JP2004500344A - 低酸素分圧状態における内因性一酸化窒素の合成 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、1998年6月1日に出願された米国特許仮出願第60/087,556号に対する優先権をいずれも主張する1999年7月1日に出願されたPCT出願第PCT/US99/11876号および1999年5月28日に出願された米国特許出願第09/321,584号の一部継続出願である、1999年10月29日に出願された米国特許出願第09/429,020号の一部継続出願である。
【0002】
発明の分野
本発明は、内因性一酸化窒素または内皮由来弛緩因子の合成を誘導するための新規方法、ならびに低酸素状態において一酸化窒素のレベルを維持するための方法を記載する。本発明の1つの局面は、血管拡張を誘導するための新規方法に関する。本発明は、N−ヒドロキシ−L−アルギニンなどの少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には1つまたは複数の血管作用薬を投与することによる、雄性および雌性における性的機能不全の治療または予防のための方法も提供する。また、本発明は、肺疾患、心血管障害、循環低酸素症(circulatory hypoxia)、特定臓器の低酸素症、局所性低酸素症、浮腫、中枢神経系障害、記憶力低下または動脈疾患などの、低酸素状態に起因する臨床的病状を治療するための方法も提供する。本発明は、心疾患、全身性高血圧、肺高血圧、性的機能不全、自己免疫疾患、慢性腎不全および/または脳血管攣縮などの、高レベルのアルギナーゼ活性に起因する臨床的病状を治療するための方法も提供する。また、本発明は、少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には1つまたは複数の血管作用薬を投与することによる、一酸化窒素経路の欠陥に関連する臨床的病状を治療するための方法も提供する。本発明は、少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には1つまたは複数の血管作用薬を含む、新規組成物も提供する。本発明におけるN−ヒドロキシグアニジン化合物は一酸化窒素合成酵素の基質である。
【0003】
発明の背景
一酸化窒素は、血小板の粘着および凝集の阻害、ならびに血管および血管以外の平滑筋の弛緩を含む、数多くの生物作用がある小さな二原子分子である。一酸化窒素には抗炎症作用、抗菌作用および抗ウイルス作用もあることが報告されている(Moncadaらによる総説、Pharmacol Rev. 43:109〜142(1991)も参照されたい)。一酸化窒素は気体状態では中性の酸化還元状態にある親油性分子として存在する(NO)。一酸化窒素はさまざまな生理的条件下で数多くの酸化還元状態として存在しうる点で複雑な分子である。また、これは荷電形態、すなわちニトロソニウム(NO+)もしくはニトロキシル(NO−)、または中性分子種である一酸化窒素(NO・)の形態としても正式に存在しうる。一酸化窒素の生体組織中での半減期は極めて短く、1秒以内と推定されている。
【0004】
哺乳動物における一酸化窒素の主要な作用の一つは血管および血管以外の組織を弛緩させることであり、このため、一酸化窒素、または一酸化窒素を送達する付加物は、血管拡張薬として有用である。哺乳動物の体内では、一酸化窒素合成酵素がL−アルギニンおよび分子酸素を用いて一酸化窒素およびシトルリンを合成する酵素反応によって内因性一酸化窒素が生成される。一酸化窒素の作用の一つは、3,5−環状グアノシン一リン酸(cGMP)の生成を触媒する細胞酵素である可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化にあると考えられている。cGMPは他の細胞標的に作用して血管平滑筋の弛緩を媒介し、血管拡張という治療効果をもたらす。一酸化窒素のもう一つの作用はNa(+ )−K(+ )−ATPアーゼの制御であると考えられている。
【0005】
一酸化窒素合成酵素によるL−アルギニンからの一酸化窒素の合成は二段階で生じ、そのそれぞれにNADPHが必要である。第一段階では、L−アルギニン分子のグアニジン基に酸素が組み込まれることにより、N−ヒドロキシグアニジン中間生成物であるNG−ヒドロキシ−L−アルギニンが合成される。第二段階では、第2の酸素がNG−ヒドロキシ−L−アルギニンに組み込まれてL−シトルリンおよび一酸化窒素が生成される(Fukutoら、「一酸化窒素の研究における方法(Methods in Nitric Oxide Research)」、Feelischら編、John Wiley & Sons、Ltd.、pp. 147〜160(1996))。しかし、低酸素分圧環境では、一酸化窒素の合成は大きく低下する(Furchgottら、Nature、288(5789):373〜376(1980);Johnsら、Circ. Res.、65(6):1508〜1515(1989))。
【0006】
いくつかの臨床的病状には低酸素分圧が関連しており、これには性的機能不全(Kimら、J. Clin. Invest. 91(2):437〜442(1993))、肺疾患(呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎/気腫および慢性閉塞性肺疾患等を含む)(Howesら、Thorax、51(5):516〜519(1996);Faganら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 254(1):100〜103(1999))、循環低酸素症(心不全、卒中およびショックを含む)、特定臓器の低酸素症(局所的な循環低酸素症を引き起こす特定臓器への循環低下が器質的な動脈閉塞に起因するか、または血管収縮の結果として生じるもの、例えばレイノー症候群)(Agustiら、Eur. Rspir. J. 10(9):1962〜1966(1997))、局所性低酸素症(これは静脈閉塞およびその結果生じるうっ滞および動脈血流入量低下に起因することがある)、浮腫(酸素が拡散して細胞に到達するまでの距離を延長させるものも局所性低酸素症の原因となりうる)、中枢神経系障害、記憶力低下および動脈疾患(Weitzbergら、Acta. Physiol. Scand. 143(4):451〜452(1991))などがある。
【0007】
小児および成人における呼吸窮迫症候群は肺高血圧などの重大な結果を血管構造にもたらす。陰茎血管の動脈血不足はこの組織の低酸素性虚血を招き、これは一酸化窒素の合成を制限し、そのため勃起能力を制限する。
【0008】
酸素要求量の増加も低酸素分圧を招くおそれがある。例えば、組織の酸素消費量が増え、単位時間当たりの血流量がこれに対応して増えない場合には、静脈血中の酸素分圧(PaO2)が低下すると考えられる。これはヘモグロビンが質的および量的に正常な場合にも起こりうる。このような状況の例には、心拍出量が正常のようには増えない発熱および甲状腺中毒症、ならびに酸素消費代謝速度が高い場合も含まれる。
【0009】
血管拡張に至る生化学的現象および細胞現象の連鎖を活性化するためには、低酸素状態での組織中の一酸化窒素の生成量を増やすことが望ましいと考えられる。本発明はこれらの重要な目的、並びに他の重要な目的に向けたものである。
【0010】
発明の概要
一酸化窒素合成酵素の基質である1つまたは複数のN−ヒドロキシグアニジン化合物、例えばN−ヒドロキシ−L−アルギニンなどを低酸素分圧(低酸素症)の状態にある組織に投与することにより、一酸化窒素の合成が引き起こされ、それがcGMPの生成ならびに血管および血管以外の平滑筋の弛緩を促進する効果はアルギニンよりも強いことが見いだされた。
【0011】
本発明の1つの態様は、低酸素状態にある哺乳動物の血管細胞および非血管細胞における一酸化窒素の合成を促進する方法であって、N−ヒドロキシ−L−アルギニンなどの少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には少なくとも1つの血管作用薬の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【0012】
本発明のもう1つの態様は、低酸素状態にある哺乳動物組織中の血管および血管以外の平滑筋の弛緩を促進する方法であって、N−ヒドロキシ−L−アルギニンなどの少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には少なくとも1つの血管作用薬の治療的有効量を罹患動物(patient)に投与することを含む方法を提供する。
【0013】
本発明のもう1つの態様は、雄性および雌性を含む罹患動物における性的機能不全を治療する方法であって、N−ヒドロキシ−L−アルギニンなどの少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には少なくとも1つの血管作用薬の治療的有効量を罹患動物に投与することを含む方法を提供する。一般に、この性的機能不全は低酸素状態に起因するものである。好ましくは、性的機能不全の原因は低酸素性虚血、ニューロパシーまたは動脈疾患である。
【0014】
本発明のもう1つの態様は、低酸素性の哺乳動物細胞(低酸素状態)における一酸化窒素または内皮由来弛緩因子(EDRF)の合成を促進する方法であって、N−ヒドロキシ−L−アルギニンなどの少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には少なくとも1つの血管作用薬の治療的有効量を罹患動物に投与することを含む方法を提供する。
【0015】
本発明のもう1つの態様は、肺疾患、循環低酸素症、特定臓器の低酸素症、局所性低酸素症、浮腫、中枢神経系障害、記憶力低下または動脈疾患などの、低酸素分圧に関連する臨床的病状を治療するための方法であって、それを必要とする罹患動物に対して、N−ヒドロキシ−L−アルギニンなどの少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には少なくとも1つの血管作用薬の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【0016】
本発明のもう1つの態様は、心疾患、全身性高血圧、肺高血圧、性的機能不全、自己免疫疾患、慢性腎不全および脳血管攣縮などの、高レベルのアルギナーゼ活性に関連する臨床的病状を治療するための方法であって、それを必要とする罹患動物に対して、N−ヒドロキシ−L−アルギニンなどの少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には少なくとも1つの血管作用薬の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【0017】
本発明のもう1つの態様は、一酸化窒素経路に欠陥のある哺乳動物における一酸化窒素または内皮由来弛緩因子の合成を促進するための方法であって、N−ヒドロキシ−L−アルギニンなどの少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には少なくとも1つの血管作用薬の治療的有効量を罹患動物に投与することを含む方法を提供する。
【0018】
本発明のもう1つの態様は、N−ヒドロキシ−L−アルギニンなどの少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬、および薬学的に許容される担体、ならびに選択的には少なくとも1つの血管作用薬を含む、治療的組成物を提供する。本組成物は、N−ヒドロキシ−L−アルギニンおよび/または他の活性化合物の類似体も含みうる。
【0019】
本発明の上記および他の局面について本明細書でさらに詳細に述べる。
【0020】
発明の詳細な説明
本開示の全体を通じて用いる以下の用語は、別に示す場合を除き、以下の意味を有するものと理解される必要がある。
【0021】
「N−ヒドロキシグアニジン」とは、一酸化窒素合成酵素の基質である任意のN−ヒドロキシル化グアニジン化合物のことを指す。
【0022】
「N−ヒドロキシ−L−アルギニン」とは、NG−ヒドロキシ−L−アルギニンのことを指す。
【0023】
「アルギナーゼ」とは、アルギニンをオルニチンおよび尿素に変換する酵素であるアルギニナーゼのことを指す。
【0024】
「トロンボキサン阻害薬」とは、トロンボキサンの合成を可逆的または非可逆的に阻害する任意の化合物のことを指し、これにはいわゆるトロンボキサンA2受容体拮抗薬、トロンボキサンA2拮抗薬、トロンボキサンA2/プロスタグランジンエンドペルオキシド拮抗薬、トロンボキサン受容体(TP)拮抗薬、トロンボキサン拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬および二重作用性(dual acting)トロンボキサン合成酵素阻害薬・トロンボキサン受容体拮抗薬が含まれる。
【0025】
「トロンボキサンA2受容体拮抗薬」とは、任意のトロンボキサンA2受容体の活性化を可逆的または非可逆的に遮断する任意の化合物のことを指す。
【0026】
「トロンボキサン合成酵素阻害薬」とは、トロンボキサン合成酵素を可逆的または非可逆的に阻害し、それによってトロンボキサンA2の生成を低下させる任意の化合物のことを指す。
【0027】
「二重作用性トロンボキサン受容体拮抗薬・トロンボキサン合成酵素阻害薬」とは、同時にトロンボキサンA2受容体拮抗薬およびトロンボキサン合成酵素阻害薬として作用する任意の化合物のことを指す。
【0028】
「罹患動物(patient)」とは、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトのことを指し、これには雄性および雌性が含まれる。
【0029】
「治療的有効量」とは、その意図する目的を達成するのに有効な化合物および/または組成物の量のことを指す。
【0030】
「経尿道的」または「尿道内」とは、薬剤が尿道壁と接触してそれを通過し、血流内に入るように、尿道内に薬剤を送達することを指す。
【0031】
「経皮的」とは、皮膚を通過して血流内に入ることによる薬剤の送達のことを指す。
【0032】
「経粘膜的」とは、薬剤が粘膜組織を通過して血流内に入ることによる薬剤の送達のことを指す。
【0033】
「浸透促進(penetration enhancement)」または「透過促進(permeation enhancement)」とは、薬剤が皮膚または粘膜組織を透過する速度が高くなるような、選択される薬理活性物質に対する皮膚または粘膜組織の透過性の上昇のことを指す。
【0034】
「担体」または「賦形剤」とは、薬剤投与に適した担体材料のことを指し、これには毒性がなく他の成分または組成物と有害な様式で相互作用しない、当技術分野で周知の任意のこのような材料、例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、可溶化剤などが含まれる。
【0035】
「一酸化窒素付加物」または「NO付加物」とは、意図した作用部位で一酸化窒素種の生物活性が発現されるように、生理的条件下で一酸化窒素の3種の酸化還元形態(NO+、NO−、NO・)のいずれかを供与、放出および/または直接的もしくは間接的に転移しうる化合物および官能基のことを指す。
【0036】
一酸化窒素合成酵素の基質である少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物の治療的有効量を投与することにより、低酸素状態(すなわち、低酸素症の状態)にある組織における一酸化窒素(NO)または内皮由来弛緩因子(EDRF)の合成を促進させうることが見いだされた。N−ヒドロキシグアニジン化合物は、薬学的に許容される担体中にある形で、単独で投与することもでき、他の活性活性化合物と配合して投与することもできる。N−ヒドロキシグアニジン化合物には、例えば、N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン(例えば、N−(4−クロロフェニル)N’−ヒドロキシグアニジン)など);ニトロソ化および/またはニトロシル化N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン;N−ヒドロキシ−L−アルギニン;ならびにN−ヒドロキシ−L−アルギニンの類似体が含まれる。
【0037】
N−ヒドロキシ−L−アルギニンの類似体には、例えば、Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン;N−ヒドロキシ−L−アルギニンのカルボン酸エステル(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチルおよびベンゾイルエステルを非制限的に含む);N−ヒドロキシ−L−アルギニンのN−α誘導体(メチル、エチル、ベンゾイル誘導体、例えばN−αメチル−NG−ヒドロキシ−L−アルギニン、N−α−ベンゾイル−NG−ヒドロキシ−L−アルギニン、N−α−ベンゾイル−NG−ヒドロキシ−L−アルギニンエチルエステルなどを非制限的に含む);NG−ヒドロキシ−アグマチン;NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸;N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体(例えば、ニトロソ化および/またはニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロソ化および/またはニトロシル化Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化および/またはニトロシル化カルボン酸エステル;N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化および/またはニトロシル化N−α誘導体、ニトロソ化および/またはニトロシル化NG−ヒドロキシ−アグマチン、ならびにニトロソ化および/またはニトロシル化NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸)が含まれる。N−ヒドロキシ−L−アルギニンの好ましい類似体には、例えば、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体、より好ましくはニトロソ化および/またはニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニンが含まれる。安定なNG−ヒドロキシ−L−アルギニン−一酸化窒素付加物に関してはヘッカー(Hecker)ら、Proc. Natl. Acad. Sci.、92:4671〜4675(1995)によって特徴が調べられており、薬理活性があることが示されている。
【0038】
本明細書に説明および例示されるように、ウサギ海綿体組織におけるcGMPの測定による評価では、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの投与により、一酸化窒素(NO)の基礎生成量およびアセチルコリン(ACh)刺激時の生成量が増加することが観察された。さらに、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの方がL−アルギニンよりも低酸素状態でのNOの生成およびそれに付随する海綿体組織の弛緩を増加させる効果が強いことが観察された。N−ヒドロキシ−L−アルギニンに低酸素状態で海綿体組織の弛緩を促進する効果があることは、N−ヒドロキシ−L−アルギニンが、低酸素分圧に起因する血管収縮に関連する臨床的病状、または低酸素状態での一酸化窒素の内因性レベルを高める必要のある臨床的病状の治療に有用と考えられることを示すものである。
【0039】
低酸素症は末梢組織への酸素の供給が低下した状態である。少なくとも3種類の低酸素症が存在し、これはその根本的な原因に基づいて区別することができる。動脈性低酸素症および貧血性低酸素症は、酸素容量および血流速度が正常であるか上昇している場合に動脈血中の酸素分圧(PO2)が正常よりも低いことを特徴とする。動脈性低酸素症は、攣縮または声門水腫から肺水腫までの範囲にわたる気道閉塞を生じる肺刺激物質への曝露に起因する(呼吸窮迫症候群)。オピオイド系麻酔薬および呼吸を抑制する他の薬剤も動脈性低酸素症を引き起こす。貧血性低酸素症は機能的ヘモグロビン濃度の低下、赤血球数の減少またはヘモグロビンの化学的に誘導された変化に起因する。うっ血性(低運動性)低酸素症は、心不全および是正されない血管拡張のように血流速度の低下を特徴とする。
【0040】
ピーパー(Pieper)ら(J. Pharmacol. Exp. Ther. 283(2):684〜691(1997))は、L−アルギニンをインビトロで投与することにより、糖尿病性内皮による細胞内での一酸化窒素生成不全を克服しうることを示した。本発明では、糖尿病ラットから単離した大動脈環を非糖尿病ラットと比べて弛緩させる効果はN−ヒドロキシ−L−アルギニンの投与の方がL−アルギニンよりも強いことが予想外なことに発見および観察された。N−ヒドロキシ−L−アルギニンの方が糖尿病種から単離した組織を弛緩させる効果が強いことから、N−ヒドロキシグアニジン化合物は一酸化窒素経路の欠陥に関連する臨床的病状の治療に有用である考えられることが示される。
【0041】
一酸化窒素合成酵素の基質であるN−ヒドロキシグアニジン化合物は、本態性高血圧、肺高血圧、肺疾患(呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎/気腫および慢性閉塞性肺疾患を含む)、循環低酸素症(心不全、卒中およびショックを含む)、特定臓器の低酸素症(局所的な循環低酸素症を引き起こす特定臓器への循環低下が器質的な動脈閉塞に起因するか、または血管収縮の結果として生じるもの、例えばレイノー症候群)、局所性低酸素症(これは静脈閉塞およびその結果生じるうっ滞および動脈血流入量低下に起因することがある)、浮腫(酸素が拡散して細胞に到達するまでの距離を延長させるものも局所性低酸素症の原因となりうる)、動脈疾患、中枢神経系障害、記憶力低下および性的機能不全(陰茎の低酸素性虚血および雌性性的機能不全を含む)の治療に有用である。さらに、N−ヒドロキシグアニジン化合物は、予防および治療のためにニトロ血管拡張薬が現在臨床的に用いられているものと同じ障害の予防および治療のために用いることができる。このようなニトロ血管拡張薬には三硝酸グリセリン(ニトログリセリンとしても知られる)および四硝酸エリトリチルが非制限的に含まれ、このような障害には例えば、心筋虚血、うっ血性心不全および狭心症などの心血管障害が含まれる。N−ヒドロキシグアニジン化合物は、心疾患、全身性高血圧、性的機能不全、肺高血圧、自己免疫疾患、慢性腎不全および脳血管攣縮などの、高レベルのアルギナーゼ活性に関連する臨床的病状の治療にも有用である。
【0042】
本明細書で用いる「性的機能不全」には、罹患動物におけるあらゆる性的機能不全が含まれる。罹患動物は雄性でも雌性でもよい。罹患動物とは、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトのことを指す。性的機能不全には例えば、性的欲求障害、性的衝動障害、オルガスム障害および性交疼痛障害が含まれうる。雌性性的機能不全はあらゆる雌性性的機能不全のことを指し、これには例えば、性的欲求障害、性的衝動障害、オルガスム障害、性交疼痛障害、性交疼痛症および膣けいれんが含まれる。雌性は閉経前でもよく、閉経後でもよい。雄性性的機能不全はあらゆる雄性性的機能不全のことを指し、これには例えば、雄性勃起障害およびインポテンスが含まれる。1つの好ましい態様において、「性的機能不全」は、低酸素虚血、ニューロパシーおよび動脈疾患に原因のある性的機能不全を非制限的に含む、低酸素状態に原因のある性的機能不全のことを指す。
【0043】
N−ヒドロキシグアニジン化合物(薬学的に許容されるその塩を含む)は、任意の薬学的に許容される担体とともに投与することができる。担体は、製剤の他の成分と適合性があって、そのレシピエントに対して有害でないという意味で、薬学的に許容される必要がある。投与は舌下、経口的、直腸内、腟内、鼻腔内、眼内、局所的、経皮的、非経口的、動脈内、静脈内もしくは口腔内の投与、または吸入によるものでよい。投与経路は医師の裁量の範囲にあり、治療を受けている罹患動物の状態が考慮される。N−ヒドロキシグアニジン化合物の製剤は、単位投薬式剤形(unit dosage form)として便利な形で提供することができ、薬学の技術分野で周知の方法の任意のものによって調製しうる。
【0044】
一酸化窒素合成酵素の基質であるN−ヒドロキシグアニジン化合物およびトロンボキサン阻害薬を、選択的には、血管作用薬などの他の化合物とともに投与することもできる。例えば、少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬を、少なくとも1つの血管作用薬とともに投与することができる。
【0045】
