CN1370531A - 联合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了减轻由于局部缺血引起的组织损伤的方法,该方法包括,向需要这种减轻的哺乳动物施用有效量的NHE－1抑制剂和选自(a)补体调节剂、(b)代谢调节剂、(c)抗细胞凋亡剂、(d)氧化氮合酶相关物质和(e)酶/蛋白调节剂的第二种化合物的联合形式或含有所述联合形式的药物组合物。本发明还提供了一种药盒,其含有在第一单位剂量形式中的一定量的1型钠－氢交换器抑制剂和可药用载体、赋形剂或稀释剂;在第二单位剂量形式中的一定量的第二种化合物和可药用载体、赋形剂或稀释;以及容器。

Description

联合疗法
发明领域
本发明涉及使用1型钠/氢交换(NHE-1)抑制剂和选自(a)补体调节剂、(b)代谢调节剂、(c)抗细胞凋亡剂、(d)氧化氮合酶相关物质和(e)酶/蛋白调节剂的第二种化合物的联合形式或所述联合形式的药物组合物来减轻由于局部缺血引起的组织损伤的方法。本发明还提供了涉及所述联合形式的药盒。
发明背景
局部缺血性损伤、特别是心肌的局部缺血性损伤在门诊病人和手术过程中均可能发生，并且可以引发猝死、心肌梗塞或充血性心衰。目前在医学上仍需要预防或尽可能地减轻心肌缺血性损伤、特别是手术期间的心肌梗塞的方法。预期这样的疗法可以挽救生命并且减少高危患者住院的需要、改善其生活质量并降低总的卫生保健费用。
药物的心脏保护可以降低在手术过程中出现的心肌梗塞和功能障碍的发病率并延缓其进程。除了在患有局部缺血性心脏病的患者中减轻心肌损伤和改善缺血后的心肌功能外，心脏保护还可以在不需要进行心脏手术的“危险”患者(即年龄大于65岁、不能耐受运动、患有冠心病、糖尿病或高血压等的患者)中降低心脏病和由于心肌梗塞和功能障碍引起的死亡的发生率。
为此，已开发出多种治疗方案，例如，使用可以抑制1型钠/氢交换(NHE-1)转运系统的化合物。NHE-1抑制剂对局部缺血(特别是影响心肌的局部缺血)产生保护作用的机制在于降低由于细胞内酸化和随后的钠/氢交换转运系统激活所引起的再灌注/低灌注组织内钠离子内流的增加。这导致组织钠超载的延迟。由于钠和钙离子转运在心脏组织中是偶联的，这也防止了威胁生命的心肌细胞的钙超载。
将NHE-1抑制剂和某些其它治疗剂联用是公知的。例如，EPO 0918515公开了将NHE-1抑制剂与降压剂、ACE-抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、降脂剂和HMG-CoA还原酶抑制剂联用；CA2,227,112公开了将NHE-1抑制剂与钠依赖型碳酸氢根/氯离子交换器(NCBE)抑制剂联用；CA2,245,776公开了将NHE-1抑制剂与β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、袢利尿剂、噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂、醛固酮拮抗剂、强心甙、抗心律失常药、KATP通道开放剂、KATP通道阻滞剂和可被藜芦定激活的钠通道抑制剂联用；共同转让的PCT国际申请公开号WO99/43663中公开了将NHE-1抑制剂于腺苷、腺苷拮抗剂、硝酸酯、血小板抑制剂、阿司匹林、双嘧达莫、氯化钾、可乐定、哌唑嗪和腺苷A3受体激动剂联用。
根据本发明的药盒、方法和药物组合物的实践，确信施用NHE-1抑制剂和选自(a)补体调节剂、(b)代谢调节剂、(c)抗细胞凋亡剂、(d)氧化氮合酶相关物质和(e)选自蛋白激酶C激活剂、内皮素转化酶抑制剂、组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂和聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的酶/蛋白调节剂的第二种化合物的联合形式可以比单独给药联合成分中的任何一种产生更大的治疗益处。
发明概述
本发明提供了减轻由于局部缺血引起的组织损伤的方法，该方法包括，向需要这种减轻的哺乳动物施用有效量的NHE-1抑制剂和选自(a)补体调节剂、(b)代谢调节剂、(c)抗细胞凋亡剂、(d)氧化氮合酶相关物质和(e)酶/蛋白调节剂的第二种化合物的联合形式或含有所述联合形式的药物组合物。
本发明还提供了含有一定量的NHE-1抑制剂；一定量的选自(a)补体调节剂、(b)代谢调节剂、(c)抗细胞凋亡剂、(d)氧化氮合酶相关物质和(e)选自蛋白激酶C激活剂、内皮素转化酶抑制剂、组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂和聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的酶/蛋白调节剂的第二种化合物；以及可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还提供了一种药盒，其含有在第一单位剂量形式中的一定量的1型钠-氢交换器抑制剂和可药用载体、赋形剂或稀释剂；在第二单位剂量形式中的一定量的选自(a)补体调节剂、(b)代谢调节剂、(c)抗细胞凋亡剂、(d)氧化氮合酶相关物质和(e)选自蛋白激酶C激活剂、内皮素转化酶抑制剂、组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂和聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的酶/蛋白调节剂的第二种化合物和可药用载体、赋形剂或稀释；以及容器。
发明详述
本发明提供了减轻由于局部缺血引起的组织损伤(例如，基本上防止组织所述和/或产生组织保护作用)的方法，该方法包括，向需要这种减轻的哺乳动物(例如人类，男性或女性)施用治疗有效量的1型钠-氢交换器(NHE-1)抑制剂和选自(a)补体调节剂、(b)代谢调节剂、(c)抗细胞凋亡剂、(d)氧化氮合酶相关物质和(e)选自蛋白激酶C激活剂、内皮素转化酶抑制剂、组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂和聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的酶/蛋白调节剂的第二种化合物的联合形式或含有该联合形式的药物组合物。
优选的可以按照本发明的方法进行治疗的局部缺血的组织选自脑、心脏、肝、肾、肺、肠、骨骼肌、脾、胰、神经、脊髓、视网膜组织、脉管系统和肠组织。特别优选的组织包括心脏组织。
虽然任何NHE-1抑制剂均可用于本发明的方法和药物组合物，但通常优选该抑制剂选自：
(a)式(I)化合物其前药或该化合物或其前药的可药用盐；其中：
Z是碳连接的含有两个相邻的氮的5元二氮杂二不饱和环，所述的环选择性地被最多3个彼此独立地选自R1、R2和R3的取代基单取代、二取代或三取代；或者
Z是碳连接的5元三氮杂二不饱和环，所述的环选择性地被最多2个彼此独立地选自R4和R5的取代基单取代或二取代；
其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地是氢、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C4)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、M或M(C1-C4)烷基，前述的任意(C1-C4)烷基部分均选择性地带有1至9个氟；所述的(C1-C4)烷基或(C3-C4)环烷基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代；并且所述的(C3-C4)环烷基选择性地带有1至7个氟；
其中M是选择性地含有1至3个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5至8元环，或是由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3至6元环组成的二环，两个环合在一起选择性地含有1至4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子；
所述的M选择性地在碳或氮上被最多3个彼此独立地选自R6、R7和R8的取代基所取代，其中，如果该部分是单环，则在一个环上被取代，如果该部分是二环，则在一个或同时在两个环上被取代，其中R6、R7和R8之一选择性地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3至7元环，其选择性地含有1至3个彼此独立地选自选择性地被(C1-C4)烷基取代的氧、硫和氮的杂原子，其余的R6、R7和R8择性地是羟基、硝基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、甲酰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)链炔基或(C5-C7)环烯基，
其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基或(C3-C7)环烷基R6、R7和R8取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、硝基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或者选择性地被1至9个氟取代；
(b)cariporide或其可药用盐；
(c)eniporide或其可药用盐；
(d)BIIB 513或其可药用盐；
(e)TY-12533或其可药用盐；和
(f)SM-15681或其可药用盐。
特别优选的式(I)化合物是选自下列的化合物：
[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[3-甲基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[3-甲基-1-(异喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基]胍；
[2-甲基-5-(萘-1-基)-2H-吡唑-3-羰基]胍；
