酵素／蛋
白質モデュレーター（蛋白質キナーゼＣ活性化剤、エン
ドセリン変換酵素阻害剤、組織−活性化線維素溶解阻害
剤（ＴＡＦ１）、Ｎａ⁻／Ｃａ^＋２交換体アイソフォー
ム−１（ＮＣＸ−１）阻害剤、およびポリ（ＡＤＰリボ
ース）シンセターゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡＲＰ）阻害剤から
なる群から選択される）からなる群から選択されるある
量の第２化合物を含む医薬組成物；および容器を含むキ
ット。また、ＮＨＥ−１阻害剤として、式（１）の化合
物、そのプロドラッグの塩がある。（式中、又は結合した炭素、隣接した窒素をもつ５員、
ジアザ、ジ不飽和環等である）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ナトリウム‐水素
交換体１型（ＮＨＥ−１）阻害剤、および（ａ）補体モ
デュレーター、（ｂ）代謝モデュレーター、（ｃ）抗ア
ポトーシス剤、（ｄ）一酸化窒素シンタ−ゼ‐関連剤、
および（ｅ）酵素／蛋白質モデュレーターからなる群か
ら選択される第２化合物の組み合わせ、またはそのよう
な組み合わせを含む医薬組成物を使用して、虚血による
組織損傷を縮小するための方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】虚血性損傷、特に心筋のそのような損傷
は手術時だけでなく、外来患者に起こることもあり、突
然死、心筋梗塞、または鬱血性心不全へと進行すること
がある。現在、心筋の虚血性損傷、特に手術時の心筋梗
塞を予防または最小にするために十分な医学的療法はな
い。救命作用があり、入院の必要性を軽減し、生活の質
を高め、ハイリスク患者の保険医療経費を低減するため
に、前記のような療法が期待されている。

【０００３】薬理学的な心臓保護は前記のような手術時
に発生する心筋梗塞および機能不全の発生や進行を縮小
するであろう。虚血性心疾患患者の心筋損傷を縮小し、
虚血後の心筋機能を改善することに加え、心臓保護はリ
スク患者（すなわち、６５歳以上で、運動ができず、冠
状動脈疾患、糖尿病、高血圧などを患っている患者な
ど）の心筋梗塞および機能不全による心臓の罹病率およ
び死亡率も縮小するであろう。

【０００４】それに応じて、たとえば、ナトリウム‐水
素交換体１型（ＮＨＥ−１）輸送系を阻害する化合物の
使用など、多数の治療方式が開発されてきた。ＮＨＥ−
１阻害剤が虚血、特に心筋に影響を与える虚血から保護
する機序は、細胞内酸性化およびそれに続くナトリウム
‐水素交換輸送系の活性化による再潅流／低潅流組織に
起こる増大したナトリウムイオンインフラックスの低下
からなる。このことは、組織のナトリウム過負荷の遅延
をもたらす。ナトリウムおよびカルシウムイオン輸送は
心臓組織では共役しているため、前記の機序は心筋細胞
の生命に関わるカルシウム過負荷も阻害する。

【０００５】いくつかの他の治療薬と組み合わせたＮＨ
Ｅ−１阻害剤の使用は一般に既知である。たとえば、ヨ
ーロッパ特許０９１８５１５は血圧降下剤、ＡＣＥ−阻
害剤、アンギオテンシン受容体拮抗剤、脂質レベル低下
剤、およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としての
ＮＨＥ−１阻害剤の使用を開示し；カナダ特許２，２２
７，１１２はナトリウム−依存的重炭酸／クロリド交換
体（ＮＣＢＥ）阻害剤としてのＮＨＥ−１阻害剤の使用
を開示し；カナダ特許２，２４５，７７６は、とりわ
け、β−受容体ブロッカー、カルシウム拮抗剤、ループ
利尿薬、チアジド利尿剤、カリウム保持性利尿薬、アル
ドステロン拮抗剤、強心配糖体、抗不整脈薬、Ｋ_ATPチ
ャンネルオープナー、Ｋ_ATPチャンネルブロッカー、お
よびベラトリド−活性化ナトリウムチャンネル阻害剤を
開示し；そして一般に譲渡（ａｓｓｉｇｎｅｄ）された
ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９９／４３６６３は、
とりわけ、アデノシン、アデノシン活性薬、硝酸塩、血
小板阻害剤、アスピリン、ジピリダモール、塩化カリウ
ム、クロニジン、プラゾシン、およびアデノシンＡ₃−
受容体活性薬としてのＮＨＥ−１の使用を開示する。

【０００６】本発明のキット、方法および医薬組成物を
使用することにより、ＮＨＥ−１阻害剤、および（ａ）
補体モデュレーター、（ｂ）代謝モデュレーター、
（ｃ）抗アポトーシス剤、（ｄ）一酸化窒素シンタ−ゼ
‐関連剤、および（ｅ）酵素／蛋白質モデュレーター
（蛋白質キナーゼＣ活性化剤、エンドセリン変換酵素阻
害剤、組織‐活性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、Ｎ
ａ⁺／Ｃａ⁺²交換体アイソフォーム‐１（ＮＣＸ−１）
阻害剤、およびポリ（ＡＤＰリボース）シンセターゼ
（ＰＡＲＳ／ＰＡＲＰ）阻害剤からなる群から選択され
る）からなる群から選択される第２化合物の組み合わせ
の投与は、組み合わせのいずれかの成分を単独で投与す
るより高い治療的効果を与えるであろうと考えられる。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、虚血による組
織損傷を縮小するための方法であって、そのような縮小
が必要な哺乳動物に、ＮＨＥ−１阻害剤、および（ａ）
補体モデュレーター、（ｂ）代謝モデュレーター、
（ｃ）抗アポトーシス剤、（ｄ）一酸化窒素シンタ−ゼ
‐関連剤、および（ｅ）酵素／蛋白質モデュレーターか
らなる群から選択される第２化合物の組み合わせ、また
は前記組み合わせを含む医薬組成物の有効量を投与する
ことを含む前記方法を提供する。

【０００８】本発明はさらに、ある量のＮＨＥ−１阻害
剤；（ａ）補体モデュレーター、（ｂ）代謝モデュレー
ター、（ｃ）抗アポトーシス剤、（ｄ）一酸化窒素シン
タ−ゼ‐関連剤、および（ｅ）酵素／蛋白質モデュレー
ター（蛋白質キナーゼＣ活性化剤、エンドセリン変換酵
素阻害剤、組織‐活性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦ
Ｉ）、Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交換体アイソフォーム‐１（ＮＣ
Ｘ−１）阻害剤、およびポリ（ＡＤＰリボース）シンセ
ターゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡＲＰ）阻害剤からなる群から選
択される）からなる群から選択されるある量の第２化合
物；および好ましくは、薬剤的に受容できるキャリア、
ベヒクル、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

【０００９】本発明はさらに、第１単位剤型中のある量
のナトリウム‐水素交換体１型阻害剤、および薬剤的に
受容できるキャリア、ベヒクル、または希釈剤；第２単
位剤型中の（ａ）補体モデュレーター、（ｂ）代謝モデ
ュレーター、（ｃ）抗アポトーシス剤、（ｄ）一酸化窒
素シンタ−ゼ‐関連剤、および（ｅ）酵素／蛋白質モデ
ュレーター（蛋白質キナーゼＣ活性化剤、エンドセリン
変換酵素阻害剤、組織‐活性化線維素溶解阻害剤（ＴＡ
ＦＩ）、Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交換体アイソフォーム‐１（Ｎ
ＣＸ−１）阻害剤、およびポリ（ＡＤＰリボース）シン
セターゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡＲＰ）阻害剤からなる群から
選択される）からなる群から選択される、ある量の第２
化合物、および薬剤的に受容できるキャリア、ベヒク
ル、または希釈剤；および容器を含むキットを提供す
る。

【００１０】本発明は、虚血による組織損傷を縮小する
ための方法（実質的に組織損傷の阻害および／または組
織保護の誘発）であって、そのような縮小が必要な哺乳
動物（ヒト男性または女性）に、ナトリウム‐水素交換
体１型（ＮＨＥ−１）阻害剤、および（ａ）補体モデュ
レーター、（ｂ）代謝モデュレーター、（ｃ）抗アポト
ーシス剤、（ｄ）一酸化窒素シンタ−ゼ‐関連剤、およ
び（ｅ）酵素／蛋白質モデュレーター（蛋白質キナーゼ
Ｃ活性化剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、組織‐活性
化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交換
体アイソフォーム‐１（ＮＣＸ−１）阻害剤、およびポ
リ（ＡＤＰリボース）シンセターゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡＲ
Ｐ）阻害剤からなる群から選択される）からなる群から
選択される第２化合物の組み合わせ、またはそのような
併用を含む医薬組成物を投与することを含む前記方法を
提供する。

【００１１】本発明の方法に従って治療してもよい、好
ましい虚血組織は、脳、心臓、肝臓、腎臓、肺、腸、骨
格筋、脾臓、膵臓、神経、脊髄、網膜、血管系、および
腸組織からなる群から選択される組織を含む。

【００１２】任意のＮＨＥ−１を本発明の方法および医
薬組成物に使用してもよいが、一般に前記阻害剤は、以
下の化合物からなる群から選択されることが好ましい：（ａ）式（Ｉ）の化合物

【００１３】

【化９】そのプロドラッグ、または薬剤的に受容できる前記化合
物もしくはそのプロドラッグの塩；（式中；Ｚは結合し
た炭素であり、そして２つの隣接した窒素を持つ５員、
ジアザ、ジ不飽和環であり、前記環はＲ¹、Ｒ²、および
Ｒ³から独立して選択される３つまでの置換基でモノ
‐、ジ‐、またはトリ‐置換されていてもよく；または
Ｚは結合した炭素であり、そして５員、トリアザ、ジ不
飽和環であり、前記環はＲ⁴、およびＲ⁵から独立して選
択される２つまでの置換基でモノ‐またはジ‐置換され
ていてもよく；ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ
⁵はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
チオ、（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シク
ロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコ
キシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカ
ルバモイル、ＭもしくはＭ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１〜
９のフッ素を持っていてもよい任意の前記（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキル部分であり；前記（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは
（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルス
ルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、モノ−Ｎ−もしくは
ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイルまたは
モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
アミノスルホニルにより独立してモノ−もしくはジ−置
換されていてもよく；そして前記（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロア
ルキルは１〜７のフッ素を持っていてもよく；ここで、
Ｍは酸素、イオウ、および窒素から独立して選択される
１〜３のヘテロ原子を持っていてもよい、部分飽和、完
全飽和もしくは完全に不飽和の５〜８員環、または、窒
素、イオウ、および酸素から独立して選択される１〜４
のヘテロ原子を持っていてもよい、独立して得た、２つ
の融合し、部分飽和、完全飽和もしくは完全に不飽和の
３〜６員環からなる２員環であり；前記ＭはＲ⁶、Ｒ⁷、
およびＲ⁸から独立して選択される３つまでの置換基に
より、その部分が単環であれば１環、またはもしその部
分が２環であれば１環もしくは両環上の炭素もしくは窒
素上で、置換されていてもよく、ここでＲ⁶、Ｒ⁷、およ
びＲ⁸のひとつは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されてい
てもよい、酸素、イオウ、および窒素から独立して選択
される１〜３のヘテロ原子を持っていてもよい、部分飽
和、完全飽和もしくは完全に不飽和の３〜７員環であっ
てもよく、そしてさらにＲ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸はヒドロ
キシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキルカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
ホルミル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンア
ミド、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホンアミド、アミノ、
モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
アミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ
−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、シアノ、チオー
ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
スルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、モノ
−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミ
ノスルホニル、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₄）
アルキニルまたは（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルケニルであっ
てもよく、ここで、前記（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルカノイル、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキルチオ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ
−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノまたは（Ｃ₃−Ｃ₇）シク
ロアルキルＲ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸置換基は、ヒドロキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）
シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルカノイルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル
オキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルアミノ、ス
ルホンアミド、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホンアミド、
アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ
−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、シア
ノ、チオール、ニトロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ ₁−Ｃ₄）アル
キルスルホニルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニルに独立してモノ
−置換されていてもよく、または１〜９のフッ素により
置換されていてもよい）；（ｂ）カリポリド、または薬剤的に受容できるその塩；（ｃ）エニポリド、または薬剤的に受容できるその塩；（ｄ）ＢＩＩＢ５１３，または薬剤的に受容できるその
塩；（ｅ）ＴＹ−１２５３３、または薬剤的に受容できるそ
の塩；および（ｆ）ＳＭ−１５６８１，または薬剤的に受容できるそ
の塩。