本発明における使用が考慮されるトロンボキサン阻害薬には、例えば、以下のものが含まれる:2−(アセチルオキシ)−安息香酸、AA 2414(セラトロダスト(seratrodast)、(4−ヒドロキシ−(Z)−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソ−1,4−シクロヘキサジエン−1−イル)−ベンゼンヘプタン酸)、AH 2,848((1α(Z),2β,5α)−(±)−7−[5−[[(1,1’−ビフェニル)−4−イル]メトキシ]−2−(4−モルホリニル)−3−オキソシクロペンチル]−4−ヘプテン酸)、BAY u3405(ラマトロバン(ramatroban)、3R−[4−フルオロフェニルスルホニルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾール−9−プロパン酸)、BM 13177(スロトロバン(sulotroban)、4−[2−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル]フェノキシ]−酢酸)、BM 13505(ダルトロバン(daltroban)、4−[2−[[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ]エチル]−ベンゼン酢酸)、BMS 180291(イフェトロバン(ifetroban)、[(+)−1S−(1α,2α,3α,4α)−2−[[3−[4−(n−ペンチルアミノ)カルボニル]−2−オキサゾリル]−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸)、シナモルフィリン(cinnamorphilin)((8R,8’S)−4,4’−ジヒドロキシ−3,3’−ジメトキシ−7−オキソ−8,8’−ネオリグナン)、CGS 12970(3−メチル−2−(3−ピリジル)インドール−1−オクタン酸)、CGS 22652(4−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)ブチル)−3−ピリジンヘプタン酸)、ダゾキシバン(dazoxiban)、DT−TX 30((E)−6−(4−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−エチル)フェニル)−6−(3−ピリジル)−ヘクス−5−エン酸)、エトフィブラート(etofibrate)(2−(2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−1−オキソプロポキシ)−3−ピリジンカルボン酸エチルエステル)、EP 045((1α,2β(Z),3α,4α)−7−[3−[[[(フェニルアミノ)カルボニル]ヒドラゾノ]メチル]ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル])、EP 092(7−[(1S,2S,3S,4R)−3−[1−(3−[フェニルチオウレイドイミノ)エチル]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5−ヘプテン酸)、F 10171(1−[[5−(4−クロロフェニル)−2−フラニル]メチレン]アミノ]−3−[4−(1−ピペラジニル)ブチル]−2,4−イミダゾリジンジオン)、FCE 27262((E)−(±)−5−[[1−シクロヘキシル−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−フェニルプロピリデン]アミノ]オキシ−ペンタン酸)、FI 2845(カモングレル(camongrel)、2,3−ジヒドロ−5−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−インデン−1−カルボン酸)、FK 070((5Z)−6−[(2S,4R)−4−[[4−クロロフェニルスルホニル]アミノ]−1−(3−ピリジニルメチル)−2−ピロリジニル]−5−ヘキセン酸一水和物)、GR 32191(バピプロスト(vapiprost)、1R−[1α(Z),2β,3β,5α]−(+)−7−[5−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメトキシ)−3−ヒドロキシ−2−(1−ピペリジニル)シクロペンチル]−4−++++ヘプトン酸)、GR 83783((±)−[1α(Z),2β,5β]−6−[[2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)−5−[[4−(4−プロピル−3−ピリジニル)フェニル]メトキシ]シクロペンチル]オキシ]−4−ヘキサン酸)、GR 85305((5E)−6−[3−[2−[[4−ヨードフェニルスルホニル]アミノ]エチル]フェニル]−6−(3−ピリジニル)−5−ヘキセン酸)、GR 108774((5E)−6−[3−[2−[[4−ヨードフェニルスルホニル]アミノ]−1,1−ジメチルエチル]フェニル]−6−(3−ピリジニル)−5−ヘキセン酸)、IBI P−05006(2−(6−カルボキシヘキシル)−3−n−ヘキシルシクロヘキシルアミン)、イスボグレル(isbogrel)((E)−7−フェニル−7−(3−ピリジニル)−6−ヘプテン酸)、ICI 180080(5(Z)−7−[2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキサン−シス−5−イル]ヘプテン酸)、ICI 192605((Z)−[2α,4α,5α]−6−[2−(2−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキサン−5−イル]−4−ヘキセン酸)、KT 2962(3−(4−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)ブチル)−6−(1−メチルエチル)−1−アズレンスルホン酸一ナトリウム塩)、KY 234((E)−11−[2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−6,11−ジヒドロ−ジベンズ[b,e]オキセピン−2−カルボン酸ナトリウム塩)、KW 3635((E)−11−[2−(5,6−ジメチル−1−ベンズイミダゾリル)エチリデン]−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−カルボン酸ナトリウム一水和物)、リノトロバン(linotroban)(4−メチル−ベンゼンスルホネート−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−セリンエチルエステル)、L 640035(ジベンゾ[b,f]チエピン−3−メタノール−5,5−ジオキシド)、L 670596((−)−6,8−ジフロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−9−[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]−1H−カルバゾール−1−酢酸)、L 636499((5,5−ジオキシド−ジベンゾ[b,f]チエピン−3−カルボン酸)、L 655240(3−メチル−1−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−フルオロ−α,α−1H−インドール−2−プロパン酸)、ONO 579([4−[[2−[[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ]エチル]チオ]−2,6−ジフルオロフェノキシ]酢酸)、ONO 3708([1S−[1α,2β(Z),3α(S),5α]]−7−[3−[(シクロペンチルヒドロキシアセチル)アミノ]−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸)、OKY 046(塩酸オグザグレル、(E)−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]−2−プロペン酸塩酸塩)、OKY 1581((E)−2−メチル−3−[4−(3−ピリジニルメチル)フェニル]−2−プロペン酸ナトリウム塩)、S−145((±)−(5Z)−7−[3−エンド−[(フェニルスルホニル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エキソ−イル]ヘプテン酸)、ピコタミド(picotamide)(4−メトキシ−N−N’−ビス(3−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジカルボキシアミド一水和物)、R 68070(リドグレル(ridogrel)、(E)−5−[[[3−ピリジニル[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチレン]アミノ]オキシ]−ペンタン酸)、S−1452(ドミトロバン(domitroban)、(1R)−(1α,2α(Z),3β,4α)−7−(3−((フェニルスルホニル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸)、SKF 88046(N7−(3−クロロフェニル)−N2−[[7−[[(3−クロロフェニル)アミノ]スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル]スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2,7(1H)−イソキノリンジスルホンアミド)、SQ 27427((1S)−[1α,2α(Z),3α(1E,3R),4α])−7−[3−(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸)、SQ 28668([1α,2α(Z),3α(1E,3S,4R),4α]]−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンチル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸)、SQ 29548([(1S)−[1α,2β(5Z),3β,4α]]−7−[3−[[2−[(フェニルアミノ)−カルボニル]ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2.2.1]−ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸)、SQ 30741([(1S)−[1α,2α(Z),3α,4α]]−7−[3−[[[[(1−オキソヘプチル)アミノ]アセチル]アミノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2.2.1]−ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸)、SQ 33961([1S−エキソ,エキソ)]−2−[[3−[4−[[(4−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−2−オキサゾリル]−7−オキサビシクロ[2.2.1]−ヘプト−2−イル]メチル]−ベンゼンプロパン酸)、TER 930180(4−[1−[[[4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ]メチル]−4−(3−ピリジニル)ブチル]−ベンゼンプロパン酸)、UP 11677(ミピトロバン(mipitroban)(β,β−ジメチル−6−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)メチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−ブタン酸)、YM 158((3−[(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)メトキシ]−5’−(3−(4−クロロベンゼンスルホニル)プロピル−2’−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)ベンズアニリド一ナトリウム塩一水和物)、Z 335((±)−[2−(4−(クロロフェニルスルホニルアミノメチル)インダン−5−イル]酢酸ナトリウム一水和物)、ZD1542(4(Z)−6−[2S,4S,5R)−2−[1−メチル−1−(2−ニトロ−4−トリルオキシ)エチル]−4−(3−ピリジル)−1,3−ジオキサン−5−イル]ヘクス−4−エン酸)、ZD 9583((4Z)−6−[(2S,4S,5R)−2−(1−[2−シアノ−4−メチルフェノキシ]−1−メチルエチル)−4−(3−ピリジル)−1,3−ジオキサン−5−イル]ヘクス−4−エン酸)。
【0046】
上記の化合物を「トロンボキサン阻害薬」と総称するが、当業者は、個々の化合物が具体的にはトロンボキサンA2受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬または二重作用性トロンボキサン受容体拮抗薬・トロンボキサン合成酵素阻害薬のいずれであるかを容易に理解すると考えられる。
【0047】
上記の化合物に関する情報源には、グッドマン(Goodman)およびギルマン(Gilman)、「治療学の薬理的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」(第9版)、McGraw−Hill、Inc.(1996)、「米国医師用卓上参考書(The Physician’s Desk Reference)」(第49版)、「医療経済学(Medical Economics)」(1995)、「医薬品の情報と比較(Drug Facts and Comparisons)」(1993)、「情報と比較(Facts and Comparisons)」(1993)、「メルクインデックスCD−ROM版(Merck Index on CD−ROM)」、第12版、バージョン12:1、(1996)、STN Express、ファー(phar)ファイルおよびレジストリー(registry)ファイルが含まれ、それぞれの開示内容はその全体が参照として本明細書に含まれる。
【0048】
血管作用薬とは、血管および血管以外の平滑筋を弛緩させることが可能な任意の治療薬のことである。適した血管作用薬には、以下のものが非制限的に含まれる:長時間作用型および短時間作用型のαアドレナリン遮断薬(例えば、フェノキシベンザミン、ジベナミン、ドキサゾシン、テラゾシン、フェントラミン、トラゾリン、プラゾシン、トリマゾシン(trimazosin)、ヨヒンビン、モキシシリトなど);カルシウムチャンネル遮断薬(例えば、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル(gallopamil)、ニルジピン(niludipine)、ニモジピン、ニカルジピンなど);β遮断薬(例えば、ブチキサミン(butixamine)、ジクロロイソプロテレノール、プロパノロール、アルプレノロール、ブノロール(bunolol)、ナドロール、オクスプレノロール、ペルブトロール(perbutolol)、ピノドロール(pinodolol)、ソタロール、チモロール、メトプロロール、アテノロール、アセブトロール、ベバントロール(bevantolol)、パフェノロール(pafenolol)、トラモドール(tolamodol)など);ホスホジエステラーゼ阻害薬(例えば、パパベリン、ザプリナスト、シルデナフィル(sildenafil)など);アデノシン、麦角アルカロイド(例えば、エルゴタミン、以下のものなどを含むエルゴタミン類似体など:アセテルガミン(acetergamine)、ブラゼルゴリン(brazergoline)、ブロメルグリド(bromerguride)、シアネルゴリン(cianergoline)、デロルゴトリル(delorgotrile)、ジスレルギン(disulergine)、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン(etisulergine)、レルゴトリル(lergotrile)、リセルギド(lysergide)、メスレルギン(mesulergine)、メテルゴリン、メテルゴタミン(metergotamine)、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド(propisergide)、プロテルグリド(proterguride)、テルグリド(terguride)など);血管作動性腸管ペプチド(例えば、ペプチドヒスチジンイソロイシン、ペプチドヒスチジンメチオニン、サブスタンスP、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ニューロキニンA、ブラジキニン、ニューロキニンBなど);ドーパミン作動薬(例えば、アポモルフィン、ブロモクリプチン、テストステロン、コカイン、ストリキニーネなど);オピオイド拮抗薬(例えば、ナルトレキソンなど);プロスタグランジン(例えば、アルプロスタジル、プロスタグランジンE2、プロスタグランジンF2、ミソプロストール、エンプロスチル、アルバプロスチル(arbaprostil)、ウノプロストン(unoprostone)、トリモプロスチル(trimoprostil)、カルボプロスト(carboprost)、リマプロスト、ゲメプロスト、ランタノプロスト(lantanoprost)、オルノプロスチル、ベラプロスト、スルポストロン(sulpostrone)、リオプロスチル(rioprostil)など);エンドセリン拮抗薬(例えば、ボセンタン(bosentan)、スルホンアミド系エンドセリン拮抗薬、BQ−123、SQ 28608);カリウムチャンネル活性化薬(例えば、ニコランジル、ピナシダル(pinacidal)、クロマカリム)およびそれらの混合物。N−ヒドロキシ−L−アルギニンおよびトロンボキサン阻害薬を、1つまたは複数のαアドレナリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン、ドーパミン作動薬、カリウムチャンネル活性化薬またはエンドセリン拮抗薬と組み合わせることが好ましい。
【0049】
インビボで投与する場合には、本発明の化合物および/または組成物を、薬学的に許容される担体と配合し、本明細書に記載の投与量で投与することができる。本発明の組成物を、少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には少なくとも1つの血管作用薬との混合物として投与する場合には、それらを治療の標的とする特定の罹患状態に対して有効なことが知られている1つまたは複数の付加的な化合物と組み合わせて使用してもよい。N−ヒドロキシグアニジン化合物は、トロンボキサン阻害薬の投与、選択的には血管作用薬および/または他の付加的な化合物との投与と同時に投与してもよく、その後に投与してもその前に投与してもよい。
【0050】
本発明の化合物および/または組成物は、毒性のない薬学的に許容される通常の担体、アジュバントおよび賦形剤を必要に応じて含む単位投薬式製剤として、経口的、口腔内、非経口的なもののほか、吸入噴霧、局所適用、海綿体組織への注射によるもの、経尿道的薬物送達、経皮的、直腸内または腟内へのものを非制限的に含む、使用可能で有効な任意の送達システムによって投与することができる。非経口的投与には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸腔内注射または注入法が含まれる。経皮的薬物投与は当業者に周知であり、これには罹患動物の全身循環への薬物の経皮的な通過を介した医薬品の送達が含まれる。局所的投与には経皮的パッチまたはイオン導入装置も含まれうる。他の成分を経皮的パッチに組み入れることも可能である。例えば、組成物および/または経皮的パッチを、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなどを含む1つまたは複数の保存料または静菌剤とともに製剤化してもよい。
【0051】
経口投与用の固体剤形にはカプセル剤、錠剤、発砲錠剤、丸剤、粉剤、顆粒剤およびゲル剤が含まれうる。このような固体剤形において、活性化合物をスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常実践されるように、不活性希釈剤以外の補足的な物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も含みうる。カプセル剤、錠剤、発砲錠剤および丸剤の場合には、剤形は緩衝剤も含みうる。軟ゼラチンカプセル剤は、本発明の活性化合物および/または組成物ならびに植物油の混合物を含むように製剤化することができる。硬カプセル剤は、活性化合物および/または組成物の顆粒をラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体などの固体紛状担体とともに含みうる。錠剤および丸剤は腸溶コーティングを施して製剤化することができる。
【0052】
経口投与用の液体剤形には、当技術分野で一般に知られた水などの不活性希釈剤を含む、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれうる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤および甘味剤、香味料ならびに香料などのアジュバントも含みうる。
【0053】
本発明の化合物および/または組成物の局所投与用の剤形には、クリーム剤、噴霧剤、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、コンドーム用コーティング剤などが含まれうる。クリーム剤およびゲル剤の投与には、アプリケーター、または針もしくは陰茎挿入具もしくは装置の付いた、もしくは付いていないシリンジを用いる経尿道的薬物送達装置を用いてもよく、それは当技術分野の範囲内にある。典型的には、敏感性を除くために潤滑剤および/または局所麻酔薬を製剤中に含めること、または必要時に用いるために提供することも可能である。潤滑剤には例えば、K−Yゼリー(Johnson & Johnson社が販売)またはキシロカイン2%ゼリー(Astra Pharmaceutical Products社が販売)などのリドカインゼリーが含まれる。局所麻酔薬には例えば、ノボカイン、プロカイン、テトラカイン、ベンゾカインなどが含まれる。
【0054】
本発明の化合物および/または組成物は、典型的には、1つまたは複数の選択した担体または賦形剤を含む薬学的組成物として投与されると考えられる。適した担体には、例えば、水、シリコーン、ロウ、石油ゼリー、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、リポソームおよび糖が含まれる。また、組成物は、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、デシルメチルスルホキシド(C10MSO)、ポリエチレングリコールモノラウレート(PEGML)、グリセラルモノラウレート、レシチン、1−置換アザシクロヘプタン−2−オン、特に1−N−ドデシルシクラザシクロヘプタン−2−オン(Nelson Research & Development Co.、Irvine、CAがAzoneの商標名で販売)、アルコール類などを含む、1つまたは複数の透過促進剤も含みうる。
【0055】
本発明の化合物および/または組成物の直腸内または腟内投与のための坐薬は、直腸内で融解して薬剤を放出するように、室温では固体であるが直腸内または腟内の温度では液体であるようなカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適した非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって製剤化することができる。
【0056】
注射用製剤、例えば、滅菌された注射用の水性懸濁剤または油性懸濁剤は、適した分散剤、湿潤剤および/または懸濁剤を用いて当技術分野で知られた通りに製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、毒性のない非経口的に許容される希釈剤または賦形剤、例えば、1,3−ブタンジオールの溶液としての滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。用いうる許容される賦形剤および溶媒には、例えば、水、リンゲル液および等張食塩液が含まれうる。滅菌固定油も溶媒または懸濁媒として一般的に用いられる。
【0057】
さまざまな送達システムが知られており、本発明の化合物または組成物を投与するために用いることができ、これには例えば、リポソーム、マイクロバブル、乳剤、微粒子、マイクロカプセルなどへの封入が含まれる。必要な投与量を一単位として投与することもでき、徐放性剤形として投与することもできる。
