FR2744121A1 - Nouveaux derives de 2-chloro-3-arylamino-1-4-naphtoquinone, leur procede de preparation et leur utilisation comme agent pour inhiber l'agregation plaquettaire - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un nouveau dérivé de 2-chloro-3-arylamino-1,4-naphtoquinone représenté par la formule (I) ci-après, qui a une activité inhibitrice puissante vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: X représente un atome d'azote (N) ou de carbone (C) et représente cyano, ou R peut également représenter un alkyle, un carboxyle ou un acyle quand X représente un atome d'azote (N), et son procédé de préparation et une composition pharmaceutique pour l'inhibition de la coagulation sanguine qui comprend le composé de formule (I) comme ingrédient actif.
Description
NOUVEAUX DERIVES DE 2-CHLORO-3-ARYLAMINO-1,4-
NAPHTOQUINONE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR
UTILISATION COMME AGENT POUR INHIBER L'AGREGATION
PLAQUETTAIRE
1. Domaine de l'invention La présente invention concerne un nouveau dérivé de 1,4-naphtoquinone ayant une activité inhibitrice puissante contre l'agrégation plaquettaire. Plus
précisément, la présente invention concerne un nouveau dérivé de 2chloro-3-
arylamino-1,4-naphtoquinone représenté par la formule ci-après (I), qui présente une activité puissante d'inhibition de l'agrégation plaquettaire et par conséquent peut être utilisé comme agent pour inhiber la coagulation sanguine et pour traiter les thromboses O cI R
1 1
O H
dans laquelle X représente un atome d'azote (N) ou de carbone (C) et R représente un groupe cyano, ou R peut également représenter un alkyle, un carboxyle ou un acyle lorsque X
représente un atome d'azote (N).
La présente invention concerne également un procédé de préparation du composé de formule (I), tel que défini ci-dessus, et une composition pharmaceutique pour inhiber la coagulation sanguine qui comprend le composé
de formule (I) comme ingrédient actif.
2 - Art antérieur Les plaquettes occupent la plupart de la petite partie des cellules constituant le sang mais répondent facilement même au moindre stimulus et par conséquent jouent un rôle important pour maintenir l'homéostase biologique, par exemple, dans la coagulation sanguine. De plus, l'anomalie de l'agrégation plaquettaire causée par un changement dans la fonction plaquettaire est l'un des
2 2744121
principaux facteurs négatifs responsables de la rhéologie sanguine et peut ainsi entraîner un mécanisme hémostatique anormal ou un désordre de la microcirculation. En particulier, on a rapporté que la cause principale d'interruption dans la circulation sanguine qui est fréquemment développée dans les maladies gériatriques telles que l'hypertension, l'artériosclérose, etc..., et les désordres métaboliques tels que le diabète sucré, etc..., qui ont rapidement augmenté dans la société moderne, est l'accélération anormale de l'agrégation plaquettaire. En conséquence, on s'attend à ce que de telles maladies peuvent
être traitées ou prévenues en normalisant la fonction des plaquettes.
Les dérivés 1,4-naphtoquinone ont généralement des activités pharmacologiques variées telles qu'une activité antimicrobienne, une activité antifongique, une activité anticancéreuse, une activité anticoagulante, etc..., et, en conséquence, ont été largement utilisés comme composé "chef de file" pour le développement de nouveaux agents médicaux dans le domaine des agents anticancéreux et antimicrobiens. Selon le résultat de nombreuses études, on a
rapporté que la vitamine K3 (menadione), qui est l'un des dérivés de 1,4-
naphtoquinone, a un effet sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire chez l'être humain. Cependant, le mécanisme de la vitamine K3 vis-à-vis de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire n'a pas encore été clairement établi (cf. Blackwell, G.J., Radomski, M. et Moncada, S. Inhibition of human platelet aggregation by
vitamin K. Thromb. Res. 37, 103-114, 1985). De plus, on a décrit que le 2-
chloro-3-méthyle-1,4-naphtoquinone (CMN) inhibe l'agrégation plaquettaire chez le lapin en inhibant le processus métabolique des phospholipides impliquant des agonistes plaquettaires variés (cf. Ko, F. N., Sheu, S.J., Liu, Y.M., Huang,
T.F. et Teng, C.M., Inhibition of rabbit platelet aggregation by 1,4-
naphtoquinones, Thromb. Res. 57, 453-463, 1990).
Ainsi, les présents inventeurs ont synthétisé des dérivés variés de 1,4-
naphtoquinone et examiné leur activité d'inhibition de l'agrégation plaquettaire.
Comme résultat, on a identifié qu'un certain dérivé de 1,4-naphtoquinone ayant une structure différente de celle des dérivés de 1,4- naphtoquinone connus à ce jour, présente une activité puissante pour inhiber l'agrégation plaquettaire, et on
a ainsi abouti à la présente invention.