【００１４】特に好ましい式（Ｉ）の化合物は以下の群
から選択される化合物：〔１−（２−クロロフェニル−
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）グア
ニジン；〔５−メチル−１−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グア
ニジン；〔５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボニル〕グアニジン；〔５−シクロプロピ
ル−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔５−シク
ロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボニル〕グアニジン；〔５−シクロプロピル−１−
（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボニル〕グアニジン；〔５−メチル−１−（キノ
リン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
ル〕グアニジン；〔５−メチル−１−（ナフタレン−１
−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニ
ジン；〔５−シクロプロピル−１−（キノリン−５−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジ
ン；〔５−シクロプロピル−１−（キノリン−８−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジ
ン；〔３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボニル〕グアニジン；〔３−メチル−１−（ナ
フタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
ニル〕グアニジン；〔３−メチル−１−（イソキノリン
−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グ
アニジン；〔２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾ
ール−３−カルボニル〕グアニジン；〔２−メチル−５
−（ナフタレン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−
カルボニル〕グアニジン；〔５−メチル−２−フェニル
−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル〕
グアニジン；〔５−メチル−２−（３−メトキシフェニ
ル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニ
ル〕グアニジン；〔２−（３−ブロモフェニル）−５−
メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボ
ニル〕グアニジン；〔２−（ナフタレン−１−イル）−
５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カ
ルボニル〕グアニジン；〔２−（イソキノリン−５−イ
ル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４−カルボニル〕グアニジン；〔５−メチル−２−（キ
ノリン−５−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（ナフタレン−
１−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（２−クロロ−４
−メチルスルホニルフェニル）−５−シクロプロピル−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１
−（２−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−
（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
ル〕グアニジン；〔１−（２−ブロモフェニル）−５−
シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕
グアニジン；〔１−（２−フルオロフェニル）−５−シ
クロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グ
アニジン；〔１−（２−クロロ−５−メトキシフェニ
ル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボニル〕グアニジン；〔１−（２−クロロ−４−メチ
ルアミノスルホニルフェニル）−５−シクロプロピル−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１
−（２，５−ジクロロフェニル）−５−シクロプロピル
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；
〔１−（２，３−ジクロロフェニル）−５−シクロプロ
ピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジ
ン；〔１−（２−クロロ−５−アミノカルボニルフェニ
ル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボニル〕グアニジン；〔１−（２−クロロ−５−アミ
ノスルホニルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（２
−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−
シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕
グアニジン；〔１−（２−クロロ−５−メチルスルホニ
ルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（２−クロロ−
５−ジメチルアミノスルホニルフェニル）−５−シクロ
プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニ
ジン；〔１−（２−トリフルオロメチル−４−クロロフ
ェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボニル〕グアニジン；〔１−（８−ブロモキノリ
ン−５−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（６−クロロ
キノリン−５−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（イン
ダゾ−ル−７−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（ベン
ズイミダゾール−５−イル）−５−シクロプロピル−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−
（１−イソキノリル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔５−シクロ
プロピル−（４−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボニル〕グアニジン；〔１−（インダゾ−ル−６
−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
ニル〕グアニジン；〔１−（インダゾ−ル−５−イル）
−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グ
アニジン；〔１−（ベンズイミダゾ−ル−５−イル）−
５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グア
ニジン；〔１−（１−メチルベンズイミダゾ−ル−６−
イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
ル〕グアニジン；〔１−（５−キノリニル）−５−ｎ−
プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニ
ジン；〔１−（５−キノリニル）−５−イソプロピル−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔５
−エチル−１−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（２−メチルベ
ンズイミダゾ−ル−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（１，
４−ベンゾジオキサン−６−イル）−５−エチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−
（ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−エチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−
（３−クロロインダゾール−５−イル）−５−エチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１
−（５−キノリニル）−５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボニル〕グアニジン；〔５−プロピル−１−
（６−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
ル〕グアニジン；〔５−イソプロピル−１−（６−キノ
リニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニ
ジン；〔１−（インダゾ−ル−７−イル）−３−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；
〔１−（２，１，３−ベンゾトリアゾール−４−イル）
−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グ
アニジン；および〔３−メチル−１−（キノリン−５−
イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジ
ン；そのプロドラッグ、および前記化合物、およびプロ
ドラッグの薬剤的に受容できる塩である。

【００１５】式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、お
よび前記化合物およびプロドラッグの薬剤的に受容でき
る塩は、前記の一般に譲渡（ａｓｓｉｇｎｅｄ）された
ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９９／４３６６３の記
載に従って製造してもよく、前記発明は参照として本明
細書に援用する。

【００１６】好ましいＮＨＥ−１阻害剤、カリポリド、
すなわち、Ｎ−（アミノイミノメチル）−４−（１−メ
チルエチル）−３−（メチルスルホニル）−ベンズアミ
ドは米国特許第５，５９１，７５４号の記載に従って製
造してもよく、前記発明は参照として本明細書に援用す
る。好ましいＮＨＥ−１阻害剤、エニポリド、すなわ
ち、Ｎ−（アミノイミノメチル）−２−メチル−５−
（メチルスルホニル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イ
ル）−ベンズアミドは米国特許第５，７５３，６８０の
記載に従って製造してもよく、前記開示は参照として本
明細書に援用する。

【００１７】好ましいＮＨＥ−１阻害剤、ＢＩＩＢ−５
１３、すなわち、Ｎ−（アミノイミノメチル）−４−
（４−（２−フラニルカルボニル）−１−ピペラジニ
ル）−３−（メチルスルホニル）−ベンズアミドは米国
特許第６，１１４，３３５号の記載に従って製造しても
よく、前記開示は参照として本明細書に援用する。好
ましいＮＨＥ−１阻害剤、ＴＹ−１２５３３、すなわ
ち、６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−５Ｈ
−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−３−カルボニルグアニ
ジンはＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９８／３９３０
０の記載に従って製造してもよく、前記開示は参照とし
て本明細書に援用する。好ましいＮＨＥ−１阻害剤、Ｓ
Ｍ−１５６８１、すなわち、Ｎ−（アミノイミノメチ
ル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ
ミドはヨーロッパ特許０７０８０９１の記載に従って製
造してもよく、前記開示は参照として本明細書に援用す
る。

【００１８】ＮＨＥ−１阻害剤として機能するための化
合物の能力は、以下に詳細に記載したプロトコールに従
って測定してもよい。補体モデュレーターは一般に、あ
る細菌、および抗体Ｃとして既知の特有の補体固定抗体
に感作された他の細胞に有害な、普通血清中に存在す
る、ある熱不安定性物質を調節、すなわち、制御または
阻害する物質を表す。抗体Ｃは少なくとも２０の異なる
血清蛋白の群を含み、その活性は一連の相互作用により
影響を受け、少なくとも２つの別の経路に従って酵素的
に開裂する。補体経路は、表面上は各種細胞型からのサ
イトカイン放出の刺激、付着分子の発現、および好中球
浸潤（それらはすべて細胞死を引き起こす機序である）
を含む機序の組み合わせにより、in vivoでの心筋の虚
血‐再潅流損傷の原因となるが、これに限定されない。
したがって、ＮＨＥ−１阻害剤および補体モデュレータ
ーの組み合わせの投与はいずれかの物質を単独で投与す
るより、虚血による組織損傷を効果的に保護すると考え
られる。

【００１９】任意の補体モデュレーターを本発明の方法
および医薬組成物で使用してもよいが、そのような補体
モデュレーターは一般に、Ｃ５ａ阻害剤、好ましくはＬ
−７４７９８１、または薬剤的に受容できるその塩、可
溶性補体受容体１型（ｓＣＲ１）阻害剤、またはその類
似体、好ましくはアミジノフェニルピルビン酸（ＡＰＰ
Ａ）、およびＣ１エステラーゼ阻害剤からなる群から選
択されることが好ましい。

【００２０】好ましいＣ５ａ阻害剤Ｌ−７４７９８１
（その化学構造を以下に示す）、および薬剤的に受容で
きるその塩は既知の合成法に従って製造してもよい。

【００２１】

【化１０】Ｃ５ａ受容体に選択的に結合するＬ−７４７９８１の能
力は、Ｆｌａｎａｇａｎ，Ｋ．Ｌ．，ｅｔａｌ．，Ａ
ＣＳ、２１０ｔｈＣｈｉｃａｇｏ：ＭＥＤＩ０８５
（１９９５）に開示されている。好ましい可溶性補体受
容体１型（ｓＣＲ１）阻害剤アミジノフェニルピルビン
酸（ＡＰＰＡ）は市販されている。

【００２２】Ｃ５ａを阻害する化合物の能力はＶａｋｅ
ｖａ，Ａ．Ｐ．，ｅｔａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏ
ｎ，９７（２２），２２５９−６７（１９９８）に記載
の方法論に従って測定してもよい。ｓＣＲ１受容体で補
体活性化を阻害する化合物の能力はＲｉｔｔｅｒｓｈａ
ｕｓ，Ｃ．Ｗ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４
（１６），１１２３７−４４（１９９９）に従って測定
してもよい。Ｃ１エステラーゼを阻害する化合物の能力
はＢｅｎｎｙ，Ａ．Ｇ．，ｅｔａｌ．，Ｈａｅｍａｔ
ｏｌｏｇｉａ，２２（３），１８９−９３（１９８９）
に開示された方法論に従って測定してもよい。

【００２３】一般に、代謝モデュレーターという用語は
１以上の代謝経路を調節、刺激、または阻害する任意の
物質を表す。本発明の方法および医薬組成物に関して
は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、たと
えば、ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）のような代謝モデュレー
ターは、虚血心筋において心筋デヒドロゲナーゼ（ＰＤ
Ｃ）複合体を活性化し、そうしてグルコース酸化を増大
させ、脂肪酸酸化を減少させる。したがって、ＮＨＥ−
１阻害剤および補体モデュレーターの組み合わせ処置に
よる虚血組織損傷の縮小は付加的に心臓を保護するであ
ろう。

【００２４】本発明の方法および医薬組成物において、
任意の代謝モデュレーターを使用してもよいが、そのよ
うなモデュレーターは一般に、ピルビン酸デヒドロゲナ
ーゼ複合体アップレギュレーター／活性化剤、好ましく
はジクロロ酢酸（ＤＣＡ）、ピルビン酸デヒドロゲナー
ゼキナーゼ阻害剤、好ましくはＤＣＡ、マロニルＣｏＡ
デカルボキシラーゼ阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシ
ラーゼ活性化剤、部分的脂肪酸酸化（ｐＦＯＸ）阻害
剤、好ましくはラノラジンまたはトリメタジン、５′Ａ
ＭＰ−活性化蛋白質キナーゼ（ＡＭＰＫ）阻害剤、カル
ニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、好まし
くはエトモキシル、および脂肪酸ＣｏＡシンターゼ阻害
剤、好ましくはトリアスシンＣからなる群から選択され
ることが好ましい。好ましいｐＦＯＸ阻害剤ラノラジン
またはトリメタジンは、それぞれ米国特許第４，５６
７，２６４号および４，６６３，３２５号に記載された
ように製造してもよく、それらの発明の全体を参照とし
て本明細書に援用する。好ましいカルニチンパルミトイ
ルトランスフェラーゼ阻害剤エトモキシルは米国特許第
４，３３７，２６７号に記載されたように製造してもよ
く、その開示は参照として本明細書に援用する。好まし
い脂肪酸ＣｏＡシンターゼ阻害剤トリアスシンＣ、すな
わち（２Ｅ，４Ｅ，７Ｅ）−ウンデカトリエナル−ニト
ロソヒドラゾンは、米国特許第４，２９７，０９６号に
記載されたように製造してもよく、その開示は参照とし
て本明細書に援用する。

【００２５】ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体アップ
レギュレーター／活性化剤、ピルビン酸デヒドロゲナー
ゼキナーゼ阻害剤、またはマロニルＣｏＡデカルボキシ
ラーゼ阻害剤として機能する化合物の能力は、Ｓｔａｎ
ｌｅｙ，Ｗ．Ｃ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌ
ｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２８，９０５−９１４（１９９
６）に開示された方法論に従って測定してもよい。アセ
チルＣｏＡカルボキシラーゼ活性化剤として機能する化
合物の能力はＢｅｌｋｅ，Ｄ．Ｄ．，ｅｔａｌ．，Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１３９１
（１），２５−３６（１９９８）に記載のプロトコール
に従って測定してもよい。部分的脂肪酸酸化（ｐＦＯ
Ｘ）阻害剤として機能する化合物の能力はＭｃＣｏｒｍ
ａｃｋＪ．Ｇ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ．，８１／２，９０５−９１０（１９９６）
またはＭｅｒｒｉｌｌＧ．Ｆ．，ｅｔａｌ．，Ａ
ｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７３，Ｅ１１０７−１１
１２に従って測定してもよい。カルニチンパルミトイル
トランスフェラーゼ阻害剤として機能する化合物の能力
はＫｕｄｏ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２７０，１７５１３−１７５２０に開示された方
法論に従って測定してもよい。５′ＡＭＰ−活性化蛋白
質キナーゼ（ＡＭＰＫ）阻害剤として機能する化合物の
能力はＨａｙｓｔｅａｄＴ．Ａ．，ｅｔａｌ．，Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８７，１９９−２０５（１
９９０）に従って測定してもよい。脂肪酸ＣｏＡシンタ
ーゼ阻害剤として機能する化合物の能力は以下の系に従
って測定してもよい。オキシダーゼ／カタラーゼカップリング系：ＦＡＣＳオレイン酸＋ＣｏＡ＋ＡＴＰ…→オレオイル−ＣｏＡ＋
ＡＭＰ＋ＰＰ₁ アシルＣｏＡオキシダーゼオレオイルＣｏＡ＋Ｏ₂………→トランス−２−エノイ
ル‐ＣｏＡ＋Ｈ₂Ｏ₂ カタラーゼＨ₂Ｏ₂＋ＣＨ₃ＯＨ………………→ＨＣＨＯ＋２Ｈ₂Ｏ過ヨウ素酸イオン^-；ＯＨ^- ＨＣＨＯ＋ＡＨＭＴ………………→トリアゾールテトラ
ジン色素（５５０ｎｍ）５５０ｎｍにおける吸光度の減少が脂肪酸ＣｏＡシンタ
ーゼ阻害を示す。ピロホスファターゼカップリング系：ＦＡＣＳオレイン酸＋ＣｏＡ＋ＡＴＰ………………→オレイル−
ＣｏＡ＋ＡＭＰ＋ＰＰ₁ ピロホスファターゼマラカイト：モリブデン色素＋ＰＰ₁→マラカイト：モ
リブデン酸：ＰＯ₄（６２０ｎｍ）６２０ｎｍにおける吸光度の減少が脂肪酸ＣｏＡシンタ
ーゼ阻害を示す。

【００２６】一般に、抗アポトーシス剤はアポトーシ
ス、すなわちプログラム細胞死を阻害する。アポトーシ
スは、ある種の細胞が自己破壊して膜結合性粒子に断片
化し、続いて他の細胞、たとえばマクロファージにより
捕食されるプロセスである。アポトーシスは心筋虚血‐
再潅流損傷中に発生することが既知であるため、ＮＨＥ
−１阻害剤による処置と組み合わせた抗アポトーシス剤
によるアポトーシスカスケードの酵素的阻害は、いずれ
かの薬物を単独で投与するより、虚血による組織損傷を
効果的に保護するであろう。

【００２７】任意の抗アポトーシス剤を本発明の方法お
よび医薬組成物に使用してもよいが、一般にそのような
抗アポトーシス剤はカスパーゼ阻害剤を含むことが好ま
しい。カスパーゼ阻害剤という用語は、カスパーゼの活
性を阻害する任意の薬物を表し、前記酵素は、たとえ
ば、再潅流中の心筋細胞および虚血中の神経細胞の過剰
なアポトーシスのような、哺乳動物細胞におけるアポト
ーシスの誘発に関与する重要な酵素ファミリーである。
一般に本発明の方法および医薬組成物中で有用な好まし
いカスパーゼ阻害剤は構造式（ＩＩ）の化合物：