【0058】
リン脂質または界面活性剤などの適した賦形剤または薬剤の存在下での錬磨、粉砕、噴霧乾燥などの従来の方法を用いた製剤の微粒化により、組成物の生物学的利用能を高めることができる。
【0059】
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される塩として製剤化することができる。薬学的に許容される塩には例えば、アルカリ金属塩、および遊離酸または遊離塩基の付加塩が含まれる。塩の性質はそれが薬学的に許容される限り特に重要ではない。適した薬学的に許容される酸付加塩は無機酸から調製しても有機酸から調製してもよい。このような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸などが非制限的に含まれる。適した有機酸には、脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、複素環式酸、カルボン酸およびスルホン酸に属する有機酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボ酸(embonic acid)(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルゲン酸(algenic acid)、β−ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸およびガラツクロン酸などが非制限的に含まれる。適した薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、リン、ナトリウムおよび亜鉛から生じた金属塩、または第一、第二および第三アミン、環状アミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインなどから生じた有機塩が非制限的に含まれる。これらの塩はすべて、対応する化合物から、例えば適切な酸または塩基をその化合物と反応させることにより、従来の方法によって調製しうる。N−ヒドロキシ−L−アルギニンの好ましい薬学的に許容される塩は塩酸塩、グルタミン酸塩、酪酸塩、グリコール酸塩、トリフルオロ酢酸塩および酢酸塩であり、最も好ましいは酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【0060】
個々の需要はさまざまと思われるが、化合物および/または組成物の有効量の至適範囲の決定は当技術分野の技能の範囲に含まれる。一般に、化合物および組成物の有効量を提供するために必要な投与量(当業者はこれを調整できる)は、レシピエントの年齢、健康状態、身体状態、性別、食事、体重、機能不全の程度、治療頻度ならびに機能不全または疾患の性質および範囲、罹患動物の医学的状態、投与経路、用いる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒性プロフィールなどの薬理学的検討事項、ならびに薬物送達システムを用いるか否かおよび化合物を配合製剤の一部として投与するか否かに応じて変わると考えられる。
【0061】
特定の機能不全または病状の治療に有効であると考えられる所定の血管作用薬および/またはトロンボキサン阻害薬の量は機能不全または病状の性質に応じて決まると考えられ、これは標準的な臨床的方法によって決定することができる。グッドマン(Goodman)およびギルマン(Gilman)(第9版、1995)、「治療学の薬理的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」(第9版)、McGraw−Hill, Inc.(1996);「米国医師用卓上参考書(The Physician’s Desk Reference)」(第49版);「医療経済学(Medical Economics)」(1995);「医薬品の情報と比較(Drug Facts and Comparisons)」、(1993);および「メルクインデックス(The Merck Index)」(第12版)、Merck & Co.、Inc.(1996)の参照が含まれ、それぞれの開示内容はその全体が参照として本明細書に含まれる。製剤中に用いる正確な用量は、投与経路、機能不全または障害の重篤性にも依存すると考えられ、医師および罹患動物の状況によって決定される必要がある。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験システムから得られた用量反応曲線から外挿してもよく、これは市販の化合物に関して「米国医師用卓上参考書(The Physicians Desk Reference)」、前記に記載されたものと同じ範囲でもそれより少なくてもよい。
【0062】
雄性性的機能不全の治療を目的とするN−ヒドロキシグアニジン化合物およびトロンボキサン阻害薬の特に好ましい投与方法は、経口的、口腔内、経皮的適用、海綿体への注射、経尿道的投与、吸入または坐薬の使用によるものである。雌性性的機能不全に対する好ましい投与方法は、経口的、口腔内、局所適用、経皮的適用、吸入または坐薬の使用によるものである。
【0063】
罹患動物に投与するN−ヒドロキシ−L−アルギニンの常用量は、約0.25g/日〜約10g/日、好ましくは約2g/日〜約4g/日であり、より好ましくは約3g/日である。投薬は選択的には性行為の約1時間前に経口投与によって行いうる。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験システムから得られた用量反応曲線から外挿してもよく、これは市販の化合物に関して例えば「米国医師用卓上参考書(The Physicians Desk Reference)」(第49版)に記載されたものと同じ範囲でもそれより少なくてもよい。
【0064】
単回投与または分割投与による薬学的組成物中のトロンボキサン阻害薬の用量としては約0.1mg〜約2500mgの量が可能であり、投与する実際の量はある特定のトロンボキサン阻害薬およびそれを他の化合物と併用するかどうかに依存すると考えられる。
【0065】
フェントラミンなどのα拮抗薬は、約3.7mg〜約90mg(フェントラミンメシレート約5mg〜約120mgに相当)、好ましくは約22mg〜約37mg(フェントラミンメシレート約30mg〜約50mgに相当)、より好ましくは約26mg〜約34mg(フェントラミンメシレート約35mg〜約45mgに相当)、さらにより好ましくは約28mg〜約31mg(フェントラミンメシレート約38mg〜約42mgに相当)、最も好ましくは約30mg(フェントラミンメシレート約40mgに相当)の量として投与可能である。
【0066】
ヨヒンビンなどのα拮抗薬は、約1.0mg〜約18.0mg(塩酸ヨヒンビン約1.1mg〜約19.8mgに相当)、好ましくは約4.5mg〜約6.4mg(塩酸ヨヒンビン約5.0mg〜約7.0mgに相当)、より好ましくは約5.0mg〜約6.0mg(塩酸ヨヒンビン約5.5mg〜約6.5mgに相当)、最も好ましくは約5.5mg(塩酸ヨヒンビン約6.0mgに相当)の量として投与可能である。ヨヒンビンを、ヨヒンビン最大約18mgが送達されるように標準化された、その薬学的塩である酒石酸ヨヒンビン、またはヨヒンベ皮の粉末もしくは抽出物の形態で投与することもできる。
【0067】
本発明は、1つまたは複数のN−ヒドロキシグアニジン化合物、および選択的には本明細書に記載の1つまたは複数の血管作用薬を含む、本発明の薬学的化合物および/または組成物の1つまたは複数の成分が充填された1つまたは複数の容器を含む薬学的キットも提供する。このようなキットは、例えば、他の化合物および/または組成物(例えば、透過促進剤、潤滑剤)、化合物および/または組成物を投与するための装置、ならびに薬学的製剤または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制している行政機関によって規定された形式で記載された指示書も含むこともでき、この指示書はヒトへの投与を目的とする製造、使用または販売に関する当局の承認を反映したものであってもよい。
【0068】
実施例
以下の実施例は説明を目的としたものであり、本明細書および特許請求の範囲を制限することを意図したものではない。
【0069】
N−ヒドロキシグアニジン化合物の一つであるN−ヒドロキシ−L−アルギニンの、NOの合成を促進するという有用性が、ウサギ海綿体組織(陰茎の勃起性組織)およびラット大動脈環で示された。正常な動脈血酸素分圧は約75〜100mm Hgとして計測され、正常な静脈血酸素分圧は約30〜40mm Hgとして計測される。組織培養に関して実験的に同等な酸素濃度は、動脈血酸素分圧をシミュレートする目的には20%酸素(本明細書では「正常酸素」と称する)であり、これは約140mm Hgに相当し、静脈血酸素分圧をシミュレートする目的には5%酸素(本明細書では「低酸素」と称する)であり、これは約35mm Hgに相当する。以下に示すように、さらに低い酸素濃度も用いた。試験のための組織の調製は本明細書の記載の通りに行った。
【0070】
実施例1:海綿体組織の調製
ペントバルビタールの静脈内過剰投与(60mg/kg)によってウサギを安楽死させ、直ちに瀉血した。続いて陰茎全体を摘出し、海綿体組織を周囲の白膜を剥離した上で切片化した(3×3×7mm)。海綿体組織は使用時までM−400溶液(100ml当たりの組成:マンニトール4.19g、KH2PO4 0.205g、K2HPO4・3H2O 0.97g、KCl 0.112g、NaHCO3 0.084g)中にて4〜6℃で保存した。一般に海綿体組織は摘出してから2〜16時間後に用いた。
【0071】
上記の通りに調製した海綿体組織を、N−ヒドロキシ−L−アルギニンが低酸素分圧条件下でも一酸化窒素の合成を促進するのに有用であることを示すために、以下の試験に用いた。
【0072】
実施例2:海綿体組織によるcGMPの基礎生成およびアセチルコリン刺激時の生成 海綿体組織中のサイクリックGMPの測定は以下の通りに行った。生理食塩水を含む容量10mlの器官用チャンバーに海綿体組織片を浸漬し、5%CO2/95%空気の通気下で37℃、pH 7.4に保った。各組織片を徐々に伸長させ、1μMフェニレフリン((R)−3−ヒドロキシ−α−[(メチルアミノ)メチル]−ベンゼンメタノール塩酸)に対する最大収縮応答による評価で、最適な等尺性張力が得られるようにした。続いて生理食塩水を20%酸素または0%酸素によるバブリングを行ったものと交換して、組織に0.5μMフェニレフリン、30μMザプリナストおよび100μM IBMX(3−イソブチル−1−メチルキサンチン、cAMP特異的ホスホジエステラーゼ)を加えた上で15分間インキュベートし、その後に各組織を種々の濃度の被験薬(または対照薬)または賦形剤(薬剤を送達する緩衝液)とともにインキュベートした。続いて組織をさらに5分間インキュベートした後に液体窒素中で急速凍結し、環状ヌクレオチドアッセイ法のために抽出を行うまで−80℃で保存した。組織の抽出は、6%トリクロロ酢酸中でホモジネート化した後にエーテル(H2O飽和)抽出および凍結乾燥によって行った。cGMPレベルはカイマンケミカル社(Cayman Chemical Co.)(Ann Arbor、MI)のキットを用いるELISAによって測定した。
【0073】
海綿体組織中の蛋白質濃度は、ウシ血清アルブミンを標準物質として用い、バイオラッド蛋白質アッセイキット(Bio−Rad Protein Assay Kit)のマイクロタイタープレートアッセイ手順(Bio−Rad、Hercules、CA)を用いて測定した。
【0074】
正常酸素条件下での海綿体組織によるcGMP生成の基礎レベルは、賦形剤、L−アルギニンおよびN−ヒドロキシ−L−アルギニンの存在下で測定した。各組織試料間の比較を適切に行えるように、測定したcGMP濃度(ピコモル単位)を蛋白質のミリグラム数に基づいて正規化した。図1に示す通り、海綿体組織は正常酸素条件下では薬剤または他の刺激薬を添加しなくてもcGMPを生成可能である(対照)。300μM L−アルギニンまたは30μM N−ヒドロキシ−L−アルギニンの添加によって刺激されたcGMP生成の程度はほぼ等しかった。しかし、300μM N−ヒドロキシ−L−アルギニンの添加にはより高濃度のcGMP生成を刺激する効果があり、このcGMP生成量の増加は統計学的に有意であることが示された。
【0075】
アセチルコリンで刺激した海綿体組織によるcGMP生成を、正常酸素条件および低酸素条件(この実験では0%酸素)の下で、L−アルギニンおよびN−ヒドロキシ−L−アルギニンの存在下で検討した。各組織試料間の比較を適切に行えるように、測定したcGMP濃度(ピコモル単位)を蛋白質のミリグラム数に基づいて正規化した。図2Aおよび2Bに示す通り、低酸素分圧条件、この場合には0%酸素という厳しい低酸素条件下ではcGMP生成が大きく低下した。図1に示した結果と一致して、図2Aおよび2Bに示した結果からは、正常酸素条件(20%酸素)および低酸素条件下ではN−ヒドロキシ−L−アルギニンの添加によってcGMP濃度が基礎値と比べて統計学的に有意に増加することが示されている。同じ正常酸素条件および低酸素条件の下で、L−アルギニンの投与にはcGMP濃度を基礎値と比べて統計学的に有意に増加させる効果はみられなかった。以上により、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの投与は、低酸素分圧条件、この場合には0%酸素という厳しい低酸素条件の下でも一酸化窒素の合成を促進させるのに有用であることが示された。
【0076】
実施例3:弛緩試験用の海綿体組織の調製
海綿体組織は実施例1に記載した通りに調製した。種々の条件下で組織の弛緩を測定する実験を行うために、海綿体組織を容量10mlの器官用チャンバー内で懸濁して生理食塩水に浸し、5%CO2/95%空気の通気下で37℃、pH 7.4に保った。各組織片を徐々に伸長させ、1μMフェニレフリンに対する最大収縮応答による評価で最適な等尺性張力が得られるようにした。新たな生理食塩水に数回交換した後に、媒質に対して、5%CO2、指示量の酸素(0%〜20%の間)および残りの割合を窒素として含む混合ガスによるバブリングを30分間行った。続いて海綿体組織を最大下濃度のフェニレフリンによって収縮させ、収縮を定常レベルに到達させた。筋張力が定常レベルに達したところで、組織を種々の濃度の被験化合物に曝露させて弛緩反応を記録した。弛緩反応は、実験終了時に過最大量のパパベリンの添加によって誘導した完全弛緩(張力完全低下)に対する比率として表した。図3〜6のデータは平均±平均値標準誤差として表している。
【0077】
実施例4:N−ヒドロキシ−L−アルギニンによって誘導される海綿体組織の弛緩はP450を阻害しても阻害されない
組織を正常酸素条件(20%酸素)下で実施例3の通りに調製した。一酸化窒素性弛緩がP450経路を介して起こるかどうかを決定するために、ミコナゾール(P450阻害薬)の存在下でN−ヒドロキシ−L−アルギニンによって誘導される海綿体組織の弛緩率を測定した。図3から見てとれる通り、増加させた濃度のN−ヒドロキシ−L−アルギニンの存在下でミコナゾールを海綿体組織に添加しても組織の弛緩に有意な影響はみられなかった。しかし、L−NNA(NG−ニトロ−L−アルギニン、一酸化窒素合成酵素の阻害薬)を投与すると、組織を弛緩させるN−ヒドロキシ−L−アルギニンの有効性が低下した。従って、海綿体組織の一酸化窒素性弛緩はP450経路を介して進行するものではない。
【0078】
実施例5:N−ヒドロキシ−L−アルギニンによって誘導される海綿体組織の弛緩は一酸化窒素合成酵素の阻害によって阻害される
組織を正常酸素条件(20%酸素)下で実施例3の通りに調製した。N−ヒドロキシ−L−アルギニンが一酸化窒素合成酵素の作用によって一酸化窒素およびシトルリンに変換されることを示すために、海綿体組織の弛緩を阻害する2種類の阻害薬、L−NNA(NG−ニトロ−L−アルギニン、一酸化窒素合成酵素の阻害薬)およびODQ(1H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3,a]キノキサリン−1−オン、可溶性グアニル酸シクラーゼの阻害薬)の存在下で、N−ヒドロキシ−L−アルギニンによって誘導される海綿体組織の弛緩率を測定した。図4Aから見てとれる通り、L−NNAまたはODQの添加により、増加させた濃度のN−ヒドロキシ−L−アルギニンの存在下でも海綿体組織の弛緩計測値は有意に減少した。従って、N−ヒドロキシ−L−アルギニンからの一酸化窒素の合成は一酸化窒素合成酵素によって触媒される。
【0079】
弛緩の誘導に関する特異性を決定するために、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの代わりに種々の濃度のヒドロキルアミンを用いて同じ実験を再び行った。図4Bから見てとれる通り、種々の濃度のヒドロキルアミンの存在下における海綿体組織の弛緩はODQの添加によって有意に減少したが、L−NNAには効果はなかった。従って、ヒドロキルアミンはグアニル酸シクラーゼを介した経路によって組織の弛緩を誘導し、一酸化窒素合成酵素はこの過程に関与していない。
【0080】
実施例6:正常酸素条件および低酸素条件下での海綿体組織の弛緩
以下に示す通り、正常酸素条件(20%酸素)または低酸素条件(5%酸素)の下で実施例3に従って組織を調製した。正常酸素条件下または低酸素条件下でアセチルコリンの投与によって海綿体組織を弛緩するように刺激した。組織が部分的に回復した後に、種々の濃度のL−アルギニンまたはN−ヒドロキシ−L−アルギニンを投与することによって再び弛緩するように刺激した(図5Aおよび5B中の「薬剤」と記した矢印の箇所)。アセチルコリンは、一酸化窒素合成酵素経路を通じて内因性一酸化窒素の生成を刺激することによって血管組織の弛緩を刺激する節前神経伝達物質である。このため、組織をアセチルコリンで刺激した後にはL−アルギニンおよびN−ヒドロキシ−L−アルギニンの細胞内貯蔵が枯渇する。図5Aおよび5Bに示す通り、正常酸素条件および低酸素条件のいずれにおいても50μMまたはそれ以上の濃度のN−ヒドロキシ−L−アルギニンは海綿体組織の弛緩を誘導するのに十分であり、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの濃度が高いほど効果があった。これに対して、L−アルギニンには1mMという高い濃度でも海綿体組織の弛緩を誘導する効果はなかった。これらの結果は、N−ヒドロキシ−L−アルギニンには低酸素条件下でも細胞に取り込まれ、その後に一酸化窒素に変換されて組織の弛緩を誘導する能力があるが、L−アルギニンにはこの能力はないことを示している。
【0081】
実施例7:N−ヒドロキシ−L−アルギニンによる種々の酸素濃度下での海綿体組織の弛緩
0%、1%、2%、5%および20%の酸素濃度下で、実施例3に記載した通りに海綿体組織試料を調製した。酸素濃度が0%、1%、2%および5%の場合、1mM L−アルギニンの組織への投与には組織弛緩に対して測定可能な効果はみられなかった(非提示データ)。1mM N−ヒドロキシ−L−アルギニンの組織への投与はすべての酸素濃度で組織の有意な弛緩を引き起こした(図6)。以上により、N−ヒドロキシ−L−アルギニンは低酸素条件下でcGMPの合成を誘導するのに有効なだけでなく(実施例2)、海綿体組織試料の測定可能な弛緩を誘導するのにも有効であることが示された。
【0082】
実施例8:ラット大動脈部分の調製
ストレプトゾトシン(60mg/kg、腹腔内)の単回注射投与により、ラットに糖尿病を誘発させた。糖尿病ラットには計8週にわたり何の処置も行わなかった。非糖尿病ラットはストレプトゾトシンを投与していないラットとした。
【0083】
ラットをジエチルエーテルで麻酔した後に瀉血させた。続いて胸部大動脈を摘出し、管腔面に触れないように注意しながら、組織から周囲の血管外膜脂肪および結合組織を剥離した。組織をそれぞれ長さ約3〜4mmの8個の切片に切り分けた。ラット大動脈部分は使用時まで4〜6℃のクレブス重炭酸塩緩衝液(組成はmM単位でNaCl 120、KCl 5.6、MgCl21.2、Na2HPO41.2、デキストロース 10、NaHCO325、CaCl22.5、pH 7.4)中に保存した。一般に大動脈部分は摘出してから2〜16時間後に用いた。
【0084】
種々の条件下で組織の弛緩を測定する実験を行うために、ラット大動脈部分を容量10mlの器官用チャンバー内で懸濁して生理食塩水で浸し、5%CO2/95%空気の通気下で37℃、pH 7.4に保った。各々の大動脈組織片には1.5mgの静止張力を与えた。新たな生理食塩水に数回交換した後に、媒質に対して、5%CO2、指示量の酸素(0%〜20%の間)および残りの割合を窒素として含む混合ガスによるバブリングを30分間行った。続いて大動脈部分を最大下濃度のノルエピネフリンによって収縮させ、収縮を定常レベルに到達させた。筋張力が定常状態に達すると、組織を種々の濃度の被験化合物に曝露させて弛緩反応を記録した。弛緩反応は、実験終了時に過最大量のパパベリンの添加によって誘導した完全弛緩(張力完全低下)に対する比率として表した。図7〜12のデータは平均±平均値標準誤差として表している。
【0085】
N−ヒドロキシ−L−アルギニンが低酸素分圧条件下でも一酸化窒素の合成を促進させるのに有用であることを示すために、上記の通りに調製した大動脈部分に対して以下の試験を行った。
【0086】
実施例9:L−アルギニンおよびN−ヒドロキシ−L−アルギニンは非糖尿病性および糖尿病性の大動脈部分の弛緩を誘導した
組織を正常酸素条件(95%酸素)下で実施例8に従って調製した。L−アルギニンおよびN−ヒドロキシ−L−アルギニンによって誘導された、非糖尿病ラットおよび糖尿病ラット由来の大動脈部分の収縮率を測定した。図7Aおよび7Bは、非糖尿病ラットおよび糖尿病ラットのいずれにおいてもN−ヒドロキシ−L−アルギニンの方が弛緩を誘導する効果が強かったことを示している。図8は、N−ヒドロキシ−L−アルギニンによって誘導された、非糖尿病ラットおよび糖尿病ラットから採取した大動脈部分の弛緩反応を直接比較したものである。1μM N−ヒドロキシ−L−アルギニンでは観察された効果に有意差があり、糖尿病ラットから採取した大動脈部分の方がN−ヒドロキシ−L−アルギニンによって弛緩が誘導される効果が強かったことを示している。
【0087】
実施例10:一酸化窒素合成酵素の阻害により、N−ヒドロキシ−L−アルギニンによって誘導される非糖尿病ラットおよび糖尿病ラットから単離した大動脈部分の弛緩が阻害される
組織を正常酸素条件(20%酸素)下で実施例8に従って調製した。N−ヒドロキシ−L−アルギニンが一酸化窒素合成酵素の作用によって一酸化窒素およびシトルリンに変換されることを示すために、一酸化窒素合成酵素の阻害薬であるL−NAME(NG−ニトロ−L−アルギニン、10μM)の存在下で、N−ヒドロキシ−L−アルギニンによって誘導されるラット大動脈部分の収縮率を測定した。図9Aおよび9Bから見てとれる通り、L−NAMEの添加により、増加させた濃度のN−ヒドロキシ−L−アルギニンの存在下でも、非糖尿病ラットおよび糖尿病ラットのそれぞれから採取した大動脈部分の弛緩計測値は有意に減少した。従って、N−ヒドロキシ−L−アルギニンからの一酸化窒素の合成は一酸化窒素合成酵素によって触媒される。
【0088】
実施例11:アセチルコリンは非糖尿病ラットおよび糖尿病ラットから単離した大動脈部分の弛緩を誘導した
組織を正常酸素条件(95%酸素)下で実施例8に従って調製した。N−ヒドロキシ−L−アルギニンの方が糖尿病ラットから単離した大動脈環の弛緩を誘導する効果が強いことを示すために、10μM L−アルギニンまたは10μM N−ヒドロキシ−L−アルギニンの存在下で増加させた濃度のAChによって誘導されるラット大動脈部分の収縮率を測定した。図10Aから見てとれる通り、L−アルギニンおよびN−ヒドロキシ−L−アルギニンはいずれも10nM〜10μMのAChの存在下で、非糖尿病ラットから単離した大動脈部分の弛緩に変化をもたらさなかった。これに対して、N−ヒドロキシ−L−アルギニンは10nM〜10μMのAChの存在下で、糖尿病ラットから単離したラット大動脈部分の弛緩を増加させた(図10B)。同じ条件下でL−アルギニンは弛緩を減少させた。これらの結果は、N−ヒドロキシ−L−アルギニンに、細胞内により効率的に取り込まれ、その後に一酸化窒素に変換されて糖尿病ラットから単離した組織の弛緩を誘導する能力があることを示している。
【0089】
実施例12:正常酸素条件および低酸素条件下での大動脈部分の弛緩