Par conséquent, c'est un but de l'invention que de fournir un nouveau dérivé de 2-chloro-3-arylamino-1,4-naphtoquinone de formule (I), tel que défmini ci-dessus, qui présente une activité puissante pour inhiber l'agrégation plaquettaire. C'est un autre but de la présente invention que de fournir un procédé de
préparation du composé de formule (I).
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C'est encore un autre but de la présente invention que de fournir une composition pharmaceutique pour inhiber l'agrégation plaquettaire, qui
comprend le composé de formule (I) comme ingrédient actif.
Ce qui vient d'être dit a mis en relief quelques uns des aspects les plus importants de la présente invention. Ces aspects doivent être seulement considérés comme étant purement illustratifs de quelques unes des caractéristiques les plus pertinentes et applications de l'invention. Beaucoup d'autres résultats bénéfiques peuvent être obtenus en appliquant l'invention décrite, de façon différente ou en modifiant l'invention dans le cadre de la
description. En conséquence, d'autres buts et une compréhension plus totale de
l'invention peuvent être obtenus en se référant à la description de l'invention et
aux dessins, en plus du champ de l'invention défini par les revendications.
- Brève description des Figures:
Pour une compréhension totale de la nature et des buts de l'invention, on
doit faire référence à la description détaillée assortie des figures annexées dans
lesquelles:
- la Figure 1 est une courbe montrant l'activité inhibitrice du composé (NQ-
Y15) selon la présente invention vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire activée par la thrombine;
- la Figure 2 est une courbe montrant l'activité inhibitrice du composé (NQ-
Y15) selon la présente invention, vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire activée par le collagène;
- La figure 3 est une courbe montrant l'activité inhibitrice du composé (NQ-
Y15) selon la présente invention vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire activée par A23187;
- La Figure 4 est une courbe montrant l'activité inhibitrice du composé (NQ-
Y15) selon la présente invention vis-à-vis de la sécrétion intragranulaire de sérotonine induite par la thrombine; et
- La Figure 5 est une courbe montrant l'activité inhibitrice du composé (NQ-
Y15) selon la présente invention vis-à-vis de la sécrétion intragranulaire de
sérotonine induite par le collagène.
Selon un aspect, la présente invention concerne un nouveau dérivé de 2-
chloro-3-arylamino-1,4-naphtoquinone représenté par la formule (I) suivante: o
O H
dans laquelle X représente un atome d'azote (N) ou de carbone (C) et R représente un groupe cyano, ou R peut également représenter un alkyle, un carboxyle ou un acyle lorsque X
représente un atome d'azote (N).
Parmi les composés de formule (I) selon la présente invention, les préférés correspondent à ceux dans lesquels X représente un atome d'azote ou de carbone et R représente un groupe cyano, ou X représente un atome d'azote et R représente un alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe carboxyle ou acyle aliphatique, par exemple, alkylcarbonyle ayant de 1 à 6
atomes de carbone dans un radical alkyle.
Des composés de formule (I) particulièrement préférés selon la présente invention comprennent ceux dans lesquels X représente un atome d'azote ou de carbone et R représente un groupe cyano, ou X représente un atome d'azote et R
représente un méthyle, un carboxyle ou un acétyle.
Comme particulièrement préférés parmi les composés de formule (I) selon la présente invention, peuvent être mentionnés: 2-chloro-3-[(4cyanophényl)-amino]- 1,4-naphtoquinone, et 2-chloro-3-[(5-méhtylpyridine2-yl)-amino]-1,4-naphtoquinone. Selon un autre aspect, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau dérivé de 2-chloro-3-arylamino-1,4-naphtoquinone de
formule (I).
Selon la présente invention, le dérivé 2-chloro-3-arylamino-1,4-
naphtoquinone de formule (I) peut être préparé en faisant réagir le 2,3dichloro-
1,4-naphtoquinone de formule (II) avec un arylamine de formule (III). Le procédé selon la présente invention peut être représenté par le schéma réactionnel suivant:
O O
GI2 GI
O O
(1 (Il) i Ro +
H2N (111) G
O H (I) Dans le schéma réactionnel ci-dessus, X et R sont définis comme décrits précédemment. Le 2,3-dichloro-1,4-naphtoquinone (DNQ) de formule (II) qui est utilisé comme produit de départ dans le procédé selon la présente invention est un composé connu dans ce domaine technique et peut être préparé de façon
appropriée en faisant réagir le 1,4-naphtoquinone avec le chlore gazeux (C12).
Selon le procédé de la présente invention, le DNQ de formule (II) est mis à réagir avec le dérivé arylamine de formule (III) en présence d'un solvant alcoolique pour préparer le composé de formule (I). Comme solvant alcoolique pour cette réaction, un alkanol inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, etc..., peut
être utilisé, l'éthanol étant plus particulièrement préféré.
Cette réaction peut être effectuée en général à une température comprise entre la température ambiante et 100 C, de préférence au point d'ébullition du solvant utilisé ici sous reflux. Le temps de réaction est en général de 2 à 6
heures, de préférence de 3 à 5 heures.