【００２８】

【化１１】（式中、Ｒ₁およびＲ₂はそれらが結合している窒素と一
緒になって、４−〜７−員環を形成し；Ｒ₃およびＲ₄は
それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−〜
７−員環を形成し；そしてＲはベンゾイル、または（Ｃ
_1-6）アルキルである）；および構造式（ＩＩＩ）の化
合物：

【００２９】

【化１２】（式中、Ｒ₁は水素、または（Ｃ_1-4）アルキルであり；
Ｒ₂は（Ｃ_1-10）アルキル、置換されていてもよいアリ
ール（Ｃ_1-4）アルキル、置換されていてもよいヘテロ
アリール（Ｃ_1-4）アルキル、置換されていてもよい
（Ｃ_3-7）シクロアルキルであるか、またはＲ₁およびＲ
₂はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、
窒素、またはイオウから選択される付加的なヘテロ原子
を含んでいてもよい、３−〜１０−員環を形成し；Ｒ₃
およびＲ₄は（Ｃ_1-6）アルキル、水素、窒素、またはハ
ロゲンであり；そしてＲ₅は（Ｃ_1-6）アルキル、水素、
アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであ
る）からなる群から選択される化合物を含む。

【００３０】構造式（ＩＩ）の好ましいカスパーゼ阻害
剤は、ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９９／６５４４
１に記載されたように製造してもよい。構造式（ＩＩ
Ｉ）の好ましいカスパーゼ阻害剤は、ＰＣＴ国際特許出
願公開番号ＷＯ９９／０６３６７に記載されたように製
造してもよい。

【００３１】アポトーシスを阻害する化合物の能力は、
Ｗｕ，Ｊ．Ｃ.,ｅｔａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ，１７
（４）、３２０−８（１９９９）の方法論に従って測定
してもよい。カスパーゼ阻害剤として機能する薬物の能
力は、ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９９／０６３６
７およびＷＯ９９／６５４５１に記載された方法に従っ
て測定してもよい。

【００３２】本発明の明細書中で使用する一酸化窒素シ
ンターゼ‐関連剤という用語は一般に、細胞間連絡のメ
ディエーターおよび強力な血管拡張剤として既知の一酸
化窒素（ＮＯ）遊離基の酵素的形成を制御、すなわち、
阻害、促進、または増強する任意の薬物を表し、前記遊
離基は一酸化窒素シンターゼに触媒される、２Ｏ₂およ
び１．５ＮＡＤＰＨとＬ−アルギニンとの反応により産
生する。ある薬物は誘導一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯ
Ｓ、すなわち３型）の発現を増加させるため、前記酵素
により産生される、または一酸化窒素ドナーにより発生
する一酸化窒素は現在のところ、心臓保護的であると考
えられる。さらに、虚血‐再潅流中に内皮ＮＯＳ（２
型）、または神経ＮＯＳ（１型）により急性的に産生さ
れるＮＯも心臓保護的であると考えられる。一酸化窒素
ドナーにより産生されたＮＯの心臓保護作用の詳細な説
明については、たとえば、Ｔａｋａｎｏ，Ｈ．，ｅｔ
ａｌ．，Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．，８３，７３−８４（１９９
６）およびＰａｂｌａ，Ｒ．，ｅｔａｌ．，Ｈｅａｒ
ｔＣｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，３８，Ｈ１１１３−
１１２１（１９９５）を参照されたい。それに反して、
ＮＯＳ阻害剤の活性によるＮＯの阻害も虚血性損傷に対
して保護作用がある。たとえば、Ｄｅｐｒｅ，Ｃ．，ｅ
ｔａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、９２，１９１１
−１９１８（１９９５）およびＷｏｏｌｆｓｏｎ，Ｒ．
Ｇ．，ｅｔａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９１，
１５４５−１５５１（１９９５）を参照されたい。した
がって、ＮＨＥ−１阻害剤と組み合わせた一酸化窒素シ
ンターゼ関連剤による治療は、いずれかの薬物を単独で
投与するより虚血による組織損傷を効果的に保護するで
あろう。

【００３３】任意の一酸化窒素シンターゼ‐関連剤を本
発明の方法および医薬組成物に使用してもよいが、一般
にそのような薬物はモノホスホリル脂質Ａ，またはその
類似体、好ましくはＲＣ−５５２（ＭＰＬ−Ｃ）または
ＯＮＯ−４００７，一酸化窒素ドナー、好ましくはニプ
リド、および一酸化窒素シンターゼ阻害剤、好ましくは
アミノグアニジンまたはＮ（Ｇ）−モノメチル−Ｌ−ア
ルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）からなる群から選択されるこ
とが好ましい。

【００３４】好ましいモノホスホリル脂質Ａ類似体、Ｏ
ＮＯ−４００７、すなわち、（ｓ）−２−デオキシ−２
−（（１−オキソ−３−（（１−９−フェニルノニル）
オキシ）−テトラデシル）アミノ）−、３−ベンゼンノ
ナノエート４−（硫酸水素）−Ｄ−グルコースは米国特
許第５，２９４，７２３号および５，７３３，９２７号
に開示されたように製造してもよく、前記開示を参照と
して本明細書に援用する。好ましい一酸化窒素ドナーニ
プリド、すなわち、ニトロシルペンタシアノフェレート
ナトリウム（ＩＩ）はＰｌａｙｆａｉｒ，Ｌ．，Ｐｒｏ
ｃ．Ｒｏｙ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄｏｎ５，８４６（１８
４９）に記載されたように製造してもよい。好ましい一
酸化窒素シンターゼ阻害剤アミノグアニジンはＳｍｉｔ
ｈ，Ｇ．Ｂ．Ｌ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，５７，２７３０（１９３５）に記載され
たように製造してもよい。好ましい一酸化窒素阻害剤、
Ｎ（Ｇ）−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭ
Ａ）は市販されている。

【００３５】一酸化窒素ドナー、一酸化窒素シンターゼ
活性化剤、または一酸化窒素シンターゼ阻害剤として機
能する薬物の能力はＲｅｅｓ，Ｄ．Ｄ．ｅｔａｌ．，
ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ，１０１，７４６−５２（１９９０）およ
びＡｒｃｈｅｒ，Ｓ．，ＦＡＳＥＢＪｏｕｒｎａｌ，
７，３４９−６０（１９９９）に開示された方法に従っ
て測定してもよい。

【００３６】本発明の方法および医薬組成物を使用する
場合、ＮＨＥ−１阻害剤はさらに、蛋白質キナーゼＣε
活性化剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、好ましくはＳ
−１７１６２、組織‐活性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦ
Ｉ）、Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交換体アイソフォーム‐１（ＮＣ
Ｘ−１）阻害剤、好ましくはＫＢ−Ｒ７９４３、および
ポリ（ＡＤＰリボース）シンセターゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡ
ＲＰ）阻害剤、好ましくは３−アミノベンズアミド、ま
たは式（ＩＶ）の化合物：

【００３７】

【化１３】（式中、Ｒ¹はＨ、ハロゲン、シアノ、置換されていて
もよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテ
ロアリール基；またはＲ¹⁰が水素、置換されていてもよ
いアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロ
アリール基である−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁰；またはＲ¹⁰⁰およ
びＲ¹¹⁰がそれぞれ独立してＨまたは置換されていても
よいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロ
アリール基である−ＯＲ¹⁰⁰もしくはＮＲ¹⁰⁰Ｒ¹¹⁰であ
り；Ｒ²はＨまたはアルキルであり；Ｒ³はＨまたはアル
キルであり；Ｒ⁴はＨ、ハロゲンまたはアルキルであ
り；ＸはＯまたはＳであり；そしてＹは（ＣＲ⁵Ｒ⁶）
（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_nまたはＮ＝Ｃ（Ｒ⁵）であり、ここでｎは
０または１であり；Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立してＨ
または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
リール、またはヘテロアリール基であり；Ｒ⁷およびＲ⁸
はそれぞれ独立してＨまたは置換されていてもよいアル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール
基である）、もしくは薬剤的に受容できるその塩、プロ
ドラッグ、活性代謝産物、もしくはその水和物からなる
群から選択される酵素／蛋白質モデュレーターと組み合
わせて使用してもよい。

【００３８】蛋白質キナーゼＣεという用語は、とりわ
け、虚血プレコンディショニング経路の下流メディエー
ターであると考えられているキナーゼの、カルシウム活
性化細胞質ファミリーを表す。したがって、前記酵素の
活性化剤が心臓保護的であるため、ＮＨＥ−１阻害剤と
蛋白質キナーゼＣε活性化剤の組み合わせ治療による虚
血性組織損傷の縮小は付加的な心臓保護的利益を提供す
るであろう。エンドセリンは心筋虚血‐再潅流損傷に関
与することが既知であるため、エンドセリン変換酵素阻
害剤によるエンドセリン産生阻害により、ＮＨＥ−１阻
害剤とエンドセリン変換酵素阻害剤との組み合わせ治療
による虚血性組織損傷の縮小は付加的な心臓保護的利益
を提供するであろう。組織‐活性化線維素溶解阻害剤は
深部静脈血栓病（ＤＶＴ）および、とりわけ、虚血性発
作を包含する急性冠状動脈症候群（ＡＣＳ）の治療に有
効であることが既知である。したがって、ＮＨＥ−１阻
害剤とＴＡＦ１阻害剤との組み合わせ治療による虚血性
組織損傷の縮小は付加的な心臓保護的利益を提供するで
あろう。心臓再潅流中に、Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交換体アイソ
フォーム‐１（ＮＣＸ−１）はＮＨＥ−１活性に由来す
る細胞内ナトリウムレベルの増加により、細胞内カルシ
ウムレベルを増加させ、拘縮、不整脈および細胞死をも
たらす。したがって、ＮＣＸ−１の阻害は心臓保護的で
あり、ＮＨＥ−１阻害剤とＮＣＸ−１阻害剤との組み合
わせ治療による虚血性組織損傷の縮小は付加的な心臓保
護的利益を提供するであろう。ＰＡＲＳ／ＰＡＲＰは、
ＤＮＡ一本鎖切断に反応して心筋虚血／再潅流損傷中に
活性化されるＤＮＡ修復酵素である。前記酵素は、細胞
内ＮＡＤ⁺およびＡＴＰプールを消費し、解糖とミトコ
ンドリア呼吸の速度を低下させ、心筋細胞機能障害およ
び／または死に関与するか、またはそれらを直接引き起
こす。したがって、ＰＡＲＳ／ＰＡＲＰ阻害剤は心臓保
護的であると考えられ、ＮＨＥ−１阻害剤とＰＡＲＳ／
ＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせ治療による虚血性組織損
傷の縮小は付加的な心臓保護的利益を提供するであろ
う。

【００３９】好ましいエンドセリン変換酵素阻害剤Ｓ−
１７１６２、すなわち、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピルホスホニル−（Ｓ）−Ｌｅｕ−（Ｓ）−Ｔｒｐ−
ＯＨ、二ナトリウム塩は米国特許第５，４８１，０３０
号，５，５９１，７２８号および５，６０８，０４５号
に記載されたように製造してもよく、前記開示はそのま
ま参照として本明細書に援用する。好ましいＮａ⁺／Ｃ
ａ⁺²交換体アイソフォーム‐１（ＮＣＸ−１）阻害剤、
ＫＢ−Ｒ７９４３、すなわち、（２−（２−（４−（４
−ニトロベンジルオキシ）−フェニル）−エチル）−イ
ソチオウレアメタンスルホネート）はＰＣＴ国際特許出
願公開番号９７／０９３０６に記載されたように製造し
てもよい。式（ＩＶ）の好ましいポリ（ＡＤＰリボー
ス）シンセターゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡＲＰ）阻害剤はＰＣ
Ｔ国際特許出願公開番号２０００／４２０４０に開示さ
れたように製造してもよい。

【００４０】蛋白質キナーゼＣε活性化剤として機能す
る薬物の能力はＢｏｗｌｉｎｇ，Ｎ．，ｅｔａｌ．，
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９９，３８４−９１（１９９
９）に開示されたプロトコールに従って測定してもよ
い。エンドセリン変換酵素阻害剤として機能する薬物の
能力はＦａｓｓｉｎａ，Ｇ．，ｅｔａｌ．，Ｐｅｐｔ
ｉｄｅＲｅｓ．，６，７３−７８（１９９３）に従っ
て測定してもよい。組織‐活性化線維素溶解阻害剤（Ｔ
ＡＦＩ）阻害剤として機能する薬物の能力はＢａｊｚａ
ｒ，Ｌ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，
２７０，１４４７７−１４４８４（１９９５）に従って
測定してもよい。Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交換体アイソフォーム
‐１（ＮＣＸ−１）阻害剤として機能する薬物の能力は
Ｉｗａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔａｌ．，Ａｍ，Ｊ．Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ．，２７５，Ｃ４２３−４３０（１９９８）
に記載された方法論に従って測定してもよい。ポリ（Ａ
ＤＰリボース）シンセターゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡＲＰ）阻
害剤として機能する薬物の能力はＤｅｃｋｅｒ，Ｐ．，
ｅｔａｌ．，ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅ
ｓｅａｒｃｈ，５，１１６９−１１７２（１９９９）の
方法論に従って測定してもよい。

【００４１】一般に、ＮＨＥ−１阻害剤は１日に約０．
００１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で哺
乳動物に投与することができる。体重約７０ｋｇの正常
なヒト成人では、約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重
の範囲の投与量が一般に好ましい。しかし、治療される
哺乳動物の年齢および体重、投与経路、投与する特定の
薬物などに依存して、これらの一般的な投与量範囲はあ
る程度変動してもよい。特定の哺乳動物のための投与量
範囲および最適投与量の決定は、本発明の開示の利益を
有する当業者の能力の範囲内である。

【００４２】補体モデュレーター、代謝モデュレータ
ー、抗アポトーシス剤、一酸化窒素シンタ−ゼ‐関連
剤、または酵素／蛋白質モデュレーターの投与量も一般
に、治療する哺乳動物の健康、所望する治療の程度、も
しあれば、同時に行う療法の性質および種類、そして治
療の頻度および所望する効果の性質を含む多数の因子に
依存するであろう。一般に、補体モデュレーター、代謝
モデュレーター、抗アポトーシス剤、一酸化窒素シンタ
−ゼ‐関連剤、または酵素／蛋白質モデュレーターの投
与量範囲は１日に約０．０１から約２５０ｍｇ／ｋｇ体
重の範囲である。体重約７０ｋｇの正常なヒト成人で
は、約０．１から約２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量
が一般に好ましい。しかし、治療される患者の年齢およ
び体重、投与経路、投与する特定の薬物などに依存し
て、これらの一般的な投与量範囲はある程度変動しても
よい。特定の哺乳動物のための投与量範囲および最適投
与量の決定も、本発明の開示の利益を有する当業者の能
力の範囲内である。