以下に示す通り、2種類の正常酸素条件(95%酸素および20%酸素)または低酸素条件(5%酸素)の下で組織を実施例8に従って調製した。非糖尿病ラット由来の大動脈部分は、正常酸素条件または低酸素条件の下でアセチルコリンの投与によって弛緩するように刺激した。組織が部分的に回復した後に、種々の濃度のL−アルギニンまたはN−ヒドロキシ−L−アルギニンを投与することによって再び弛緩するように刺激した(図11A、11Bおよび11C中の「薬剤」と記した矢印の箇所)。アセチルコリンは、一酸化窒素合成酵素経路を通じて内因性一酸化窒素の生成を刺激することによって血管組織の弛緩を刺激する節前神経伝達物質である。このため、組織をアセチルコリンで刺激した後にはL−アルギニンおよびN−ヒドロキシ−L−アルギニンの細胞内貯蔵が枯渇する。図11A、11Bおよび11Cに示す通り、正常酸素条件および低酸素条件のいずれにおいても10μMまたはそれ以上の濃度のN−ヒドロキシ−L−アルギニンは大動脈部分の弛緩を誘導するのに十分であり、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの濃度が高いほど効果も強かった。これに対して、L−アルギニンには1mMという高い濃度でも大動脈部分の弛緩を誘導する効果はなかった。これらの結果は、N−ヒドロキシ−L−アルギニンには低酸素条件下でも細胞に取り込まれ、その後に一酸化窒素に変換されて組織の弛緩を誘導する能力があるが、L−アルギニンにはこの能力はないことを示している。
【0090】
実施例13:麻酔およびオートパーフュージョンを行ったラットの血管作動反応
麻酔したラットの左後肢に対して、ペリスタポンプを用いて頸動脈からの血液を3.3ml/分/kgの一定速度で大腿動脈を介して通過させる潅流を行った。オートパーフュージョンを行った非糖尿病ラットまたは糖尿病ラットの左後肢への増加させた濃度のL−アルギニンまたはN−ヒドロキシ−L−アルギニンのボーラス注入によって誘導される血管作動反応を、一定速度でのノルエピネフリンの注入(2μg/分/kg)によってあらかじめ上昇させておいた潅流圧の変化を測定することによって評価した。図12Aは、非糖尿病ラットまたは糖尿病ラットへの0.1mg/kg〜10mg/kgのL−アルギニンの投与によって生じた潅流圧を示している。L−アルギニンのすべての濃度で、圧力の変化は非糖尿病ラットの方が糖尿病ラットよりも大きかった。図12Bは、増加させた濃度のN−ヒドロキシ−L−アルギニンを非糖尿病ラットまたは糖尿病ラットに投与した場合には潅流圧の差はなかったことを示している。
【0091】
本明細書中に引用または記載した特許、特許出願および刊行物のそれぞれの開示内容はその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【0092】
本発明を詳細に説明してきたが、当業者は、その精神および範囲を逸脱することなく、本発明にはさまざまな変更および修正を加えうることを理解すると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図1】ウサギ海綿体組織におけるサイクリックGMP(cGMP)レベルを蛋白質1mg当たりのcGMPのピコモル数として表した測定結果である。調製した組織を以下のものとインキュベートした:(a)賦形剤のみの対照(黒のバー)(計10個の試料を試験(n=10));(b)300μM L−アルギニン(斜線入りのバー)(計19個の試料を試験(n=19));(c)30μM N−ヒドロキシ−L−アルギニン(白のバー)(計20個の試料を試験(n=20));および(d)300μM N−ヒドロキシ−L−アルギニン(斑点入りのバー)(計10個の試料を試験)。
【図2A】0%O2の存在下で30μMアセチルコリン(ACh)とともにインキュベートしたウサギ海綿体組織中のcGMPレベル(蛋白質1mg当たりのcGMP量として表記)に対するL−アルギニンおよびN−ヒドロキシ−L−アルギニンの効果を比較したものである。組織を生理食塩水中で0%O2の存在下でインキュベートし、30μM AChで処理するか、またはAChの存在下で300μM L−アルギニンもしくは300μM N−ヒドロキシ−L−アルギニンによって処理した。それぞれの試験条件に関して各10個の組織試料のcGMPレベルを測定した(n=10)。*P<0.05、AChのみとの比較、一元配置ANOVA分析に続いてスチューデント−ニューマン−クールズ(Student−Newmann−Keuls)検定による多重比較を用いた。
【図2B】20%O2の存在下で30μMアセチルコリン(ACh)によって刺激したウサギ海綿体組織中のcGMPレベルに対するL−アルギニンおよびN−ヒドロキシ−L−アルギニンの効果を示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし20%O2でバブリングし、30μM AChで処理するか、または30μM AChの存在下で300μM L−アルギニンもしくは300μM N−ヒドロキシ−L−アルギニンによって処理した。*P<0.05、AChのみとの比較、一元配置ANOVA分析に続いてスチューデント−ニューマン−クールズ検定による多重比較を用いた。
【図3】N−ヒドロキシ−L−アルギニンによって誘導される単離ウサギ海綿体組織の弛緩が、ミコナゾール投与によってP450代謝を阻害しても阻害されないことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし20%O2でバブリングし、以下のものの存在下でN−ヒドロキシ−L−アルギニンの濃度を徐々に高めながら処理した:賦形剤のみ(対照、○)(計6個の試料を試験(n=6));0.1mMミコナゾール(●)(計3個の試料を試験(n=3));または0.1mMミコナゾール+0.1mM NG−ニトロ−L−アルギニン(L−NNA、一酸化窒素合成酵素の阻害薬)(▲)(計3個の試料を試験(n=3))。x軸におけるlog M [N−ヒドロキシ−L−アルギニン]は、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの1μM(−6)から1000μM(−3)までの10倍ずつの増加に対応する。各データは0.1mMパパベリンによって誘導した完全弛緩(total relaxation)に対する比率(%)の平均±平均値標準誤差を表す。*P<0.01、AVONA分析による。
【図4A】海綿体組織の弛緩を阻害する2種の異なる阻害薬であるL−NNA(NG−ニトロ−L−アルギニン、一酸化窒素合成酵素の阻害薬)およびODQ(1H−[1,2,4]−オキサジアゾロ[4,3,a]キノキサリン−1−オン、可溶性グアニル酸シクラーゼの阻害薬)に、正常酸素条件下でN−ヒドロキシ−L−アルギニンによって誘導される海綿体組織の弛緩を阻害する効果があることを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし20%O2でバブリングし、賦形剤のみ(対照、○)、0.1mM L−NNA(●)または0.02mM ODQ(▲)の存在下で、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの濃度を徐々に高めながら処理した。x軸におけるlog M [N−ヒドロキシ−L−アルギニン]は、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの1μM(−6)から1000μM(−3)までの10倍ずつの増加に対応する。図示した条件のそれぞれに関して各4個の組織試料の弛緩を測定した(n=4)。各データは0.1mMパパベリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。*P<0.01、AVONA分析による。
【図4B】海綿体組織の弛緩を阻害する2種の異なる阻害薬であるL−NNA(一酸化窒素合成酵素の阻害薬)および1H−[1,2,4]−オキサジアゾロ[4,3,a]キノキサリン−1−オン(ODQ、可溶性グアニル酸シクラーゼの阻害薬)の、正常酸素条件下でヒドロキルアミンによって誘導される海綿体組織の弛緩に対する効果を示している。正常酸素条件下でヒドロキルアミンによって誘導される海綿体組織の弛緩を阻害したのはODQのみである。組織を生理食塩水中でインキュベートし20%O2でバブリングし、以下のものの存在下で、ヒドロキルアミンの濃度を徐々に高めながら処理した:賦形剤のみ(対照、○)(計4個の試料を試験(n=4));0.1mM L−NNA(●)(計4個の試料を試験(n=4));または0.02mM ODQ(▲)(計3個の試料を試験(n=3))。x軸におけるlog M [ヒドロキシルアミン]は、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの1nM(−9)から1000μM(−3)までの10倍ずつの増加に対応する。各データは0.1mMパパベリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。*P<0.01、AVONA分析による。
【図5A】N−ヒドロキシ−L−アルギニンの方がL−アルギニンよりも、正常酸素条件下で海綿体組織の弛緩を誘導する効果が強いことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし20%O2でバブリングした。0.3μMアセチルコリンの投与によって各試料が弛緩するように刺激し、組織が回復した後に、種々の濃度のL−アルギニン(○)(計4個の試料を試験(n=4));またはN−ヒドロキシ−L−アルギニン(●)(計7個の試料を試験(n=7))を投与し、組織の弛緩を再び測定した。x軸におけるlog M [薬剤]は、L−アルギニンまたはN−ヒドロキシ−L−アルギニンの1μM(−6)から1000μM(−3)までの10倍ずつの増加に対応する。各データは0.1mMパパベリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。*P<0.01、AVONA分析による。
【図5B】N−ヒドロキシ−L−アルギニンの方がL−アルギニンよりも、低酸素条件下で海綿体組織の弛緩を誘導する効果が強いことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし5%O2でバブリングした。0.3μMアセチルコリンの投与によって各試料を弛緩するように刺激し、組織が回復した後に、種々の濃度のL−アルギニン(○)またはN−ヒドロキシ−L−アルギニン(●)を投与し、組織の弛緩を再び測定した。x軸におけるlog M [薬剤]は、L−アルギニンまたはN−ヒドロキシ−L−アルギニンの1μM(−6)から1000μM(−3)までの10倍ずつの増加に対応する。2つの組織試料の弛緩を図示した条件のそれぞれに関して測定した(n=2)。各データは0.1mMパパベリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。*P<0.05、AVONA分析による。
【図6】N−ヒドロキシ−L−アルギニンに種々の酸素濃度で海綿体組織の弛緩を誘導する効果があることを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし、図示した濃度のO2でバブリングした。0%酸素、白のバー、試験した試料の総数 =2。1%酸素、斜線入りのバー、試験した試料の総数 =3。2%酸素、斑点入りのバー、試験した試料の総数 =4。5%酸素、密な斜線入りのバー、試験した試料の総数 =4。20%酸素、黒のバー、試験した試料の総数 =2。*P<0.05、20%酸素との比較、一元配置ANOVA分析に続いてスチューデント−ニューマン−クールズ検定による多重比較を用いた。
【図7A】正常酸素条件下でN−ヒドロキシ−L−アルギニンの方がL−アルギニンよりも、非糖尿病ラットから採取した大動脈部分の弛緩を誘導する効果が強いことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし95%O2でバブリングし、以下のいずれかによって処理した:賦形剤のみ(○)(計2個の試料を試験(n=2));L−アルギニン(●)(計5個の試料を試験(n=5));またはN−ヒドロキシ−L−アルギニン(▲)(計11個の試料を試験(n=11))。x軸におけるlog M [薬剤]は、L−アルギニンまたはN−ヒドロキシ−L−アルギニンの100nM(−7)から100μM(−4)までの10倍ずつの増加に対応する。各データは10nMノルエピネフリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。*P<0.01、L−アルギニンとの比較、AVONA分析による。
【図7B】正常酸素条件下でN−ヒドロキシ−L−アルギニンの方がL−アルギニンよりも、糖尿病ラットから採取した大動脈部分の弛緩を誘導する効果が強いことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし95%O2でバブリングし、以下のいずれかによって処理した:賦形剤のみ(○)(計6個の試料を試験(n=6));またはL−アルギニン(●)(計7個の試料を試験(n=7));またはN−ヒドロキシ−L−アルギニン(▲)(計8個の試料を試験(n=8))。x軸におけるlog M [薬剤]は、L−アルギニンまたはN−ヒドロキシ−L−アルギニンの100nM(−7)から100μM(−4)までの10倍ずつの増加に対応する。各データは10nMノルエピネフリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。↑P<0.05、賦形剤との比較、*P<0.01、L−アルギニンとの比較、AVONA分析による。
【図8】正常酸素条件下でN−ヒドロキシ−L−アルギニンが弛緩を誘導する効果は、糖尿病ラットから採取した大動脈部分に対する効果の方が非糖尿病ラットから採取したものよりも強いことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし95%O2でバブリングし、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの濃度を徐々に高めながら処理した。比較的低濃度のN−ヒドロキシ−L−アルギニン(1μM)では、糖尿病ラット由来の組織(●、試験した試料の総数 n=8)が示した弛緩は非糖尿病ラット由来の組織(○、試験した試料の総数 n=11)よりも大きかった。x軸におけるlog M [N−ヒドロキシ−L−アルギニン]は、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの100nM(−7)から100μM(−4)までの10倍ずつの増加に対応する。各データは10nMノルエピネフリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。*P<0.05、一元配置ANOVA分析に続いてスチューデント−ニューマン−クールズ検定による多重比較を用いた。
【図9A】正常酸素条件下でL−NAME(NG−ニトロ−L−アルギニンメチルエステル、一酸化窒素合成酵素の阻害薬)に、N−ヒドロキシ−L−アルギニンによって誘導される非糖尿病ラットから単離した大動脈環の弛緩を阻害する効果があることを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし95%O2でバブリングし、賦形剤のみ(対照、○、試験した試料の総数 n=11)または10μM L−NNA(●、試験した試料の総数 、n=3)の存在下で、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの濃度を徐々に高めながら処理した。x軸におけるlog M [N−ヒドロキシ−L−アルギニン]は、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの100nM(−7)から100μM(−4)までの10倍ずつの増加に対応する。各データは10nMノルエピネフリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。*P<0.01、ANOVA分析による。
【図9B】正常酸素条件下でL−NAME(NG−ニトロ−L−アルギニンメチルエステル、一酸化窒素合成酵素の阻害薬)に、N−ヒドロキシ−L−アルギニンによって誘導される糖尿病ラットから単離した大動脈環の弛緩を阻害する効果があることを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし95%O2でバブリングし、賦形剤のみ(対照、○、試験した試料の総数 n=8)または10μM L−NNA(●、試験した試料の総数 n=8)の存在下で、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの濃度を徐々に高めながら処理した。x軸におけるlog M [N−ヒドロキシ−L−アルギニン]は、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの100nM(−7)から100μM(−4)までの10倍ずつの増加に対応する。各データは10nMノルエピネフリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。# P<0.01、AVONA分析による対照との比較。
【図10A】増加させた濃度のAChの存在下で、正常酸素条件下において、L−アルギニンおよびN−ヒドロキシ−L−アルギニンが非糖尿病ラットから単離した大動脈環の弛緩に影響を及ぼさないことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし20%O2でバブリングし、AChの存在下で、賦形剤のみ(対照、○、試験した試料の総数 n=6);または10μM L−アルギニン(●、試験した試料の総数 n=3)または10μM N−ヒドロキシ−L−アルギニン(▲、試験した試料の総数 n=3)によって処理した。x軸におけるlog M [Ach]は、アセチルコリンの10nM(−8)から10μM(−5)までの10倍ずつの増加に対応する。各データは0.1mMノルエピネフリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。
【図10B】正常酸素条件下で、増加させた濃度のAChの存在下ではN−ヒドロキシ−L−アルギニンの方がL−アルギニンよりも糖尿病ラットから単離した大動脈部分の弛緩を誘導する効果が強いことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし20%O2でバブリングし、AChの存在下で、賦形剤のみ(対照、○、試験した試料の総数 n=6);または10μM L−アルギニン(●、試験した試料の総数 n=2)または10μM N−ヒドロキシ−L−アルギニン(▲、試験した試料の総数 n=6)によって処理した。x軸におけるlog M [Ach]は、アセチルコリンの10nM(−8)から10μM(−5)までの10倍ずつの増加に対応する。各データは0.1mMノルエピネフリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。*P<0.01、AVONA分析による対照との比較。
【図11A】正常酸素条件下でN−ヒドロキシ−L−アルギニンの方がL−アルギニンよりも、糖尿病ラットから単離した大動脈環の弛緩を誘導する効果が強いことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし95%O2でバブリングした。0.3μMアセチルコリンの投与によって各試料を弛緩するように刺激し、組織が回復した後に、種々の濃度のL−アルギニン(○、試験した試料の総数 n=5);またはN−ヒドロキシ−L−アルギニン(●、1個の試料を試験 n=1)を投与し、組織の弛緩を再び測定した。x軸におけるlog M [薬剤]は、L−アルギニンまたはN−ヒドロキシ−L−アルギニンの100nM(−7)から1000μM(−3)までの10倍ずつの増加に対応する。各データは0.1mMパパベリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。
【図11B】正常酸素条件下でN−ヒドロキシ−L−アルギニンの方がL−アルギニンよりも、糖尿病ラットから単離した大動脈環の弛緩を誘導する効果が強いことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし20%O2でバブリングした。0.3μMアセチルコリンの投与によって各試料を弛緩するように刺激し、組織が回復した後に、種々の濃度のL−アルギニン(○、試験した試料の総数 n=5);またはN−ヒドロキシ−L−アルギニン(●、1個の試料を試験 n=1)を投与し、組織の弛緩を再び測定した。x軸におけるlog M [薬剤]は、L−アルギニンまたはN−ヒドロキシ−L−アルギニンの100nM(−7)から1000μM(−3)までの10倍ずつの増加に対応する。各データは0.1mMパパベリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。
【図11C】低酸素条件下でN−ヒドロキシ−L−アルギニンの方がL−アルギニンよりも、糖尿病ラットから単離した大動脈環の弛緩を誘導する効果が強いことを示している。組織を生理食塩水中で0%O2の存在下においてインキュベートした。0.3μMアセチルコリンの投与によって各試料を弛緩するように刺激し、組織が回復した後に、種々の濃度のL−アルギニン(○、試験した試料の総数 n=5)またはN−ヒドロキシ−L−アルギニン(●、1個の試料を試験 n=1)を投与し、組織の弛緩を再び測定した。x軸におけるlog M [薬剤]は、L−アルギニンまたはN−ヒドロキシ−L−アルギニンの100nM(−7)から1000μM(−3)までの10倍ずつの増加に対応する。各データは0.1mMパパベリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。
【図12A】L−アルギニンが非糖尿病ラットの潅流圧を糖尿病ラットの潅流圧よりも低下させることを示している。(3.3ml/分/kgの一定速度で)オートパーフュージョンを行った(autoperfused)非糖尿病(○、潅流したラットの総数 n=3)または糖尿病ラット(●、潅流したラットの総数 n=3)の左後肢にL−アルギニンの濃度を徐々に高めながら行った(0.1mg/kg〜10mg/kgの範囲)ボーラス注入に対する血管作動反応を測定した。各データはノルエピネフリンを2μg/分/kgで注入した後に到達した潅流圧に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。*P<0.05、AVONA分析による非糖尿病ラットとの比較。
【図12B】増加させた濃度のN−ヒドロキシ−L−アルギニンの存在下で非糖尿病ラットおよび糖尿病ラットの潅流圧が極めて類似していたことを示している。(3.3ml/分/kgの一定速度で)オートパーフュージョンを行った非糖尿病(○、潅流したラットの総数 n=2)または糖尿病ラット(●、潅流したラットの総数 n=3)の左後肢にN−ヒドロキシ−L−アルギニンの濃度を徐々に高めながら行った(0.1mg/kg〜10mg/kgの範囲)ボーラス注入に対する血管作動反応を測定した。各データはノルエピネフリンを2μg/分/kgで注入した後に到達した先の潅流圧に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。
Claims (90)
- 低酸素性の哺乳動物組織における一酸化窒素または内皮由来弛緩因子の合成を促進する方法であって、それを必要とする罹患動物(patient)に対して、少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬の治療的有効量を投与することを含む方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物が、N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、ニトロシル化N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、N−ヒドロキシ−L−アルギニン、またはN−ヒドロキシ−L−アルギニンの類似体である、請求項1記載の方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物がN−ヒドロキシ−L−アルギニンである、請求項2記載の方法。
- N−ヒドロキシ−L−アルギニン類似体が、Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのカルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのN−α誘導体、NG−ヒドロキシ−アグマチン、NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロソ化Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、ニトロシル化Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化カルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化N−α誘導体、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロシル化N−α誘導体、ニトロソ化NG−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロシル化NG−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸、またはニトロシル化NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸である、請求項2記載の方法。