Lorsque la réaction est effectuée, si nécessaire, le composé résultant de formule (I) peut être séparé et purifié selon les procédés conventionnels par exemple, recristallisation, chromatographie, etc. Comme mentionné ci-dessus, le composé de formule (I) selon la présente invention a une activité inhibitrice puissante vis-à-vis de l'agrégation
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plaquettaire, et par conséquent, peut être effectivement utilisé comme agent d'inhibition de la coagulation sanguine et pour le traitement de thromboses dans
le domaine médical.
On sait que l'agrégation plaquettaire est grandement influencée par la sécrétion à partir des granules des plaquettes et par un procédé de sécrétion et de métabolisme de l'acide arachidonique dans les plaquettes. De façon spécifique, contrairement aux autres cellules, les plaquettes contiennent de nombreuses granules telles que la granule dense, la granule cc, le lysosome et le peroxysome, chacune d'elles renfermant des substances physiologiques très utiles. Quand les plaquettes sont activées par n'importe quel stimulus, les substances contenues dans les granules sont sécrétées hors des cellules par l'exocystose. En particulier, la granule dense contient des nucléotides d'adénine tels que l'ADP (adénosine diphosphate), I'ATP (adénosine triphosphate), etc..., calcium, sérotonine, etc..., qui sont sécrétés lors de l'agrégation des plaquettes et donc provoquent une agrégation secondaire irréversible. Ainsi, on peut dire que l'agrégation secondaire irréversible induite par l'ADP, la thrombine, etc..., est le résultat d'une telle sécrétion granulaire. Comme on peut le démontrer par les expériences décrites ci-après, le composé selon la présente invention présente une activité inhibitrice vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire en inhibant la capacité d'agrégation plaquettaire et la sécrétion granulaire des substances
physiologiquement actives tel que décrite ci-dessus.
Cependant, PLA2 (phospholipase A2) dont l'activité augmente dans la plaquette activée libère l'acide arachidonique à partir des phospholipides présents dans la membrane plaquettaire tels que phosphatidyl-choline, phosphatidyléthanolamine, phosphatidylinositol, etc. L'acide arachidonique ainsi libéré produit la prostaglandine G2 et la prostaglandine H2, comme intermédiaires d'endopéroxydes de prostaglandine, qui sont présents durant une période extrêmement courte, par l'action de
cyclooxygénase. Ces endopéroxydes ont une activité inhibitrice puissante vis-à-
vis de l'agrégation plaquettaire mais sont des substances très instables. Par conséquent, ils produisent du thromboxane A2 (TXA2) ayant l'activité d'agrégation plaquettaire la plus puissante par l'action de la thromboxane synthétase. La thromboxane A2 active les plaquettes même à une concentration extrêmement faible (en-dessous de 0.1 &M) par une augmentation de l'adhérence plaquettaire, l'induction de changement dans la forme plaquettaire, la réduction de la production d'adénosine monophosphate cyclique (cAMP) par l'inhibition d'adénylate cyclase, l'augmentation de la concentration en calcium dans les plaquettes, la surexposition du récepteur fibrinogène, et ainsi de suite pour
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entraîner l'agrégation de masse irréversible. Comme on peut le démontrer à partir des exemples suivants, il a été identifié que le composé selon la présente invention contribue à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire par le mécanisme
d'inhibition de la synthèse de la thromboxane A2 dans les plaquettes activées.
Comme mentionné ci-dessus, le composé désiré de formule (I) selon la présente invention présente une activité inhibitrice puissante vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire, et par conséquent, il peut être utilisé comme agent utile pour l'inhibition de la coagulation sanguine et le traitement des thromboses. Lorsque le composé de formule (I) selon la présente invention est utilisé cliniquement, ce composé actif peut être formulé dans des préparations variées utilisées de façon conventionnelle dans le domaine pharmaceutique, par exemple, les préparations pour l'administration orale telles que comprimé, gélule, pastille, solution, suspension etc..., les préparations injectables telles que solution ou suspension injectable, poudre sèche injectable prête à l'emploi qui peut être reconstituée avec de l'eau distillée injectable au moment de l'utilisation, etc..., les préparations topiques telles que pommade, crème, solution, etc..., et ainsi de suite selon la méthode classique en utilisant les
excipients pharmaceutiquement acceptables.
L'excipient qui peut être utilisé pour ce but est un excipient classique dans le domaine pharmaceutique et est, par exemple, un liant, un lubrifiant, un désintégrant, un excipient, un agent solubilisant, un agent de dispersion, un stabilisateur, un agent de suspension, un agent colorant, un parfum, etc..., dans le cas de préparations orales; un conservateur, un analgésique, un agent solubilisant, un stabilisant, etc.
, dans le cas de préparations injectables; et une base, un excipient, un lubrifiant, un conservateur, etc.... dans le cas de préparations topiques. Les préparations pharmaceutiques ainsi préparées peuvent être administrées par voie orale ou voie parentérale, par exemple, intraveineuse, injection souscutanée ou intrapéritonéale, ou peuvent être appliquées par voie topique. De plus, pour prévenir la décomposition des médicaments par l'acide gastrique au moment de l'administration orale, il peut être préférable d'administrer la préparation pharmaceutique avec un antiacide ou de formuler la préparation orale telle que comprimé dans une préparation enrobée pour.. DTD: l' administration entérale.