【００４３】本発明の方法にしたがって、ＮＨＥ−１阻
害剤、および補体モデュレーター、代謝モデュレータ
ー、抗アポトーシス剤、一酸化窒素シンタ−ゼ‐関連
剤、および酵素／蛋白質モデュレーター（蛋白質キナー
ゼＣ活性化剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、組織‐活
性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交
換体アイソフォーム‐１（ＮＣＸ−１）阻害剤、および
ポリ（ＡＤＰリボース）シンセターゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡ
ＲＰ）阻害剤からなる群から選択される）からなる群か
ら選択される第２化合物の組み合わせを、それによる治
療が必要な哺乳動物に、好ましくは医薬組成物の形状で
投与する。本発明の組み合わせ態様において、ＮＨＥ−
１阻害剤、および補体モデュレーター、代謝モデュレー
ター、抗アポトーシス剤、一酸化窒素シンタ−ゼ‐関連
剤、および酵素／蛋白質モデュレーター（蛋白質キナー
ゼＣ活性化剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、組織‐活
性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交
換体アイソフォーム‐１（ＮＣＸ−１）阻害剤、および
ポリ（ＡＤＰリボース）シンセターゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡ
ＲＰ）阻害剤からなる群から選択される）からなる群か
ら選択される第２化合物は、別々に、または両方を含む
医薬組成物として投与してもよい。一般に、そのような
投与は経口が好ましい。しかし、処置する患者が嚥下す
ることができないか、または経口投与がその他の点で不
都合か、望ましくない場合は、非経口または経皮投与が
適切であろう。

【００４４】本発明の方法に従って、ＮＨＥ−１阻害
剤、および補体モデュレーター、代謝モデュレーター、
抗アポトーシス剤、一酸化窒素シンタ−ゼ‐関連剤、お
よび酵素／蛋白質モデュレーター（蛋白質キナーゼＣ活
性化剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、組織‐活性化線
維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交換体ア
イソフォーム‐１（ＮＣＸ−１）阻害剤、およびポリ
（ＡＤＰリボース）シンセターゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡＲ
Ｐ）阻害剤からなる群から選択される）からなる群から
選択される第２化合物を一緒に投与するとき、そのよう
な投与は連続して、または一般に好ましい同時方法によ
り、同時に行うことができる。連続投与の場合、ＮＨＥ
−１阻害剤、および補体モデュレーター、代謝モデュレ
ーター、抗アポトーシス剤、一酸化窒素シンタ−ゼ‐関
連剤、および酵素／蛋白質モデュレーター（蛋白質キナ
ーゼＣ活性化剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、組織‐
活性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²
交換体アイソフォーム‐１（ＮＣＸ−１）阻害剤、およ
びポリ（ＡＤＰリボース）シンセターゼ（ＰＡＲＳ／Ｐ
ＡＲＰ）阻害剤からなる群から選択される）からなる群
から選択される第２化合物は任意の順番で投与すること
ができる。一般にそのような投与は経口が好ましい。そ
のような投与は経口で、同時であることが特に好まし
い。ＮＨＥ−１阻害剤、および補体モデュレーター、代
謝モデュレーター、抗アポトーシス剤、一酸化窒素シン
タ−ゼ‐関連剤、および酵素／蛋白質モデュレーター
（蛋白質キナーゼＣ活性化剤、エンドセリン変換酵素阻
害剤、組織‐活性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、Ｎ
ａ⁺／Ｃａ⁺²交換体アイソフォーム‐１（ＮＣＸ−１）
阻害剤、およびポリ（ＡＤＰリボース）シンセターゼ
（ＰＡＲＳ／ＰＡＲＰ）阻害剤からなる群から選択され
る）からなる群から選択される第２化合物を連続して投
与するとき、それぞれの投与は同じか、または異なる方
法によるものであってもよい。

【００４５】本発明の方法に従って、ＮＨＥ−１阻害
剤、および補体モデュレーター、代謝モデュレーター、
抗アポトーシス剤、一酸化窒素シンタ−ゼ‐関連剤、お
よび酵素／蛋白質モデュレーター（蛋白質キナーゼＣ活
性化剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、組織‐活性化線
維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交換体ア
イソフォーム‐１（ＮＣＸ−１）阻害剤、およびポリ
（ＡＤＰリボース）シンセターゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡＲ
Ｐ）阻害剤からなる群から選択される）からなる群から
選択される第２化合物の組み合わせは、好ましくは薬剤
的に受容できるキャリア、ベヒクル、または希釈剤を含
む医薬組成物の形状で投与する。したがって、ＮＨＥ−
１阻害剤、および補体モデュレーター、代謝モデュレー
ター、抗アポトーシス剤、一酸化窒素シンタ−ゼ‐関連
剤、および酵素／蛋白質モデュレーター（蛋白質キナー
ゼＣ活性化剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、組織‐活
性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交
換体アイソフォーム‐１（ＮＣＸ−１）阻害剤、および
ポリ（ＡＤＰリボース）シンセターゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡ
ＲＰ）阻害剤からなる群から選択される）からなる群か
ら選択される第２化合物の組み合わせを任意の慣用の経
口、直腸内、経皮、非経口（たとえば、静脈内、筋肉
内、もしくは皮下）、大そう内、膣内、腹腔内、膀胱
内、局所（たとえば、散剤、軟膏、もしくは点滴剤）ま
たは舌下、もしくは経鼻の投与剤型で患者に別々に、ま
たは一緒に投与することができる。

【００４６】非経口注射に適した組成物は、薬剤的に受
容できる滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、
またはエマルジョン、および滅菌注射溶液または分散液
に再構築するための滅菌粉末を含んでいてもよい。適切
な水性および非水性キャリア、希釈液、溶媒、またはベ
ヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール類
（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グ
リセロールなど）、それらの適切な混合物、植物油（た
とえばオリーブ油）およびオレイン酸エチルのような注
射用有機エステルなどが挙げられる。適切な流動性は、
たとえば、レシチンのようなコーティングの使用、分散
液の場合は必要とされる粒子サイズの維持、および界面
活性剤の使用により維持することができる。

【００４７】これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化
剤、および分散剤のようなアジュバントを含んでいても
よい。組成物への微生物の混入は、たとえば、パラベ
ン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの
ような、各種抗菌剤および抗かび剤により予防すること
ができる。また、たとえば、糖、塩化ナトリウムなどの
等張物質を含んでいることが所望される。たとえば、モ
ノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸
収を遅延させる物質を使用して、注射用医薬組成物をゆ
っくりと吸収させることができる。

【００４８】経口投与のための固形剤型には、カプセ
ル、錠剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。そのような
固形剤型において、活性化合物は少なくとも１以上の以
下に挙げるような不活性な薬剤的な賦形剤（またはキャ
リア）と混合する：クエン酸ナトリウムもしくは燐酸二
カルシウムまたは（ａ）デンプン、乳糖、ショ糖、マン
ニトール、およびケイ酸のような充填剤もしくは増量
剤；（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸
塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、および
アラビアゴムのような結合剤；（ｃ）グリセロールのよ
うな保水剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ
もしくはカッサバデンプン、アルギン酸、ある複合ケイ
酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（ｅ）パ
ラフィンのような溶液硬化遅延剤；（ｆ）４級アンモニ
ウム化合物のような吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコー
ルおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤
剤；（ｈ）カオリンおよびベントナイトのような吸着
剤、および／または（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレング
リコール、ラウリル硫酸ナトリウム、もしくはそれらの
混合物のような潤滑剤。カプセル剤および錠剤の場合
は、また、剤型に緩衝剤を含んでいてもよい。

【００４９】また、同様の型の固形組成物を、高分子量
ポリエチレングリコールだけでなく、ラクトースまたは
乳糖などのような賦形剤を使用した軟または硬充填ゼラ
チンカプセル剤中の充填剤として使用してもよい。

【００５０】錠剤、糖衣錠、カプセル剤、および顆粒剤
のような固形剤型は、腸溶コーティングのようなコーテ
ィングおよびシェル、およびその他の当技術分野で既知
の被覆により製造してもよい。それらはまた、乳白剤を
含んでいてもよく、そしてまたゆっくりと活性化合物ま
たは化合物類を放出するような組成物であってもよい。
使用することができる包埋組成物の例としては、高分子
化合物およびワックスが挙げられる。活性化合物は、も
し適切ならば、１以上の前記記載の賦形剤を含むマイク
ロカプセル化剤型に含まれていてもよい。

【００５１】経口適用のための液体剤型には、薬剤的に
受容できるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エ
リキシルなどが挙げられる。活性化合物に加え、液体投
与剤型は、当技術分野で一般に使用される以下のような
不活性な希釈剤を含んでいてもよい：水または他の溶
媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチ
ル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレ
ングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチル
ホルムアミド、油（特に綿実油、ピーナツ油、トウモロ
コシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびごま油）、
グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポ
リエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステ
ル、またはこれらの物質の混合物など。

【００５２】前記のような不活性な希釈剤以外に、組成
物はまた湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、香味
剤、および芳香剤のようなアジュバントを含んでいても
よい。懸濁剤は、活性化合物に加え、たとえば、エトキ
シル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン
ソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セル
ロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイ
ト、寒天、およびトラガントゴム、またはこれらの物質
の混合物などのような、懸濁化剤を含んでいてもよい。

【００５３】直腸投与のための組成物は好ましくは坐剤
を含み、坐剤は本発明の化合物と、ココアバター、ポリ
エチレングリコールまたは坐剤ワックスのような適切な
非刺激性賦形剤とを混合することにより、製造すること
ができ、それらの坐剤は通常の温度では固形であるが、
体温では液体となるため、直腸腔で溶解して活性化合物
を放出する。

【００５４】ＮＨＥ‐１阻害剤、および補体モデュレー
ター、代謝モデュレーター、抗アポトーシス剤、一酸化
窒素シンタ−ゼ‐関連剤、および酵素／蛋白質モデュレ
ーター（蛋白質キナーゼＣ活性化剤、エンドセリン変換
酵素阻害剤、組織‐活性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦ
Ｉ）、Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交換体アイソフォーム‐１（ＮＣ
Ｘ−１）阻害剤、およびポリ（ＡＤＰリボース）シンセ
ターゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡＲＰ）阻害剤からなる群から選
択される）からなる群から選択される第２化合物の局所
投与のための投与剤型は、軟膏、散剤、噴霧剤および吸
入剤を含んでいてもよい。これらの活性剤または活性剤
類は、薬剤的に受容できるキャリア、および必要ならば
任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と無菌的に混合す
る。

【００５５】本発明の組み合わせ、および本発明の組み
合わせを含む医薬組成物は、ナトリウム／水素（Ｎａ⁺
／Ｈ⁺）交換輸送系の促進により引き起こされるか、ま
たは悪化する疾患の治療薬、または予防薬として有用で
ある：それらの疾患には、たとえば、心血管系疾患〔た
とえば、動脈硬化、高血圧、不整脈（たとえば、虚血性
不整脈、心筋梗塞による不整脈、心筋スタニング（ｓｔ
ｕｎｎｉｎｇ）、心筋機能障害、ＰＴＣＡ後または血栓
崩壊後の不整脈、など）、狭心症、心臓肥大、心筋梗
塞、心不全（たとえば、うっ血性心不全、急性心不全、
心臓肥大、など）、ＰＴＣＡ後の再狭窄、ＰＴＣＩ、シ
ョック（たとえば、出血性ショック、エンドトキシンシ
ョック、など）〕、腎疾患（たとえば、糖尿病、糖尿病
性腎障害、虚血性急性腎不全、など）、虚血または虚血
再潅流に関連する臓器障害〔（たとえば、心筋虚血再潅
流関連障害、急性腎不全、もしくは冠状動脈バイパス移
植（ＣＡＢＧ）手術、血管手術、臓器移植、非心臓手術
または経皮経管的冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ））、脳血
管障害（たとえば、虚血発作、出血性発作、など）、脳
虚血障害（たとえば、脳梗塞に関連した障害、後遺症と
して脳卒中後に引き起こされた障害、または脳水腫）が
ある。

【００５６】本発明の組み合わせおよび医薬組成物はま
た、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、血管手
術、経皮経管的冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）、ＰＴＣ
Ｉ、臓器移植、または非心臓手術中に心筋保護のための
薬剤として使用することができる。好ましくは、本発明
の組み合わせおよび医薬組成物は、冠状動脈バイパス移
植（ＣＡＢＧ）手術、血管手術、経皮経管的冠状動脈形
成術（ＰＴＣＡ）、臓器移植、または非心臓手術の前、
中、後に心筋保護のために使用することができる。

【００５７】好ましくは、本発明の組み合わせおよび医
薬組成物は、進行中の心臓疾患（急性冠状動脈症候群、
たとえば、心筋梗塞もしくは不安定狭心症）または脳虚
血性疾患（たとえば、発作）を呈する患者の心筋保護の
ために使用することができる。

【００５８】好ましくは、本発明の組み合わせおよび医
薬組成物は、診断された冠状動脈心疾患（たとえば、以
前の心筋梗塞もしくは不安定狭心症）を持つ患者、また
は心筋梗塞のハイリスク患者（６５歳以上および冠状動
脈心疾患の２以上のリスク因子）の慢性心筋保護のため
に使用することができる。

【００５９】哺乳動物（たとえば、ヒト）における本明
細書で詳述したような疾患、たとえば、進行性の心臓ま
たは脳虚血性疾患を呈する患者における治療、または冠
状動脈心疾患と診断された患者、または冠状動脈心疾
患、心機能障害、もしくは心筋スタニングのリスクがあ
る患者の慢性心臓保護における、本発明の組み合わせお
よび医薬組成物の医薬品としての効用は、慣用の前臨床
心臓保護アッセイ〔たとえば、Ｋｌｅｉｎ，Ｈ．，ｅｔ
ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ９２：９１２−９
１７（１９９５）のｉｎｖｉｖｏアッセイ；Ｓｃｈｏ
ｌｚ，Ｗ．，ｅｔａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃａｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ２９：２６０−２６８（１９９５）
の単離した心臓でのアッセイ；ＹａｓｕｔａｋｅＭ．
ｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，３６：Ｈ
２４３０−Ｈ２４４０（１９９４）の抗不整脈アッセ
イ；Ｋｏｌｋｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃ
ａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．１１２：７６５−７７
５（１９９６）のＮＭＲアッセイを参照されたい〕およ
び以下に記載する付加的なｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎ
ｖｉｖｏアッセイにおける本発明の組み合わせおよび
医薬組成物の活性により示す。そのようなアッセイはま
た、本発明の組み合わせおよび医薬組成物の活性を他の
既知の化合物の活性と比較できる方法を提供できる。こ
れらの比較の結果は、ヒトを含む哺乳動物において、前
記のような疾患の治療のための投与量レベルを決定する
ために有用である。