[5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[2-(3-溴苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[2-(萘-1-基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[2-(异喹啉-5-基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-2-(喹啉-5-基)-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[1-(萘-1-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-4-甲基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-溴苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-4-甲基氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2，5-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2，3-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-甲基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-二甲基氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(8-溴喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(6-氯喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-7-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-IH-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(1-异喹啉基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(4-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(1-甲基苯并咪唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-正丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-乙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-甲基苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并三唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(3-氯吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-丁基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-异丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-7-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-3-甲基-1-吡唑-4-羰基]胍；和
[3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；其前药以及该化合物和前药的可药用盐。
式(I)化合物、其前药以及该化合物和前药的可药用盐可以按照上述共同转让的PCT国际申请公开号WO99/43663中公开的内容进行制备，其公开的内容引入本文作为参考。
优选的NHE-1抑制剂cariporide，即N-(氨基亚氨基甲基)-4-(1-甲基乙基)-3-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺，可以按照美国专利号5,591,754中公开的内容进行制备，其公开的内容引入本文作为参考。优选的NHE-1抑制剂eniporide，即N-(氨基亚氨基甲基)-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-4-(1H-吡咯-1-基)-苯甲酰胺，可以按照美国专利号5,753,680中公开的内容进行制备，其公开的内容引入本文作为参考。优选的NHE-1抑制剂BIIB-513，即N-(氨基亚氨基甲基)-4-(4-(2-呋喃基羰基)-1-哌嗪基-3-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺，可以按照美国专利号6,114,335中公开的内容进行制备，其公开的内容引入本文作为参考。优选的NHE-1抑制剂TY-12533，即6，7，8，9-四氢-2-甲基-5H-环庚三烯并[b]吡啶-3-羰基胍，可以按照PCT国际申请公开号WO98/39300中公开的内容进行制备，其公开的内容引入本文作为参考。优选的NHE-1抑制剂M-15681，即N-(氨基亚氨基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，可以按照EPO0708091中公开的内容进行制备，其公开的内容引入本文作为参考。
化合物作为NHE-1抑制剂的能力可以按照下文详细描述的方法进行测定。
补体调节剂是指一种可以调节(即控制或抑制)正常存在于血清中的某些不耐热的物质的试剂，这些物质对某些细菌和其它通过称为抗体C的补体结合性抗体致敏的细胞是破坏性的。抗体C含有至少20种不同的血清蛋白，其活性受一系列引起酶裂解的相互作用的影响，所述相互作用可以分成至少两种不同的途径。补体途径可以通过多种机制的组合引起体内的心肌缺血-再灌注损伤，这些机制包括但不仅限于，刺激从各种细胞类型中释放细胞因子、粘着分子的表达和嗜中性白细胞浸润，所有这些机制均可以直接引起细胞死亡。因此，我们确信，将NHE-1抑制剂和补体调节剂联合给药可以比单独给药任何一种物质产生更大的对由于局部缺血引起的组织损伤的保护作用。
虽然任何补体调节剂均可用于本发明的方法和药物组合物，但通常优选所述的补体调节剂选自C5a抑制剂、优选L-747981，或其可药用盐，1型可溶性补体受体(sCR1)抑制剂或其类似物、优选脒基苯基丙酮酸(APPA)和C1酯酶抑制剂。
优选的C5a抑制剂L-747981(其化学结构式如下所示)及其可药
Figure A0210243300251
L-747981选择性地与C5a受体结合的能力公开于Flanagan，K.L.等，ACS，210th Chicago：MEDI 085(1995)。优选的1型可溶性补体受体(sCR1)抑制剂脒基苯基丙酮酸(APPA)可以购买到。
化合物抑制C5a的能力可以按照Vakeva，A.P.等，Circulation，97(22)，225-7(1998)中描述的方法测定。化合物抑制在sCR1受体的补体激活的能力可以按照Rittershaus，C.W.，J.Biol.Chem.，274(16)，11237-44(1999)中描述的方法测定。化合物抑制C1酯酶的能力可以按照Benny，A.G.等，Haematologia，22(3)，189-93(1989)中描述的方法测定。
通常，术语代谢调节剂是指任何可以调节(即，控制、刺激或抑制)一种或多种代谢途径的物质。就本发明的方法和药物组合物而言，代谢调节剂例如丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂如二氯乙酸(DCA)可以激活心肌脱氢酶(PDC)复合物，从而在局部缺血的心肌中增加葡萄糖的氧化和减少脂肪酸的氧化。因此，用NHE-1抑制剂和代谢调节剂的联合形式来减轻局部缺血性组织损伤应当能够产生额外的心脏保护益处。
虽然任何代谢调节剂均可用于本发明的方法和药物组合物，但通常优选所述调节剂选自丙酮酸脱氢酶复合物向上调节剂/激活剂、优选二氯乙酸(DCA)，丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、优选DCA，丙二酸单酰辅酶A脱羧酶抑制剂，乙酰辅酶A羧化酶激活剂，部分脂肪酸氧化(pFOX)抑制剂、优选雷诺嗪或曲美他嗪，5’AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)抑制剂，卡尼汀棕榈酰转移酶抑制剂、优选乙莫克舍，以及脂肪酸辅酶A合酶抑制剂、优选triascin C。优选的pFOX抑制剂雷诺嗪或曲美他嗪可以分别按照美国专利号4,567,264和4,663,325中公开的内容进行制备，这些专利引入本文作为参考。优选的卡尼汀棕榈酰转移酶抑制剂乙莫克舍可以按照美国专利号4,337,267中的描述进行制备，其公开的内容引入本文作为参考。优选的脂肪酸辅酶A合酶抑制剂triascin C、即(2E，4E，7E)-十一碳三烯-亚硝基腙可以按照美国专利号4,297,096中的描述进行制备，其公开的内容引入本文作为参考。
化合物作为丙酮酸脱氢酶复合物向上调节剂/激活剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂或丙二酸单酰辅酶A脱羧酶抑制剂的能力可以按照Stanley，W.C.等，J.Mol.Cell.Cardiol.，28，905-914(1996)中描述的方法测定。化合物作为乙酰辅酶A羧化酶激活剂的能力可以按照Belke，D.D.等，Biochem.Biophys.Acta，1391(1)，25-36(1998)中描述的方法测定。化合物作为部分脂肪酸氧化(pFOX)抑制剂的能力可以按照McCormack J.G.等，J.Appl.Physiol.，8112，905-910(1996)或Merrill G.F.，等，Am.J.Physiol.，273，E1107-1112(1997)中描述的方法测定。化合物作为卡尼汀棕榈酰转移酶抑制剂的能力可以按照Kudo等，J.Biol.Chem.，270，17513-17520(1995)中描述的方法测定。化合物作为5’AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)抑制剂的能力可以按照Haystead T.A.等，Eur.J.Biochem.，187，199-205(1990)中描述的方法测定。化合物作为脂肪酸辅酶A合酶抑制剂的能力可以按照如下系统测定。
氧化酶/过氧化氢酶偶联系统： 在550nm处吸光度的降低显示了对脂肪酸辅酶A合酶的抑制作用。焦磷酸酶偶联系统： 孔雀石： 在620nm处吸光度的降低显示了对脂肪酸辅酶A合酶的抑制作用。
通常，抗细胞凋亡剂可以抑制细胞凋亡、即，编程性细胞死亡，某些细胞通过该过程碎裂成膜结合的颗粒而自毁，这些颗粒随后被其它细胞例如巨噬细胞吞噬。由于已知在心肌缺血-再灌注损伤的过程中会发生细胞凋亡，因此确信抗细胞凋亡剂对细胞凋亡级联的酶抑制作用与用NHE-1抑制剂治疗联合可以比单独给药任何一种物质产生更大的对由于局部缺血引起的组织损伤的保护作用。
虽然任何抗细胞凋亡剂均可用于本发明的方法和药物组合物，但通常优选所述的抗细胞凋亡剂包括caspase抑制剂。术语caspase抑制剂是指任何能够抑制caspases活性的物质，caspases是在诱导哺乳动物细胞的细胞凋亡、例如再灌注过程中的心肌细胞以及局部缺血过程中的神经细胞的过度细胞凋亡中所涉及的一种突出的酶家族。通常优选的用于本发明的方法和药物组合物的caspase抑制剂选自式(II)化合物