Bien qu'un dosage approprié du dérivé désiré de 2-chloro-3-arylamino-
1,4-naphtoquinone de formule (I) selon la présente invention peut être déterminé de façon appropriée en fonction de plusieurs facteurs comprenant l'absorption, l'inactivation et l'excrétion du composé actif respectif dans le corps humain, l'âge, le sexe et la condition des malades, les conditions et la gravité des
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maladies à traiter, et ainsi de suite, le composé de formule (I) peut être administré généralement dans une quantité de 5 mg à 35 mg par jour, de façon préférée dans une quantité allant de 10 mg à 25 mg par jour, chez un être humain adulte. Cependant, il faut comprendre que le dosage à administrer peut être réduit de façon appropriée ou augmenté selon les besoins individuels et la décision des médecins fondée sur la condition du malade et les complications à l'aide de moyens spécialisés. Le dosage journalier du composé actif peut être administré une fois par jour ou plusieurs fois par jour et divisé de préférence en
3 à 6 fois.
La présente invention sera mieux spécifiquement illustré par les exemples et expériences qui suivent. Cependant, ont doit comprendre que la présente
invention n'est pas limitée à ces exemples de quelque manière que ce soit.
Exemple 1:
Préparation du 2-chloro-3-[(4-cyanophényl)-amino]-1,4-naphtoquinone o0 cI CN N
O H
(1) 20 g de 1,4-naphtoquinone sont dissous dans 200 ml d'acide acétique et environ 10 g de chlore (Cl2) sont introduits dans la solution résultante. Le mélange de réaction est agité pendant 4 heures à température ambiante, versé sur 500 g de glace et ensuite filtré pour séparer le précipité résultant. Le précipité séparé est séché dans l'atmosphère, mis en suspension dans l'éthanol et ensuite chauffé pendant 30 minutes dans un bain d'eau. La solution de réaction est laissée à température ambiante pour obtenir 28.6 g (rendement: 90%) du
2,3-dichloro-1,4-naphtoquinone désiré.
(2) Dans un récipient à fond rond de 200 ml, 1 g de 2,3-dichloro-l,4-
naphtoquinone obtenu à l'étape précédente (1) est dissous dans 50 ml de solution d'éthanol aqueux à 95%, et ensuite 0.70 g de 4-cyanoaniline y sont ajoutés. Le
mélange réactionnel est laissé réagir en chauffant pendant 3 heures sous reflux.
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La fin de la réaction est identifiée par une chromatographie en couche mince, la solution réactionnelle est réfrigérée pour précipiter le cristal qui est filtré et purifié par recristallisation à partir de l'éthanol pour obtenir 0.84 g (rendement
62%) du composé titre désiré sous la forme d'une plaque jaune-rougeâtre.
Point de fusion: 188-189 C IR(KBr, cm-1): 3230(s, NH), 3050, 2955, 2250(s, CN), 1680(s,C=O),
1640, 1515, 880, 710
1H-NMR(CDCl3): 6 ppm = 1.59(1H, NH), 2.3(2H, q, CH2, J=7.3Hz, 7.4-8. 5(8H, m, aromatique)
Exemple 2
Préparation du 2-chloro-3-[(5-méthylpyiridine-2-yl)-amino]-1,4naphtoquinone o Ci CH3
N N
O H
Le même procédé qu'à l'exemple 1(2) est utilisé, excepté que 0.5 g de 2-
amino-5-méthylpyridine, au lieu de 4-cyanoaniline, sont utilisés pour réagir pendant 5 heures, ce qui donne 0.99 g (rendement: 76%) du composé du titre
désiré sous la forme d'une plaque jaune-rougeâtre.
Point de fusion: 260-261 C IR(KBr, cm-1): 3220(s, NH), 3025, 1680(s, C=O), 1640, 1515,
880, 810
1H-NMR(CDCl3 DMSO-d6): 6 ppm = 1.59(1H, NH), 1.9(3H, s, CH3), 7.3-8.5(4H, m, aromatique), 8.1-8.4(3H, m, noyau pyridine) L'activité inhibitrice du dérivé de 2-chloro-3-arylamino-1,4-naphtoquinone de formule (I) selon la présente invention vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire a été démontrée par les expériences suivantes. Dans les expériences suivantes, le 2-chloro-3-[(4-cyanophényl)-amino]-1,4-naphtoquinone (ci- après désigné par "NQ-Y15") préparé à l'exemple 1 ci-dessus est utilisé comme composé selon la
présente invention.