- N−ヒドロキシ−L−アルギニンの類似体が、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニンまたはニトロシル化N−ヒドロキシL−アルギニンである、請求項4記載の方法。
- ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニンまたはニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニンが、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの一酸化窒素との付加物である、請求項5記載の方法。
- 低酸素性の哺乳動物組織が、肺疾患、心血管障害、循環低酸素症(circulatory hypoxia)、特定臓器の低酸素症、局所性低酸素症、浮腫、中枢神経系障害、記憶力低下または動脈疾患に起因する、請求項1記載の方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物が一酸化窒素合成酵素の基質である、請求項1記載の方法。
- トロンボキサン阻害薬が、2−(アセチルオキシ)−安息香酸、4−ヒドロキシ−(Z)−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソ−1,4−シクロヘキサジエン−1−イル)−ベンゼンヘプタン酸、(1α(Z),2β,5α)−(±)−7−(5−(((1,1’−ビフェニル)−4−イル)メトキシ)−2−(4−モルホリニル)−3−オキソシクロペンチル)−4−ヘプテン酸、3R−(4−フルオロフェニルスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾール−9−プロパン酸、(4−(2−((フェニルスルホニル)アミノ)エチル)フェノキシ)−酢酸、4−(2−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)−ベンゼン酢酸、((+)−1S−(1α,2α,3α,4α)−2−((3−(4−(n−ペンチルアミノ)カルボニル)−2−オキサゾリル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)メチル)ベンゼンプロピオン酸、(8R,8’S)−4,4’−ジヒドロキシ−3,3’−ジメトキシ−7−オキソ−8,8’−ネオリグナン、3−メチル−2−(3−ピリジル)インドール−1−オクタン酸、4−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)ブチル)−3−ピリジンヘプタン酸、ダゾキシバン(dazoxiban)、(E)−6−(4−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−エチル)フェニル)−6−(3−ピリジル)−ヘクス−5−エン酸、2−(2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−1−オキソプロポキシ)−3−ピリジンカルボン酸エチルエステル、(1α,2β(Z),3α,4α)−7−(3−((((フェニルアミノ)カルボニル)ヒドラゾノ)メチル)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)、7−((1S,2S,3S,4R)−3−(1−(3−(フェニルチオウレイドイミノ)エチル)−ビシクロ(2.2.1)ヘプタン−2−イル)−5−ヘプテン酸、1−(((5−(4−クロロフェニル)−2−フラニル)メチレン)アミノ)−3−(4−(1−ピペラジニル)ブチル)−2,4−イミダゾリジンジオン、(E)−(±)−5−((1−シクロヘキシル−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−フェニルプロピリデン)アミノ)オキシ−ペンタン酸、2,3−ジヒドロ−5−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−インデン−1−カルボン酸、(5Z)−6−((2S,4R)−4−((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)−1−(3−ピリジニルメチル)−2−ピロリジニル)−5−ヘキセン酸一水和物、(1R−(1α(Z),2β,3β,5α))−(+)−7−(5−((1,1’−ビフェニル)−4−イルメトキシ)−3−ヒドロキシ−2−(1−ピペリジニル)シクロペンチル0−4−++++ヘプトン酸、(±)−(1α(Z),2β,5β)−6−((2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)−5−((4−(4−プロピル−3−ピリジニル)フェニル)メトキシ)シクロペンチル)オキシ)−4−ヘキサン酸、(5E)−6−(3−(2−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)フェニル)−6−(3−ピリジニル)−5−ヘキセン酸、(5E)−6−(3−(2−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ)−1,1−ジメチルエチル)フェニル)−6−(3−ピリジニル)−5−ヘキセン酸、2−(6−カルボキシヘキシル)−3−n−ヘキシルシクロヘキシルアミン、(E)−7−フェニル−7−(3−ピリジニル)−6−ヘプテン酸、5(Z)−7−(2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキサン−シス−5−イル)ヘプテン酸、(Z)−(2α,4α,5α)−6−(2−(2−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキサン−5−イル)−4−ヘキセン酸、3−(4−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)ブチル)−6−(1−メチルエチル)−1−アズレンスルホン酸一ナトリウム塩、(E)−11−(2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−6,11−ジヒドロ−ジベンズ(b,e)オキセピン−2−カルボン酸ナトリウム塩、(E)−11−(2−(5,6−ジメチル−1−ベンズイミダゾリル)エチリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ(b,e)オキセピン−2−カルボン酸ナトリウム一水和物、4−メチル−ベンゼンスルホネート−N−((フェニルメトキシ)カルボニル)−セリンエチルエステル、ジベンゾ(b,f)チエピン−3−メタノール−5,5−ジオキシド、(−)−6,8−ジフロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−9−((4−(メチルスルホニル)フェニル)メチル)−1H−カルバゾール−1−酢酸、(5,5−ジオキシド−ジベンゾ(b,f)チエピン−3−カルボン酸、3−メチル−1−((4−クロロフェニル)メチル)−5−フルオロ−α,α−1H−インドール−2−プロパン酸、(4−((2−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)チオ)−2,6−ジフルオロフェノキシ)酢酸、(1S−(1α,2β(Z),3α(S),5α))−7−(3−((シクロペンチルヒドロキシアセチル)アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ(3.1.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(E)−3−(4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル)−2−プロペン酸塩酸塩、(E)−2−メチル−3−(4−(3−ピリジニルメチル)フェニル)−2−プロペン酸ナトリウム塩、(±)−(5Z)−7−(3−エンド−((フェニルスルホニル)アミノ)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−エキソ−イル)ヘプテン酸、4−メトキシ−N−N’−ビス(3−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジカルボキサミド一水和物、(E)−5−(((3−ピリジニル(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチレン)アミノ)オキシ)−ペンタン酸、(1R)−(1α,2α(Z),3β,4α)−7−(3−((フェニルスルホニル)アミノ)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、N7−(3−クロロフェニル)−N2−((7−(((3−クロロフェニル)アミノ)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2,7(1H)−イソキノリンジスルホンアミド、((1S)−(1α,2α(Z),3α(1E,3R),4α))−7−(3−(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(1α,2α(Z),3α(1E,3S,4R),4α)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、((1S)−(1α,2β(5Z),3β,4α))−7−(3−((2−((フェニルアミノ)−カルボニル)ヒドラジノ)メチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、((1S)−(1α,2α(Z),3α,4α))−7−(3−(((((1−オキソヘプチル)アミノ)アセチル)アミノ)メチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(1S−エキソ,エキソ)−2−((3−(4−(((4−シクロヘキシルブチル)アミノ)カルボニル)−2−オキサゾリル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)メチル)−ベンゼンプロパン酸、4−(1−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)メチル)−4−(3−ピリジニル)ブチル)−ベンゼンプロパン酸、β,β−ジメチル−6−クロロ−3−((4−クロロフェニル)メチル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリジン−2−ブタン酸、(3−((4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)メトキシ)−5’−(3−(4−クロロベンゼンスルホニル))プロピル−2’−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)ベンズアニリド一ナトリウム塩一水和物、(±)−(2−(4−(クロロフェニルスルホニル)アミノメチル)インダン−5−イル)酢酸ナトリウム一水和物、4(Z)−6−(2S,4S,5R)−2−(1−メチル−1−(2−ニトロ−4−トリルオキシ)エチル)−4−(3−ピリジル)−1,3−ジオキサン−5−イル)ヘクス−4−エン酸、または(4Z)−6−((2S,4S,5R)−2−(1−(2−シアノ−4−メチルフェノキシ)−1−メチルエチル)−4−(3−ピリジル)−1,3−ジオキサン−5−イル)ヘクス−4−エン酸である、請求項1記載の方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物およびトロンボキサン阻害薬を、経口的、非経口的、局所的、腟内、吸入または経尿道的適用によって投与する、請求項1記載の方法。
- 罹患動物に少なくとも1つの血管作用薬の治療的有効量を投与することをさらに含む、請求項1記載の方法。
- 血管作用薬が、α遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン、麦角アルカロイド、血管作動性腸管ペプチド、ドーパミン作動薬、オピオイド拮抗薬、プロスタグランジン、エンドセリン拮抗薬、カリウムチャンネル活性化薬、またはそれらの混合物である、請求項11記載の方法。
- 低酸素状態にある哺乳動物組織中の血管および血管以外の平滑筋の弛緩を促進する方法であって、それを必要とする罹患動物に対して、少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬の治療的有効量を投与することを含む方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物が、N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、ニトロシル化N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、N−ヒドロキシ−L−アルギニン、またはN−ヒドロキシ−L−アルギニンの類似体である、請求項13記載の方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物がN−ヒドロキシ−L−アルギニンである、請求項14記載の方法。
- N−ヒドロキシ−L−アルギニン類似体が、Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのカルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのN−α誘導体、NG−ヒドロキシ−アグマチン、NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロソ化Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、ニトロシル化Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化カルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化N−α誘導体、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロシル化N−α誘導体、ニトロソ化NG−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロシル化NG−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸、またはニトロシル化NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸である、請求項14記載の方法。
- N−ヒドロキシ−L−アルギニンの類似体が、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニンまたはニトロシル化N−ヒドロキシL−アルギニンである、請求項16記載の方法。
- ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニンまたはニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニンが、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの一酸化窒素との付加物である、請求項17記載の方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物が一酸化窒素合成酵素の基質である、請求項13記載の方法。
- トロンボキサン阻害薬が、2−(アセチルオキシ)−安息香酸、4−ヒドロキシ−(Z)−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソ−1,4−シクロヘキサジエン−1−イル)−ベンゼンヘプタン酸、(1α(Z),2β,5α)−(±)−7−(5−(((1,1’−ビフェニル)−4−イル)メトキシ)−2−(4−モルホリニル)−3−オキソシクロペンチル)−4−ヘプテン酸、3R−(4−フルオロフェニルスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾール−9−プロパン酸、(4−(2−((フェニルスルホニル)アミノ)エチル)フェノキシ)−酢酸、4−(2−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)−ベンゼン酢酸、((+)−1S−(1α,2α,3α,4α)−2−((3−(4−(n−ペンチルアミノ)カルボニル)−2−オキサゾリル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)メチル)ベンゼンプロピオン酸、(8R,8’S)−4,4’−ジヒドロキシ−3,3’−ジメトキシ−7−オキソ−8,8’−ネオリグナン、3−メチル−2−(3−ピリジル)インドール−1−オクタン酸、4−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)ブチル)−3−ピリジンヘプタン酸、ダゾキシバン、(E)−6−(4−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−エチル)フェニル)−6−(3−ピリジル)−ヘクス−5−エン酸、2−(2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−1−オキソプロポキシ)−3−ピリジンカルボン酸エチルエステル、(1α,2β(Z),3α,4α)−7−(3−((((フェニルアミノ)カルボニル)ヒドラゾノ)メチル)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)、7−((1S,2S,3S,4R)−3−(1−(3−(フェニルチオウレイドイミノ)エチル))−ビシクロ(2.2.1)ヘプタン−2−イル)−5−ヘプテン酸、1−(((5−(4−クロロフェニル)−2−フラニル)メチレン)アミノ)−3−(4−(1−ピペラジニル)ブチル)−2,4−イミダゾリジンジオン、(E)−(±)−5−((1−シクロヘキシル−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−フェニルプロピリデン)アミノ)オキシ−ペンタン酸、2,3−ジヒドロ−5−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−インデン−1−カルボン酸、(5Z)−6−((2S,4R)−4−((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)−1−(3−ピリジニルメチル)−2−ピロリジニル)−5−ヘキセン酸一水和物、(1R−(1α(Z),2β,3β,5α))−(+)−7−(5−((1,1’−ビフェニル)−4−イルメトキシ)−3−ヒドロキシ−2−(1−ピペリジニル)シクロペンチル0−4−++++ヘプトン酸、(±)−(1α(Z),2β,5β)−6−((2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)−5−((4−(4−プロピル−3−ピリジニル)フェニル)メトキシ)シクロペンチル)オキシ)−4−ヘキサン酸、(5E)−6−(3−(2−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)フェニル)−6−(3−ピリジニル)−5−ヘキセン酸、(5E)−6−(3−(2−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ)−1,1−ジメチルエチル)フェニル)−6−(3−ピリジニル)−5−ヘキセン酸、2−(6−カルボキシヘキシル)−3−n−ヘキシルシクロヘキシルアミン、(E)−7−フェニル−7−(3−ピリジニル)−6−ヘプテン酸、5(Z)−7−(2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキサン−シス−5−イル)ヘプテン酸、(Z)−(2α,4α,5α)−6−(2−(2−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキサン−5−イル)−4−ヘキセン酸、3−(4−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)ブチル)−6−(1−メチルエチル)−1−アズレンスルホン酸一ナトリウム塩、(E)−11−(2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−6,11−ジヒドロ−ジベンズ(b,e)オキセピン−2−カルボン酸ナトリウム塩、(E)−11−(2−(5,6−ジメチル−1−ベンズイミダゾリル)エチリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ(b,e)オキセピン−2−カルボン酸ナトリウム一水和物、4−メチル−ベンゼンスルホネート−N−((フェニルメトキシ)カルボニル)−セリンエチルエステル、ジベンゾ(b,f)チエピン−3−メタノール−5,5−ジオキシド、(−)−6,8−ジフロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−9−((4−(メチルスルホニル)フェニル)メチル)−1H−カルバゾール−1−酢酸、(5,5−ジオキシド−ジベンゾ(b,f)チエピン−3−カルボン酸、3−メチル−1−((4−クロロフェニル)メチル)−5−フルオロ−α,α−1H−インドール−2−プロパン酸、(4−((2−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)チオ)−2,6−ジフルオロフェノキシ)酢酸、(1S−(1α,2β(Z),3α(S),5α))−7−(3−((シクロペンチルヒドロキシアセチル)アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ(3.1.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(E)−3−(4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル)−2−プロペン酸塩酸塩、(E)−2−メチル−3−(4−(3−ピリジニルメチル)フェニル)−2−プロペン酸ナトリウム塩、(±)−(5Z)−7−(3−エンド−((フェニルスルホニル)アミノ)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−エキソ−イル)ヘプテン酸、4−メトキシ−N−N’−ビス(3−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジカルボサミド一水和物、(E)−5−(((3−ピリジニル(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチレン)アミノ)オキシ)−ペンタン酸、(1R)−(1α,2α(Z),3β,4α)−7−(3−((フェニルスルホニル)アミノ)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、N7−(3−クロロフェニル)−N2−((7−(((3−クロロフェニル)アミノ)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2,7(1H)−イソキノリンジスルホンアミド、((1S)−(1α,2α(Z),3α(1E,3R),4α))−7−(3−(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(1α,2α(Z),3α(1E,3S,4R),4α)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、((1S)−(1α,2β(5Z),3β,4α))−7−(3−((2−((フェニルアミノ)−カルボニル)ヒドラジノ)メチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、((1S)−(1α,2α(Z),3α,4α))−7−(3−(((((1−オキソヘプチル)アミノ)アセチル)アミノ)メチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(1S−エキソ,エキソ)−2−((3−(4−(((4−シクロヘキシルブチル)アミノ)カルボニル)−2−オキサゾリル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)メチル)−ベンゼンプロパン酸、4−(1−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)メチル)−4−(3−ピリジニル)ブチル)−ベンゼンプロパン酸、β,β−ジメチル−6−クロロ−3−((4−クロロフェニル)メチル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリジン−2−ブタン酸、(3−((4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)メトキシ)−5’−(3−(4−クロロベンゼンスルホニル))プロピル−2’−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)ベンズアニリド一ナトリウム塩一水和物、(±)−(2−(4−(クロロフェニルスルホニル)アミノメチル)インダン−5−イル)酢酸ナトリウム一水和物、4(Z)−6−(2S,4S,5R)−2−(1−メチル−1−(2−ニトロ−4−トリルオキシ)エチル]−4−(3−ピリジル)−1,3−ジオキサン−5−イル)ヘクス−4−エン酸、または(4Z)−6−((2S,4S,5R)−2−(1−(2−シアノ−4−メチルフェノキシ)−1−メチルエチル)−4−(3−ピリジル)−1,3−ジオキサン−5−イル)ヘクス−4−エン酸である、請求項13記載の方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物およびトロンボキサン阻害薬を、経口的、非経口的、局所的、腟内、吸入または経尿道的適用によって投与する、請求項13記載の方法。