Figure A0210243300281
其中
R1和R2与它们所连接的氮合在一起形成4至7元环；R3和R4与它们所连接的氮合在一起形成4至7元环；R是苯甲酰基或(C1-6)烷基；和
式(III)化合物其中
R1是氢或(C1-4)烷基；R2是(C1-10)烷基，其选择性地被芳基(C1-4)烷基、选择性取代的杂芳基(C1-4)烷基、选择性取代的(C3-7)环烷基取代，或者R1和R2与它们所连接的氮合在一起形成3至10元环，该环选择性地含有另外的选自氧、氮或硫的杂原子；R3和R4是(C1-6)烷基、氢、硝基或卤素；R5是(C1-6)烷基、氢、芳基烷基或杂芳基烷基。
结构式(II)的优选的caspase抑制剂可以按照PCT国际申请公开号WO99/65451中的描述制备。结构式(III)的优选的caspase抑制剂可以按照PCT国际申请公开号WO99/06367中的描述制备。
化合物抑制细胞凋亡的能力可以按照Wu，J.C.等，Methods，17(4)，320-8(1999)的方法测定。一种物质作为caspase抑制剂的能力可以按照上述PCT国际申请公开号WO99/06367和WO99/65451中描述的方法测定。
本发明中所用的术语氧化氮合酶相关物质通常是指任何可以调节(即，抑制、促进或增强)氧化氮自由基(NO-)的酶催化形成的物质，氧化氮自由基是一种已知的细胞间通讯的介质和有效的血管扩张剂，该自由基通过氧化氮合酶催化的L-精氨酸与2O2和1.5NADPH的反应生成。由于某些物质可以增加诱导型氧化氮合酶(iNOS，即，3型)的表达，因此目前确信由该酶或氧化氮供体产生的氧化氮具有心脏保护作用。此外，确信在局部缺血-再灌注损伤过程中由内皮NOS(2型)或神经元NOS(1型)迅速产生的NO也具有心脏保护作用。关于由氧化氮供体产生的NO的心脏保护作用的详细讨论可以参见，例如，Takano，H.，等，Circ.Res.，83，73-84(1998)和Pabla，R.，等，Heart Circ.Physiol 38 H1113-1121(1995)。与此相反的是，还报道了通过NOS抑制剂抑制NO也可以对局部缺血性损伤产生保护作用。参见，例如，Depre，C.等，Circulation，92，1911-1918(1995)和Woolfson，R.G.等，Circulation，91，1545-1551(1995)。因此确信用氧化氮合酶相关物质和NHE-1抑制剂联合进行治疗可以比单独给药任何一种物质产生更大的对由于局部缺血引起的组织损伤的保护作用。
虽然任何氧化氮合酶相关物质均可用于本发明的方法和药物组合物，但通常优选该物质选自单磷酰基脂质A或其类似物、优选RC-552(MPL-C)或ONO-4007，氧化氮供体、优选nipride，氧化氮合酶激活剂、优选氨基胍或N(G)-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)。
优选的单磷酰基脂质A类似物ONO-4007，即(S)-2-脱氧-2-((1-氧代-3-((1-氧代-9-苯基壬基)氧基}十四烷基)氨基)-，3-苯壬酸酯4-(酸式硫酸酯)-D-葡萄糖，可以按照美国专利号5,294,723和5,733,927中的描述制备，其公开的内容引入本文作为参考。优选的氧化氮供体nipride，即，亚硝酰五氰基高铁酸(II)钠，可以按照Playfair，L.，Proc.Roy.Soc.London 5，846(1849)中的描述制备。优选的氧化氮合酶抑制剂氨基胍可以按照Smith，G.B.L.等，J.Am.Chem.Soc.，57，2730(1935)中的描述制备。优选的氧化氮抑制剂N(G)-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)可以从商业途径获得。
一种物质作为氧化氮供体、氧化氮合酶激活剂或氧化氮合酶抑制剂的能力可以按照Rees，D.D等，British Journal of Pharmacology，101，746-52(1990)和Archer，S.，FASEB Journal，7，349-60(1999)中描述的方法测定。
在本发明的方法和药物组合物的实践中，还可将NHE-1抑制剂与酶/蛋白调节剂联合使用，所述酶/蛋白调节剂选自蛋白激酶Cε激活剂；内皮素转化酶抑制剂、优选S-17162；组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)；Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂、优选KB-R7943；以及聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂，优选3-氨基苯甲酰胺或式(IV)的化合物或其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物
Figure A0210243300301
其中
R1是H、卤素、氰基、选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或-C(O)-R10，其中R10是氢、选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或-OR100或NR100R110，其中R100和R110彼此独立地是氢或选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R2是H或烷基；
R3是H或烷基；
R4是H、卤素或烷基；
X是O或S；
Y是(CR5R6)(CR7R8)n或N＝C(R5)，其中n是0或1；R5和R6彼此独立地是H或选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R7和R8彼此独立地是H或选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
术语蛋白激酶Cε是指细胞质中的钙激活的激酶家族，据信该激酶是局部缺血预适应途径的下游介质。由于该酶的激活剂具有心脏保护作用，因此，用NHE-1抑制剂和蛋白激酶Cε激活剂的联合形式来减轻局部缺血性组织损伤应当能够产生额外的心脏保护益处。已知内皮素可以引起心肌缺血-再灌注损伤，因此，通过用内皮素转化酶抑制剂阻止内皮素的生产，用NHE-1抑制剂和内皮素转化酶抑制剂的联合形式来减轻局部缺血性组织损伤应当能够产生额外的心脏保护益处。已知组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂可用于治疗深部静脉血栓形成(DVF)和急性冠脉综合征(ACS)、一种包括局部缺血性分发作的综合征。因此，用NHE-1抑制剂和TAFI抑制剂的联合形式来减轻局部缺血性组织损伤应当能够产生额外的心脏保护益处。在心脏再灌注过程中，由于NHE-1活性引起细胞内钠水平的增加，Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)可以增加细胞内钙的水平，这会导致挛缩、心律失常和细胞死亡。因此，抑制NCX-1具有心脏保护作用，从而用NHE-1抑制剂和NCX-1抑制剂的联合形式来减轻局部缺血性组织损伤应当能够产生额外的心脏保护益处。PARS/PARP是一种DNA修复酶，它在心肌缺血-再灌注损伤过程中由于DNA单链的断裂而被激活。该酶可以消除细胞内的NAD+和ATP池，并减缓可以引起或直接造成心脏细胞功能障碍和/或死亡的糖酵解和线粒体呼吸的速率。因此确信PARS/PARP抑制剂具有心脏保护作用，从而用NHE-1抑制剂和PARS/PARP抑制剂的联合形式来减轻局部缺血性组织损伤应当能够产生额外的心脏保护益处。
优选的内皮素转化酶抑制剂-17162、即N-(2，3-二羟基丙基膦酰基-(S)-Leu-(S)-Trp-OH二钠盐，可以按照美国专利号5,481,030、5,591,728和5,608,045中公开的方法制备，其公开的内容全文引入本文作为参考。优选的Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂KB-R7943、即(2-(2-(4-(4-硝基苄氧基)-苯基-乙基)-异硫脲甲磺酸盐)，可以按照PCT国际申请公开号WO97/09306中的描述制备。优选的聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂3-氨基苯甲酰胺可以购买到。式(IV)的优选的聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂可以按照PCT国际申请公开号WO2000/42040中的描述制备。
一种物质作为蛋白激酶Cε激活剂的能力可以按照Bowling，N.等，Circulation，99 384-91(1999)中公开的方法测定。一种物质作为内皮素转化酶抑制剂的能力可以按照Fassina，G.等，Peptide Res.，673-78(1993)中描述的方法测定。一种物质作为组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)的能力可以按照Bajzar，L.等，J.Biol.Chem.，270，14477-14484(1995)中描述的方法测定。一种物质作为Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂的能力可以按照Iwamoto，T.等，Am.J.Physiol.，275，C423-430(1998)描述的方法测定。一种物质作为聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的能力可以按照Decker，P.等，Clinical Cancer Research，5，1169-1172(1999)中描述的方法测定。
通常，可将NHE-1抑制剂以约0.001至约100mg/kg体重/天的剂量水平向哺乳动物给药。对于体重为约70kg的正常成年人，通常优选约0.01至约50mg/kg体重的剂量范围。但是，可能需要根据所治疗的哺乳动物的年龄和体重、准备采用的给药途径、所给药的具体物质等对这些一般范围进行调整。本领域普通技术人员可以参照本文所公开的内容确定出对于具体哺乳动物的剂量范围和最佳剂量。
补体调节剂、代谢调节剂、抗细胞凋亡剂、氧化氮合酶相关物质或酶/蛋白调节剂的剂量通常也取决于多种因素，包括所治疗哺乳动物的健康情况、所需的治疗程度、并行疗法(如果有的话)的性质和种类、以及治疗的频率和所需效果的性质。通常，补体调节剂、代谢调节剂、抗细胞凋亡剂、氧化氮合酶相关物质或酶/蛋白调节剂的剂量范围从约0.001至约250mg/kg体重/天。对于体重为约70kg的正常成年人，通常优选约0.1至约25mg/kg体重的剂量范围。但是，可能需要根据治疗对象的年龄和体重、准备采用的给药途径、所给药的具体物质等对该一般剂量范围进行一些调整。本领域普通技术人员可以参照本文所公开的内容确定出对于具体哺乳动物的剂量范围和最佳剂量。