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Expérience 1: Détermination de l'activité inhibitrice vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire induite par les agonistes plaquettaires: (1) Préparation de plasma riche en plaquettes et de plaquettes lavées Le sang est prélevé de l'aorte abdominale de rat en utilisant une seringue dans laquelle du citrate de sodium (contenu final 0.38%) est préalablement rempli, et centrifugé sous 160 xg à température ambiante pendant 15 minutes pour obtenir le plasma riche en plaquettes comme surnageant. Ce plasma riche en plaquettes est centrifugé à nouveau sous 1500 xg pendant 15 minutes pour obtenir un précipité qui est ensuite lavé 3 fois avec une solution tampon de lavage (129 mM de chlorure de sodium, 0.8 mM hydrogènephosphate de dipotassium, 8.9 mM de carbonate de sodium, 2.8 mM de chlorure de potassium, 0.8 mM de chlorure de magnésium, 5.6 mM de glucose, 10 mM de 1 5 N-[2-hydroxyéthyl]- pipérazine-N'-[2-acide éthanesulfonique], acidité pH 7.4) contenant 2 mM d'acide d'éthylènediamine tétraacétique pour éliminer la protéine et le calcium du plasma. Ce plasma est ensuite remis en suspension avec précaution dans une solution de tampon de Tyrode modifiée (129 mM de chlorure de sodium, 0.8 mM d'hydrogènephosphate de dipotassium, 8.9 mM de carbonate de sodium, 2.8 mM de chlorure de potassium, 0.8 mM de chlorure de
magnésium, 5.6 mM de glucose, 10 mM de N-[2-hydroxyéthyl]-pipérazine-N'-
[2-acide éthanesulfonique], acidité pH 7.4) contenant 0.35% de sérum albumine
bovine pour obtenir les plaquettes lavées.
(2) Détermination de la capacité d'agrégation plaquettaire Dans cette expérience, la capacité de l'agrégation plaquettaire est déterminée en mesurant un changement dans la transmission de lumière selon le changement de turbidité au moyen d'un appareil pour mesurer la capacité de l'agrégation plaquettaire (Chronolog Co.: Pennsylvanie, Harvertown) selon une méthode de Born (cf. Born, G.V.R., Nature, 194, 927, 1962). Comme témoin, on utilise le degré de transmission de lumière pour le plasma n'ayant pratiquement pas de plaquette. 495 /I de plasma riche en plaquettes préparé à l'étape précédente (1) sont ajoutés à une cuvette pour l'agrégomètre, qui a une surface traitée au silicone. Cette cuvette est pré-traitée en lui insérant un canal qui est maintenu à 37 C et retenu pendant 30 secondes. Puis, 2.5 AI du composé selon la présente invention, NQ-Y15 (concentration finale 104 M), dissous dans du diméthylsulfoxide sont ajoutés à la cuvette. Cette réaction est à nouveau effectuée à 37 C pendant 8 minutes. Puis, le changement dans la transmission de lumière développé en ajoutant 2.5 MI de thrombine (concentration finale 0.5
U/ml) est mesuré pendant 10 minutes.
De plus, 495 il de plaquettes lavées préparées dans l'étape (1) précédente
sont pré-traités pendant 30 secondes à 37 C selon le même procédé que ci-
dessus et ensuite 2.5 1I de composé selon la présente invention, NQ-Y15, dissous dans du diméthylsulfoxide y est ajouté. Ce mélange est laissé à réagir pendant 8 minutes à 37 C. Puis, 2.5 1l d'agoniste plaquettaire (thrombine 0.1 U/ml, collagène 10 /g/ml ou calcium ionophore A23187 2 /M ayant la formule ci-après) sont ajoutés au mélange réactionnel pour induire l'agrégation plaquettaire et ensuite le changement de la transmission de lumière est mesuré pendant 10 minutes. Dans cette expérience, le degré de transmission de lumière
pour la solution tampon de Tyrode est utilisé comme contrôle.
CH3 d;S H D_0 X EE
I H NHCH3
H C02
[Calcium ionophore A23187] Le résultat est déterminé en calculant le rapport relatif du degré de transmission de lumière obtenu dans chaque cas au degré de transmission de lumière obtenu après traitement seulement avec les agonistes plaquettaires, qui
est considéré comme 100% d'agrégation.
Les résultats obtenus ci-dessus sont présentés dans les Figures 1 à 3.
Comme on peut le voir du résultat décrit dans les Figures 1 à 3, l'activité du composé selon la présente invention, NQ-Y15, vis-à-vis de l'agrégation de plaquettes lavées induite par les agonistes plaquettaires, c'est-à-dire la
thrombine, le collagène et A23187 dépendent de la concentration de NQY15.
De façon spécifique, la concentration de NQ-Y15 par laquelle l'agrégation plaquettaire induite par les agonistes est réduite de 50% est mesurée à environ 38 /M pour la thrombine (0.1 U/ml)(Figure 1), environ 7 gM pour le collagène (10 pg/ml)(Figure 2) et environ 100 ipM pour A23187 (2 pM)(Figure 3). En conséquence, on pourrait identifier que le composé selon la présente invention
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inhibe l'agrégation plaquettaire induite par les agonistes plaquettaires, en
fonction de sa concentration.