- 罹患動物に少なくとも1つの血管作用薬の治療的有効量を投与することをさらに含む、請求項13記載の方法。
- 血管作用薬が、α遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン、麦角アルカロイド、血管作動性腸管ペプチド、ドーパミン作動薬、オピオイド拮抗薬、プロスタグランジン、エンドセリン拮抗薬、カリウムチャンネル活性化薬、またはそれらの混合物である、請求項22記載の方法。
- 性的機能不全を治療する方法であって、それを必要とする罹患動物に対して、少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬の治療的有効量を投与することを含む方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物が、N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、ニトロシル化N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、N−ヒドロキシ−L−アルギニン、またはN−ヒドロキシ−L−アルギニンの類似体である、請求項24記載の方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物がN−ヒドロキシ−L−アルギニンである、請求項25記載の方法。
- N−ヒドロキシ−L−アルギニン類似体が、Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのカルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのN−α誘導体、NG−ヒドロキシ−アグマチン、NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロソ化Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、ニトロシル化Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化カルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化N−α誘導体、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロシル化N−α誘導体、ニトロソ化NG−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロシル化NG−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸、またはニトロシル化NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸である、請求項25記載の方法。
- N−ヒドロキシ−L−アルギニンの類似体が、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニンまたはニトロシル化N−ヒドロキシL−アルギニンである、請求項27記載の方法。
- ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニンまたはニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニンが、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの一酸化窒素との付加物である、請求項28記載の方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物が一酸化窒素合成酵素の基質である、請求項24記載の方法。
- 性的機能不全が低酸素状態に起因する、請求項24記載の方法。
- 性的機能不全が低酸素性虚血に起因する、請求項24記載の方法。
- 性的機能不全がニューロパシーに起因する、請求項24記載の方法。
- 性的機能不全が動脈疾患に起因する、請求項24記載の方法。
- 罹患動物が雄性である、請求項24記載の方法。
- 罹患動物が雌性である、請求項24記載の方法。
- トロンボキサン阻害薬が、2−(アセチルオキシ)−安息香酸、4−ヒドロキシ−(Z)−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソ−1,4−シクロヘキサジエン−1−イル)−ベンゼンヘプタン酸、(1α(Z),2β,5α)−(±)−7−(5−(((1,1’−ビフェニル)−4−イル)メトキシ)−2−(4−モルホリニル)−3−オキソシクロペンチル)−4−ヘプテン酸、3R−(4−フルオロフェニルスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾール−9−プロパン酸、(4−(2−((フェニルスルホニル)アミノ)エチル)フェノキシ)−酢酸、4−(2−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)−ベンゼン酢酸、((+)−1S−(1α,2α,3α,4α)−2−((3−(4−(n−ペンチルアミノ)カルボニル)−2−オキサゾリル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)メチル)ベンゼンプロピオン酸、(8R,8’S)−4,4’−ジヒドロキシ−3,3’−ジメトキシ−7−オキソ−8,8’−ネオリグナン、3−メチル−2−(3−ピリジル)インドール−1−オクタン酸、4−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)ブチル)−3−ピリジンヘプタン酸、ダゾキシバン、(E)−6−(4−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−エチル)フェニル)−6−(3−ピリジル)−ヘクス−5−エン酸、2−(2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−1−オキソプロポキシ)−3−ピリジンカルボン酸エチルエステル、(1α,2β(Z),3α,4α)−7−(3−((((フェニルアミノ)カルボニル)ヒドラゾノ)メチル)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)、7−((1S,2S,3S,4R)−3−(1−(3−(フェニルチオウレイドイミノ)エチル))−ビシクロ(2.2.1)ヘプタン−2−イル)−5−ヘプテン酸、1−(((5−(4−クロロフェニル)−2−フラニル)メチレン)アミノ)−3−(4−(1−ピペラジニル)ブチル)−2,4−イミダゾリジンジオン、(E)−(±)−5−((1−シクロヘキシル−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−フェニルプロピリデン)アミノ)オキシ−ペンタン酸、2,3−ジヒドロ−5−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−インデン−1−カルボン酸、(5Z)−6−((2S,4R)−4−((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)−1−(3−ピリジニルメチル)−2−ピロリジニル)−5−ヘキセン酸一水和物、(1R−(1α(Z),2β,3β,5α))−(+)−7−(5−((1,1’−ビフェニル)−4−イルメトキシ)−3−ヒドロキシ−2−(1−ピペリジニル)シクロペンチル0−4−++++ヘプトン酸、(±)−(1α(Z),2β,5β)−6−((2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)−5−((4−(4−プロピル−3−ピリジニル)フェニル)メトキシ)シクロペンチル)オキシ)−4−ヘキサン酸、(5E)−6−(3−(2−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)フェニル)−6−(3−ピリジニル)−5−ヘキセン酸、(5E)−6−(3−(2−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ)−1,1−ジメチルエチル)フェニル)−6−(3−ピリジニル)−5−ヘキセン酸、2−(6−カルボキシヘキシル)−3−n−ヘキシルシクロヘキシルアミン、(E)−7−フェニル−7−(3−ピリジニル)−6−ヘプテン酸、5(Z)−7−(2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキサン−シス−5−イル)ヘプテン酸、(Z)−(2α,4α,5α)−6−(2−(2−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキサン−5−イル)−4−ヘキセン酸、3−(4−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)ブチル)−6−(1−メチルエチル)−1−アズレンスルホン酸一ナトリウム塩、(E)−11−(2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−6,11−ジヒドロ−ジベンズ(b,e)オキセピン−2−カルボン酸ナトリウム塩、(E)−11−(2−(5,6−ジメチル−1−ベンズイミダゾリル)エチリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ(b,e)オキセピン−2−カルボン酸ナトリウム一水和物、4−メチル−ベンゼンスルホネート−N−((フェニルメトキシ)カルボニル)−セリンエチルエステル、ジベンゾ(b,f)チエピン−3−メタノール−5,5−ジオキシド、(−)−6,8−ジフロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−9−((4−(メチルスルホニル)フェニル)メチル)−1H−カルバゾール−1−酢酸、(5,5−ジオキシド−ジベンゾ(b,f)チエピン−3−カルボン酸、3−メチル−1−((4−クロロフェニル)メチル)−5−フルオロ−α,α−1H−インドール−2−プロパン酸、(4−((2−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)チオ)−2,6−ジフルオロフェノキシ)酢酸、(1S−(1α,2β(Z),3α(S),5α))−7−(3−((シクロペンチルヒドロキシアセチル)アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ(3.1.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(E)−3−(4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル)−2−プロペン酸塩酸塩、(E)−2−メチル−3−(4−(3−ピリジニルメチル)フェニル)−2−プロペン酸ナトリウム塩、(±)−(5Z)−7−(3−エンド−((フェニルスルホニル)アミノ)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−エキソ−イル)ヘプテン酸、4−メトキシ−N−N’−ビス(3−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジカルボキシアミド一水和物、(E)−5−(((3−ピリジニル(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチレン)アミノ)オキシ)−ペンタン酸、(1R)−(1α,2α(Z),3β,4α)−7−(3−((フェニルスルホニル)アミノ)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、N7−(3−クロロフェニル)−N2−((7−(((3−クロロフェニル)アミノ)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2,7(1H)−イソキノリンジスルホンアミド、((1S)−(1α,2α(Z),3α(1E,3R),4α))−7−(3−(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(1α,2α(Z),3α(1E,3S,4R),4α)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、((1S)−(1α,2β(5Z),3β,4α))−7−(3−((2−((フェニルアミノ)−カルボニル)ヒドラジノ)メチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、((1S)−(1α,2α(Z),3α,4α))−7−(3−(((((1−オキソヘプチル)アミノ)アセチル)アミノ)メチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(1S−エキソ,エキソ)−2−((3−(4−(((4−シクロヘキシルブチル)アミノ)カルボニル)−2−オキサゾリル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)メチル)−ベンゼンプロパン酸、4−(1−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)メチル)−4−(3−ピリジニル)ブチル)−ベンゼンプロパン酸、β,β−ジメチル−6−クロロ−3−((4−クロロフェニル)メチル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリジン−2−ブタン酸、(3−((4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)メトキシ)−5’−(3−(4−クロロベンゼンスルホニル))プロピル−2’−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)ベンズアニリド一ナトリウム塩一水和物、(±)−(2−(4−(クロロフェニルスルホニル)アミノメチル)インダン−5−イル)酢酸ナトリウム一水和物、4(Z)−6−(2S,4S,5R)−2−(1−メチル−1−(2−ニトロ−4−トリルオキシ)エチル]−4−(3−ピリジル)−1,3−ジオキサン−5−イル)ヘクス−4−エン酸、または(4Z)−6−((2S,4S,5R)−2−(1−(2−シアノ−4−メチルフェノキシ)]−1−メチルエチル)−4−(3−ピリジル)−1,3−ジオキサン−5−イル)ヘクス−4−エン酸である、請求項24記載の方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物およびトロンボキサン阻害薬を、経口的、非経口的、局所的、腟内、吸入または経尿道的適用によって投与する、請求項24記載の方法。
- 罹患動物に少なくとも1つの血管作用薬を投与することをさらに含む、請求項24記載の方法。
- 血管作用薬が、α遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン、麦角アルカロイド、血管作動性腸管ペプチド、ドーパミン作動薬、オピオイド拮抗薬、プロスタグランジン、エンドセリン拮抗薬、カリウムチャンネル活性化薬、またはそれらの混合物である、請求項39記載の方法。
- 一酸化窒素経路の欠陥を伴う哺乳動物組織における一酸化窒素または内皮由来弛緩因子の合成を促進する方法であって、それを必要とする罹患動物に対して、少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬の治療的有効量を投与することを含む方法。
- 一酸化窒素経路の欠陥が糖尿病に起因する、請求項41記載の方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物が、N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、ニトロシル化N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、N−ヒドロキシ−L−アルギニン、またはN−ヒドロキシ−L−アルギニンの類似体である、請求項41記載の方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物がN−ヒドロキシ−L−アルギニンである、請求項43記載の方法。
- N−ヒドロキシ−L−アルギニン類似体が、Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのカルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのN−α誘導体、NG−ヒドロキシ−アグマチン、NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロソ化Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、ニトロシル化Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化カルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化N−α誘導体、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロシル化N−α誘導体、ニトロソ化NG−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロシル化NG−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸、またはニトロシル化NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸である、請求項43記載の方法。
- N−ヒドロキシ−L−アルギニンの類似体が、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニンまたはニトロシル化N−ヒドロキシL−アルギニンである、請求項45記載の方法。
- ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニンまたはニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニンが、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの一酸化窒素との付加物である、請求項46記載の方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物が一酸化窒素合成酵素の基質である、請求項41記載の方法。
- トロンボキサン阻害薬が、2−(アセチルオキシ)−安息香酸、4−ヒドロキシ−(Z)−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソ−1,4−シクロヘキサジエン−1−イル)−ベンゼンヘプタン酸、(1α(Z),2β,5α)−(±)−7−(5−(((1,1’−ビフェニル)−4−イル)メトキシ)−2−(4−モルホリニル)−3−オキソシクロペンチル)−4−ヘプテン酸、3R−(4−フルオロフェニルスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾール−9−プロパン酸、(4−(2−((フェニルスルホニル)アミノ)エチル)フェノキシ)−酢酸、4−(2−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)−ベンゼン酢酸、((+)−1S−(1α,2α,3α,4α)−2−((3−(4−(n−ペンチルアミノ)カルボニル)−2−オキサゾリル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)メチル)ベンゼンプロピオン酸、(8R,8’S)−4,4’−ジヒドロキシ−3,3’−ジメトキシ−7−オキソ−8,8’−ネオリグナン、3−メチル−2−(3−ピリジル)インドール−1−オクタン酸、4−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)ブチル)−3−ピリジンヘプタン酸、ダゾキシバン、(E)−6−(4−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−エチル)フェニル)−6−(3−ピリジル)−ヘクス−5−エン酸、2−(2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−1−オキソプロポキシ)−3−ピリジンカルボン酸エチルエステル、(1α,2β(Z),3α,4α)−7−(3−((((フェニルアミノ)カルボニル)ヒドラゾノ)メチル)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)、7−((1S,2S,3S,4R)−3−(1−(3−(フェニルチオウレイドイミノ)エチル)−ビシクロ(2.2.1)ヘプタン−2−イル)−5−ヘプテン酸、1−(((5−(4−クロロフェニル)−2−フラニル)メチレン)アミノ)−3−(4−(1−ピペラジニル)ブチル)−2,4−イミダゾリジンジオン、(E)−(±)−5−((1−シクロヘキシル−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−フェニルプロピリデン)アミノ)オキシ−ペンタン酸、2,3−ジヒドロ−5−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−インデン−1−カルボン酸、(5Z)−6−((2S,4R)−4−((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)−1−(3−ピリジニルメチル)−2−ピロリジニル)−5−ヘキセン酸一水和物、(1R−(1α(Z),2β,3β,5α))−(+)−7−(5−((1,1’−ビフェニル)−4−イルメトキシ)−3−ヒドロキシ−2−(1−ピペリジニル)シクロペンチル0−4−++++ヘプトン酸、(±)−(1α(Z),2β,5β)−6−((2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)−5−((4−(4−プロピル−3−ピリジニル)フェニル)メトキシ)シクロペンチル)オキシ)−4−ヘキサン酸、(5E)−6−(3−(2−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)フェニル)−6−(3−ピリジニル)−5−ヘキセン酸、(5E)−6−(3−(2−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ)−1,1−ジメチルエチル)フェニル)−6−(3−ピリジニル)−5−ヘキセン酸、2−(6−カルボキシヘキシル)−3−n−ヘキシルシクロヘキシルアミン、(E)−7−フェニル−7−(3−ピリジニル)−6−ヘプテン酸、5(Z)−7−(2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキサン−シス−5−イル)ヘプテン酸、(Z)−(2α,4α,5α)−6−(2−(2−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキサン−5−イル)−4−ヘキセン酸、3−(4−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)ブチル)−6−(1−メチルエチル)−1−アズレンスルホン酸一ナトリウム塩、(E)−11−(2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−6,11−ジヒドロ−ジベンズ(b,e)オキセピン−2−カルボン酸ナトリウム塩、(E)−11−(2−(5,6−ジメチル−1−ベンズイミダゾリル)エチリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ(b,e)オキセピン−2−カルボン酸ナトリウム一水和物、4−メチル−ベンゼンスルホネート−N−((フェニルメトキシ)カルボニル)−セリンエチルエステル、ジベンゾ(b,f)チエピン−3−メタノール−5,5−ジオキシド、(−)−6,8−ジフロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−9−((4−(メチルスルホニル)フェニル)メチル)−1H−カルバゾール−1−酢酸、(5,5−ジオキシド−ジベンゾ(b,f)チエピン−3−カルボン酸、3−メチル−1−((4−クロロフェニル)メチル)−5−フルオロ−α,α−1H−インドール−2−プロパン酸、(4−((2−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)チオ)−2,6−ジフルオロフェノキシ)酢酸、(1S−(1α,2β(Z),3α(S),5α))−7−(3−((シクロペンチルヒドロキシアセチル)アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ(3.1.