【００６０】本発明は、別々に投与してもよい活性成分
の組み合わせにより、虚血による組織損傷を縮小するた
めの方法に関するため、本発明はさらに別々の医薬組成
物をキットとして組み合わせることに関する。本発明に
従ったキットは第１単位剤型中のある量のナトリウム‐
水素交換体１型（ＮＨＥ−１）阻害剤、および薬剤的に
受容できるキャリア、ベヒクル、または希釈剤；第２単
位剤型中の（ａ）補体モデュレーター、（ｂ）代謝モデ
ュレーター、（ｃ）抗アポトーシス剤、（ｄ）一酸化窒
素シンタ−ゼ‐関連剤、および（ｅ）酵素／蛋白質モデ
ュレーター（蛋白質キナーゼＣ活性化剤、エンドセリン
変換酵素阻害剤、組織‐活性化線維素溶解阻害剤（ＴＡ
ＦＩ）、Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交換体アイソフォーム‐１（Ｎ
ＣＸ−１）阻害剤、およびポリ（ＡＤＰリボース）シン
セターゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡＲＰ）阻害剤からなる群から
選択される）からなる群から選択される、ある量の第２
化合物、および薬剤的に受容できるキャリア、ベヒク
ル、または希釈剤；および容器を含む。容器は異なる成
分を入れるために使用し、そしてたとえば、分割したび
ん、または分割したホイル小包を含むが、また、異なる
組成物を単一の非分割容器に含んでいてもよい。通常、
キットは別々の成分を投与するための説明書も含む。前
記キット型は、別の成分を異なる投与剤型（たとえば、
経口および非経口）、異なる投与量で投与するとき、ま
たは処方する医師が組み合わせの個々の成分の力価検定
を所望するときに特に都合がよい。

【００６１】そのようなキットの１例としては、いわゆ
るブリスターパックが挙げられる。ブリスターパックは
包装産業では既知であり、薬剤的な単位投与剤型（錠
剤、カプセルなど）の包装に広く使用されている。ブリ
スターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック
材料のホイルで覆った比較的堅い材料のシートを含む。
包装過程においてプラスチックホイル中にへこみ（たと
えば、ブリスター）を形成する。前記のへこみは一般
に、その中に含まれる錠剤またはカプセル剤のサイズお
よび形に一致する。次に、錠剤またはカプセル剤をへこ
みのなかに置き、へこみが形成された方向と反対のホイ
ル面を比較的堅い材料のシートでシールする。結果とし
て、錠剤またはカプセル剤はプラスチックホイルとシー
ト間のへこみの内側にとじこめられ、シールされる。好
ましくは、シートの強度はへこみの外側表面を手で押し
たときに、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックか
ら取り出せる程度であり、へこみの位置でシートに開口
部が形成される。錠剤またはカプセル剤はそのようにし
て形成される開口部から取り出すことができる。

【００６２】さらに、たとえば、錠剤またはカプセル剤
に最も近い位置に番号または類似の印の形状でパック上
にメモリーエイド（ｍｅｍｏｒｙａｉｄ）を提供し、
指示された投与剤型を摂取する予定の日にその印が相当
することが所望される。そのようなメモリーエイドの別
な例としては、たとえば、“第１週、月曜日、火曜
日、．．．など、第２週、月曜日、火曜日、．．．”な
どのように、パック上に印刷されたカレンダーが挙げら
れる。本発明の観点から、当業者には他の変動は容易に
明白であろう。“１日量”は決められた日に摂取する、
単一錠剤もしくはカプセル剤、または複数の錠剤もしく
はカプセル剤、または錠剤類もしくはカプセル剤類であ
ってもよい。または、ナトリウム‐水素交換体１型（Ｎ
ＨＥ−１）阻害剤の１日量は単一錠剤またはカプセル剤
からなり、一方、（ａ）補体モデュレーター、（ｂ）代
謝モデュレーター、（ｃ）抗アポトーシス剤、（ｄ）一
酸化窒素シンタ−ゼ‐関連剤、および（ｅ）酵素／蛋白
質モデュレーター（蛋白質キナーゼＣ活性化剤、エンド
セリン変換酵素阻害剤、組織‐活性化線維素溶解阻害剤
（ＴＡＦＩ）、Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交換体アイソフォーム‐
１（ＮＣＸ−１）阻害剤、およびポリ（ＡＤＰリボー
ス）シンセターゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡＲＰ）阻害剤からな
る群から選択される）からなる群から選択される第２化
合物は複数の錠剤またはカプセル剤からなっていてもよ
く、その逆であってもよい。前記メモリーエイドはこれ
を表すべきである。本発明の他の具体的な態様におい
て、意図した使用の順に、１日量を一度に投与するため
にデザインしたパックを提供する。好ましくは、前記パ
ックには、さらに投与方式に応じやすくするために、メ
モリーエイドをつける。そのようなメモリーエイドの例
としては、投与する１日量の番号を示す機械カウンター
が挙げられる。そのようなメモリーエイドの別の例とし
ては、液晶読み取りと共役した電池式マイクロチップメ
モリー、または、たとえば、最後に１日量を摂取した日
時を読みとる、および／または患者に次の摂取時期を思
い出させる可聴認知信号が挙げられる。ヒトＮＨＥ−１阻害剤活性の測定ヒトＮＨＥ−１活性および阻害剤効力測定のための方法
論は、Ｗａｔｓｏｎｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ．，２４：Ｇ２２９−Ｇ２３８，（１９９１）の
文献に基づき、それによると細胞内酸性化後に、細胞内
ｐＨのＮＨＥ媒介回復を測定する。ヒトＮＨＥ−１を安
定発現する線維芽細胞（Ｃｏｕｎｉｌｌｏｎ、Ｌ．ｅｔ
ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４：１０
４１−１０４５（１９９３）はコラーゲンコートした９
６ウェルプレート（５０，０００／ウェル）上で平板培
養し、増殖培地（ＤＭＥＭ高グルコース、１０％ウシ胎
仔血清、５０ｕ／ｍｌペニシリンおよびストレプトマ
イシン）中でコンフルエントになるまで増殖させる。コ
ンフルエントなプレートはpH感受性蛍光プローブＢＣＥ
ＣＦ（５μＭ；ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ、Ｅ
ｕｇｅｎｅ、ＯＲ）とともに、３７℃で３０分間インキ
ュベートする。ＢＣＥＣＦ負荷した細胞は酸負荷培地
（７０ｍＭ塩化コリン、５０ｍＭＮＨＣｌ₄、５ｍ
ＭＫＣｌ、１ｍＭＭｇＣｌ₂、１．８ｍＭＣａＣ
ｌ₂、５ｍＭグルコース、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ
７．５）中、３７℃で３０分間インキュベートし、Ｆｌ
ｕｏｒｅｓｃｅｎｔＩｍａｇｉｎｇＰｌａｔｅＲ
ｅａｄｅｒ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ、Ｃ
Ａ）で測定する。ＢＣＥＣＦ蛍光はそれぞれ、４８５ｎ
Ｍおよび５２５ｎＭの励起および発光波長を使用してモ
ニターする。細胞内酸性化は、酸負荷培地を回復培地
（１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＭｇ
Ｃｌ₂、１．８ｍＭＣａＣｌ₂、５ｍＭグルコース、
１０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）±試験化合物と速
やかに交換することにより開始し、細胞内ｐＨのＮＨＥ
媒介回復はその後の時間依存的ＢＣＥＣＦ蛍光の増加と
してモニターする。ヒトＮＨＥ−１阻害剤の効力は、細
胞内ｐＨ回復を５０％低下させる濃度（ＩＣ₅₀）として
計算する。

【００６３】背景情報として、短期間の心筋虚血とそれ
に続く冠状動脈再潅流がその後の重篤な心筋虚血から心
臓を保護することが知られている（Ｍｕｒｒｙｅｔ
ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ７４：１１２４−１
１３６，１９８６）。虚血による心臓組織損傷を防ぐ
ための本発明の組み合わせおよび医薬組成物の治療効果
は本明細書で具体的に記載したように、Ｔｒａｃｅｙ、
ｅｔａｌ．，（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，３
３：４１０−４１５，１９９７）に従って、ｉｎｖｉ
ｔｒｏで示すことができる。心筋梗塞部位の縮小によっ
て示されるような心臓保護は、心筋虚血プレコンディシ
ョニングのｉｎｖｉｔｒｏモデル（Ｔｒａｃｅｙ、ｅ
ｔａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，３３：
４１０−４１５，１９９７）としての、単離し、逆方向
に潅流したウサギ心臓中において、アデノシン受容体活
性薬を使用して薬理学的に誘発することができる。以下
に記載したｉｎｖｉｔｒｏ試験は、本発明の組み合わ
せおよび医薬組成物も薬理学的に心臓保護、すなわち、
ウサギ単離心臓に投与したときの心筋梗塞サイズの縮小
を誘発できることを示す。前記組み合わせおよび医薬組
成物の効果は、虚血プレコンディショニング、およびウ
サギ単離心臓で薬理学的に心筋保護を誘発することが示
されている（Ｔｒａｃｅｙ、ｅｔａｌ．，Ｃａｒｄｉ
ｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，３３：４１０−４１５，１９９
７）Ａ１アデノシン活性薬、ＰＩＡ（Ｎ⁶−１−（フェ
ニル−２Ｒ−イソプロピル）アデノシン）と比較する。
厳密な方法論については、以下に記載する。

【００６４】これらの実験で使用するプロトコールは、
Ｔｒａｃｅｙ、ｅｔａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．
Ｒｅｓ．，３３：４１０−４１５，１９９７に記載され
た方法に厳密に従う。雄ＮｅｗＺｅａｌａｎｄＷｈ
ｉｔｅウサギ（３−４ｋｇ）をペントバルビタールナト
リウム（３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）で麻酔する。深麻
酔が得られた後（眼球瞬き反射の欠如により測定す
る）、動物に挿管し、陽圧ベンチレーターを使用して、
１００％Ｏ₂で換気する。左開胸を行い、心臓を露出
し、スネア（２−０シルク）を心尖に向かい２／３の距
離の左冠状動脈の隆起枝のまわりに緩く取り付ける。心
臓を胸から取り除き、速やか（＜３０秒）にランゲンド
ルフ装置に取り付ける。心臓は、循環しない方法で逆行
性に、８０ｍｍＨｇの定圧下、温度３７℃で、修正Ｋｒ
ｅｂｓ溶液（ＮａＣｌ１１８．５ｍＭ、ＫＣｌ４．
７ｍＭ、ＭｇＳＯ₄ １．２ｍＭ、ＫＨ₂ＰＯ₄ １．２
ｍＭ、ＮａＨＣＯ₃ ２４．８ｍＭ、ＣａＣｌ₂ ２．５
ｍＭおよびグルコース１０ｍＭ）により潅流する。潅
流液のｐＨは９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂でバブリングするこ
とにより、７．４−７．５に維持する。心臓の温度は、
生理的溶液には蓄熱体、そして潅流管および単離した心
臓のまわりには水ジャケットを使用して、厳密に制御す
る。心拍数および左心室圧は、左心室に挿入し、ステン
レスチューブにより圧トランスデューサーに結合したラ
テックスバルーンを介して測定する。心室内バルーンは
８０−１００ｍｍＨｇの収縮期圧、および≦１０ｍｍＨ
ｇの拡張期圧を提供するように膨張させる。総冠状動脈
血流量もインラインフロープローブを使用して連続的に
モニターし、心臓重量にあわせて規格化する。

【００６５】心臓は３０分間平衡状態におき、その間に
心臓は先に概説したパラメータの範囲内の安定な左心室
圧を示さなければならない。３０分間の局所的虚血以前
の任意の時間に心拍数が１８０ｂｐｍ以下に低下する場
合は、実験の残りの時間、心拍数を約２００ｂｐｍに調
節する。虚血プレコンディショニングは、心臓潅流の全
停止（全体虚血）により誘発し、その後１０分間再潅流
する。局所的虚血は冠状動脈分枝のまわりのスネアを締
めることにより提供する。局所的虚血３０分後に、スネ
アをはずし、心臓をさらに１２０分間再潅流する。

【００６６】薬理学的心臓保護は３０分間の局所的虚血
開始前３０分に、予め決めた濃度の組み合わせまたは医
薬組成物を注入することにより誘発し、１２０分間の再
潅流の終わりまで続ける。試験組み合わせまたは医薬組
成物を投与した心臓には、虚血プレコンディショニング
を行わない。参照化合物、ＰＩＡ（２５ｎＭ）を５分
間、心臓（試験組み合わせまたは医薬組成物の投与を受
けない）に還流し、３０分間の局所的虚血の１０分前に
潅流を終える。

【００６７】１２０分間の再潅流期間の終わりに、冠状
動脈スネアをしっかり締め、蛍光硫酸亜鉛カドミウム硫
酸粒子（１−１０μｍ）ＤｕｋｅＳｃｉｅｎｔｉｆｉ
ｃＣｏｒｐ．（ＰａｌｏＡｌｔｏ、ＣＡ）の０．５％
懸濁液を心臓に潅流する；前記染料は梗塞発生リスク部
位（リスク部位）以外の心筋をすべて染色する。心臓を
ランゲンドルフ装置から取り除き、ブロットして乾燥さ
せ、アルミホイルで包んで−２０℃で一晩保存する。翌
日、心臓を心尖から心室の先端までの横断面を２ｍｍの
切片にスライスする。その切片は、燐酸バッファー生理
食塩水中の１％トリフェニルテトラゾリウムクロリド
（ＴＴＣ）で２０分間、３７℃で染色する。ＴＴＣは生
きている組織（ＮＡＤ‐依存的デヒドロゲナーゼを含
む）と反応することから、この染色により、生きている
組織（赤く染まる）と死んだ組織（染色されない梗塞組
織）を区別する。予め校正したイメージアナライザーを
使用して、左心室各切片の梗塞部位（染色されない）お
よびリスク部位（蛍光粒子が存在しない）を計算する。
心臓間のリスク部位の差に対して虚血性損傷を標準化す
るために、データは拘束部位対リスク部位の比（％ＩＡ
／ＡＡＲ）として表現する。すべてのデータは平均値±
ＳＥとして表現し、複数比較のためのＢｏｎｆｅｒｒｏ
ｎｉ補正付きのＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ非‐パラメー
タ試験を使用して統計的に比較する。ｐ＜０．０５の場
合に有意であると見なす。