Expérience 2: Détermination de l'activité inhibitrice vis-à-vis de la sécrétion de 5-[14C]- sérotonine: Contrairement aux autres cellules, les plaquettes contiennent de nombreuses granules telles que la granule dense, la granule-a, le lysosome et le peroxysome, chacune d'elles contenant des substances physiologiquement très utiles. Quand la plaquette est activée par n'importe quel stimulus, les substances contenues dans les granules sont sécrétées hors des cellules par exocytose. En particulier, la granule dense contient des nucléotides d'adénine tels que l'adénosine diphosphate (ADP), l'adénosine triphosphate (ATP), etc..., calcium, sérotonine, etc..., qui sont sécrétés par l'agrégation des plaquettes et ensuite entraîne l'agrégation secondaire irréversible. Donc, on peut dire que l'agrégation secondaire irréversible induite par l'ADP, la thrombine, etc..., est le résultat d'une telle sécrétion granulaire. En conséquence, l'expérience suivante a été effectuée pour identifier l'activité inhibitrice du composé selon la présente invention vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire en mesurant l'effet du composé de la présente invention sur la sécrétion de sérotonine comme l'une de
telles substances physiologiquement actives.
L'activité inhibitrice du composé de la présente invention contre la sécrétion de sérotonine est déterminée en utilisant des plaquettes chargées de [14C]-sérotonine selon la méthode de Huzoor et al. (cf. Huzoor-Akbar, Patel, S., Kokrady, S., Witiak, D.T., Newman, H.A. I. et Feller, D.R., Biochem. Pharmacol. 30, 2013-2020, 1981). De façon spécifique, la 5-[14C] sérotonine est ajoutée aux plaquettes lavées. Ce mélange est incubé pendant 30 minutes à 37 C, lavé avec une solution tampon de lavage (129 mM de chlorure de sodium, 0.8 mM d'hydrogènephosphate de dipotassium, 8.9 mM de carbonate de sodium, 2.8 mM de chlorure de potassium, 0.8 mM de chlorure de
magnésium, 5.6 mM de glucose, 10 mM de N-[2-hydroxyéthyl]-pipérazine-N'-
[2-acide éthanesulfonique], acidité pH 7.4), et ensuite remis en suspension dans une solution de tampon de Tyrode modifiée (129 mM de chlorure de sodium, 0.8 mM d'hydrogènephosphate de dipotassium, 8.9 mM de carbonate de sodium, 2.8 mM de chlorure de potassium, 0.8 mM de chlorure de magnésium, 5.6 mM de glucose, 10 mM de N-[2-hydroxyéthyl]pipérazine-N'-[2-acide éthanesulfonique], acidité pH 7.4) contenant 0. 35% de sérum albumine bovine pour ajuster le nombre de cellules. Ensuite, 2 iM d'imipramine sont ajoutés à la
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suspension pour bloquer la ré-absorption de la sérotonine. Après addition du composé de la présente invention, NQ-Y15, le mélange est mis à réagir pendant 8 minutes à 37 C et ensuite l'agoniste plaquettaire (thrombine ou collagène) y est ajouté. La réaction est arrêtée par addition de 4 mM d'acide éthylènediamine tétraacétique et 10 mM de formaldéhyde. Ce mélange est ensuite centrifugé sous 12,000 xg à température ambiante pendant 2 minutes pour séparer le surnageant à partir duquel la radioactivité de 5-[14C]-sérotonine est mesurée. Les résultats
obtenus sont représentés sur les Figures 4 et 5.
A partir des résultats décrits aux Figures 4 et 5, et comme cela peut être 1 o identifié aux Figure 1 et 2, on a pu constater que le composé de la présente invention, NQ-Y15, inhibe la sécrétion de sérotonine augmentéepar la thrombine (Figure 4) et le collagène (Figure 5) dans la gamme de concentration capable d'inhiber l'agrégation plaquettaire induite par les agonistes plaquettaires. En conséquence, on a pu conclure que le composé selon la présente invention peut réduire la capacité d'agrégation cellulaire par un mécanisme d'inhibition de la sécrétion de substances augmentant l'agrégation à
partir des granules denses dans des plaquettes activées.
Expérience 3: Détermination de l'activité inhibitrice vis-à-vis de la production de thromboxane A2: La capacité de production de thromboxane A2 est déterminée comme suit selon la méthode décrite dans la littérature (cf. Ko, F.N., Sheu, S.J., Liu, Y.M., Huang, T.F., et Teng, C.M., Inhibition of rabbit platelet aggregation by 1,4- naphtoquinones, Thromb. Res. 57, 453463, 1990]. L'expérience est effectuée dans une cuvette plastique contenant 0.5 ml de plaquettes lavées
(3x108 plaquettes/ml) tandis qu'on maintient la température à 37 C.
Premièrement, la plaquette lavée est pré-traitée avec le composé de la présente
invention, NQ-Y15, pendant 8 minutes et ensuite le collagène y est ajouté.