根据本发明的方法，将NHE-1抑制剂和选自补体调节剂、代谢调节剂、抗细胞凋亡剂、氧化氮合酶相关物质和选自蛋白激酶C激活剂、内皮素转化酶抑制剂、组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂和聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的酶/蛋白调节剂的第二种化合物的联合形式向需要治疗的哺乳动物给药，优选以药物组合物的形式进行给药。在本发明的联合形式中，NHE-1抑制剂和选自补体调节剂、代谢调节剂、抗细胞凋亡剂、氧化氮合酶相关物质和选自蛋白激酶C激活剂、内皮素转化酶抑制剂、组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂和聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的酶/蛋白调节剂的第二种化合物可以分别或者以同时含有两种物质的药物组合物给药。通常优选口服给药。但是，如果治疗对象不能吞咽，或者口服给药有损害或不适用，也可以采用胃肠外或经皮给药。
根据本发明的方法，当将NHE-1抑制剂和选自补体调节剂、代谢调节剂、抗细胞凋亡剂、氧化氮合酶相关物质和选自蛋白激酶C激活剂、内皮素转化酶抑制剂、组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂和聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的酶/蛋白调节剂的第二种化合物一起给药时，可以用通常优选的相同方法在时间上依次或同时给药。对于依次给药，可将NHE-1抑制剂和选自补体调节剂、代谢调节剂、抗细胞凋亡剂、氧化氮合酶相关物质和选自蛋白激酶C激活剂、内皮素转化酶抑制剂、组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂和聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的酶/蛋白调节剂的第二种化合物以任何顺序给药。通常优选口服给药。特别优选口服并且同时给药。当将NHE-1抑制剂和选自补体调节剂、代谢调节剂、抗细胞凋亡剂、氧化氮合酶相关物质和选自蛋白激酶C激活剂、内皮素转化酶抑制剂、组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂和聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的酶/蛋白调节剂的第二种化合物依次给药时，可以将各物质通过相同或不同的方法给药。
根据本发明的方法，优选将NHE-1抑制剂和选自补体调节剂、代谢调节剂、抗细胞凋亡剂、氧化氮合酶相关物质和选自蛋白激酶C激活剂、内皮素转化酶抑制剂、组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂和聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的酶/蛋白调节剂的第二种化合物的联合形式以含有可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物的形式给药。因此，NHE-1抑制剂和选自补体调节剂、代谢调节剂、抗细胞凋亡剂、氧化氮合酶相关物质和选自蛋白激酶C激活剂、内皮素转化酶抑制剂、组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂和聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的酶/蛋白调节剂的第二种化合物的联合形式可以以任何常规的口服、直肠、经皮、胃肠外(例如静脉内、肌肉内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(例如粉末、软膏或滴剂)、颊部或鼻剂量形式分别或一起向患者给药。
适于胃肠外注射的组合物可以包括可药用的无菌含水或非水溶液、分散液、混悬液或乳液，以及用于重建成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、它们的适宜混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯。可以通过使用包衣如卵磷脂、在分散液的情况下通过保持所需的粒度、以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。
这些组合物还可含有辅剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以用各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、等来预防微生物对组合物的污染。组合物中还可以含有等渗剂，例如糖、氯化钠等。可以通过使用能够延缓吸收的物质例如单硬脂酸铝和明胶来延迟可注射组合物的吸收。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的常规药物赋形剂(或载体)例如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)湿润剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液迟延剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵盐化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(h)吸附剂，例如高龄土和膨润土；和/或(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物混合。在胶囊和片剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。
相同类型的固体组合物还可以在使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的填充的软或硬明胶胶囊中用作填料。
片剂、糖衣丸、胶囊和颗粒剂等固体剂型可以用包衣和外壳、例如肠溶包衣和本领域已知的其它包衣来制备。它们还可以含有不透明剂，并且还可以是能够以延迟的方式释放活性化合物的组合物形式。可以使用的包埋组合物的例子是聚合物和蜡。活性化合物还可以是微胶囊的形式，如需要，可以含有一种或多种上述的赋形剂。
用于口服给药的液体剂型包括可药用的乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油、特别是棉子油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
除了所述惰性稀释剂外，组合物中还可含有辅剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
除活性化合物外，混悬剂中还可含有助悬剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶或这些物质的混合物等。
用于直肠给药的组合物优选包括栓剂，其可以通过将本发明的化合物与适宜的无刺激性的赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，这些赋形剂或载体在常温下为固体，但在体温下为液体，从而可以在直肠内熔化并释放出活性成分。
NHE-1抑制剂和选自补体调节剂、代谢调节剂、抗细胞凋亡剂、氧化氮合酶相关物质和选自蛋白激酶C激活剂、内皮素转化酶抑制剂、组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂和聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的酶/蛋白调节剂的第二种化合物的局部给药剂型可以包括软膏、粉末、喷雾剂和吸入剂。可将活性成分在无菌条件下与可药用载体以及可能需要的各种防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
含有本发明的联合形式的联合形式和药物组合物可用作治疗剂或预防剂，用于由于(Na+/H+)交换转运系统加速所引起或加重的疾病，例如心血管疾病[例如动脉硬化、高血压、心律失常(例如缺血性心律失常、由于心肌梗塞引起的心律失常、心肌击昏、心肌功能障碍、PTCA或溶栓后的心律失常等)、心绞痛、心脏肥大、心肌梗塞、心衰(例如充血性心衰、急性心衰、心脏肥大等)、PTCA、PTCI后的再狭窄、休克(例如出血性休克、内毒素休克等)]、肾疾病(例如糖尿病、糖尿病性肾病、缺血性急性肾衰等)、与局部缺血或局部缺血再灌注有关的器管疾病[例如与心肌缺血再灌注有关的疾病、急性肾衰或由手术治疗例如冠状动脉旁路移植(CABG)手术、血管手术、器管移植、非心脏的手术或经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)引起的疾病]、脑血管疾病(例如缺血性中风、出血性中风等)、脑缺血疾病(例如与脑梗塞有关的疾病、脑中风后引起的后遗症或脑水肿。本发明的联合形式和药物组合物还可用作冠状动脉旁路移植(CABG)手术、血管手术、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、PTCI、器管移植和非心脏的手术过程中的心肌保护剂。
优选地，可将本发明的联合形式和药物组合物在冠状动脉旁路移植(CABG)手术、血管手术、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、器管移植或非心脏的手术之前、手术过程中或手术之后用于保护心肌。
优选地，可将本发明的联合形式和药物组合物在存在进行性心脏(急性冠脉综合征，例如心肌梗塞或不稳定型心绞痛)或脑局部缺血事件(例如中风)的患者中用于保护心肌。
优选地，可将本发明的联合形式和药物组合物在确诊患有冠心病(例如，以前出现过心肌梗塞或不稳定型心绞痛)的患者或心肌梗塞的高危患者(年龄超过65岁并且有两项以上冠心病的危险因素)中用于长期的心肌保护。