【００６８】虚血性損傷以外の原因による心臓組織損傷
を防ぐための本発明の組み合わせおよび医薬組成物の治
療効果も、本明細書で具体的に記載したように、Ｌｉｕ
ｅｔａｌ．，（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８４：３
５０−３５６，１９９１）の方法に従ってｉｎｖｉｖ
ｏで示すことができる。前記ｉｎｖｉｖｏアッセイで
は、生理食塩水ベヒクルを投与した対照群と比べた、本
発明の組み合わせおよび医薬組成物の心臓保護を試験す
る。梗塞の起きた心筋の縮小により示す心臓保護は、静
脈内注射したアデノシン受容体活性薬を使用して、心筋
虚血プレコンディショニングのｉｎｓｉｔｕモデルと
して研究される無傷の麻酔ウサギに薬理学的に誘発する
ことができる（Ｌｉｕｅｔａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａ
ｔｉｏｎ，８４：３５０−３５６，１９９１）。前記ｉ
ｎｖｉｖｏアッセイでは、無傷の麻酔ウサギに組み合
わせおよび医薬組成物を非経口的に投与するとき、それ
らが薬理学的に心臓保護、すなわち、心筋梗塞サイズの
縮小を誘発するか否かを試験する。本発明の組み合わせ
および医薬組成物の効果は、ｉｎｓｉｔｕで無傷の麻
酔ウサギに薬理学的に心臓保護を誘発することが示され
ているＡ１アデノシン活性薬、Ｎ⁶−１−（フェニル−
２Ｒ−イソプロピル）アデノシン（ＰＩＡ）を使用した
虚血プレコンディショニング（Ｌｉｕｅｔａｌ．，
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８４：３５０−３５６，１９
９１）と比較することができる。方法論を以下に記載す
る。

【００６９】手術：ＮｅｗＺｅａｌａｎｄＷｈｉｔ
ｅ雄ウサギ（３−４ｋｇ）をペントバルビタールナト
リウム（３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）で麻酔する。ウサ
ギの腹側正中線頚部切開により気管切開を行い、陽圧ベ
ンチレーターを使用して、１００％Ｏ₂で換気する。カ
テーテルを薬物投与のために左頸静脈に、そして血圧測
定のために左頸動脈に挿入する。左開胸により心臓を露
出し、スネア（００シルク）を左冠状動脈の隆起枝のま
わりに取り付ける。虚血は、スネアをきつく引っ張り、
決まった場所にクランプで留めることにより誘発する。
スネアを緩めると影響下にあった部分が再潅流される。
局所チアノーゼが心筋虚血の証拠となる；反応性充血が
再潅流の証拠となる。プロトコール：動脈圧および心拍
数が少なくとも３０分間、一旦安定になると試験を開始
する。虚血プレコンディショニングは、５分間の冠状動
脈閉塞およびそれに続く１０分間の再潅流により誘発す
る。薬理学的プレコンディショニングは、試験組み合わ
せおよび医薬組成物を、たとえば、５分間かけて注入
し、さらに介入する前に１０分間そのままにしておくこ
とにより、またはアデノシン活性薬、ＰＩＡ（０．２５
ｍｇ／ｋｇ）を注入することにより誘発する。虚血プレ
コンディショニング、薬理学的プレコンディショニン
グ、または無コンディショニング（コンディショニング
をしない、ベヒクル対照）後に、動脈を３０分間閉塞
し、続いて２時間再潅流して心筋梗塞を誘発する。前記
組み合わせまたは医薬組成物、およびＰＩＡは生理食塩
水または他の適切なベヒクルに溶解し、それぞれ１から
５mg／ｋｇ送達する。

【００７０】染色（Ｌｉｕｅｔａｌ．，Ｃｉｒｃｕ
ｌａｔｉｏｎ，８４：３５０−３５６，１９９１）：２
時間の再潅流期間の終わりに、心筋を速やかに取り除
き、ランゲンドルフ装置にぶら下げ、体温（３８℃）に
暖めた正常生理食塩水で１分間洗浄する。スネアとして
使用する絹縫合糸をしっかり締め、動脈を再閉塞し、蛍
光硫酸亜鉛カドミウム硫酸粒子（１−１０μｍ）Ｄｕｋ
ｅＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＣｏｒｐ．（ＰａｌｏＡ
ｌｔｏ、ＣＡ）の０．５％懸濁液を潅流液とともに潅流
してリスク部位（無蛍光心室）以外のすべての心筋を染
色する。次に、心臓を速やかに凍結し、−２０℃で一晩
保存する。翌日、心臓を２ｍｍの切片にスライスし、１
％トリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）で染
色する。ＴＴＣは生きている組織と反応することから、
この染色により、生きている組織（赤く染色）と死んだ
組織（染色されない梗塞組織）を区別する。予め校正し
たイメージアナライザーを使用して、左心室各切片の梗
塞部位（染色されない）およびリスク部位（無蛍光粒
子）を計算する。心臓間のリスク部位の差に対する虚血
性損傷を標準化するために、データは梗塞部位対リスク
部位の比（％ＩＡ／ＡＡＲ）として表す。すべてのデー
タは平均値±ＳＥとして表現し、単一因子ＡＮＯＶＡま
たはＭａｎｎＷｈｉｔｎｅｙ非‐パラメータ試験を使
用して統計的に比較する。ｐ＜０．０５の場合に有意で
あると見なす。本発明の組み合わせおよび医薬組成物
を、科学論文に報告された方法を使用して、非心臓組
織、たとえば、脳、または肝臓での虚血性損傷の縮小ま
たは予防におけるそれらの効用について試験することが
できる。そのような試験において、本発明の組み合わせ
および医薬組成物は、好ましい経路および投与ベヒク
ル、および虚血エピソード前、虚血エピソード中、虚血
エピソード後（再潅流期間）または任意の以下に説明す
る実験段階中のいずれかの好ましい投与時期に投与する
ことができる。

【００７１】虚血性脳損傷を縮小するための本発明の組
み合わせおよび医薬組成物の利益は、たとえば、Ｐａｒ
ｋ、ｅｔａｌ．，（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９８；
２４：５４３−５５１）の方法を使用して、哺乳動物に
おいて示すことができる。Ｐａｒｋ、ｅｔａｌ．，の
方法に従って、成体雄ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラ
ットを２％ハロセンで麻酔し、その後０．５％−１％ハ
ロセンを含む笑気‐酸素混合物（７０％：３０％）によ
り機械的換気を行う。次に気管切開を行う。ベンチレー
ターの１回拍出量は約３５ｍｍＨｇの動脈二酸化炭素張
力および適切な動脈酸素化（ＰａＯ₂＞９０ｍｍＨｇ）
を維持するように調整する。体温は直腸体温計によりモ
ニターし、もし、必要な場合は、外部加熱により動物を
正常体温に維持することができる。次に手術用顕微鏡下
で、左中大脳動脈（ＭＣＡ）の主体幹を露出するために
動物に側頭下頭蓋骨切除を行い、大脳皮質および大脳基
底核に大きな虚血性損傷を発生させるために、微小双極
性凝固法により露出した動脈を閉塞する。ＭＣＡ閉塞３
時間後に、ラットを２％ハロセンで深麻酔し、開胸を行
って、左心室にヘパリン化生理食塩水を注入する。流出
液は右心房切開により集める。生理食塩水で洗浄後，約
２００ｍｌの４０％ホルムアルデヒド、氷酢酸および無
水メタノール溶液（ＦＡＭ；１：１：８，ｖ／ｖ／ｖ）
で洗浄し、動物を断頭して、頭を固定液中に２４時間保
存する。その後、脳を取り除き、解剖し、パラフィンワ
ックスに包埋して、切片（脳毎に０．２ｍｍを約１００
切片）にする。切片はヘマトキシリン‐エオジンまたは
クレシルバイオレットおよびルクソールファストブルー
の組み合わせにより染色し、予め校正したイメージアナ
ライザーを使用して、虚血性損傷を同定し、定量するた
めに、光学顕微鏡で検査する。虚血容積および部位は、
絶対単位（ｍｍ³およびｍｍ²）および検査した総損傷の
割合として表す。ＭＣＡ閉塞により誘発した虚血性脳損
傷を縮小する、本発明の組み合わせおよび医薬組成物の
効果は、プラセボ処理対照群ラットの脳切片と比較し
た、処理群ラットの脳切片における相対的または絶対的
虚血性損傷の面積または容積の縮小に基づいて示す。

【００７２】虚血性脳損傷を縮小するための本発明の組
み合わせおよび医薬組成物の利益を示すために使用でき
る別の方法としては、Ｎａｋａｙａｍａ，ｅｔａ
ｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ１９８８，３８：１６６７
−１６７３；Ｍｅｍｅｚａｗａ，ｅｔａｌ．，Ｓｔｒ
ｏｋｅ１９９２，２３：５５２−５５９；Ｆｏｌｂｅ
ｒｇｒｏｖａ，ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ１９９５，９２：５０５７−５０５
９；およびＧｏｔｔｉ，ｅｔａｌ．，ＢｒａｉｎＲ
ｅｓ．１９９０，５２２：２９０−３０７に記載された
方法が挙げられる。

【００７３】虚血性肝損傷を縮小するための本発明の組
み合わせおよび医薬組成物の利益は、たとえば、Ｙｏｋ
ｏｙａｍａ，ｅｔａｌ．，（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ．１９９０；２５８：Ｇ５６４−Ｇ５７０）の方法を
使用して哺乳動物において示すことができる。Ｙｏｋｏ
ｙａｍａ，ｅｔａｌ．，の方法に従い、絶食した成体
雄ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットをペントバルビ
タールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）で麻酔
し、その後気管切開して室内空気で機械的に換気する。
肝臓は摘出して、一定温度（３７℃）に維持した環境チ
ャンバーに取り付け、１５ｃｍＨ₂Ｏの定圧で、門脈を
通して、修正した無ヘモグロビンＫｒｅｂｓ‐Ｈｅｎｓ
ｅｌｅｉｔバッファー（ｍＭ：１１８ＮａＣｌ、４．
７ＫＣｌ、２７ＮａＨＣＯ₃，２．５ＣａＣｌ₂、
１．２ＫＨ₂ＰＯ₄、０．０５ＥＤＴＡ、および１１ｍ
Ｍグルコース、＋３００Ｕヘパリン）により潅流す
る。潅流液のｐＨは９５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂でバッファー
を通気することにより維持する。各肝臓は、３０分間の
洗浄および平衡期間、流速２０ｍｌ／分で、１回通過法
により潅流し（前虚血期間）、２時間の全体的虚血、そ
して前虚血期間と等しい条件下で２時間再潅流する。潅
流液のアリコート（２０ｍｌ）は、前虚血期間中、閉塞
虚血期間直後、および２時間の再潅流期間中の３０分毎
に回収する。潅流液標本における肝細胞酵素、たとえ
ば、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳ
Ｔ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ、および乳酸
デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の出現をアッセイし、それ
らが前記方法中の虚血性肝組織損傷を定量的に表すとみ
なす。潅流液中のＡＳＴ、ＡＬＴ、およびＬＤＨ活性
は、いくつかの方法により、たとえば、Ｎａｋａｎｏ，
ｅｔａｌ．，（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ１９９５；２
２：５３９−５４５）により報告された自動Ｋｏｄａｋ
Ｅｋｔａｃｈｅｍ５００ａｎａｌｙｚｅｒを使用したリ
フレクトメトリー（ｒｅｆｌｅｃｔｏｍｅｔｒｙ）によ
り測定することができる。閉塞により誘発した虚血性肝
損傷縮小における本発明の組み合わせおよび医薬組成物
の効果は、プラセボ処理対照群ラットの潅流肝臓と比較
した、処理群ラットの潅流肝臓における、閉塞期間およ
び／または虚血後再潅流期間後すぐの肝細胞酵素放出の
減少に基づくことを示す。