Après incubation pendant 5 minutes, la réaction est arrêtée par addition de 2 mM d'acide éthylèneadiamine tétraacétique et 50 gM d'indométhacine. Ce mélange est centrifugé sous 12,000 xg à température ambiante pendant 2 minutes pour séparer le supernageant qui est ensuite conservé à -20 C. Etant donné que le thromboxane A2 a une structure instable et qu'il est immédiatement converti en thromboxane stable B2, la production de thromboxane B2 comme mesure de la production de thromboxane A2 est déterminée par radioimmunoessai. Le résultat obtenu est décrit dans le tableau 1 suivant.
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Tableau 1
Activité inhibitrice de NQ-Y15 contre la synthèse de thromboxane B2 Condition Expérimentale Thromboxane B2 (ng/ml) Solvant (DMSO) + solution saline physiologique 0.82 + 0.22 Solvant (DMSO) + collagène 98. 44 11.52 NQ-Y15 (50/uM) + collagène 8.50 + 1.81 NQ-Y15 (30IM) + collagène 15.30 + 2.84 NQ-Y15 (10/xM) + collagène 78.33 + 11.85 Note: DMSO = diméthysulfoxide Comme on peut le voir sur les résultats décrits dans le tableau 1 ci-dessus, NQ- Y15 selon la présente invention présente un effet inhibiteur significatif de 86.35% et 15.54% à la concentration de 50 tM et 30 tM, respectivement, sur l'augmentation de la production de thromboxane A2 induite par le traitement au collagène. En conséquence, on peut conclure que le composé selon la présente invention est responsable de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire par un mécanisme d'inhibition de la production de thromboxane A2 qui est sécrétée, à
partir de plaquettes activées et accélère l'activation des plaquettes.
Expérience 4: Test de l'excrétion de la déhydrogénase de l'acide lactique La déhydrogénase de l'acide lactique (LDH) est une enzyme présente dans le cytoplasme des plaquettes et qui est excrétée du cytoplasme plaquettaire dans le fluide extracellulaire quand la membrane plaquettaire est blessée ou la cytotoxicité telle que la cytolyse est induite. En conséquence, on a souhaité identifier si le composé de la présente invention induit ou non la cytotoxicité en mesurant quantitativement la déhydrogénase de l'acide lactique excrétée après le
pré-traitement avec le composé de la présente invention.
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Aux plaquettes lavées, on ajoute le diméthylsulfoxide (DMSO)(groupe
témoin) qui peut dissoudre le composé, NQ-Y15, de la présente invention, NQ-
Y15 ou Triton X-100 (0.1%) qui peut détruire la membrane cellulaire. Ensuite, ce mélange est centrifugé sous 12,000 xg à température ambiante pendant 2 minutes pour séparer le surnageant. On ajoute au surnageant séparé un réactif pour mesurer la déhydrogénase de l'acide lactique LD-L10R (Sigma) et ensuite la déhydrogénase de l'acide lactique chimique excrétée est analysée quantitativement au moyen d'un analyseur chimique clinique automatique SBA300 (Gilford) qui peut automatiquement quantifier la déhydrogénase de
l'acide lactique. Le résultat obtenu est décrit dans le tableau 2 cidessous.
Tableau 2
Effet du composé de la présente invention (NQ-Y15) sur l'excrétion de le déhydrogénase de l'acide lactique à partir des plaquettes Concentration de LDH (U/L) Temps (min.) Solvant seul NQ-YI15 Triton X-100 (DMSO) (0. ImM) (0.1%)
0 6.13 + 2.13 2.87 + 0.12 426.40 +9. 64
5.73 + 2.54 4.57 + 1.05 443.07 + 1.27
8.25 + 1.85 5.47 + 0.52 444.93 + 4.97
9.77 + 1.37 8.47 + 0.43 442.20 + 0.87
12.20 + 1.74 11.55 + 0.05 443.73 + 0.37
14.83 + 1.39 16.67 + 1.24 443.30 + 2.53
Comme on peut le voir sur les résultats décrits dans le tableau 2 cidessus, le composé de la présente invention, NQ-Y15, ne présente pas de différence significative du groupe témoin même dans le cas o la plaquette est pré-traitée
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pendant 120 minutes à la concentration de 0.1 mM qui est la concentration pour inhiber complètement l'agrégation plaquettaire. En conséquence, on peut identifier que le présent composé, NQ-Y15, ne provoque pas de cytotoxicité,
même à de hautes concentrations.
Bien que cette invention soit décrite dans sa forme préférée avec un certain degré de particularité, on laisse à l'appréciation de l'homme du métier que la
présente description de la forme préférée a été faite seulement à titre d'exemple
et que de nombreux changements dans les détails de la construction, la combinaison et l'arrangement des parties peuvent être envisagés sans se départir
de l'esprit et du champ de l'invention.