本发明的联合形式和药物组合物作为药物在哺乳动物(例如人)中、例如存在进行性心脏或脑局部缺血事件的患者中治疗疾病(例如本文中详细描述的疾病)，或在确诊患有冠心病或有发生冠心病、心功能障碍或心肌昏厥危险性的患者中长期的心脏保护的用途可以通过本发明的联合形式和药物组合物在常规的临床前心脏保护试验[参见Klein，H.等，Circulation 92：912-917(1995)中的体内试验；Scholz，W.等，Cardiovascular Research 29：260-268(1995)中的离体心脏试验；Yasutake M.等，Am.J.Physiol.，36：H2430-H2440(1994)中的抗心律失常试验；Kolke等，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.112：765-775(1996)中的NMR试验]和以下描述的其它体外和体内试验中的活性来证实。这些实验还提供了将本发明的联合形式和药物组合物的活性与其它已知化合物的活性进行比较的方法。这些比较的结果可用于确定在哺乳动物、包括人中治疗所述疾病的剂量水平。
由于本发明涉及用可以分别进行给药的活性成分的联合形式来减轻由于局部缺血引起的组织损伤的方法，因此，本发明还涉及将独立的药物组合物以药盒的形式合并。本发明的药盒含有在第一单位剂量形式中的一定量的1型钠-氢交换器(NHE-1)抑制剂和可药用载体、赋形剂或稀释剂；在第二单位剂量形式中的一定量的选自(a)补体调节剂、(b)代谢调节剂、(c)抗细胞凋亡剂、(d)氧化氮合酶相关物质和(e)选自蛋白激酶C激活剂、内皮素转化酶抑制剂、组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂和聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的酶/蛋白调节剂的第二种化合物和可药用载体、赋形剂或稀释；以及容器。容器用来包含各独立的成分，并且可以含有例如，分开的小瓶或分开的锡箔包装，但是，各独立的组合物也可以包含在单个的、未分开的容器中。药盒中通常还含有将各独立的成分进行给药的指导。当所述独立的组分以不同的剂型(例如口服和胃肠外)、以不同的给药间隔施用或者当需要由处方医生来确定联合形式中各组分的用量时，药盒的形式是特别有利的。
所述药盒的一个实例是所谓的凸泡包装。凸泡包装是包装工业熟知的，并被广泛用于包装药物单位剂量形式(片剂、胶囊等)。凸泡包装通常由相对较硬材料的薄片组成，其上覆盖有优选是透明塑料材料的箔。在包装过程中，在塑料箔上形成凹穴(例如凸泡)。所述凹穴与待包装片剂或胶囊的大小和形状相同。然后，将片剂或胶囊放在凹穴中，并在与凹穴形成相反的表面，将相对较硬材料的薄片与塑料箔密封。结果，片剂或胶囊被密封在塑料箔和所述薄片之间的凹穴内。优选所述薄片的强度是：通过用手压在凹穴的外表面上可以从凸泡包装中取出片剂或胶囊，由此在薄片上的凹穴处形成开口。然后可以从所形成的开口取出所述片剂或胶囊。
还可在包装上提供记忆辅助装置，例如贴近于片剂或胶囊的数字或类似的标记，这些标记与应当服用指定的剂型的给药方案的天数相对应。所述记忆辅助装置的另一实例是印在包装上的日历，例如“第一周，星期一、星期二…等…，第二周，星期一、星期二…”等。根据本文公开的内容，其它的改变形式对于本领域普通技术人员是显而易见的。“每日剂量”可以是单个片剂或胶囊或多个片剂或胶囊，或是需要在指定的一天内服用的片剂或胶囊。此外，1型钠-氢交换器(NHE-1)抑制剂的每日剂量可以由单个片剂或胶囊组成，而选自(a)补体调节剂、(b)代谢调节剂、(c)抗细胞凋亡剂、(d)氧化氮合酶相关物质和(e)选自蛋白激酶C激活剂、内皮素转化酶抑制剂、组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂和聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的酶/蛋白调节剂的第二种化合物的每日剂量可以由多个片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆辅助装置应说明这些情况。
在本发明的另一个具体实施方案中，提供了一种可以按照其预期的使用顺序每次分散一个每日剂量的包装。优选在包装上配有记忆辅助装置，从而更有利于遵从给药方案。所述记忆辅助装置的一个实例是一个机械计数器，该计数器显示已经分散的每日剂量数。所述记忆辅助装置的另一个实例是一个与液晶读数器相连的以电池为能源的微芯片记忆装置，或是可发声的提醒信号装置，所述装置可读出上一次服药的日期是时间和/或提醒患者下一次需要服药的时间。
人NHE-1抑制活性的测量
测量人NHE-1活性和抑制剂效力的方法是基于Watson等所公开的方法(Am.J.Physiol.，24：G229-G238，1991)，在该方法中，测量在细胞内酸化后由NHE-介导的细胞内pH的恢复。因此，将稳定表达人NHE-1的成纤维细胞(Counillon，L.等，Mol.Pharmacol.，44：1041-1045(1993))置于涂有胶原的96孔平板上(50,000/孔)然后在生长培养基(DMEM高葡萄糖，10％胎牛血清，50u/ml青霉素和链霉素)中生长至融合。将融合的平板在37℃下和pH敏感型荧光探针BCECF(5μM；Molecular Probes，Eugene，OR)一起保温30分钟。将负载了BCECF的细胞在含酸培养基(70mM氯化胆碱，50mM NH4Cl，5mM KCl，1mM MgCl2，1.8mM CaCl2，5mM葡萄糖，10mM HEPES，pH 7.5)中于37℃下保温30分钟，然后置于荧光成像平板读数器(FluorescentImaging Plate Reader)(Molecular Devices，CA)中。用485nM的激发波长和525nM的发射波长检测BCECF荧光。通过迅速将含酸培养基用恢复培养基(120mM NaCl，5mM KCl，1mM MgCl2，1.8mM CaCl2，5mM葡萄糖，10mM HEPES，pH7.5)±待测试化合物代替来引发细胞内的酸化，并通过随后的时间依赖性的BCECF荧光的增加来监测由NHE介导的细胞内pH的恢复。人NHE-1抑制剂的效力以减少细胞内pH的恢复达50％时的浓度(IC50)来计算。
作为背景资料，应当注意，在冠状动脉再灌注后的短时间心肌缺血可以防止心脏发生随后的严重心肌缺血(Murry等)，Circulation 74：1124-1136，1986)。
本发明的联合形式和药物组合物在预防由于局部缺血发作所引起的心脏组织损伤中的治疗作用可以参照Tracey等的描述(Cardiovasc.Res.，33：410-415，1997)，通过本文中具体描述的体外试验来证实。心脏保护作用(表现为梗塞心肌的减少)可以在药理学上用腺苷受体激动剂在用作心肌缺血预适应体外模型的离体的、逆行灌注的兔心脏中引发(Tracey等，Cardiovasc.Res.，33：410-415，1997)。下述的体外试验证实，当向兔子的离体心脏给药时，本发明的联合形式和药物组合物也可以在药理学上诱导心脏保护作用，即减少心肌梗塞的面积。将本发明的联合形式和药物组合物的效果与局部缺血预适应和A1腺苷激动剂，PIA(N6-1-(苯基-2R-异丙基)腺苷，已证实其可以在兔离体心脏中在药理学上诱导心脏保护作用，Tracey等，Cardiovasc.Res.，33：410-415，1997)进行比较。具体的方法如下所述。
这些实验所用的方法基本按照Tracey等，Cardiovasc.Res.，33：410-415，1997的描述进行。将雄性新西兰白兔(3-4kg)用戊巴比妥钠麻醉(30mg/kg，i.v.)。在达到深度麻醉后(通过缺乏眼的瞬目反射来确定)，对动物进行插管并用正压呼吸机用100％O2进行换气。进行左胸廓切开术，暴露心脏，在左冠状动脉的隆凸支上绕一个松的动脉夹(2-0丝)，距离心脏尖端约2/3的距离。从胸内取出心脏并迅速(＜30秒)安装在Langendorff装置上。将心脏用改良的Krebs溶液(NaCl118.5mM，KCl 4.7mM，MgSO4 1.2mM，KH2PO4 1.2mM，NaHCO3 24.8mM，CaCl2 2.5mM和葡萄糖10mM)在80mmHg的恒压下于37℃以非循环的方式进行逆行灌注。通过通入95％ O2/5％ CO2将灌注液的pH保持在7.4-7.5。通过用加热的水箱控制生理溶液和灌注管及离体心脏周围的水夹套的温度对心脏温度进行严格地控制。通过插入到左心室内并且通过不锈钢管与压力传感器相连的乳胶气囊来测定心率和左心室压。将心室内的气囊充气以产生80-100mmHg的心脏收缩压和≤10mmHg的舒张压。用内联的流量探头连续监测总的冠脉流量并用心脏的重量标准化。
使心脏平衡30分钟，在这段时间内，心脏必需显示在以上所列参数范围内的稳定的左心室压。如果在30分钟的局部缺血期之前的任何时间心率降至了180bpm以下，则在实验的剩余时间内用心脏起博器将心率控制在大约200bpm。通过完全停止心脏灌注(完全缺血)5分钟然后再灌注10分钟来诱导局部缺血预适应。通过系紧环绕冠状动脉支的动脉夹来产生局部缺血。在30分钟的局部缺血后，将动脉夹放松并对心脏再灌注120分钟。
通过以预定的浓度从30分钟局部缺血期的30分钟之前开始输注联合形式或药物组合物并持续至120分钟的再灌注期结束来诱导药理学的心脏保护。接受待测试的联合形式或药物组合物的心脏不经历局部缺血预适应期。将参比化合物PIA(25nM)灌注通过不接受待测试的联合形式或药物组合物的心脏5分钟的时间，灌注在30分钟局部缺血期的10分钟之前结束。
在120分钟的再灌注期结束时，将冠状动脉动脉夹系紧，将0.5％硫酸锌镉荧光颗粒的悬浮液(1-10μM，Duke Scientific Corp.PaloAlto，CA)灌注通过心脏；这可以染色所有的心肌，但梗塞发展的危险区域(危险区域)除外。从Langendorff装置上取下心脏，蘸干，用铝箔包裹然后于-20℃保存过夜。第二天，将心脏从心室的一端至另一端切成2mm的横向切片。将切片用1％氯化三苯基四氮唑(TTC)在磷酸盐缓冲盐水中于37℃染色20分钟。由于TTC可与活的组织(含有NAD-依赖型脱氢酶)反应，该染色可以区分活的组织(红色染色)和死亡的组织(未染色的梗塞组织)。用预先校准的图象分析仪计算各左心室切片的梗塞面积(未染色)和危险面积(无荧光颗粒)。为了用不同心脏之间危险区域的差异将局部缺血性损伤标准化，将数据以梗塞面积比危险面积的比值(％IA/AAR)来表示。所有数据均用平均值±SE来表示，并用Mann-Whitney非参数试验进行统计学比较，用Bonferroni校正进行多重比较。当p＜0.05时认为是显著性的。