【００７４】虚血性肝損傷縮小における本発明の組成物
および方法の利益を示すために使用してもよい他の方法
には、Ｎａｋａｎｏ，ｅｔａｌ．，（Ｈｅｐａｔｏｌ
ｏｇｙ１９９５；２２：５３９−５４５）により記載
された方法が挙げられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/192 Ａ６１Ｋ 31/192 31/198 31/198 31/336 31/336 31/404 31/404 31/415 31/415 31/4155 31/4155 31/416 31/416 31/4184 31/4184 31/4192 31/4192 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/04 9/04 41/00 41/00 43/00 １０１ 43/00 １０１１１１１１１１２１１２１１２３１２３ (72)発明者ロジャー・ジェームズ・ヒルアメリカ合衆国コネチカット州06340，グロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アンド・ディベロプメントＦターム(参考） 4C084 AA20 MA02 NA05 NA15 ZA361 ZA401 ZB211 ZC202 ZC412 ZC751 ZC752 4C086 AA01 AA02 BA02 BC36 BC37 BC39 BC50 BC60 BC61 CB05 GA02 GA07 MA01 MA02 MA03 MA04 NA05 NA15 ZA36 ZA40 ZB21 ZC20 ZC41 ZC75 4C206 AA01 AA02 DA02 GA08 GA22 HA10 HA32 KA01 MA01 MA02 MA03 MA04 NA05 NA15 ZA36 ZA40 ZB21 ZC20 ZC41 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】虚血による組織損傷を縮小するための方
法であって、そのような縮小が必要な哺乳動物に、ナト
リウム‐水素交換体１型（ＮＨＥ−１）阻害剤、および
（ａ）補体モデュレーター、（ｂ）代謝モデュレータ
ー、（ｃ）抗アポトーシス剤、（ｄ）一酸化窒素シンタ
−ゼ‐関連剤、および（ｅ）酵素／蛋白質モデュレータ
ー（蛋白質キナーゼＣ活性化剤、エンドセリン変換酵素
阻害剤、組織‐活性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、
Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交換体アイソフォーム‐１（ＮＣＸ−
１）阻害剤、およびポリ（ＡＤＰリボース）シンセター
ゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡＲＰ）阻害剤からなる群から選択さ
れる）からなる群から選択される第２化合物の治療的有
効量を含む組み合わせの治療的有効量を投与することを
含む前記方法。
【請求項２】請求項１に記載の方法であって、ここで
前記組織が脳、心臓、肝臓、腎臓、肺、腸、骨格筋、脾
臓、膵臓、神経、脊髄、網膜、血管系、および腸組織か
らなる群から選択される前記方法。
【請求項３】請求項１に記載の方法であって、ここで
前記ナトリウム‐水素交換体１型（ＮＨＥ−１）阻害剤
が以下の（ａ）〜（ｆ）の化合物からなる群から選択さ
れる前記方法：（ａ）式（Ｉ）の化合物【化１】そのプロドラッグ、または薬剤的に受容できる前記化合
物の塩もしくはそのプロドラッグの塩；（式中；Ｚは炭
素に結合しており、そして２つの隣接した窒素を持つ５
員、ジアザ、ジ不飽和環であり、前記環はＲ¹、Ｒ²、お
よびＲ³から独立して選択される３つまでの置換基でモ
ノ‐、ジ‐、またはトリ‐置換されていてもよく；また
はＺは炭素に結合しており、そして５員、トリアザ、ジ
不飽和環であり、前記環はＲ⁴、およびＲ⁵から独立して
選択される２つまでの置換基でモノ‐またはジ‐置換さ
れていてもよく；ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、および
Ｒ⁵はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ルチオ、（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シ
クロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
コキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ルカルバモイル、ＭもしくはＭ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
１〜９のフッ素を持っていてもよい任意の前記（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル部分であり；前記（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
または（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルは、ヒドロキシ、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キルスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、モノ−Ｎ−も
しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル
またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキルアミノスルホニルにより独立してモノ−もしくは
ジ−置換されていてもよく；そして前記（Ｃ₃−Ｃ₄）シ
クロアルキルは１〜７のフッ素を持っていてもよく；こ
こで、Ｍは酸素、イオウ、および窒素から独立して選択
される１〜３のヘテロ原子を持っていてもよい、部分飽
和、完全飽和もしくは完全に不飽和の５〜８員環、また
は、窒素、イオウ、および酸素から独立して選択される
１〜４のヘテロ原子を持っていてもよい、独立して得
た、２つの融合し、部分飽和、完全飽和もしくは完全に
不飽和の３〜６員環からなる２員環であり；前記ＭはＲ
⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸から独立して選択される３つまでの
置換基により、その部分が単環であれば１環、またはも
しその部分が２環であれば１環もしくは両環上の炭素も
しくは窒素上で、置換されていてもよく、ここでＲ⁶、
Ｒ⁷、およびＲ⁸のひとつは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換
されていてもよい、酸素、イオウ、および窒素から独立
して選択される１〜３のヘテロ原子を持っていてもよ
い、部分飽和、完全飽和もしくは完全に不飽和の３〜７
員環であってもよく、そしてさらにＲ⁶、Ｒ⁷、およびＲ
⁸はヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキル、ホルミル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイ
ルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルアミノ、
スルホンアミド、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホンアミ
ド、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もし
くはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、
シアノ、チオール、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
スルホニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケ
ニル、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキニルまたは（Ｃ₅−Ｃ₇）シク
ロアルケニルであってもよく、ここで、前記（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₇）アルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、モノ
−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミ
ノまたは（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルＲ⁶、Ｒ⁷、および
Ｒ⁸置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ
カルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−
Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、カルバモイル、
モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
カルバモイル、シアノ、チオール、ニトロ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィニ
ル、（Ｃ ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−
もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスル
ホニルに独立してモノ−置換されていてもよく、または
１〜９のフッ素により置換されていてもよい）；（ｂ）カリポリド、または薬剤的に受容できるその塩；（ｃ）エニポリド、または薬剤的に受容できるその塩；（ｄ）ＢＩＩＢ５１３，または薬剤的に受容できるその
塩；（ｅ）ＴＹ−１２５３３、または薬剤的に受容できるそ
の塩；および（ｆ）ＳＭ−１５６８１，または薬剤的に受容できるそ
の塩。
【請求項４】前記式（Ｉ）の化合物が以下の化合物から
なる群から選択される化合物、そのプロドラッグ、およ
び薬剤的に受容できる前記化合物およびそのプロドラッ
グの塩である請求項３に記載の方法：〔１−（２−クロ
ロフェニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カル
ボニル）グアニジン；〔５−メチル−１−（２−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カル
ボニル〕グアニジン；〔５−エチル−１−フェニル−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔５−
シクロプロピル−１−（２−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジ
ン；〔５−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔５−シクロプ
ロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔５−メチル
−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボニル〕グアニジン；〔５−メチル−１−（ナフ
タレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
ル〕グアニジン；〔５−シクロプロピル−１−（キノリ
ン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕
グアニジン；〔５−シクロプロピル−１−（キノリン−
８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グア
ニジン；〔３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボニル〕グアニジン；〔３−メチル−１−
（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボニル〕グアニジン；〔３−メチル−１−（イソキノ
リン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
ル〕グアニジン；〔２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−
ピラゾール−３−カルボニル〕グアニジン；〔２−メチ
ル−５−（ナフタレン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾール
−３−カルボニル〕グアニジン；〔５−メチル−２−フ
ェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボ
ニル〕グアニジン；〔５−メチル−２−（３−メトキシ
フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カ
ルボニル〕グアニジン；〔２−（３−ブロモフェニル）
−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−
カルボニル〕グアニジン；〔２−（ナフタレン−１−イ
ル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４−カルボニル〕グアニジン；〔２−（イソキノリン−
５−イル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−４−カルボニル〕グアニジン；〔５−メチル−２
−（キノリン−５−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリア
ゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（ナフタ
レン−１−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（２−クロ
ロ−４−メチルスルホニルフェニル）−５−シクロプロ
ピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジ
ン；〔１−（２−クロロフェニル）−５−シクロプロピ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；
〔１−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニ
ル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボニル〕グアニジン；〔１−（２−ブロモフェニル）
−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
ニル〕グアニジン；〔１−（２−フルオロフェニル）−
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
ル〕グアニジン；〔１−（２−クロロ−５−メトキシフ
ェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボニル〕グアニジン；〔１−（２−クロロ−４−
メチルアミノスルホニルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；
〔１−（２，５−ジクロロフェニル）−５−シクロプロ
ピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジ
ン；〔１−（２，３−ジクロロフェニル）−５−シクロ
プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニ
ジン；〔１−（２−クロロ−５−アミノカルボニルフェ
ニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボニル〕グアニジン；〔１−（２−クロロ−５−ア
ミノスルホニルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−
（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
ル〕グアニジン；〔１−（２−クロロ−５−メチルスル
ホニルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（２−クロ
ロ−５−ジメチルアミノスルホニルフェニル）−５−シ
クロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グ
アニジン；〔１−（２−トリフルオロメチル−４−クロ
ロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（８−ブロモキ
ノリン−５−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（６−ク
ロロキノリン−５−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−
（インダゾ−ル−７−イル）−５−シクロプロピル−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−
（ベンズイミダゾール−５−イル）−５−シクロプロピ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；
〔１−（１−イソキノリル）−５−シクロプロピル−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔５−
シクロプロピル−（４−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（インダゾ−
ル−６−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボニル〕グアニジン；〔１−（インダゾ−ル−５−
イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
ル〕グアニジン；〔１−（ベンズイミダゾ−ル−５−イ
ル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
ル〕グアニジン；〔１−（１−メチルベンズイミダゾ−
ル−６−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボニル〕グアニジン；〔１−（５−キノリニル）−
５−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
ル〕グアニジン；〔１−（５−キノリニル）−５−イソ
プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニ
ジン；〔５−エチル−１−（６−キノリニル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（２
−メチルベンズイミダゾ−ル−５−イル）−５−エチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；
〔１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−５−
エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジ
ン；〔１−（ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−エ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジ
ン；〔１−（３−クロロインダゾール−５−イル）−５
−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニ
ジン；〔１−（５−キノリニル）−５−ブチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔５−プロ
ピル−１−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボニル〕グアニジン；〔５−イソプロピル−１−
（６−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
ル〕グアニジン；〔１−（インダゾ−ル−７−イル）−
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グア
ニジン；〔１−（２，１，３−ベンゾトリアゾール−４
−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
ニル〕グアニジン；および〔３−メチル−１−（キノリ
ン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕
グアニジン。
【請求項５】前記補体モデュレーターがＣ５ａ阻害
剤、可溶性補体受容体１型（ｓＣＲ１）阻害剤、または
その類似体、およびＣ１エステラーゼ阻害剤からなる群
から選択され；前記代謝モデュレーターがピルビン酸デ
ヒドロゲナーゼ複合体アップレギュレーター／活性化
剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、マロ
ニルＣｏＡデカルボキシラーゼ阻害剤、アセチルＣｏＡ
カルボキシラーゼ活性化剤、部分的脂肪酸酸化（ｐＦＯ
Ｘ）阻害剤、５′ＡＭＰ−活性化蛋白質キナーゼ（ＡＭ
ＰＫ）阻害剤、カルニチンパルミトイルトランスフェラ
ーゼ阻害剤、および脂肪酸ＣｏＡシンターゼ阻害剤から
選択され；前記抗‐アポトーシス剤がカスパーゼ阻害剤
であり、前記一酸化窒素シンターゼ‐関連剤がモノホス
ホリル脂質Ａ、またはその類似体、一酸化窒素ドナー、
および一酸化窒素シンターゼ活性化剤からなる群から選
択され；前記エンドセリン変換酵素阻害剤がＳ−１７１
６２であり、前記Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交換体アイソフォーム
‐１（ＮＣＸ−１）阻害剤がＫＢ−Ｒ７９４３であり、
そして前記ポリ（ＡＤＰリボース）シンセターゼ（ＰＡ
ＲＳ／ＰＡＲＰ）阻害剤が３−アミノベンズアミド、ま
たは式（ＩＶ）の化合物、もしくは薬剤的に受容できる
その塩、プロドラッグ、活性代謝産物、もしくはその水
和物である、請求項１に記載の方法：【化２】（式中、Ｒ¹はＨ、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリー
ル基；またはＲ¹⁰が水素、置換されていてもよいアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基
である−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁰；またはＲ¹⁰⁰およびＲ¹¹⁰がそ
れぞれ独立してＨまたは置換されていてもよいアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基
である−ＯＲ¹⁰⁰もしくはＮＲ¹⁰⁰Ｒ¹¹⁰であり；Ｒ²はＨ
またはアルキルであり；Ｒ³はＨまたはアルキルであ
り；Ｒ⁴はＨ、ハロゲンまたはアルキルであり；ＸはＯ
またはＳであり；そしてＹは（ＣＲ⁵Ｒ⁶）（ＣＲ⁷Ｒ⁸）
_nまたはＮ＝Ｃ（Ｒ⁵）であり、ここでｎは０または１で
あり；Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立してＨまたは置換さ
れていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、また
はヘテロアリール基であり；Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独
立してＨまたは置換されていてもよいアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アリール、もしくはヘテロアリール基である）。
【請求項６】前記Ｃ５ａ阻害剤がＬ−７４７９８１、
または薬剤的に受容できるその塩であり；前記可溶性補
体受容体１型（ｓＣＲ１）阻害剤がアミジノフェニルピ
ルビン酸（ＡＰＰＡ）であり；前記ピルビン酸デヒドロ
ゲナーゼ複合体アップレギュレーター／活性化剤および
前記ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤がジク
ロロ酢酸（ＤＣＡ）であり、前記部分的脂肪酸酸化（ｐ
ＦＯＸ）阻害剤がラノラジンまたはトリメタジンであ
り、前記カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻
害剤がエトモキシルであり、前記脂肪酸ＣｏＡシンター
ゼ阻害剤がトリアスシンＣであり；前記カスパーゼ阻害
剤が式（ＩＩ）の化合物：【化３】（式中、Ｒ₁およびＲ₂はそれらが結合している窒素と一
緒になって、４−〜７−員環を形成し；Ｒ₃およびＲ₄は
それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−〜
７−員環を形成し；そしてＲはベンゾイル、または（Ｃ
_1-6）アルキルである）；および式（ＩＩＩ）の化合
物：【化４】（式中、Ｒ₁は水素、または（Ｃ_1-4）アルキルであり；
Ｒ₂は（Ｃ_1-10）アルキル、置換されていてもよいアリ
ール（Ｃ_1-4）アルキル、置換されていてもよいヘテロ
アリール（Ｃ_1-4）アルキル、置換されていてもよい
（Ｃ_3-7）シクロアルキルであるか、またはＲ₁およびＲ
₂はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、
窒素、またはイオウから選択される付加的なヘテロ原子
を含んでいてもよい、３−〜１０−員環を形成し；Ｒ₃
およびＲ₄は（Ｃ_1-6）アルキル、水素、窒素、またはハ
ロゲンであり；そしてＲ₅は（Ｃ_1-6）アルキル、水素、
アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであ
る）からなる群から選択される化合物であり；前記モノ
ホスポリル脂質Ａ、またはその前記類似体がＲＣ−５５
２（ＭＰＬ−Ｃ）またはＯＮＯ−４００７であり、前記
一酸化窒素ドナーがニプリドであり、そして前記一酸化
窒素シンターゼ活性化剤がアミノグアニジンまたはＮ