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Claims (10)
1. Dérivé 2-chloro-3-arylamino-1,4-naphtoquinone représenté par la formule (I) suivante: O GIR ()
N X
O H
dans laquelle X représente un atome d'azote (N) ou de carbone (C) et R représente un groupe cyano, ou R peut également représenter un alkyle, un carboxyle ou un acyle lorsque X
représente un atome d'azote (N).
2. Composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, dans lequel X représente un atome d'azote ou de carbone et R représente un groupe cyano, ou X représente un atome d'azote et R représente un alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un carboxyle ou un alkylcarbonyle
ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans le radical alkyle.
3. Composé de formule (I) tel que défini à la revendication 2, dans lequel X représente un atome d'azote ou de carbone et R représente un groupe cyano, ou X représente un atome d'azote et R représente un méthyle, un
carboxyle ou un acétyle.
4. Composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1, dans
lequel le composé est choisi parmi le groupe consistant en 2-chloro-3[(4-
cyanophényl)-amino]-1,4-naphtoquinone et 2-chloro-3-[(5-méthylpyridine-2yl)-
amino]- 1,4-naphtoquinone.
5. Procédé pour la préparation d'un dérivé de 2-chloro-3-
arylamino-1,4-naphtoquinone représenté par la formule (I) suivante: 18() o
N X
O H
dans laquelle X représente un atome d'azote (N) ou de carbone et R représente un groupe cyano, ou R peut également représenter un alkyle, un carboxyle ou un acyle quand X représente un atome d'azote (N), caractérisé en ce que le 2,3-dichloro-1,4-naphtoquinone représenté par la formule suivante (II): O ICI est mis à réagir avec une arylamine représenté par la formule suivante (III): R
H2N X ' (III)
X
dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus.
6. Procédé tel que défini dans la revendication 5, caractérisé en ce
que la réaction est effectuée en présence d'un solvant alcoolique.
7. Procédé tel que défini dans la revendication 6, caractérisé en ce
que le solvant alcoolique est l'éthanol.
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8. Procédé tel que défini dans la revendication 5, caractérisé en ce
que la réaction est effectuée de la température ambiante à 100 C.
9. Procédé tel que défini dans la revendication 5, caractérisé en ce
que la réaction est effectuée pendant 2 à 6 heures.
10. Composition pour inhiber la coagulation sanguine qui comprend le dérivé de 2-chloro-3-arylamino-1,4-naphtoquinone de formule (I) selon l'une
quelconque des revendications 1 à 4 en tant qu'ingrédient actif associé à un
véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9601626A GB2309455A (en) | 1996-01-26 | 1996-01-26 | 2-Chloro-3-arylamino-1,4-naphthoquinone derivatives, process for their preparation and their use as an agent for inhibiting platelet aggregation |
| US08/593,887 US5654321A (en) | 1996-01-26 | 1996-01-30 | 2-chloro-3-arylamino-1,4-naphthoquinone derivatives, process for preparation thereof and use thereof as an agent for inhibiting platelet aggregation |
| DE19603297A DE19603297A1 (de) | 1996-01-26 | 1996-01-30 | Neue 2-Chlor-3-arylamino-1,4-naphthochinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Mittel zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation |
| FR9601089A FR2744121A1 (fr) | 1996-01-26 | 1996-01-30 | Nouveaux derives de 2-chloro-3-arylamino-1-4-naphtoquinone, leur procede de preparation et leur utilisation comme agent pour inhiber l'agregation plaquettaire |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9601626A GB2309455A (en) | 1996-01-26 | 1996-01-26 | 2-Chloro-3-arylamino-1,4-naphthoquinone derivatives, process for their preparation and their use as an agent for inhibiting platelet aggregation |
| US08/593,887 US5654321A (en) | 1996-01-26 | 1996-01-30 | 2-chloro-3-arylamino-1,4-naphthoquinone derivatives, process for preparation thereof and use thereof as an agent for inhibiting platelet aggregation |
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Citations (1)
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Patent Citations (1)
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| EP0149818A2 (fr) * | 1983-12-31 | 1985-07-31 | Troponwerke GmbH & Co. KG | Dérivés de 1,4-naphtoquinone, procédé pour leur préparation et leur utilisation comme médicaments |
Non-Patent Citations (3)
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| F.N. KO ET AL.: "Inhibition of rabbit platelet aggregation by 1,4-naphthoquinones", THROMBOSIS RESEARCH, vol. 57, no. 3, 1990, NEW YORK, pages 453 - 463, XP000604012 * |
| RYU, CHUNG KYU ET AL: "The antimicrobial activities of some 1,4-naphthalenediones (III)", ARCHIVES OF PHARMACAL RESEARCH (1993), 16(2), 161-3 ISSN: 0253-6269, vol. 16, no. 2, 1993, SEOUL, pages 161 - 163, XP000603743 * |
| RYU, CHUNG KYU ET AL: "The synthesis and antimicrobial activities of some 1,4-naphthoquinones (II)", ARCHIVES OF PHARMACAL RESEARCH, ISSN: 0253-6269, vol. 15, no. 3, 1992, SEOUL, pages 263 - 268, XP000603742 * |
Also Published As
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