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(E)−3−(4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル)−2−プロペン酸塩酸塩、(E)−2−メチル−3−(4−(3−ピリジニルメチル)フェニル)−2−プロペン酸ナトリウム塩、(±)−(5Z)−7−(3−エンド−((フェニルスルホニル)アミノ)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−エキソ−イル)ヘプテン酸、4−メトキシ−N−N’−ビス(3−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジカルボキシアミド一水和物、(E)−5−(((3−ピリジニル(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチレン)アミノ)オキシ)−ペンタン酸、(1R)−(1α,2α(Z),3β,4α)−7−(3−((フェニルスルホニル)アミノ)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、N7−(3−クロロフェニル)−N2−((7−(((3−クロロフェニル)アミノ)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2,7(1H)−イソキノリンジスルホンアミド、((1S)−(1α,2α(Z),3α(1E,3R),4α))−7−(3−(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(1α,2α(Z),3α(1E,3S,4R),4α)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、((1S)−(1α,2β(5Z),3β,4α))−7−(3−((2−((フェニルアミノ)−カルボニル)ヒドラジノ)メチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、((1S)−(1α,2α(Z),3α,4α))−7−(3−(((((1−オキソヘプチル)アミノ)アセチル)アミノ)メチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(1S−エキソ,エキソ)−2−((3−(4−(((4−シクロヘキシルブチル)アミノ)カルボニル)−2−オキサゾリル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)メチル)−ベンゼンプロパン酸、4−(1−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)メチル)−4−(3−ピリジニル)ブチル)−ベンゼンプロパン酸、β,β−ジメチル−6−クロロ−3−((4−クロロフェニル)メチル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリジン−2−ブタン酸、(3−((4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)メトキシ)−5’−(3−(4−クロロベンゼンスルホニル))プロピル−2’−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)ベンズアニリド一ナトリウム塩一水和物、(±)−(2−(4−(クロロフェニルスルホニル)アミノメチル)インダン−5−イル)酢酸ナトリウム一水和物、4(Z)−6−(2S,4S,5R)−2−(1−メチル−1−(2−ニトロ−4−トリルオキシ)エチル]−4−(3−ピリジル)−1,3−ジオキサン−5−イル)ヘクス−4−エン酸、または(4Z)−6−((2S,4S,5R)−2−(1−(2−シアノ−4−メチルフェノキシ)−1−メチルエチル)−4−(3−ピリジル)−1,3−ジオキサン−5−イル)ヘクス−4−エン酸である、請求項41記載の方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物およびトロンボキサン阻害薬を、経口的、非経口的、局所的、腟内、吸入または経尿道的適用によって投与する、請求項41記載の方法。
- 罹患動物に少なくとも1つの血管作用薬を投与することをさらに含む、請求項41記載の方法。
- 血管作用薬が、α遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン、麦角アルカロイド、血管作動性腸管ペプチド、ドーパミン作動薬、オピオイド拮抗薬、プロスタグランジン、エンドセリン拮抗薬、カリウムチャンネル活性化薬、またはそれらの混合物である、請求項51記載の方法。
- 高レベルのアルギナーゼ活性に関連する疾患を有する罹患動物を治療する方法であって、それを必要とする罹患動物に対して、少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
- 高レベルのアルギナーゼ活性に関連する疾患が、心疾患、全身性高血圧、肺高血圧、性的機能不全、自己免疫疾患、慢性腎不全または脳血管攣縮である、請求項53記載の方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物が、N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、ニトロシル化N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、N−ヒドロキシ−L−アルギニン、またはN−ヒドロキシ−L−アルギニンの類似体である、請求項53記載の方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物がN−ヒドロキシ−L−アルギニンである、請求項55記載の方法。
- N−ヒドロキシ−L−アルギニン類似体が、Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのカルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのN−α誘導体、NG−ヒドロキシ−アグマチン、NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロソ化Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、ニトロシル化Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化カルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化N−α誘導体、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロシル化N−α誘導体、ニトロソ化NG−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロシル化NG−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸、またはニトロシル化NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸である、請求項55記載の方法。
- N−ヒドロキシ−L−アルギニンの類似体が、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニンまたはニトロシル化N−ヒドロキシL−アルギニンである、請求項57記載の方法。
- ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニンまたはニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニンが、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの一酸化窒素との付加物である、請求項58記載の方法。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物を、経口的、非経口的、局所的、腟内、吸入または経尿道的適用によって投与する、請求項53記載の方法。
- 罹患動物に少なくとも1つの血管作用薬またはトロンボキサン阻害薬を投与することをさらに含む、請求項53記載の方法。
- 血管作用薬が、α遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン、麦角アルカロイド、血管作動性腸管ペプチド、ドーパミン作動薬、オピオイド拮抗薬、プロスタグランジン、エンドセリン拮抗薬、カリウムチャンネル活性化薬、またはそれらの混合物である、請求項61記載の方法。
- トロンボキサン阻害薬が、2−(アセチルオキシ)−安息香酸、4−ヒドロキシ−(Z)−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソ−1,4−シクロヘキサジエン−1−イル)−ベンゼンヘプタン酸、(1α(Z),2β,5α)−(±)−7−(5−(((1,1’−ビフェニル)−4−イル)メトキシ)−2−(4−モルホリニル)−3−オキソシクロペンチル)−4−ヘプテン酸、3R−(4−フルオロフェニルスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾール−9−プロパン酸、(4−(2−((フェニルスルホニル)アミノ)エチル)フェノキシ)−酢酸、4−(2−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)−ベンゼン酢酸、((+)−1S−(1α,2α,3α,4α)−2−((3−(4−(n−ペンチルアミノ)カルボニル)−2−オキサゾリル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)メチル)ベンゼンプロピオン酸、(8R,8’S)−4,4’−ジヒドロキシ−3,3’−ジメトキシ−7−オキソ−8,8’−ネオリグナン、3−メチル−2−(3−ピリジル)インドール−1−オクタン酸、4−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)ブチル)−3−ピリジンヘプタン酸、ダゾキシバン、(E)−6−(4−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−エチル)フェニル)−6−(3−ピリジル)−ヘクス−5−エン酸、2−(2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−1−オキソプロポキシ)−3−ピリジンカルボン酸エチルエステル、(1α,2β(Z),3α,4α)−7−(3−((((フェニルアミノ)カルボニル)ヒドラゾノ)メチル)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)、7−((1S,2S,3S,4R)−3−(1−(3−(フェニルチオウレイドイミノ)エチル)−ビシクロ(2.2.1)ヘプタン−2−イル)−5−ヘプテン酸、1−(((5−(4−クロロフェニル)−2−フラニル)メチレン)アミノ)−3−(4−(1−ピペラジニル)ブチル)−2,4−イミダゾリジンジオン、(E)−(±)−5−((1−シクロヘキシル−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−フェニルプロピリデン)アミノ)オキシ−ペンタン酸、2,3−ジヒドロ−5−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−インデン−1−カルボン酸、(5Z)−6−((2S,4R)−4−((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)−1−(3−ピリジニルメチル)−2−ピロリジニル)−5−ヘキセン酸一水和物、(1R−(1α(Z),2β,3β,5α))−(+)−7−(5−((1,1’−ビフェニル)−4−イルメトキシ)−3−ヒドロキシ−2−(1−ピペリジニル)シクロペンチル0−4−++++ヘプトン酸、(±)−(1α(Z),2β,5β)−6−((2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)−5−((4−(4−プロピル−3−ピリジニル)フェニル)メトキシ)シクロペンチル)オキシ)−4−ヘキサン酸、(5E)−6−(3−(2−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)フェニル)−6−(3−ピリジニル)−5−ヘキセン酸、(5E)−6−(3−(2−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ)−1,1−ジメチルエチル)フェニル)−6−(3−ピリジニル)−5−ヘキセン酸、2−(6−カルボキシヘキシル)−3−n−ヘキシルシクロヘキシルアミン、(E)−7−フェニル−7−(3−ピリジニル)−6−ヘプテン酸、5(Z)−7−(2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキサン−シス−5−イル)ヘプテン酸、(Z)−(2α,4α,5α)−6−(2−(2−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキサン−5−イル)−4−ヘキセン酸、3−(4−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)ブチル)−6−(1−メチルエチル)−1−アズレンスルホン酸一ナトリウム塩、(E)−11−(2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−6,11−ジヒドロ−ジベンズ(b,e)オキセピン−2−カルボン酸ナトリウム塩、(E)−11−(2−(5,6−ジメチル−1−ベンズイミダゾリル)エチリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ(b,e)オキセピン−2−カルボン酸ナトリウム一水和物、4−メチル−ベンゼンスルホネート−N−((フェニルメトキシ)カルボニル)−セリンエチルエステル、ジベンゾ(b,f)チエピン−3−メタノール−5,5−ジオキシド、(−)−6,8−ジフロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−9−((4−(メチルスルホニル)フェニル)メチル)−1H−カルバゾール−1−酢酸、(5,5−ジオキシド−ジベンゾ(b,f)チエピン−3−カルボン酸、3−メチル−1−((4−クロロフェニル)メチル)−5−フルオロ−α,α−1H−インドール−2−プロパン酸、(4−((2−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)チオ)−2,6−ジフルオロフェノキシ)酢酸、(1S−(1α,2β(Z),3α(S),5α))−7−(3−((シクロペンチルヒドロキシアセチル)アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ(3.1.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(E)−3−(4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル)−2−プロペン酸塩酸塩、(E)−2−メチル−3−(4−(3−ピリジニルメチル)フェニル)−2−プロペン酸ナトリウム塩、(±)−(5Z)−7−(3−エンド−((フェニルスルホニル)アミノ)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−エキソ−イル)ヘプテン酸、4−メトキシ−N−N’−ビス(3−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジカルボキシアミド一水和物、(E)−5−(((3−ピリジニル(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチレン)アミノ)オキシ)−ペンタン酸、(1R)−(1α,2α(Z),3β,4α)−7−(3−((フェニルスルホニル)アミノ)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、N7−(3−クロロフェニル)−N2−((7−(((3−クロロフェニル)アミノ)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2,7(1H)−イソキノリンジスルホンアミド、((1S)−(1α,2α(Z),3α(1E,3R),4α))−7−(3−(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(1α,2α(Z),3α(1E,3S,4R),4α)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、((1S)−(1α,2β(5Z),3β,4α))−7−(3−((2−((フェニルアミノ)−カルボニル)ヒドラジノ)メチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、((1S)−(1α,2α(Z),3α,4α))−7−(3−(((((1−オキソヘプチル)アミノ)アセチル)アミノ)メチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(1S−エキソ,エキソ)−2−((3−(4−(((4−シクロヘキシルブチル)アミノ)カルボニル)−2−オキサゾリル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)メチル)−ベンゼンプロパン酸、4−(1−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)メチル)−4−(3−ピリジニル)ブチル)−ベンゼンプロパン酸、β,β−ジメチル−6−クロロ−3−((4−クロロフェニル)メチル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリジン−2−ブタン酸、(3−((4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)メトキシ)−5’−(3−(4−クロロベンゼンスルホニル))プロピル−2’−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)ベンズアニリド一ナトリウム塩一水和物、(±)−(2−(4−(クロロフェニルスルホニル)アミノメチル)インダン−5−イル)酢酸ナトリウム一水和物、4(Z)−6−(2S,4S,5R)−2−(1−メチル−1−(2−ニトロ−4−トリルオキシ)エチル]−4−(3−ピリジル)−1,3−ジオキサン−5−イル)ヘクス−4−エン酸、または(4Z)−6−((2S,4S,5R)−2−(1−(2−シアノ−4−メチルフェノキシ)−1−メチルエチル)−4−(3−ピリジル)−1,3−ジオキサン−5−イル)ヘクス−4−エン酸である、請求項61記載の方法。
- 少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物が、N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、ニトロシル化N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、N−ヒドロキシ−L−アルギニン、またはN−ヒドロキシ−L−アルギニンの類似体である、請求項64記載の薬学的組成物。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物がN−ヒドロキシ−L−アルギニンである、請求項65記載の薬学的組成物。
- N−ヒドロキシ−L−アルギニン類似体が、Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのカルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのN−α誘導体、NG−ヒドロキシ−アグマチン、NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロソ化Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、ニトロシル化Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化カルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化N−α誘導体、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロシル化N−α誘導体、ニトロソ化NG−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロシル化NG−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸、またはニトロシル化NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸である、請求項65記載の薬学的組成物。
- N−ヒドロキシ−L−アルギニンの類似体が、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニンまたはニトロシル化N−ヒドロキシL−アルギニンである、請求項67記載の薬学的組成物。
- ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニンまたはニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニンが、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの一酸化窒素との付加物である、請求項68記載の薬学的組成物。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物が一酸化窒素合成酵素の基質である、請求項64記載の薬学的組成物。