本发明的联合形式和药物组合物在预防由于局部缺血发作引起的心脏组织损伤中的治疗作用也可以参照Liu等的描述(Circulation，Vol.84：350-356，1991)通过本文中详细描述的方法在体内证实。该体内试验测试联合形式和药物组合物相对于接受盐水载体的对照组的心脏保护作用。心脏保护作用(表现为梗塞心肌的减少)可以在药理学上通过静脉内给药腺苷受体激动剂在作为心肌缺血预适应原位模型进行研究的完整的、麻醉的兔子中引发(Liu等，Circulation 84：350-356，1991)。该体内试验测试在将联合形式和药物组合物向完整的、麻醉的兔子胃肠外给药时，是否可以在药理学上诱导心脏保护作用，即减少心肌梗塞的面积。可将本发明的联合形式和药物组合物的效果与使用A1腺苷激动剂N6-1-(苯基-2R-异丙基)腺苷(PIA，已证实其可以在原位研究的完整的麻醉兔子中在药理学上诱导心脏保护作用，Liu等，Circulation 84：350-356，1991)的局部缺血预适应进行比较。所用方法如下所述。手术：将雄性的新西兰白兔(3-4kg)用戊巴比妥钠麻醉(30mg/kg，i.v.)。通过腹侧中线颈部切口术进行气管切开术，然后将兔子用正压呼吸机用100％氧气换气。在左颈静脉内放置导管用于给药，在左颈动内放置导管用于血压测量。然后通过左胸廓切开术暴露心脏并在左冠状动脉的隆凸支上绕一个松的动脉夹(00丝)。通过将动脉夹拉紧并在适当的位置夹住引起局部缺血。将动脉夹放松使受影响的区域再灌注。通过青紫来证实心肌缺血；通过反应性充血来证实再灌注。方法：当动脉压和心率稳定了至少30分钟后，开始试验。通过将冠状动脉闭合5分钟然后再灌注10分钟来诱导局部缺血预适应。通过输注待测试的联合形式或药物组合物例如5分钟的时间并在10分钟后进行进一步的处理或者通过输注腺苷激动剂PIA(0.25mg/kg)来诱导药理学上的预适应。在局部缺血预适应、药理学预适应或没有进行适应(未适应，载体对照)后，将动脉闭合30分钟然后再灌注2小时以诱导心肌梗塞。将联合形式或药物组合物和PIA溶于盐水或其它适宜的载体，然后分别以1至5mg/kg进行给药。染色(Liu等，Circulation 84：350-356，1991)：在2小时的再灌注期结束时，迅速取出心脏，悬挂在Langendorff装置上，用加热至体温(38℃)的生理盐水冲洗1分钟。用丝制的缝线作为动脉夹然后系紧以闭合动脉，用灌注液输注0.5％硫酸锌镉荧光颗粒(1-10μm，DukeScientific Corp.Palo Alto，CA)的悬浮液以染色除危险区域(无荧光的心室)之外的所有心肌。然后将心脏迅速冷冻并于-20℃存放过夜。第二天，将心脏切成2mm的切片并用1％氯化三苯基四氮唑(TTC)染色。由于TTC可与活的组织反应，该染色可以区分活的(红色染色)组织和死亡的组织(未染色的梗塞组织)。用预先校准的图象分析仪计算各左心室切片的梗塞面积(未染色)和危险面积(无荧光颗粒)。为了用不同心脏之间危险区域的差异将局部缺血性损伤标准化，将数据以梗塞面积比危险面积的比值(％IA/AAR)来表示。所有数据均用平均值±SEM来表示，并用单因素ANOVA或Mann-Whitney非参数试验进行统计学比较。当p＜0.05时认为是显著性的。
可以用科技文献中报道的方法来测试本发明的联合形式和药物组合物在非心脏组织例如脑或肝脏中减轻或预防局部缺血性损伤的用途。在这些试验中，可将本发明的联合形式和药物组合物通过优选的途径和给药载体在优选的给药时间进行给药，给药时间可以在局部缺血事件之前、在局部缺血事件过程中、在局部缺血事件之后(再灌注期间)或在任何下述实验阶段的过程中。
本发明的联合形式和药物组合物在减轻局部缺血性脑损伤中的有益效果可以采用Park等的方法(Ann.Neurol.1988；24：543-551)在哺乳动物中证实。根据Park等的方法，将成年的雄性SpragueDawley大鼠先用2％氟烷麻醉，然后用含有0.5-1％氟烷的一氧化二氮-氧气混合物(70％∶30％)进行机械换气。然后进行气管切开术。调整呼吸机的每次输出量将动脉二氧化碳张力保持在约35mmHg并保持适当的动脉氧(PaO2＞90mmHg)。可以通过直肠温度计监测体温，如需要，可以通过外部的加热将动物保持在正常体温。然后在手术显微镜下对动物进行颞下的颅骨切除术以暴露左大脑中动脉(MCA)的主干，然后将暴露的动脉用微两极凝结法闭合以在大脑皮质和基底核产生大的局部缺血性损伤。在MCA闭合3小时后，将大鼠用2％氟烷深度麻醉然后进行胸廓切开术以向左心室输注肝素化的盐水。通过右心房的切口收集流出液。在用盐水冲洗之后，用约200mL 40％甲醛、冰乙酸和无水甲醇溶液(FAM；1∶1∶8，v/v/v)冲洗，然后将动物杀头并将头在固定液中放置24小时。然后取出大脑，切开，包埋在石蜡中然后切片(每个大脑约100片0.2mm的切片)。然后将切片用苏木精-曙红染色或用甲酚紫和Luxol固蓝联合进行染色，然后用预先校准的图象分析仪通过光学显微镜识别和定量局部缺血性损伤。将局部缺血的体积和面积用绝对单位(mm3和mm2)和总检测区域的百分比来表示。治疗组大鼠的脑切片和安慰剂处理的对照组大鼠的脑切片相比，相对或绝对局部缺血性损伤的面积或体积的减少证实了本发明的联合形式和药物组合物减轻由MCA闭合引起的局部缺血性脑损伤的效果。
可用于证实本发明的联合形式和药物组合物在减轻局部缺血性脑损伤中的有益效果的其它方法包括如下文献中公开的方法：Nakayama等，Neurology 1988，38：1667-1673；Memezawa等，Stroke 1992，23：552-559；Folbergrova等，Proc.Natl.Acad.Sci.1995，92：5057-5059；和Gotti等，Brain Res.1990，522：290-307。
本发明的联合形式和药物组合物在减轻局部缺血性肝损伤中的有益效果可以用例如Yokoyama等的方法(Am.J.Physiol.1990；258：G564-G570)在哺乳动物中证实。按照Yokoyama等的方法，将禁食的成年雄性Sprague Dawiey大鼠用戊巴比妥钠(40mg/kg i.p.)麻醉，然后将动物切开气管并用室内的空气进行机械换气。切除肝脏然后置于保持恒温(37℃)的环境室中，然后以15cm H2O的恒定压力将改良的、不含血红蛋白的Krebs-Henseleit缓冲液(单位mM：118 NaCl，4.7KCl，27 NaHCO3，2.5 CaCl2，1.2 MgSO4，1.2 KH2PO4，0.05 EDTA和11mM葡萄糖，加300 U肝素)灌注通过门静脉。通过向缓冲液中通入95％O2-5％CO2将灌注液的pH保持在7.4。将各肝脏以20ml/分钟的流速以单次通过的方式灌注30分钟的冲洗和平衡期(缺血前期)，然后是2小时的整体缺血期，然后是在与缺血前期相同的条件下的2小时的再灌注期。在缺血前期、闭合性局部缺血期之后立即以及在2小时的再灌注期的每隔30分钟收集灌注液的等分试样(20mL)。分析灌注液样品中的肝细胞酶、例如天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和乳酸脱氢酶(LDH)的出现，用这些酶定量反应在该过程中的局部缺血性肝损伤的程度。灌注液中AST、ALT和LDH活性可以通过多种方法测定，例如Nakano等(Hepatology 1995；22：539-545)所报道的使用自动Kodak Ektachem 500分析仪的反射计方法。治疗组大鼠的灌注的肝脏和安慰剂处理的对照组大鼠的灌注的肝脏在闭合期之后立即和/或在局部缺血后-再灌注期间肝细胞酶释放的减少证实了本发明的联合形式和药物组合物在减轻由闭合引起的局部缺血性肝损伤中的效果。
可用于证实本发明的组合物和方法在减轻局部缺血性肝损伤中的有益效果的其它方法包括Nakano等所公开的那些(Hepatology 1995；22：539-545)。

Claims (14)

1.减轻由于局部缺血引起的组织损伤的方法，该方法包括，向需要这种减轻的哺乳动物施用治疗有效量的含有1型钠-氢交换器(NHE-1)抑制剂和有效量的选自(a)补体调节剂、(b)代谢调节剂、(c)抗细胞凋亡剂、(d)氧化氮合酶相关物质和(e)选自蛋白激酶C激活剂、内皮素转化酶抑制剂、组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂和聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的酶/蛋白调节剂的第二种化合物的联合形式。
2.权利要求1的方法，其中所述的组织选自脑、心脏、肝、肾、肺、肠、骨骼肌、脾、胰、神经、脊髓、视网膜组织、脉管系统和肠组织。
3.权利要求1的方法，其中所述的1型钠/氢交换器(NHE-1)抑制剂选自：
(a)式(I)化合物
Figure A0210243300021
其前药或该化合物或其前药的可药用盐；其中：
Z是碳连接的含有两个相邻的氮的5元二氮杂二不饱和环，所述的环选择性地被最多3个彼此独立地选自R1、R2和R3的取代基单取代、二取代或三取代；或者
Z是碳连接的5元三氮杂二不饱和环，所述的环选择性地被最多2个彼此独立地选自R4和R5的取代基单取代或二取代；
其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地是氢、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C4)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、M或M(C1-C4)烷基，前述的任意(C1-C4)烷基部分均选择性地带有1至9个氟；所述的(C1-C4)烷基或(C3-C4)环烷基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代；并且所述的(C3-C4)环烷基选择性地带有1至7个氟；
其中M是选择性地含有1至3个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5至8元环，或是由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3至6元环组成的二环，两个环合在一起选择性地含有1至4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子；
所述的M选择性地在碳或氮上被最多3个彼此独立地选自R6、R7和R8的取代基所取代，其中，如果该部分是单环，则在一个环上被取代，如果该部分是二环，则在一个或同时在两个环上被取代，其中R6、R7和R8之一选择性地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3至7元环，其选择性地含有1至3个彼此独立地选自选择性地被(C1-C4)烷基取代的氧、硫和氮的杂原子，其余的R6、R7和R8择性地是羟基、硝基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、甲酰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)链炔基或(C5-C7)环烯基，
其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基或(C3-C7)环烷基R6、R7和R8取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、硝基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或者选择性地被1至9个氟取代；
(b)cariporide或其可药用盐；
(c)eniporide或其可药用盐；
(d)BIIB 513或其可药用盐；
(e)TY-12533或其可药用盐；和
(f)SM-15681或其可药用盐。