（Ｇ）−モノエチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）
である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】ある量のナトリウム‐水素交換体１型阻
害剤、および（ａ）補体モデュレーター、（ｂ）代謝モ
デュレーター、（ｃ）抗アポトーシス剤、（ｄ）一酸化
窒素シンタ−ゼ‐関連剤、および（ｅ）酵素／蛋白質モ
デュレーター（蛋白質キナーゼＣ活性化剤、エンドセリ
ン変換酵素阻害剤、組織‐活性化線維素溶解阻害剤（Ｔ
ＡＦＩ）、Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交換体アイソフォーム‐１
（ＮＣＸ−１）阻害剤、およびポリ（ＡＤＰリボース）
シンセターゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡＲＰ）阻害剤からなる群
から選択される）からなる群から選択される、ある量の
第２化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】前記ナトリウム‐水素交換体１型（ＮＨ
Ｅ−１）阻害剤が以下の化合物からなる群から選択され
る請求項７に記載の医薬組成物：（ａ）式（Ｉ）の化合物【化５】そのプロドラッグ、または薬剤的に受容できる前記化合
物もしくはそのプロドラッグの塩；（式中、Ｚは炭素に
結合しており、そして２つの隣接した窒素を持つ５員、
ジアザ、ジ不飽和環であり、前記環はＲ¹、Ｒ²、および
Ｒ³から独立して選択される３つまでの置換基でモノ
‐、ジ‐、またはトリ‐置換されていてもよく；または
Ｚは炭素に結合しており、そして５員、トリアザ、ジ不
飽和環であり、前記環はＲ⁴、およびＲ⁵から独立して選
択される２つまでの置換基でモノ‐またはジ‐置換され
ていてもよく；ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ
⁵はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
チオ、（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シク
ロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコ
キシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカ
ルバモイル、ＭもしくはＭ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１〜
９のフッ素を持っていてもよい任意の前記（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキル部分であり；前記（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは
（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルス
ルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、モノ−Ｎ−もしくは
ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイルまたは
モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
アミノスルホニルにより独立してモノ−もしくはジ−置
換されていてもよく；そして前記（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロア
ルキルは１〜７のフッ素を持っていてもよく；ここで、
Ｍは酸素、イオウ、および窒素から独立して選択される
１〜３のヘテロ原子を持っていてもよい、部分飽和、完
全飽和もしくは完全に不飽和の５〜８員環、または、窒
素、イオウ、および酸素から独立して選択される１〜４
のヘテロ原子を持っていてもよい、独立して得た、２つ
の融合し、部分飽和、完全飽和もしくは完全に不飽和の
３〜６員環からなる２員環であり；前記ＭはＲ⁶、Ｒ⁷、
およびＲ⁸から独立して選択される３つまでの置換基に
より、その部分が単環であれば１環、またはもしその部
分が２環であれば１環もしくは両環上の炭素もしくは窒
素上で、置換されていてもよく、ここでＲ⁶、Ｒ⁷、およ
びＲ⁸のひとつは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されてい
てもよい、酸素、イオウ、および窒素から独立して選択
される１〜３のヘテロ原子を持っていてもよい、部分飽
和、完全飽和もしくは完全に不飽和の３〜７員環であっ
てもよく、そしてさらにＲ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸はヒドロ
キシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキルカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
ホルミル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンア
ミド、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホンアミド、アミノ、
モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
アミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ
−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、シアノ、チオー
ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
スルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、モノ
−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミ
ノスルホニル、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₄）
アルキニルまたは（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルケニルであっ
てもよく、ここで、前記（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルカノイル、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキルチオ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ
−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノまたは（Ｃ₃−Ｃ₇）シク
ロアルキルＲ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸置換基は、ヒドロキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）
シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルカノイルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル
オキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルアミノ、ス
ルホンアミド、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホンアミド、
アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ
−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、シア
ノ、チオール、ニトロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ ₁−Ｃ₄）アル
キルスルホニルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニルに独立してモノ
−置換されていてもよく、または１〜９のフッ素により
置換されていてもよい）；（ｂ）カリポリド、または薬剤的に受容できるその塩；（ｃ）エニポリド、または薬剤的に受容できるその塩；（ｄ）ＢＩＩＢ５１３，または薬剤的に受容できるその
塩；（ｅ）ＴＹ−１２５３３、または薬剤的に受容できるそ
の塩；および（ｆ）ＳＭ−１５６８１，または薬剤的に受容できるそ
の塩。
【請求項９】前記式（Ｉ）の化合物が以下の化合物か
らなる群から選択される化合物、そのプロドラッグ、お
よび薬剤的に受容できる前記化合物およびそのプロドラ
ッグの塩である請求項８に記載の医薬組成物：〔１−
（２−クロロフェニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボニル）グアニジン；〔５−メチル−１−
（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボニル〕グアニジン；〔５−エチル−１−
フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニ
ジン；〔５−シクロプロピル−１−（２−トリフルオロ
メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
ル〕グアニジン；〔５−シクロプロピル−１−フェニル
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；
〔５−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジ
ン；〔５−メチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔５−メ
チル−１−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボニル〕グアニジン；〔５−シクロプロピ
ル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボニル〕グアニジン；〔５−シクロプロピル−
１−（キノリン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボニル〕グアニジン；〔３−メチル−１−フェニル
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；
〔３−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔３−メチ
ル−１−（イソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボニル〕グアニジン；〔２−メチル−５−
フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル〕グアニ
ジン；〔２−メチル−５−（ナフタレン−１−イル）−
２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル〕グアニジン；〔５
−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−４−カルボニル〕グアニジン；〔５−メチル−２
−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔２−（３−
ブロモフェニル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔２−（ナ
フタレン−１−イル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔２−
（イソキノリン−５−イル）−５−メチル−２Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−カルボニル〕グアニジン；
〔５−メチル−２−（キノリン−５−イル）−２Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル〕グアニジ
ン；〔１−（ナフタレン−１−イル）−５−シクロプロ
ピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジ
ン；〔１−（２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニ
ル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボニル〕グアニジン；〔１−（２−クロロフェニル）
−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
ニル〕グアニジン；〔１−（２−トリフルオロメチル−
４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（２
−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（２−フ
ルオロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（２−クロ
ロ−５−メトキシフェニル）−５−シクロプロピル−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−
（２−クロロ−４−メチルアミノスルホニルフェニル）
−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
ニル〕グアニジン；〔１−（２，５−ジクロロフェニ
ル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボニル〕グアニジン；〔１−（２，３−ジクロロフェ
ニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボニル〕グアニジン；〔１−（２−クロロ−５−ア
ミノカルボニルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−
（２−クロロ−５−アミノスルホニルフェニル）−５−
シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕
グアニジン；〔１−（２−フルオロ−６−トリフルオロ
メチルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（２−クロ
ロ−５−メチルスルホニルフェニル）−５−シクロプロ
ピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジ
ン；〔１−（２−クロロ−５−ジメチルアミノスルホニ
ルフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（２−トリフル
オロメチル−４−クロロフェニル）−５−シクロプロピ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；
〔１−（８−ブロモキノリン−５−イル）−５−シクロ
プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニ
ジン；〔１−（６−クロロキノリン−５−イル）−５−
シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕
グアニジン；〔１−（インダゾ−ル−７−イル）−５−
シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕
グアニジン；〔１−（ベンズイミダゾール−５−イル）
−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
ニル〕グアニジン；〔１−（１−イソキノリル）−５−
シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕
グアニジン；〔５−シクロプロピル−（４−キノリニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジ
ン；〔１−（インダゾ−ル−６−イル）−５−エチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１
−（インダゾ−ル−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（ベン
ズイミダゾ−ル−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（１−メ
チルベンズイミダゾ−ル−６−イル）−５−エチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−
（５−キノリニル）−５−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（５−キノ
リニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボニル〕グアニジン；〔５−エチル−１−（６−キ
ノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グア
ニジン；〔１−（２−メチルベンズイミダゾ−ル−５−
イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
ル〕グアニジン；〔１−（１，４−ベンゾジオキサン−
６−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カル
ボニル〕グアニジン；〔１−（ベンゾトリアゾール−５
−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
ニル〕グアニジン；〔１−（３−クロロインダゾール−
５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カル
ボニル〕グアニジン；〔１−（５−キノリニル）−５−
ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジ
ン；〔５−プロピル−１−（６−キノリニル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボニル〕グアニジン；〔５−イソ
プロピル−１−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボニル〕グアニジン；〔１−（インダゾ−ル
−７−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボニル〕グアニジン；〔１−（２，１，３−ベンゾト
リアゾール−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボニル〕グアニジン；および〔３−メチル
−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボニル〕グアニジン。
【請求項１０】前記補体モデュレーターがＣ５ａ阻害
剤、可溶性補体受容体１型（ｓＣＲ１）阻害剤、または
その類似体、およびＣ１エステラーゼ阻害剤からなる群
から選択され；前記代謝モデュレーターがピルビン酸デ
ヒドロゲナーゼ複合体アップレギュレーター／活性化
剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、マロ
ニルＣｏＡデカルボキシラーゼ阻害剤、アセチルＣｏＡ
カルボキシラーゼ活性化剤、部分的脂肪酸酸化（ｐＦＯ
Ｘ）阻害剤、５′ＡＭＰ−活性化蛋白質キナーゼ（ＡＭ
ＰＫ）阻害剤、カルニチンパルミトイルトランスフェラ
ーゼ阻害剤、および脂肪酸ＣｏＡシンターゼ阻害剤から
選択され；前記抗‐アポトーシス剤がカスパーゼ阻害剤
であり、前記一酸化窒素シンターゼ‐関連剤がモノホス
ホリル脂質Ａ、またはその類似体、一酸化窒素ドナー、
および一酸化窒素シンターゼ活性化剤からなる群から選
択され；前記エンドセリン変換酵素阻害剤がＳ−１７１
６２であり、前記Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交換体アイソフォーム
‐１（ＮＣＸ−１）阻害剤がＫＢ−Ｒ７９４３であり、
そして前記ポリ（ＡＤＰリボース）シンセターゼ（ＰＡ
ＲＳ／ＰＡＲＰ）阻害剤が３−アミノベンズアミド、ま
たは式（ＩＶ）の化合物、もしくは薬剤的に受容できる
その塩、プロドラッグ、活性代謝産物、もしくはその水
和物である請求項７に記載の医薬組成物：【化６】（式中、Ｒ¹はＨ、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリー
ル基であり；またはＲ¹⁰が水素、置換されていてもよい
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリ
ール基である−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁰であり；またはＲ¹⁰⁰お
よびＲ¹¹⁰がそれぞれ独立してＨまたは置換されていて
もよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテ
ロアリール基である−ＯＲ¹⁰⁰もしくはＮＲ¹⁰⁰Ｒ¹¹⁰で
あり；Ｒ²はＨまたはアルキルであり；Ｒ³はＨまたはア
ルキルであり；Ｒ⁴はＨ、ハロゲンまたはアルキルであ
り；ＸはＯまたはＳであり；そしてＹは（ＣＲ⁵Ｒ⁶）
（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_nまたはＮ＝Ｃ（Ｒ⁵）であり、ここでｎは
０または１であり；Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立してＨ
または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
リール、またはヘテロアリール基であり；Ｒ⁷およびＲ⁸
はそれぞれ独立してＨまたは置換されていてもよいアル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール
基である）。
【請求項１１】前記Ｃ５ａ阻害剤がＬ−７４７９８
１、または薬剤的に受容できるその塩であり；前記可溶
性補体受容体１型（ｓＣＲ１）阻害剤がアミジノフェニ
ルピルビン酸（ＡＰＰＡ）であり；前記ピルビン酸デヒ
ドロゲナーゼ複合体アップレギュレーター／活性化剤お
よび前記ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤が
ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）であり、前記部分的脂肪酸酸化
（ｐＦＯＸ）阻害剤がラノラジンまたはトリメタジンで
あり、前記カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ
阻害剤がエトモキシルであり、前記脂肪酸ＣｏＡシンタ
ーゼ阻害剤がトリアスシンＣであり；前記カスパーゼ阻
害剤が式（ＩＩ）の化合物：【化７】（式中、Ｒ₁およびＲ₂はそれらが結合している窒素と一
緒になって、４−〜７−員環を形成し；Ｒ₃およびＲ₄は
それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−〜
７−員環を形成し；そしてＲはベンゾイル、または（Ｃ
_1-6）アルキルである）；および式（ＩＩＩ）の化合
物：【化８】（式中、Ｒ₁は水素、または（Ｃ_1-4）アルキルであり；
Ｒ₂は（Ｃ_1-10）アルキル、置換されていてもよいアリ
ール（Ｃ_1-4）アルキル、置換されていてもよいヘテロ
アリール（Ｃ_1-4）アルキル、置換されていてもよい
（Ｃ_3-7）シクロアルキルであるか、またはＲ₁およびＲ
₂はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、
窒素、またはイオウから選択される付加的なヘテロ原子
を含んでいてもよい、３−〜１０−員環を形成し；Ｒ₃
およびＲ₄は（Ｃ_1-6）アルキル、水素、窒素、またはハ
ロゲンであり；そしてＲ₅は（Ｃ_1-6）アルキル、水素、
アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであ
る）からなる群から選択される化合物であり；前記モノ
ホスポリル脂質Ａ、またはその前記類似体がＲＣ−５５
２（ＭＰＬ−Ｃ）またはＯＮＯ−４００７であり、前記
一酸化窒素ドナーがニプリドであり、そして前記一酸化
窒素シンターゼ活性化剤がアミノグアニジンまたはＮ
（Ｇ）−モノエチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）
である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】虚血による組織損傷を縮小するための
方法であって、そのような縮小が必要な哺乳動物に、請
求項７に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含
む前記方法。
【請求項１３】請求項１２に記載の方法であって、こ
こで前記組織が脳、心臓、肝臓、腎臓、肺、腸、骨格
筋、脾臓、膵臓、神経、脊髄、網膜、血管系、および腸
組織からなる群から選択される前記方法。
【請求項１４】第１単位剤型中のある量のナトリウム
‐水素交換体１型阻害剤、および薬剤的に受容できるキ
ャリア、ベヒクル、または希釈剤；第２単位剤型中の
（ａ）補体モデュレーター、（ｂ）代謝モデュレータ
ー、（ｃ）抗アポトーシス剤、（ｄ）一酸化窒素シンタ
−ゼ‐関連剤、および（ｅ）酵素／蛋白質モデュレータ
ー（蛋白質キナーゼＣ活性化剤、エンドセリン変換酵素
阻害剤、組織‐活性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、
Ｎａ⁺／Ｃａ⁺²交換体アイソフォーム‐１（ＮＣＸ−
１）阻害剤、およびポリ（ＡＤＰリボース）シンセター
ゼ（ＰＡＲＳ／ＰＡＲＰ）阻害剤からなる群から選択さ
れる）からなる群から選択される、ある量の第２化合
物、および薬剤的に受容できるキャリア、ベヒクル、ま
たは希釈剤；および容器を含むキット。