- トロンボキサン阻害薬が、2−(アセチルオキシ)−安息香酸、4−ヒドロキシ−(Z)−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソ−1,4−シクロヘキサジエン−1−イル)−ベンゼンヘプタン酸、(1α(Z),2β,5α)−(±)−7−(5−(((1,1’−ビフェニル)−4−イル)メトキシ)−2−(4−モルホリニル)−3−オキソシクロペンチル)−4−ヘプテン酸、3R−(4−フルオロフェニルスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾール−9−プロパン酸、(4−(2−((フェニルスルホニル)アミノ)エチル)フェノキシ)−酢酸、4−(2−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)−ベンゼン酢酸、((+)−1S−(1α,2α,3α,4α)−2−((3−(4−(n−ペンチルアミノ)カルボニル)−2−オキサゾリル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)メチル)ベンゼンプロピオン酸、(8R,8’S)−4,4’−ジヒドロキシ−3,3’−ジメトキシ−7−オキソ−8,8’−ネオリグナン、3−メチル−2−(3−ピリジル)インドール−1−オクタン酸、4−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)ブチル)−3−ピリジンヘプタン酸、ダゾキシバン、(E)−6−(4−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−エチル)フェニル)−6−(3−ピリジル)−ヘクス−5−エン酸、2−(2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−1−オキソプロポキシ)−3−ピリジンカルボン酸エチルエステル、(1α,2β(Z),3α,4α)−7−(3−((((フェニルアミノ)カルボニル)ヒドラゾノ)メチル)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)、7−((1S,2S,3S,4R)−3−(1−(3−(フェニルチオウレイドイミノ)エチル)−ビシクロ(2.2.1)ヘプタン−2−イル)−5−ヘプテン酸、1−(((5−(4−クロロフェニル)−2−フラニル)メチレン)アミノ)−3−(4−(1−ピペラジニル)ブチル)−2,4−イミダゾリジンジオン、(E)−(±)−5−((1−シクロヘキシル−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−フェニルプロピリデン)アミノ)オキシ−ペンタン酸、2,3−ジヒドロ−5−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−インデン−1−カルボン酸、(5Z)−6−((2S,4R)−4−((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)−1−(3−ピリジニルメチル)−2−ピロリジニル)−5−ヘキセン酸一水和物、(1R−(1α(Z),2β,3β,5α))−(+)−7−(5−((1,1’−ビフェニル)−4−イルメトキシ)−3−ヒドロキシ−2−(1−ピペリジニル)シクロペンチル0−4−++++ヘプトン酸、(±)−(1α(Z),2β,5β)−6−((2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)−5−((4−(4−プロピル−3−ピリジニル)フェニル)メトキシ)シクロペンチル)オキシ)−4−ヘキサン酸、(5E)−6−(3−(2−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)フェニル)−6−(3−ピリジニル)−5−ヘキセン酸、(5E)−6−(3−(2−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ)−1,1−ジメチルエチル)フェニル)−6−(3−ピリジニル)−5−ヘキセン酸、2−(6−カルボキシヘキシル)−3−n−ヘキシルシクロヘキシルアミン、(E)−7−フェニル−7−(3−ピリジニル)−6−ヘプテン酸、5(Z)−7−(2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキサン−シス−5−イル)ヘプテン酸、(Z)−(2α,4α,5α)−6−(2−(2−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキサン−5−イル)−4−ヘキセン酸、3−(4−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)ブチル)−6−(1−メチルエチル)−1−アズレンスルホン酸一ナトリウム塩、(E)−11−(2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−6,11−ジヒドロ−ジベンズ(b,e)オキセピン−2−カルボン酸ナトリウム塩、(E)−11−(2−(5,6−ジメチル−1−ベンズイミダゾリル)エチリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ(b,e)オキセピン−2−カルボン酸ナトリウム一水和物、4−メチル−ベンゼンスルホネート−N−((フェニルメトキシ)カルボニル)−セリンエチルエステル、ジベンゾ(b,f)チエピン−3−メタノール−5,5−ジオキシド、(−)−6,8−ジフロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−9−((4−(メチルスルホニル)フェニル)メチル)−1H−カルバゾール−1−酢酸、(5,5−ジオキシド−ジベンゾ(b,f)チエピン−3−カルボン酸、3−メチル−1−((4−クロロフェニル)メチル)−5−フルオロ−α,α−1H−インドール−2−プロパン酸、(4−((2−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)チオ)−2,6−ジフルオロフェノキシ)酢酸、(1S−(1α,2β(Z),3α(S),5α))−7−(3−((シクロペンチルヒドロキシアセチル)アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ(3.1.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(E)−3−(4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル)−2−プロペン酸塩酸塩、(E)−2−メチル−3−(4−(3−ピリジニルメチル)フェニル)−2−プロペン酸ナトリウム塩、(±)−(5Z)−7−(3−エンド−((フェニルスルホニル)アミノ)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−エキソ−イル)ヘプテン酸、4−メトキシ−N−N’−ビス(3−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジカルボキシアミド一水和物、(E)−5−(((3−ピリジニル(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチレン)アミノ)オキシ)−ペンタン酸、(1R)−(1α,2α(Z),3β,4α)−7−(3−((フェニルスルホニル)アミノ)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、N7−(3−クロロフェニル)−N2−((7−(((3−クロロフェニル)アミノ)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2,7(1H)−イソキノリンジスルホンアミド、((1S)−(1α,2α(Z),3α(1E,3R),4α))−7−(3−(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(1α,2α(Z),3α(1E,3S,4R),4α)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、((1S)−(1α,2β(5Z),3β,4α))−7−(3−((2−((フェニルアミノ)−カルボニル)ヒドラジノ)メチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、((1S)−(1α,2α(Z),3α,4α))−7−(3−(((((1−オキソヘプチル)アミノ)アセチル)アミノ)メチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(1S−エキソ,エキソ)−2−((3−(4−(((4−シクロヘキシルブチル)アミノ)カルボニル)−2−オキサゾリル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)メチル)−ベンゼンプロパン酸、4−(1−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)メチル)−4−(3−ピリジニル)ブチル)−ベンゼンプロパン酸、β,β−ジメチル−6−クロロ−3−((4−クロロフェニル)メチル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリジン−2−ブタン酸、(3−((4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)メトキシ)−5’−(3−(4−クロロベンゼンスルホニル))プロピル−2’−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)ベンズアニリド一ナトリウム塩一水和物、(±)−(2−(4−(クロロフェニルスルホニル)アミノメチル)インダン−5−イル)酢酸ナトリウム一水和物、4(Z)−6−(2S,4S,5R)−2−(1−メチル−1−(2−ニトロ−4−トリルオキシ)エチル]−4−(3−ピリジル)−1,3−ジオキサン−5−イル)ヘクス−4−エン酸、または(4Z)−6−((2S,4S,5R)−2−(1−(2−シアノ−4−メチルフェノキシ)−1−メチルエチル)−4−(3−ピリジル)−1,3−ジオキサン−5−イル)ヘクス−4−エン酸である、請求項64記載の薬学的組成物。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物およびトロンボキサン阻害薬を、経口的、非経口的、局所的、腟内、吸入または経尿道的適用によって投与する、請求項64記載の薬学的組成物。
- 少なくとも1つの血管作用薬をさらに含む、請求項64記載の薬学的組成物。
- 血管作用薬が、α遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン、麦角アルカロイド、血管作動性腸管ペプチド、ドーパミン作動薬、オピオイド拮抗薬、プロスタグランジン、エンドセリン拮抗薬、カリウムチャンネル活性化薬、またはそれらの混合物である、請求項73記載の薬学的組成物。
- 血管作用薬がα遮断薬である、請求項74記載の薬学的組成物。
- 血管作用薬がホスホジエステラーゼ阻害薬である、請求項74記載の薬学的組成物。
- 血管作用薬がドーパミン作動薬である、請求項74記載の薬学的組成物。
- 血管作用薬がプロスタグランジンである、請求項74記載の薬学的組成物。
- 血管作用薬がエンドセリン拮抗薬である、請求項74記載の薬学的組成物。
- 血管作用薬がカリウムチャンネル活性化薬である、請求項74記載の薬学的組成物。
- 少なくとも1つのN−ヒドロキシグアニジン化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つのトロンボキサン阻害薬の治療的有効量を含む、キット。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物が、N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、ニトロシル化N−アリル−N’−ヒドロキシグアニジン、N−ヒドロキシ−L−アルギニン、またはN−ヒドロキシ−L−アルギニンの類似体である、請求項81記載のキット。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物がN−ヒドロキシ−L−アルギニンである、請求項82記載のキット。
- N−ヒドロキシ−L−アルギニン類似体が、Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのカルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのN−α誘導体、NG−ヒドロキシ−アグマチン、NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロソ化Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、ニトロシル化Nω−ヒドロキシ−ホモ−L−アルギニン、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化カルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステル、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロソ化N−α誘導体、N−ヒドロキシ−L−アルギニンのニトロシル化N−α誘導体、ニトロソ化NG−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロシル化NG−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸、またはニトロシル化NG−ヒドロキシ−L−アルギニン酸である、請求項82記載のキット。
- N−ヒドロキシ−L−アルギニンの類似体が、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニンまたはニトロシル化N−ヒドロキシL−アルギニンである、請求項84記載のキット。
- ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニンまたはニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニンが、N−ヒドロキシ−L−アルギニンの一酸化窒素との付加物である、請求項85記載のキット。
- N−ヒドロキシグアニジン化合物が一酸化窒素合成酵素の基質である、請求項81記載のキット。
- トロンボキサン阻害薬が、2−(アセチルオキシ)−安息香酸、4−ヒドロキシ−(Z)−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソ−1,4−シクロヘキサジエン−1−イル)−ベンゼンヘプタン酸、(1α(Z),2β,5α)−(±)−7−(5−(((1,1’−ビフェニル)−4−イル)メトキシ)−2−(4−モルホリニル)−3−オキソシクロペンチル)−4−ヘプテン酸、3R−(4−フルオロフェニルスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾール−9−プロパン酸、(4−(2−((フェニルスルホニル)アミノ)エチル)フェノキシ)−酢酸、4−(2−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)−ベンゼン酢酸、((+)−1S−(1α,2α,3α,4α)−2−((3−(4−(n−ペンチルアミノ)カルボニル)−2−オキサゾリル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)メチル)ベンゼンプロピオン酸、(8R,8’S)−4,4’−ジヒドロキシ−3,3’−ジメトキシ−7−オキソ−8,8’−ネオリグナン、3−メチル−2−(3−ピリジル)インドール−1−オクタン酸、4−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)ブチル)−3−ピリジンヘプタン酸、ダゾキシバン、(E)−6−(4−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−エチル)フェニル)−6−(3−ピリジル)−ヘクス−5−エン酸、2−(2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−1−オキソプロポキシ)−3−ピリジンカルボン酸エチルエステル、(1α,2β(Z),3α,4α)−7−(3−((((フェニルアミノ)カルボニル)ヒドラゾノ)メチル)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)、7−((1S,2S,3S,4R)−3−(1−(3−(フェニルチオウレイドイミノ)エチル)−ビシクロ(2.2.1)ヘプタン−2−イル)−5−ヘプテン酸、1−(((5−(4−クロロフェニル)−2−フラニル)メチレン)アミノ)−3−(4−(1−ピペラジニル)ブチル)−2,4−イミダゾリジンジオン、(E)−(±)−5−((1−シクロヘキシル−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−フェニルプロピリデン)アミノ)オキシ−ペンタン酸、2,3−ジヒドロ−5−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−インデン−1−カルボン酸、(5Z)−6−((2S,4R)−4−((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)−1−(3−ピリジニルメチル)−2−ピロリジニル)−5−ヘキセン酸一水和物、(1R−(1α(Z),2β,3β,5α))−(+)−7−(5−((1,1’−ビフェニル)−4−イルメトキシ)−3−ヒドロキシ−2−(1−ピペリジニル)シクロペンチル0−4−++++ヘプトン酸、(±)−(1α(Z),2β,5β)−6−((2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)−5−((4−(4−プロピル−3−ピリジニル)フェニル)メトキシ)シクロペンチル)オキシ)−4−ヘキサン酸、(5E)−6−(3−(2−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)フェニル)−6−(3−ピリジニル)−5−ヘキセン酸、(5E)−6−(3−(2−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ)−1,1−ジメチルエチル)フェニル)−6−(3−ピリジニル)−5−ヘキセン酸、2−(6−カルボキシヘキシル)−3−n−ヘキシルシクロヘキシルアミン、(E)−7−フェニル−7−(3−ピリジニル)−6−ヘプテン酸、5(Z)−7−(2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキサン−シス−5−イル)ヘプテン酸、(Z)−(2α,4α,5α)−6−(2−(2−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキサン−5−イル)−4−ヘキセン酸、3−(4−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)ブチル)−6−(1−メチルエチル)−1−アズレンスルホン酸一ナトリウム塩、(E)−11−(2−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−6,11−ジヒドロ−ジベンズ(b,e)オキセピン−2−カルボン酸ナトリウム塩、(E)−11−(2−(5,6−ジメチル−1−ベンズイミダゾリル)エチリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ(b,e)オキセピン−2−カルボン酸ナトリウム一水和物、4−メチル−ベンゼンスルホネート−N−((フェニルメトキシ)カルボニル)−セリンエチルエステル、ジベンゾ(b,f)チエピン−3−メタノール−5,5−ジオキシド、(−)−6,8−ジフロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−9−((4−(メチルスルホニル)フェニル)メチル)−1H−カルバゾール−1−酢酸、(5,5−ジオキシド−ジベンゾ(b,f)チエピン−3−カルボン酸、3−メチル−1−((4−クロロフェニル)メチル)−5−フルオロ−α,α−1H−インドール−2−プロパン酸、(4−((2−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)エチル)チオ)−2,6−ジフルオロフェノキシ)酢酸、(1S−(1α,2β(Z),3α(S),5α))−7−(3−((シクロペンチルヒドロキシアセチル)アミノ)−6,6−ジメチルビシクロ(3.1.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(E)−3−(4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル)−2−プロペン酸塩酸塩、(E)−2−メチル−3−(4−(3−ピリジニルメチル)フェニル)−2−プロペン酸ナトリウム塩、(±)−(5Z)−7−(3−エンド−((フェニルスルホニル)アミノ)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−エキソ−イル)ヘプテン酸、4−メトキシ−N−N’−ビス(3−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジカルボキシアミド一水和物、(E)−5−(((3−ピリジニル(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチレン)アミノ)オキシ)−ペンタン酸、(1R)−(1α,2α(Z),3β,4α)−7−(3−((フェニルスルホニル)アミノ)ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、N7−(3−クロロフェニル)−N2−((7−(((3−クロロフェニル)アミノ)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2,7(1H)−イソキノリンジスルホンアミド、((1S)−(1α,2α(Z),3α(1E,3R),4α))−7−(3−(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(1α,2α(Z),3α(1E,3S,4R),4α)−7−(3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、((1S)−(1α,2β(5Z),3β,4α))−7−(3−((2−((フェニルアミノ)−カルボニル)ヒドラジノ)メチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、((1S)−(1α,2α(Z),3α,4α))−7−(3−(((((1−オキソヘプチル)アミノ)アセチル)アミノ)メチル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)−5−ヘプテン酸、(1S−エキソ,エキソ)−2−((3−(4−(((4−シクロヘキシルブチル)アミノ)カルボニル)−2−オキサゾリル)−7−オキサビシクロ(2.2.1)−ヘプト−2−イル)メチル)−ベンゼンプロパン酸、4−(1−(((4−クロロフェニル)スルホニル)アミノ)メチル)−4−(3−ピリジニル)ブチル)−ベンゼンプロパン酸、β,β−ジメチル−6−クロロ−3−((4−クロロフェニル)メチル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリジン−2−ブタン酸、(3−((4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)メトキシ)−5’−(3−(4−クロロベンゼンスルホニル))プロピル−2’−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)ベンズアニリド一ナトリウム塩一水和物、(±)−(2−(4−(クロロフェニルスルホニル)アミノメチル)インダン−5−イル)酢酸ナトリウム一水和物、4(Z)−6−(2S,4S,5R)−2−(1−メチル−1−(2−ニトロ−4−トリルオキシ)エチル]−4−(3−ピリジル)−1,3−ジオキサン−5−イル)ヘクス−4−エン酸、または(4Z)−6−((2S,4S,5R)−2−(1−(2−シアノ−4−メチルフェノキシ)−1−メチルエチル)−4−(3−ピリジル)−1,3−ジオキサン−5−イル)ヘクス−4−エン酸である、請求項81記載のキット。
- 少なくとも1つの血管作用薬をさらに含む、請求項81記載のキット。
- 血管作用薬が、α遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン、麦角アルカロイド、血管作動性腸管ペプチド、ドーパミン作動薬、オピオイド拮抗薬、プロスタグランジン、エンドセリン拮抗薬、カリウムチャンネル活性化薬、またはそれらの混合物である、請求項89記載のキット。
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