4.权利要求3的方法，其中所述的式(I)化合物选自：
[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[3-甲基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[3-甲基-1-(异喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基]胍；
[2-甲基-5-(萘-1-基)-2H-吡唑-3-羰基]胍；
[5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[2-(3-溴苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[2-(萘-1-基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[2-(异喹啉-5-基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-2-(喹啉-5-基)-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[1-(萘-1-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-4-甲基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-溴苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-4-甲基氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2，5-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2，3-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-甲基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-二甲基氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(8-溴喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(6-氯喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-7-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(1-异喹啉基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(4-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(1-甲基苯并咪唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-正丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-乙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-甲基苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并三唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(3-氯吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-丁基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-异丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-7-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-3-甲基-1-吡唑-4-羰基]胍；和
[3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；其前药以及该化合物和前药的可药用盐。
5.权利要求1的方法，其中所述的补体调节剂选自C5a抑制剂、1型可溶性补体受体(sCR1)抑制剂或其类似物以及C1酯酶抑制剂；所述的代谢调节剂选自丙酮酸脱氢酶复合物向上调节剂/激活剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、丙二酸单酰辅酶A脱羧酶抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶激活剂、部分脂肪酸氧化(pFOX)抑制剂、5’AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)抑制剂、卡尼汀棕榈酰转移酶抑制剂和脂肪酸辅酶A合酶抑制剂；所述的抗细胞凋亡剂是caspase抑制剂；所述的氧化氮合酶相关物质选自单磷酰基脂质A或其类似物、氧化氮供体和氧化氮合酶激活剂；所述的内皮素转化酶抑制剂是S-17162，所述的Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂是KB-R7943，所述的聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂是3-氨基苯甲酰胺或式(IV)的化合物或其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物
Figure A0210243300071
其中
R1是H、卤素、氰基、选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或-C(O)-R10，其中R10是氢、选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或-OR100或NR100R110，其中R100和R110彼此独立地是氢或选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R2是H或烷基；
R3是H或烷基；
R4是H、卤素或烷基；
X是O或S；
Y是(CR5R6)(CR7R8)n或N＝C(R5)，其中n是0或1；R5和R6彼此独立地是H或选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R7和R8彼此独立地是H或选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
6.权利要求5的方法，其中所述的C5a抑制剂是L-747981或其可药用盐；所述的1型可溶性补体受体(sCR1)抑制剂是脒基苯基丙酮酸(APPA)；所述的丙酮酸脱氢酶复合物向上调节剂/激活剂和所述的丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂是二氯乙酸(DCA)，所述的部分脂肪酸氧化(pFOX)抑制剂是雷诺嗪或曲美他嗪，所述的卡尼汀棕榈酰转移酶抑制剂是乙莫克舍，所述的脂肪酸辅酶A合酶抑制剂是triascin C；所述的caspase抑制剂选自式(II)化合物
Figure A0210243300081
其中
R1和R2与它们所连接的氮合在一起形成4至7元环；R3和R4与它们所连接的氮合在一起形成4至7元环；R是苯甲酰基或(C1-6)烷基；和
式(III)化合物
Figure A0210243300082
其中
R1是氢或(C1-4)烷基；R2是(C1-10)烷基，其选择性地被芳基(C1-4)烷基、选择性取代的杂芳基(C1-4)烷基、选择性取代的(C3-7)环烷基取代，或者R1和R2与它们所连接的氮合在一起形成3至10元环，该环选择性地含有另外的选自氧、氮或硫的杂原子；R3和R4是(C1-6)烷基、氢、硝基或卤素；R5是(C1-6)烷基、氢、芳基烷基或杂芳基烷基；所述的单磷酰基脂质A或其所述的类似物是RC-552(MPL-C)或ONO-4007，所述氧化氮供体是nipride，所述的氧化氮合酶激活剂是氨基胍或N(G)-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)。
7.一种药物组合物，该组合物含有一定量的1型钠-氢交换器抑制剂和一定量的选自(a)补体调节剂、(b)代谢调节剂、(c)抗细胞凋亡剂、(d)氧化氮合酶相关物质和(e)选自蛋白激酶C激活剂、内皮素转化酶抑制剂、组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂和聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的酶/蛋白调节剂的第二种化合物。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述的1型钠/氢交换器(NHE-1)抑制剂选自：
(a)式(I)化合物
Figure A0210243300091
其前药或该化合物或其前药的可药用盐；其中：
Z是碳连接的含有两个相邻的氮的5元二氮杂二不饱和环，所述的环选择性地被最多3个彼此独立地选自R1、R2和R3的取代基单取代、二取代或三取代；或者
Z是碳连接的5元三氮杂二不饱和环，所述的环选择性地被最多2个彼此独立地选自R4和R5的取代基单取代或二取代；
其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地是氢、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C4)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、M或M(C1-C4)烷基，前述的任意(C1-C4)烷基部分均选择性地带有1至9个氟；所述的(C1-C4)烷基或(C3-C4)环烷基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代；并且所述的(C3-C4)环烷基选择性地带有1至7个氟；
其中M是选择性地含有1至3个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5至8元环，或是由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3至6元环组成的二环，两个环合在一起选择性地含有1至4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子；
所述的M选择性地在碳或氮上被最多3个彼此独立地选自R6、R7和R8的取代基所取代，其中，如果该部分是单环，则在一个环上被取代，如果该部分是二环，则在一个或同时在两个环上被取代，其中R6、R7和R8之一选择性地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3至7元环，其选择性地含有1至3个彼此独立地选自选择性地被(C1-C4)烷基取代的氧、硫和氮的杂原子，其余的R6、R7和R8择性地是羟基、硝基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、甲酰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)链炔基或(C5-C7)环烯基，
其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基或(C3-C7)环烷基R6、R7和R8取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、硝基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或者选择性地被1至9个氟取代；
(b)cariporide或其可药用盐；
(c)eniporide或其可药用盐；
(d)BIIB 513或其可药用盐；
(e)TY-12533或其可药用盐；和
(f)SM-15681或其可药用盐。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述的式(I)化合物选自：
[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[3-甲基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[3-甲基-1-(异喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基]胍；
[2-甲基-5-(萘-1-基)-2H-吡唑-3-羰基]胍；
[5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[2-(3-溴苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[2-(萘-1-基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[2-(异喹啉-5-基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-2-(喹啉-5-基)-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；
[1-(萘-1-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-4-甲基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-溴苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-4-甲基氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2，5-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2，3-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-甲基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-二甲基氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(8-溴喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(6-氯喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-7-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(1-异喹啉基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(4-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(1-甲基苯并咪唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-正丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-乙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-甲基苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并三唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(3-氯吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-丁基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-异丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-7-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-3-甲基-1-吡唑-4-羰基]胍；和
[3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；其前药以及该化合物和前药的可药用盐。
10.权利要求7的药物组合物，其中所述的补体调节剂选自C5a抑制剂、1型可溶性补体受体(sCR1)抑制剂或其类似物以及C1酯酶抑制剂；所述的代谢调节剂选自丙酮酸脱氢酶复合物向上调节剂/激活剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、丙二酸单酰辅酶A脱羧酶抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶激活剂、部分脂肪酸氧化(pFOX)抑制剂、5’AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)抑制剂、卡尼汀棕榈酰转移酶抑制剂和脂肪酸辅酶A合酶抑制剂；所述的抗细胞凋亡剂是caspase抑制剂；所述的氧化氮合酶相关物质选自单磷酰基脂质A或其类似物、氧化氮供体和氧化氮合酶激活剂；所述的内皮素转化酶抑制剂是S-17162，所述的Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂是KB-R7943，所述的聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂是3-氨基苯甲酰胺或式(IV)的化合物或其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物
Figure A0210243300131
其中
R1是H、卤素、氰基、选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或-C(O)-R10，其中R10是氢、选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或-OR100或NR100R110，其中R100和R110彼此独立地是氢或选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R2是H或烷基；
R3是H或烷基；
R4是H、卤素或烷基；
X是O或S；
Y是(CR5R6)(CR7R8)n或N＝C(R5)，其中n是0或1；R5和R6彼此独立地是H或选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R7和R8彼此独立地是H或选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述的C5a抑制剂是L-747981或其可药用盐；所述的1型可溶性补体受体(sCR1)抑制剂是脒基苯基丙酮酸(APPA)；所述的丙酮酸脱氢酶复合物向上调节剂/激活剂和所述的丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂是二氯乙酸(DCA)，所述的部分脂肪酸氧化(pFOX)抑制剂是雷诺嗪或曲美他嗪，所述的卡尼汀棕榈酰转移酶抑制剂是乙莫克舍，所述的脂肪酸辅酶A合酶抑制剂是triascinC；所述的caspase抑制剂选自式(II)化合物
Figure A0210243300141
其中
R1和R2与它们所连接的氮合在一起形成4至7元环；R3和R4与它们所连接的氮合在一起形成4至7元环；R是苯甲酰基或(C1-6)烷基；和
式(III)化合物
其中
R1是氢或(C1-4)烷基；R2是(C1-10)烷基，其选择性地被芳基(C1-4)烷基、选择性取代的杂芳基(C1-4)烷基、选择性取代的(C3-7)环烷基取代，或者R1和R2与它们所连接的氮合在一起形成3至10元环，该环选择性地含有另外的选自氧、氮或硫的杂原子；R3和R4是(C1-6)烷基、氢、硝基或卤素；R5是(C1-6)烷基、氢、芳基烷基或杂芳基烷基；所述的单磷酰基脂质A或其所述的类似物是RC-552(MPL-C)或ONO-4007，所述氧化氮供体是nipride，所述的氧化氮合酶激活剂是氨基胍或N(G)-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)。
12.减轻由于局部缺血引起的组织损伤的方法，该方法包括，向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求7的药物组合物。
13.权利要求12的方法，其中所述的组织选自脑、心脏、肝、肾、肺、肠、骨骼肌、脾、胰、神经、脊髓、视网膜组织、脉管系统和肠组织。
14.一种药盒，其含有在第一单位剂量形式中的一定量的1型钠-氢交换器抑制剂和可药用载体、赋形剂或稀释剂；在第二单位剂量形式中的一定量的选自(a)补体调节剂、(b)代谢调节剂、(c)抗细胞凋亡剂、(d)氧化氮合酶相关物质和(e)选自蛋白激酶C激活剂、内皮素转化酶抑制剂、组织活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、Na+/Ca+2交换器同种型-1(NCX-1)抑制剂和聚(ADP核糖)合成酶(PARS/PARP)抑制剂的酶/蛋白调节剂的第二种化合物和可药用载体、赋形剂或稀释；以及容器。
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